Un Paciente Con Para´lisis Prolongada

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Clinical Chemistry 58:3 496–501 (2012) Estudio de Caso Clı´nico Un Paciente con Para´lisis Prolongada JoDell E. Whittington,1 Hoai D. Pham,2 Melinda Procter,3 David G. Grenache,1,3 y Rong Mao1,3* CASO Un varo´n asia´tico de 19 an˜os sin historia me´dica notable que fue presentado en el departamento de emergencia con una historia de 12 horas de dolor abdominal agudo. La condicio´n del paciente fue diagnosticada como apendicitis aguda y se sometio´ a una apendicectomı´a laparosco´pica emergente. Se le administro´ una dosis de 1 mg de vecuronio seguido de 120 mg de succinilcolina para inducir para´lisis y facilitar la intubacio´n endotraqueal. Se monitoreo´ la progresio´n de la relajacio´n muscular del paciente intra-operativamente con un monitor de cuatro contracciones en cadena y fue marcado por un estı´mulo ma´s bajo hacie´ndolo a trave´s de uniones neuromusculares. En cirugı´as generales, es adecuado un bloqueo neuromuscular de hasta 2 contracciones para la induccio´n de secuencia ra´pida. Normalmente, con una dosis de 0.5 a 2 mg de succinilcolina por kilogramo de peso corporal se elimina completamente la respuesta del músculo a la estimulacio´n nerviosa. Entre 2 y 2.5 min, la unio´n neuromuscular comienza a mostrar signos de recuperacio´n, o contracciones. En este caso, se le administro´ al paciente 1.7 mg/kg de succinilcolina. Despue´s de que se concluyera la apendicectomı´a, sin embargo, el paciente de manera no caracterı´stica permanecio´ paralizado por 1.75 hs. No mostro´ contracciones musculares, ni esfuerzo inspiratorio esponta´neo y no hubieron reflejos protectores en las vı´as ae´reas. Subsecuentemente requirio´ calmantes y soporte ventilatorio asistido. ´N DISCUSIO Las colinesterasas son enzimas que catalizan la hidro´lisis de los esteres de colina. La acetilcolinesterasa se distribuye en la materia gris del sistema nervioso central, en donde termina la transmisio´n sina´ptica por hidrolizacio´n especı´fica del neurotransmisor acetilcolina (1, 1 Departamento de Patologı´a, Universidad de Utah Escuela de Medicina, Salt Lake City, UT; 2 Departamento de Anestesiologı´a, Universidad de Minnesota, Minneapolis, MN; 3 Instituto ARUP para Patologı´a Clı´nica y Experimental, Salt Lake City, UT. * Dirigir correspondencia al autor a: ARUP Laboratories, 500 Chipeta Way, Salt Lake City, UT 84108-1221. E-mail [email protected]. Recibido para publicacio´n Febrero 17 de 2011; Aceptado para publicacio´n Junio 13 de 2011. 4 Abreviatras no esta´ndar: BChE, butirilcolinesterasa; DN, número de dibucaı´na. 496 PREGUNTAS A CONSIDERAR 1. ¿Cua´les son las propiedades farmacodinamia de la succinilcolina? 2. ¿Cua´l es el papel de la butirilcolinesterasa en la farmacoquinesia de la succinilcolina? 3. ¿Que´ condiciones pueden causar la recuperacio´n retrasada de la administracio´n de la succinilcolina? 4. ¿Que´ pruebas adicionales debieron ser usadas para evaluar posteriormente a este paciente? 2 ). La butirilcolinesterasa (BChE), 4 tambie´n conocida como pseudocolinesterasa, se distribuye en la materia blanca del sistema nervioso central y en la sangre. Sin embargo, no ha conocido la funcio´n fisiolo´gica, la BChE es de importancia farmacolo´gica y toxicolo´gica (1 ). A diferencia de la acetilcolinesterasa, la BChE es capaz de hidrolizar los e´steres del carboxil exo´geno o a´cido fosfo´rico encontrados en la succinilcolina, aspirina, mivacurium, aneste´sicos de tipo e´ster local, amitriptilina, cocaı´na, heroı´na y varias drogas todas anticonvulsivas (3 ). La succinilcolina, un agente bloqueador neuromuscular comúnmente usando procedimientos quirúrgicos para apoyar la intubacio´n endotraqueal, actúa como un bloqueador neuromuscular deopolarizante por imitacio´n de la accio´n de la acetilcolina, por tanto generando una accio´n potencial en la placa motora. La accio´n de la succinilcolina se determina por su difusio´n lejos de la placa motora en la sangre, en donde es hidrolizada por BChE (3 ). Normalmente se restaura la funcio´n muscular aproximadamente 10 minutos despue´s de suspender la droga. El bloqueo extensivo con succinilcolina ocurre en un arreglo de individuos que tiene variantes de BChE a los que les falta aún suficiente cantidad de la enzima o demuestran un descenso de afinidad por el sustrato, por tanto causan para´lisis prolongada. La BChE es el producto del gen BCHE (butirilcolinesterasa) en el cromosoma 3 regio´n 3q26. El gen consiste de 73 kilobases en 4 exones separados por 3 intrones (3 ). Las mutaciones del gen BCHE codifican en productos de proteı´na BChE con reducciones variantes en actividad que producen bloqueo extendido y apnea en pacientes despue´s de la exposicio´n a la suc- Estudio de Caso Clı´nico Tabla 1. Caracterı´sticas asociadas con fenotipos de BChE. Fenotipo BChEa Actividad BChE, U/L DN, % Susceptibilidadb Frecuencia U 3300–10300 83–88 Ninguna 96% A 1600–4100 24–31 Mucha 1 en 3000 F 1600–4101 79–81 Algo 1 en 150 000 1 en 40 000 S Nada Mucha UA 1930–7300 0–650 72–79 Poca 3% UF 1260–5800 80–83 Poca Raro US 1300–5100 83–87 Poca 1 en 150 AS 540–1800 24–31 Mucha 1 en 8000 AF 800–3100 60–71 Algo Raro FS 1000–3800 78–84 Algo Raro a U, fenotipo inusual; A, fenotipo atı´pico; F, fenotipo resistente al fluoruro; S, fenotipo silencioso. Otros fenotipos son combinaciones heterocigo´ticas del U, A, F y S. Susceptibilidad a la para´lisis inducida por agentes bloqueadores neuromusculares que requieren actividad metabo´lica vı´a BChE. b Frecuencia de fenotipos BChE entre la poblacio´n general. b cinilcolina. Estas variaciones de enzimas gene´ticamente determinadas esta´n caracterizadas por produccio´n decreciente de BChE (variantes cuantitativas) o por la produccio´n de mole´culas disfuncionales de BChE que han descendido a la no actividad (variantes cualitativas) (2 ). La deficiencia de BChE por lo general es reconocida solo despue´s de periodos de experiencias individuales inesperadas de para´lisis prolongada despue´s de la administracio´n de succinilcolina. Una prueba bioquı´mica de los an˜os 50 para la identificacio´n de fenotipo de variantes de BChE ayudo´ a determinar el efecto farmacogene´tico de las variantes de BChE era familiar (4 – 6 ). La prueba cuantifica la actividad de la enzima BChE en el suero en la presencia y ausencia del inhibidor competitivo dibucaı´na, permitiendo el ca´lculo de un “número de dibucaı´na” (DN) que corresponde al porcentaje de inhibicio´n enzima´tica: DN ⫽ [1⫺(actividad de BChE inhibida)/ (Actividad total de BChE)] ⫻ 100, en donde la actividad de es en unidades por litro. Juntas la actividad de BChE y el DN pueden ser usados para determinar un fenotipo bioquı´mico individual. (Tabla 1). Con la prevalencia del 96%, el fenotipo ma´s común es el usual (U), el cual se caracteriza por un DN ⬎80%. Los individuos con este fenotipo responden normalmente a la administracio´n de succinilcolinasa con recuperacio´n de la unio´n neuromuscular, la recuperacio´n alcanzo´ los 10 min despue´s de la exposicio´n. En contraste, los individuos con el fenotipo atı´pico A tuvieron un DN ⬍32% y la experiencia de la para´lisis prolongada despue´s de la exposicio´n a la succinilcolinasa. Un alelo único con una frecuencia de 1 en 3000 es conocido como productor del fenotipo A (4 ). Aproxi- madamente el 3% de los individuos tienen el fenotipo heterocigo´tico UA fenotipo y demuestran propiedades clı´nicas y bioquı´micas entre los fenotipos U y A. El fenotipo resistente al fluoruro (F) muestra resistencia creciente a la inhibicio´n por fluoruro y reduce la habilidad individual para hidrolizar la succinilcolinasa.Existen dos mutaciones conocidas de mutaciones conocidas resistentes al fluoruro, pero su frecuencia es muy rara (1 en 150 individuos) (7 ). Individuos con un fenotipo con raro silencio (S) completamente cerrado. Hay tres variantes cuantitativas de BChE que han sido descrito: James (J), Kalow (K) y Hammersmith (H). Todas tienen actividad normal del sustrato enlazante pero muestran concentraciones descendentes en el plasma (2 ). Las reducciones leves en la actividad de BChE debidas a las variantes cuantitativas no causan por lo general una respuesta prolongada importante a la succinilcolina. Estas variantes pueden afectar probablemente la duracio´n de respuesta cuando esta´n presentes con otros factores que tienen influencia en la actividad de la BChE, tal como variantes cualitativas de BChE, embarazo y drogas anti-colinesterasa (9 ). SEGUIMIENTO DEL PACIENTE Se obtuvo una muestra de sangre para comprobar la actividad de BChE y DN. La primera fue de 57 U/L (intervalo de referencia, 3300-10 300 U/L) y la DN fue de ⬍5% (intervalo de referencia, 83%– 88%). Despue´s de un periodo de 4 horas ma´s alla´ de la duracio´n esperada para la accio´n de la succinilcolina, el paciente recupero´ su fuerza y cumplio´ el criterio para extubacio´n. Fue dado de alta del hospital 27.5 hs Clinical Chemistry 58:3 (2012) 497 Estudio de Caso Clı´nico Fig. 1. Resultados de la secuencia de BCHE identificando una mutacio´n única hemicigoto/homocigoto: 1240 CT (p.Arg414Cys, conocido como Arg386Cys) en exon 2. despue´s de la cirugı´a. Debido a que la succinilcolina se enlaza con el sitio activo de la BChE, su presencia en el plasma producira´ una falsa baja de resultados de la actividad de BChE y DN. En el caso que se reporta, la prueba inicial de BChE se realizo´ en una muestra recolectada cuando la succinilcolina estaba probablemente circulando en la sangre del paciente. Se tomo´ una segunda muestra obtenida 8 dı´as despue´s para repetir la evaluacio´n de la actividad de la BChE y la DN; los resultados fueron 89 U/L y ⬍5% respectivamente. Este hallazgo de la BChE en conjunto con la baja de la DN (⬍5%) sugirio´ que el paciente tenı´a el fenotipo S 498 Clinical Chemistry 58:3 (2012) (Tabla 1). El conocimiento del fenotipo es importante debido a que podra´ guiar las decisiones en relacio´n con cualquier uso futuro de la succinilcolina. Para entender mejor la causa gene´tica de la reduccio´n de actividad de la BChE del paciente, realizamos una secuencia de BCHE. La amplificacio´n de PCR de las tres regiones de codificacio´n y los lı´mites del intron/ exo´n del gen BCHE fue realizada con cebadores M13 atados. Los cebadores no incorporados y los trifosatos desoxinucleo´tidos fueron inactivados por incubacio´n con ExoSAP (USB Corporation). Se realizo´ una secuenciacio´n bidireccional de ADN con quı´mica Big- Estudio de Caso Clı´nico Dye Terminator (Applied Biosystems) y cebadores M13 y el producto se analizo´ en el Analizador Gene´tico ABI 3100 (Applied Systems). Los datos fueron analizados con el software Mutation Surveyor (SoftGenetics) comparando la secuencia generada a la de referencia de BCHE (Genbank NC_000003.11). La secuencia de BCHE identifico´ una mutacio´n homocigo´tica: c.1240T (p.ARG414Cys, conocida como Arg386Cys en la proteı´na madura) en exo´n 2 (Fig. 1). Esta rara mutacio´n ha sido reportada previamente solo como un heterocigoto y con una importancia clı´nica desconocida (10, 11 ). El caso aquı´ presentado establece que la variante de BCHE Arg414Cys en estado homocigoto produce para´lisis prolongada ante la exposicio´n a succinilcolina, de acuerdo con un fenotipo S. La Arg414Cys es probablemente una mutacio´n equivocada que causa inactivacio´n del sitio activo de la BChE. A pesar de que la comunidad de anestesistas esta´ prevenida de que algunos individuos podrı´an tener variantes de la BChE con actividad catalı´tica reducida, las pruebas de BChE y DN son realizadas con poca frecuencia, la mayorı´a de las veces debido a la relativa baja incidencia de variantes de BChE dentro de la poblacio´n en general. Hacer las pruebas es frecuentemente solicitado cuando un individuo experimenta para´lisis prolongada despue´s de la exposicio´n a la succinilcolina, como ocurrio´ en este caso. En este escenario, sin embargo, el tiempo de recoleccio´n de la muestra es importante, las muestras debieron ser obtenidas solo despue´s de que la succinilcolina se hubiera liberado por completo. La falla de no hacerlo produce resultados equivocados o datos bioquı´micos no interpretables lo que pudo haber llevado a un error, por ejemplo, en el cual el fenotipo obtenido no implica o solo representa un riesgo leve de para´lisis prolongada en un individuo que actualmente esta´ en alto riesgo. En un estudio (12 ), se les asigno´ un fenotipo BChE a tres pacientes de UF (riesgo leve), pero 1 de los pacientes resulto´ tener un genotipo AA BCHE (alto riesgo) (12 ). Debido a que el tiempo de vida de la succinilcolina se prolonga ma´s alla´ de lo esperado 0.7 min en pacientes con variantes cualitativas de BChE debido a la actividad catalı´tica afectada, recomendamos esperar un mı´nimo de 48 hs despue´s de la exposicio´n de succinilcolina antes de recolectar una muestra para el fenotipo de BChE. Para nuestro paciente, se obtuvieron resultados similares para BChE y DN con dos muestras diferentes, una de las cuales fue recolectada cuando la succinilcolina estaba probablemente aún presente en la sangre del paciente. El efecto de la succinilcolina en los resultados fue menos aparente debido a que el paciente tenı´a un PUNTOS PARA RECORDAR • La succinilcolina es una droga paralizante usada para inducir relajacio´n muscular y para´lisis a corto plazo. • No se conoce la funcio´n fisiolo´gica de la BChE pero es capaz de hidrolizar esteres de colina exo´genos encontrados en ciertas drogas de abuso, aspirina, antidepresivos, anticonvulsivos y paralizantes. • La para´lisis expendida por succinilcolina ocurre en individuos con actividad reducida de BChE debida a variantes de enzimas gene´ticamente determinadas. • La dibucaı´na es un inhibidor competitivo de BChE y se utiliza para determinar una DN de individuos, lo que es el porcentaje de BChE inhibida por dibucaı´na. • La actividad de BChE y DN puede ser usada para inferir un fenotipo bioquı´mico de BChE en individuos. genotipo raro SS BCHE, lo que produjo una variacio´n de BChE con actividad catalı´tica muy baja. Contribuciones de autor: Todos los autores confirmaron que han contribuido al contenido intelectual de este documento y han cumplido con los siguientes 3 requerimientos: (a) contribuciones significativas a la concepcio´n y disen˜o, adquisicio´n de datos, o ana´lisis e interpretacio´n de ´estos; (b) redaccio´n o revisio´n del artı´culo en cuanto a su contenido intelectual; y (c) aprobacio´n final del artı´culo publicado. Declaracio´n de los autores de posibles conflictos de intere´s: Ningún autor declaro´ algún posible conflicto de intere´s. Reconocimientos: Agradecemos al Dr. Christopher Reif en el Centro de Cuidado de la Salud Comunitario Universitario, Universidad de Minnesota, Minneapolis, Minnesota y su ayuda en la obtencio´n de muestras de pacientes e informacio´n clı´nica. Referencias 1. Darvesh S, Hopkins DA, Geula C. Neurobiology of butyrylcholinesterase (Neurobiologı´a de la butirilcolinesterasa). Nat Rev Neurosci 2003;4:131– 8. 2. Primo-Parmo SL, Bartels CF, Wiersema B, van der Spek AF, Innis JW, La Du BN. Characterization of 12 silent alleles of the human butyrylcholinesterase (BCHE) gene [Caracterizacio´n de 12 alelos silenciosos del gen humano butirilcolinesterasa (BCHE)]. Am J Hum Genet 1996;58:52– 64. 3. Cokugras AN. Butyrylcholinesterase: structure and physiological importance (Butirilcolinesterasa; estructura e importancia fisiolo´gica). Turk J Biochem 2003;28:54 – 61.4.␮ Kalow W, Genest K. A method for the detection of atypical forms of human serum cholinesterase; determination of dibucaine numbers (Un me´todo para la deteccio´n de formas atı´picas de colinesterasa en suero humano; determinacio´n de números de dibucaı´na). Can J Biochem Physiol 1957;35:339 – 46. 5. Kalow W, Lindsay HA. A comparison of optical and manometric methods for the assay of human serum cholinesterase (Una comparacio´n de me´todos o´ptico y manome´trico para el ensayo de colinesterasa en suero humano). Can J Biochem Physiol 1955;33:568 –74. 6. Lehmann H, Ryan E. The familial incidence of low pseudocholinesterase leve (La incidencia familiar del nivel bajo de pseudocolinesterasa). Lancet 1956; 271:124. Clinical Chemistry 58:3 (2012) 499 Estudio de Caso Clı´nico 7. Harris H, Whittaker M. Differential inhibition of human serum cholinesterase with fluoride: recognition of two new phenotypes (Inhibicio´n diferencial de colinesterasa en suero humano con fluoruro: reconocimiento de dos nuevos fenotipos). Nature 1961;191:496 – 8. 8. Hodgkin W, Giblett ER, Levine H, Bauer W, Motulsky AG. Complete pseudocholinesterase deficiency: genetic and immunologic characterization (Deficiencia de pseudocolinesterasa complete: caracterizacio´n gene´tica e inmunolo´gica). J Clin Invest 1965;44:486 –93. 9. Bartels CF, Jensen FS, Lockridge O, van der Spek AF, Rubinstein HM, Lubrano T, La Du BN. DNA mutation associated with the human butyrylcholinesterase K-variant and its linkage to the atypical variant mutation and other polymorphic sites (Mutacio´n del AND asociada con la variante humana de butirilcolinesterasa K y su vincula con la mutacio´n variante atı´pica y otros sitios polimo´rficos). Am J Hum Genet 1992;50:1086 –103. 10. Yen T, Nightingale BN, Burns JC, Sullivan DR, Stewart PM. Butyrylcho- linesterase (BCHE) genotyping for post-succinylcholine apnea in an Australian population (Genotipo de la butirilcolinesterasa (BCHE) para apnea post-succinilcolina en una poblacio´n australiana). Clin Chem 2003;49: 1297–308. 11. De Jaco A, Comoletti D, Kovarik Z, Gaietta G, Radic Z, Lockridge O, et al. A mutation linked with autism reveals a common mechanism of endoplasmic reticulum retention for the alpha,beta-hydrolase fold protein family (Una mutacio´n vinculada con autism revela un mecanismo común de retencio´n del retı´culo endopla´smico para envolver la familia de la proteı´na alfa, betahidrolasa) . J Biol Chem 2006; 281:9667–76. 12. Parnas ML, Procter M, Schwarz MA, Mao R, Grenache DG. Concordance of butyrylcholinesterase phenotype with genotype: implications for biochemical reporting (Concordancia del fenotipo de la butirilcolinesterasa con genotipo: implicaciones para el reporte bioquı´mico). Am J Clin Pathol 2011;135:271– 6. Comentario George Despotis* En este Estudio de Caso Clı´nico de J.E. Whittington et al., los autores resumen la literatura en relacio´n con la deficiencia de butirilcolinesterasa (BChE) y proporcionan un amplio resumen de los fenotipos diferentes en la Tabla 1, lo que ilustra las frecuencias relativamente bajas de los fenotipos atı´picos de la BChE. Sin embargo, hay implicaciones sustanciales de actividad reducida de BChE. Los pacientes que tienen una baja actividad del fenotipo BChE pueden experimentar serias complicaciones si esta predisposicio´n gene´tica no es manejada apropiadamente. Mientras los autores del caso ilustran las implicaciones potencialmente serias de este desorden desde una perspectiva respiratoria, la importancia de la actividad de BChE reducida en la farmacoquinesis y actividad biolo´gica de varios otros agentes farmacolo´gicos tambie´n se resalta. Un asunto no considerado en este Estudio de Caso Clı´nico se refiere a la inhibicio´n iatroge´nica de esta enzima en el procedimiento perioperativo de reversio´n de agentes musculares relajantes no despolari- Divisio´n de Laboratorio Me´dico y Geno´mico, Departamento de Patologı´a e Inmunologı´a, Universidad de Washington Escuela de Medicina, St. Louis, MO. * Dirigir correspondencia al autor a: Division of Laboratory and Genomic Medicine, Department of Pathology and Immunology, Washington University School of Medicine, 669 S Euclid Ave., Box 8118, St. Louis, MO 63110. Fax 314-3621461; e-mail [email protected]. Recibido para publicacio´n: Agosto 22 de 2011; Aceptado para publicacio´n: Agosto 29 de 2011. 500 Clinical Chemistry 58:3 (2012) zantes (e.g., neostigmina) o con el manejo cro´nico de la miastenia gravis (e.g., piridostigmina). Sin embargo, la duracio´n prolongada de la accio´n de la succinilcolina despue´s de la administracio´n de agentes como la neostigmina que ha sido descrita extensamente, tambie´n hay algunos reportes de resistencia a la relajacio´n muscular con succinilcolina. Uno puede especular que los pacientes con reduccio´n hereditaria de la actividad de la BChE pueden mostrar los efectos de manera ma´s profunda cuando estos inhibidores de acetilcolinesterasa son administrados. La utilidad clı´nica de la BChE recombinante (transge´nica) en estas variantes de los pacientes tambie´n pueden ser de cierto beneficio. Una mejor comprensio´n de estos asuntos mencionados en este caso pudo ayudar a los me´dicos a confirmar el diagno´stico y ayudar con el manejo de pacientes con BChE reducida cuando se encuentran en su pra´ctica clı´nica. Contribuciones de autor: Todos los autores confirmaron que han contribuido al contenido intelectual de este documento y han cumplido con los siguientes 3 requerimientos: (a) contribuciones significativas para la concepcio´n y disen˜o, adquisicio´n de datos o ana´lisis e interpretacio´n de ´estos; (b) redaccio´n o revisio´n del artı´culo en cuanto a su contenido intelectual; y (c) aprobacio´n final del artı´culo publicado. Declaracio´n de los autores de posibles conflictos de intere´s: Ningún autor declaro´ algún posible conflicto de intere´s. Estudio de Caso Clı´nico Comentario Roberta Goodall* La para´lisis prolongada debida a la baja actividad de la butirilcolinesterasa (BChE) despue´s de la administracio´n de suxametionium aparece tanto de una deficiencia hereditaria o adquirida, pero el riesgo de la para´lisis prolongada depende tanto de la actividad enzima´tica como el genotipo. El BCHE es un gen altamente polimo´rfico y la prevalencia de las diferentes mutaciones muestra una gran variacio´n geogra´fica y e´tnica. La terminologı´a puede ser un reto (1). Los fenotipos bioquı´micos esta´n definidos por el patro´n de valores obtenidos despue´s de la inhibicio´n diferencial para determinar “números de inhibidores”, e.g. el número de dibucaı´na (DN). La identificacio´n ma´s precisa del fenotipo usa 3 inhibieres, tı´picamente dibucaı´na ma´s fluoruro y el carbamato Ro 02-0683 (2), lo que permite la identificacio´n de dichos fenotipos como AK y AF, ası´ como el original fenotipo Atı´pico (A) y el UA y mejora la extrapolacio´n del fenotipo al genotipo. Los valores bajos de DN normalmente indican un fenotipo A (DN tı´picamente entre 20 y 30), lo que se demuestra solo por homocigotos para la definicio´n de la mutacio´n Asp70Gly (genotipo A/A) o por sus compuestos heterocigotos con una mutacio´n variante silenciosa (genotipo A/S), el producto de la variante silenciosa del gen contribuye un poco al total. En una muy baja actividad enzima´tica, la pequen˜a significancia puede ser colocada en el DN; la imprecisio´n en estos Departamento de Bioquı´mica Clı´nica, Department of Clinical Biochemistry, Fideicomiso NHS de North Bristol, Hospital Southmead, Bristol, UK. * Dirigir correspondencia al auto a: Department of Clinical Biochemistry, North Bristol NHS Trust, Southmead Hospital, Bristol, UK BS10 5NB. Fax ⫹44-1173238377; e-mail [email protected]. Recibido para publicacio´n Julio 12 de 2011; Aceptado para publicacio´n Julio 14 de 2011. niveles previene su determinacio´n especı´fica. Un muy bajo DN podrı´a ser considerado como un puntaje cercano al fenotipo “silencioso” y no a un fenotipo A, una conclusio´n apoyada en este caso por el hecho de que los resultados del genotipo no muestran la mutacio´n Asp70Gly. En casos en los que los números inhibidores pueden ser determinados precisamente, la presencia de una variante silenciosa en heterocigotos es enmascarada por el fenotipo de los otros alelos. Eso se ha demostrado en relacio´n con un heterocigoto para la mutacio´n Arg386Cys descrita aquı´, lo que demuestra un fenotipo “Usual”, ası´ como para otro U/S y compuestos heterocigotos. Este caso muestra el valor del genotipo en una situacio´n de baja actividad de BChE, debido a que la identificacio´n de una causa gene´tica puede tener repercusiones para otros miembros de la familia. Notas a pie: Todos los autores confirmaron que han contribuido al contenido intelectual de este documento y han cumplido con los siguientes 3 requerimientos: (a) contribuciones significativas a la concepcio´n y disen˜o, adquisicio´n de datos o ana´lisis e interpretacio´n de ´estos; (b) redaccio´n o revisio´n del artı´culo en cuanto a su contenido intelectual; y (c) aprobacio´n final del artı´culo publicado. Declaracio´n de los autores de posibles conflictos de intere´s: Ningún autor declaro´ algún potencial conflicto de intere´s. Referencias 1. La Du BN, Bartels C, Noqueira CP, Arpagaus M, Lockridge O. Proposed nomenclature for human butyrylcholinesterase genetic variants identified by DNA sequencing (Nomenclatura propuesta para variantes gene´ticas humanas de butirilcolinesterasa identificadas por secuencia de ADN. Cell Mol Neurobiol 1991;11:79 – 89. CrossRefMedlineOrder article via InfotrieveWeb of Science 2. Goodall R. 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