Tema Teratogénesis

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Tema 10: “Teratogénesis”



Malformación congénita / Teratógeno. Malformación congénita y etapas de desarrollo intrauterino. Agentes teratógenos. Modelo interactivo. OBJETIVOS I. Diferenciar y relacionar los conceptos de malformación congénita y agente teratógeno. II. Relacionar la posible aparición de malformaciones congénitas con las etapas de desarrollo intrauterino. III. Identificar algunos agentes de reconocido efecto teratógeno para el desarrollo humano. IV. Explicar que aporta el modelo interactivo al estudio de la taratogénesis humana. CONTENIDOS ESQUEMAS CONCEPTUALES DEL TEMA A continuación reproducimos un esquema en el que se puede apreciar de que modo ha ido evolucionando el estudio de las patologías prenatales A continuación, aparece un esquema en el que se detallan los diferentes periodos que se pueden diferenciar en la etapa de desarrollo intrauterino y se relacionan con distintos tipos patologías prenatales que pueden encontrarse relacionadas con dichas etapas. CUESTIONES Y RESPUESTAS SOBRE EL TEMA 10.1.- Los problemas, patologías o malformaciones, con los que el niño nace y que, por tanto, se han desarrollado dentro del útero materno, reciben el calificativo de: A.- Adquiridas B.- Congénitas C.- Genéticas En patología, el concepto de adquirido se reserva para todos los problemas que el niño puede sufrir una vez que ya ha nacido. Dentro del útero materno, de producirse alguna anomalía y ésta tener una consecuencia en el embrión o feto, el niño nacería ería con ella y eso sería congénito.. Entre los elementos que pueden llegar a provocar esa patología o malformación congénita obviamente pueden estar mutaciones genéticas y cromosomopatías que afectan a la formación del nuevo ser, así como agentes ambientales con capacidad teratógena, esto es, capacidad para producir malformaciones en el embrión. 10.2.- En la génesis de las malformaciones congénitas encontramos: A.- Agentes ambientales exclusivamente B.- Mutaciones genéticas exclusivamente C.- Agentes ambientales y mutaciones genéticas Las malformaciones congénitas pueden tener una etiología muy variada. Hoy sabemos que existen agentes en el ambiente que, de incidir sobre una mujer embarazada en el primer trimestre de gestación (periodo embrionario), pueden afectar al desarrollo de su embrión y provocar la malformación de uno o más órganos. También las mutaciones genéticas, tanto algunas monogénicas como otras que puedan afectar a múltiples genes (por ejemplo, en caso de cromosomopatía numérica o estructural), pueden alterar el desarrollo del embrión provocando malformaciones orgánicas congénitas con las que nace el niño y, más frecuentemente, síndromes plurimalformativos. Incluso en muchas ocasiones sospechamos que es la interacción de agentes ambientales, con cierta capacidad teratógena, con dotaciones genéticas que predisponen a la malformación congénita, la que lleva al nacimiento del niño malformado. 10.3.- ¿Cuál de las siguientes afirmaciones acerca de las malformaciones congénitas sería más exacta? A.- Se producen por alteración genética, presencia de agentes ambientales teratógenos o la interacción de ambos factores. B.- La alteración genética o cromosómica, sin influencia ambiental negativa, no puede ocasionarlas. C.- Implica siempre la existencia de genes que llevan a la malformación. Obviamente existen genes que inician y ordenan la formación de los distintos órganos. Y en caso de sufrir una mutación pueden provocar la malformación de uno o varios de esos órganos. Igualmente, aun siendo genes sanos, la mera carencia de ellos (por ejemplo por una delección cromosómica) o su presencia supernumeraria (por ejemplo en el caso de una trisomía cromosómica), pueden también afectar al desarrollo de órganos dando lugar a que el niño nazca con ciertas malformaciones congénitas de carácter sindrómico (habitualmente asociadas a esa anomalía cromosómica). Pero esa realidad no nos puede llevar a pensar que siempre es necesaria la existencia de esos genes mutantes o anomalías cromosómicas para que nazca un niño con malformación congénita. Hoy sabemos que en el ambiente podemos encontrar agentes con la suficiente capacidad teratógena como para provocar malformaciones por sí solos, en órganos del embrión, si este fuese expuesto a dicho agente teratógeno en la cantidad y tiempo suficiente. A todo ello debemos sumar que, efectivamente, parecen existir agentes en el ambiente que sólo pueden provocar malformación cuando actúan sobre un organismo con ciertas dotaciones genéticas que ya predisponen a la malformación. En estos casos es la interacción, de los factores ambientales con los genéticos, la responsable última del nacimiento del niño con una malformación congénita. 10.4.- Los agentes teratógenos ambientales pueden provocar graves malformaciones: A.- Durante todo el desarrollo embrionario y fetal. B.- Sólo durante el desarrollo embrionario. C.- Sólo durante el desarrollo fetal. 10.5.- Un agente ambiental pernicioso, como puede ser la rubéola padecida por la madre embarazada, que actúa sobre el feto de más de 13 semanas de gestación, puede provocar: A.- El nacimiento del niño con una malformación congénita B.- La muerte del embrión y el aborto espontáneo temprano C.- Patología fetal Por definición, un agente teratógeno es aquel capaz de provocar una malformación congénita, una malformación física en algún órgano, con la que el niño va a nacer. Esta definición nos debe llevar a pensar que el efecto del agente teratógeno que puede llevar a la malformación del órgano, se tiene que producir durante la formación de ese órgano. Una vez ya formado el órgano, éste podrá enfermar e incluso dejar de funcionar, pero no se malformará si ya está formado. Dentro del desarrollo intrauterino, la etapa de formación de órganos por excelencia es el periodo embrionario. Dentro de él se inicia la formación de los distintos órganos y suelen concluir sus etapas de máxima susceptibilidad a la malformación. Antes del periodo embrionario, la actuación de posibles agentes del ambiente con capacidad para influir en el embarazo llevaría a la interrupción de ese embarazo (aborto espontáneo). De ahí que la etapa de Blastocito sea entendida como una etapa en la que impera una cierta ley del “todo o nada”: o todo marcha bien en la gestación del nuevo ser, o se elimina de forma precoz cualquier Blastocito que pudiera llegar a ser un embrión o feto inviable. Después del periodo embrionario, durante el periodo fetal, los órganos ya están lo suficientemente formados como para que el agente ambiental ya no sea capaz de malformarlos. Eso no quiere decir que dicho agente ambiental no pueda ser peligroso: efectivamente podrá provocar el mal funcionamiento de uno o varios órganos, pudiendo llegar incluso a provocar el fallecimiento del feto en casos extremos, todo lo que podríamos englobar bajo el concepto de patología fetal, pero nunca malformará un órgano que ya está formado. 10.6.- Durante el desarrollo intrauterino, la máxima incidencia de abortos espontáneos se produce durante la etapa de: A.- Blastocito. B.- Desarrollo embrionario. C.- Desarrollo fetal. 10.7.- Durante el desarrollo intrauterino, la mayoría de malformaciones congénitas se desarrollarían durante la etapa de: A.- Blastocito. B.- Desarrollo embrionario. C.- Desarrollo fetal. 10.8.- Durante el desarrollo intrauterino, las formaciones cromosómicas en mosaico se tienen que desarrollar necesariamente durante la etapa de: A.- Blastocito. B.- Desarrollo embrionario. C.- Desarrollo fetal. 10.9.- Durante el desarrollo intrauterino, la única etapa en la que no se pueden producir malformaciones congénitas sería en la etapa de: A.- Blastocito. B.- Desarrollo embrionario. C.- Desarrollo fetal. El desarrollo intrauterino se divide en varias etapas o periodos con características diferentes. Tras la fecundación de los gametos y hasta la tercera semana de gestación hablamos del periodo de blástula o blastocito. Durante este periodo se produce la división del cigoto, la implantación y anidación del Blastocito en la pared uterina, para asegurar la nutrición del nuevo ser que habrá de desarrollarse, y se suceden las primeras etapas del embrión bilaminar hasta llegar al cierre, por ejemplo, del tubo neural. En esta etapa, la susceptibilidad a los agentes teratógenos es muy amplia; pero también es una etapa donde los mecanismos de selección del producto sano son altamente selectivos. Todo ello lleva a que sea una etapa donde impera una cierta ley del “todo o nada”, dándose en ella la máxima incidencia de abortos espontáneos. No obstante, también es en la etapa de Blastocito cuando se pueden producir las grandes malformaciones como los siameses, las anencefalias (falta de desarrollo de la bóveda craneal) o los disrafismos espinales (espinas bífidas). También al principio de esta etapa, precisamente en las primeras divisiones mitóticas del cigoto, es cuando se pueden producir organismos con dotaciones cromosómicas en mosaico. A partir de la tercera semana de gestación y hasta la doceava inclusive, hablamos de periodo embrionario. Es un periodo claramente marcado por el inicio de la formación de los distintos órganos, muchos de los cuales acaban incluso su desarrollo dentro de este periodo embrionario. En esta etapa embrionaria, los órganos en formación resultan máximamente sensibles a la malformación, en el caso de que incidan sobre ellos agentes ambientales o génicos que afecten al proceso de organogénesis. Por ello es en este periodo embrionario y, en todo caso, al final del periodo de blástula, cuando se producen las anomalías morfológicas mayores o malformaciones congénitas más importantes. A partir de la tercera semana de gestación entramos en el periodo fetal. La formación de la mayoría de los órganos ya ha acabado en este periodo, por lo que la incidencia de malformaciones va a ser muy reducida (en todo caso sólo anomalías morfológicas menores) aunque las influencias negativas que desde el ambiente externo o desde factores génicos lleguen al feto pueden provocar defectos fisiológicos (patología fetal). 10.10.- La capacidad de producir malformación de un agente ambiental resulta influida por variables como: A.- Los periodos críticos del desarrollo de cada órgano. B.- La dosis mayor o menor de exposición del embrión al agente teratógeno. C.- La constitución genética del nuevo ser. D.- Todas las opciones anteriores son correctas. Al hablar de un agente ambiental como agente teratógeno siempre estamos planteando que la exposición del embrión a dicho agente, durante el embarazo, supone un riesgo porcentual determinado de que ese embrión resulte malformado por la influencia ejercida por el agente teratógeno. Nunca podremos decir que un agente ente provocará siempre una determinada malformación, Y esto es así ya que, efectivamente, la capacidad de malformación del agente teratógeno resulta influida por diversos factores o variable. Obviamente cada agente ambiental puede tener una capacidad teratógena teratógena determinada. Pero incluso en los que ésta capacidad pueda ser más alta, nunca será del cien por cien. Siempre habrá una dependencia entre la presencia o no de malformación y la dosis de exposición al agente teratógeno a la que se vio sometido el embrión embr y la duración de esa exposición. Especialmente importante será siempre si ese tiempo de exposición al agente teratógeno se ha producido o no durante el periodo de máxima sensibilidad a la malformación de cada órgano susceptible de ser malformado por ese agente ambiental. Y en cualquier caso, la dotación genética del propio embrión juega también un papel importante. Sin saber exactamente cuales son, pensamos que hay dotaciones genéticas que pueden predisponer a determinadas malformaciones y otras que pueden defender al embrión de la malformación. Que el agente ambiental provoque o no una malformación, puede depender también de la presencia uno su otros genes en el embrión. 10.11.- La importancia del estudio de la patología prenatal se debe: A.- A su alta frecuencia de aparición. B.- A la alta incidencia de mortalidad que conlleva. C.- Las dos respuestas anteriores son válidas. Durante muchos años, al menos hasta la segunda mitad del siglo XX, la falta de interés por el estudio de la patología prenatal, al considerarla el resultado de sucesos imprevisibles sobre los que no se podía actuar, llevó a una no disminución de su frecuencia de aparición, reflejo de la falta de actuación sobre los factores desencadenantes o etiológicos de estas patologías. Conforme descendían otras causas de mortalidad y morbilidad infantil, fruto del avance de la pediatría y de las mejoras en la atención, alimentación, higiene y cuidados del niño, el mantenimiento del volumen de niños nacidos con patología prenatal y malformaciones congénitas, junto con el hecho de la alta incidencia de mortalidad y morbilidad en ese conjunto poblacional, obligaron a plantear la necesidad de mejorar nuestro conocimiento sobre este tipo de patología y sus factores etiológicos. 10.12.- Qué hechos históricos favorecieron el interés por el estudio de los agentes teratógenos del desarrollo embrionario: A.- La posibilidad de acceder al estudio de los cromosomas humanos. B.- El drama de la Talidomida en Alemania y Australia. C.- El descenso de las otras causas (infecciosas y alimentarias) de mortalidad infantil. D.- Todas las respuestas anteriores son ciertas. A principios del siglo XX la patología prenatal se entendía como un conjunto de sucesos imprevisibles, incurables, inevitables (especialmente si, como se suponía, eran hereditarios, ya que sobre la herencia no se podía actuar) y afortunadamente poco frecuentes. Paralelamente, los países desarrollados observaban con preocupación una alta incidencia de mortalidad y morbilidad infantil asociada a infecciones (no existían programas sistemáticos de vacunación en la infancia) y a problemas de alimentación o higiene en la infancia. Estos últimos factores, sobre los que teóricamente si se podía actuar, hacían que esa patología prenatal fuera relegada a un segundo plano y no interesase especialmente su estudio. Pero el panorama fue cambiando sustancialmente por la combinación de varios elementos. Por un lado, los avances en pediatría y la implantación de programas de vacunación infantil llevaron al descenso de esas altas tasas de mortalidad y morbilidad infantil achacables a factores infecciosos y carencias nutricionales. Ese control, que se empezaba a ejercer sobre ciertos problemas de la infancia, llevó al aumento de la importancia relativa de los otros problemas sobre los que no se estaba actuando, como era la patología prenatal. Simultáneamente, los avances de distintas ciencias biomédicas fueron especialmente relevantes. Por un lado, permitieron acceder al estudio de los cromosomas humanos, identificando su número exacto y permitiendo el diagnóstico preciso de la alteración cromosómica existente detrás de muchos cuadros sindrómicos congénitos. Por otro lado, permitieron conocer las alteraciones bioquímicas existentes en la génesis de muchas enfermedades congénitas de carácter hereditario. Y en la década de los 60, a raíz del drama vivido en Alemania y Australia por el nacimiento masivo de niños con malformaciones congénitas tras el consumo de Talidomida por sus madres embarazadas, supuso la demostración de que el embrión no era un ser completamente protegido dentro del útero materno, ya que podía ser gravemente afectado en su desarrollo por influencias negativas de agentes ambientales con capacidad teratógena. 10.13.- Un agente teratógeno reconocido, capaz de provocar malformaciones del tipo de espinas bífidas, es: A.- La hipertermia materna. B.- El abuso de alcohol durante el embarazo. C.- La rubéola materna. 10.14.- Un conjunto de rasgos faciales típicos, junto con malformaciones de órganos internos como cardiopatías, retraso psicomotor y bajo peso al nacer, son rasgos sindrómicos que podemos asociar a uno de los siguientes problemas: A.- Síndrome Alcohólico Fetal B.- Síndrome de Hipertermia Materna C.- Consumo de tabaco durante el embarazo 10.15.- Los problemas oftalmológicos como cataratas, junto con el retraso mental y cardiopatías, son síntomas que se pueden dar cuando durante el periodo embrionario la madre: A.- Sufre rubéola B.- Consume tabaco C.- Consume ácido valpróico 10.16.- El consumo de tabaco durante el embarazo parece poder provocar: A.- Malformaciones cardíacas. B.- Bajo peso relativo del feto al nacimiento. C.- Aumento de abortos espontáneos. La espina bífida es un trastorno por falta de cierre del canal vertebral que protege a la médula espinal. Su etiología es compleja y se supone que, con frecuencia, implica la interacción de factores génicos, que predisponen a la malformación, con agentes ambientales con capacidad teratógena en este sentido. No obstante, existen algunos agentes teratógenos en los que se ha demostrado que ocasionan o favorecen el fallo en el cierre del tubo neural. Ese es el caso del ácido valpróico, un fármaco anticonvulsionante, o la hipertermia materna durante el primer mes de la gestación que puede asociarse a un proceso gripal grave, por ejemplo, y que podría paralizar la mitosis en las células que están formando el tubo neural en ese periodo. El abuso de alcohol durante el embarazo puede provocar el nacimiento de un niño afectado por el Síndrome Alcohólico Fetal, el cual está caracterizado por un conjunto de rasgos faciales característico (labio superior delgado, nariz y hendiduras palpebrales cortas, hipoplasia centro facial y a veces pliegues epicánticos, puente nasal bajo, anomalías en la oreja y micrognatia) junto con otras anomalías de órganos internos (por ejemplo, cardiopatías) y retraso psicomotor. El padecimiento de Rubéola por la madre embarazada, durante el primer trimestre de gestación, también puede provocar problemas malformativos en el sistema nervioso que llevan al retraso psicomotor, junto con problemas cardiacos y frecuentemente problemas oftalmológicos como cataratas o microftalmias. El tabaco, por su parte, provoca el nacimiento de niños con bajo peso, pero aún no tenemos un conjunto malformativo claramente asociado a su consumo, aunque empiezan a haber datos que apuntan, por ejemplo, a problemas en el cierre de los huesos del cráneo. 10.17.- ¿Qué enfermedad materna crónica puede cursar con el nacimiento de niños con visceromegalia? A.- Fenilcetonuria. B.- Amemia materna. C.- Diabetes. También las enfermedades crónicas padecidas por la mujer pueden tener su repercusión sobre el embrión o feto si esa mujer queda embarazada. En cualquier caso, el padecimiento de alguna enfermedad crónica no supone descartar como viable un embarazo en la mujer afectada, pero sí requiere conocer las posibles consecuencias para poder arbitrar los mecanismos necesarios para evitarlas. Así, la mujer fenilcetonúrica (afectada por este error congénito del metabolismo, de transmisión autosómica recesiva, que limita la capacidad de metabolización del aminoácido fenilalanina), puede ver incrementados sus niveles de fenilalanina en sangre por los cambios que introduce el propio embarazo en su organismo, lo que podría llevar a lesiones cerebrales en el embrión, por ejemplo. La anemia no controlada en la madre, si llegar a malformar al embrión, puede desembocar en el nacimiento de un niño también anémico. Y la diabetes materna tratada con insulina, además de ser asociada a una mayor tasa de mortalidad embrio-fetal, puede desencadenar procesos de visceromegalia en el embrión y feto que afectan, por ejemplo, al páncreas. 10.18.- ¿Cuál de las siguientes listas está constituida exclusivamente por agentes ambientales de reconocido efecto teratógeno?: A.- Alcohol, tabaco, drogas, algunos medicamentos como Talidomida o ácido valpróico. B.- Radiaciones ionizantes, hipertermia materna, gases anestésicos, mercurio, etc. C.- Las dos listas anteriores son correctas. Agentes ambientales cuya exposición no es recomendable para el desarrollo de un embarazo sano pueden haber muchos. Pero no necesariamente todos tienen que tener un efecto teratógeno (capacidad para provocar malformación física en el embrión) concreto o conocido. Así ocurre con las drogas o el tabaco. En cuanto a las drogas, su estudio experimental en laboratorio con animales y a nivel retrospectivo en el ser humano, ha demostrado que provocan síndrome de abstinencia al nacimiento, aumentan la mortalidad intraútero y los abortos espontáneos; pero no se ha asociado una malformación concreta al elemento activo de la droga pura (que normalmente no es la que se consume en la calle). El tabaco, consumido por la madre embarazada, contribuye de forma clara al nacimiento del niño con un importante bajo peso para su edad gestacional; pero de nuevo no se ha encontrado una asociación definitiva entre ese consumo y una malformación congénita concreta, aunque se vayan apuntando distintas posibilidades. Por ello, y aunque quizás en el futuro puede ser de otra forma, aún no podemos incluir esos agentes ambientales en una lista de agentes teratógenos. Obviamente ello no significa que debamos reducir los esfuerzos para abolir su consumo. Muy al contrario, debemos seguir recomendando insistentemente su no consumo, especialmente durante el embarazo 10.19.- La dificultad del estudio de los posibles efectos teratógenos concretos que ejercen sobre el embrión o el feto distintos agentes ambientales radica, fundamentalmente en: A.- La necesidad de hacer estudios retrospectivos. B.- La baja tasa de aparición de dichos efectos. C.- La posibilidad de interacción de distintos agentes ambientales. 10.20.- Una dificultad para el estudio empírico de los posibles efectos teratógenos concretos que ejercen sobre el embrión o el feto humano distintos agentes ambientales radica, fundamentalmente en: A.- Las limitaciones en la extrapolación al ser humano de resultados obtenidos con animales en laboratorio B.- La baja tasa de aparición de dichos efectos C.- Las dos opciones son correctas Muchas veces, como ocurre por ejemplo con el tabaco y las drogas, no podemos demostrar un efecto teratógeno o malformante concreto asociado a un determinado agente ambiental. Eso no significa necesariamente que ese agente ambiental no tenga dicho efecto, sino simplemente que no ha podido ser demostrado. Obviamente en este campo de investigación hay unos claros límites éticos que nos impiden la experimentación directa con seres humanos. Con ellos sólo podemos hacer estudios retrospectivos, con los que no siempre podemos delimitar las condiciones no deseadas o los agentes ambientales que pueden haber afectado al desarrollo de un embrión. Y no porque sea ésta una limitación del estudio retrospectivo en si mismo, sino porque, desgraciadamente en este sentido, en el ser humano suele darse un modelo interactivo con respecto a posibles agentes ambientales que dificulta enormemente la posibilidad de aislarlos en sus efectos. Por poner solo un ejemplo, sería prácticamente imposible conseguir una muestra de mujeres que se hayan drogado durante su embarazo con una sola droga concreta, no consuman alcohol (que ya es un agente teratógeno conocido), ni tabaco, que hayan estado bien nutridas, que no hayan padecido infecciones durante el embarazo, etc. Por su parte, la posibilidad e realizar estudios experimentales con animales en laboratorio no resuelve tampoco todos nuestros problemas. Precisamente las diferencias en el periodo gestacional entre el ser humano (con un periodo gestacional muy largo) y los animales de laboratorio empleados que generalmente son ratas (precisamente por disponer de periodos gestacionales especialmente cortos) lleva a que, ante la comprobación de que un agente ambiental no afecte al desarrollo del embrión de la rata, siempre quede la duda de que sí pueda afectar al ser humano al verse aumentado el posible tiempo de exposición al agente en cuestión. PROPUESTAS DE ACTIVIDADES ACTIVIDAD 1: Completa la siguiente tabla enumerando diferentes agentes ambientales de reconocido efecto teratógeno. Agentes ambientales de efecto teratógeno Factores Maternos Enfermedades infecciosas: Enfermedades crónicas: Factores Externos Agentes físicos: Medicamentos: Hábitos sociales: Ambiente laboral: ACTIVIDAD 2: A continuación se da una lista de conceptos que han aparecido en el desarrollo de este tema. Construye un mapa conceptual utilizando estos conceptos y algún otro que desees añadir. Recuerda que los conceptos deben de relacionarse a través de palabras de enlace y que se organizan teniendo en cuenta su carácter inclusor. Teratógeno Factores maternos Adquirido Malformaciones Congénito Periodo embrionario Rubéola Abortos Agentes ambientales Desarrollo fetal Mutaciones genéticas Patología prenatal Diabetes Ácido Valpróico Factores externos Blastocito Tiempo de exposición Defectos fisiológicos Tabaco / Alcohol FUENTES DOCUMENTALES Bibliografía recomendada Cruz, M. y Bosch, J. (1998). Atlas de Síndromes Pediátricos. Barcelona: Espaxs. Bibliografía para ampliación Jones, K.L. (1990). Atlas de Malformaciones Congénitas. Madrid Interamericana / McGraw-Hill. Rice, F.P. (1995). Desarrollo humano. Estudio del ciclo vital. México: Prentice-Hall Hispanoamericana (2ª Ed.). Cap. 3: Herencia, influencias ambientales y desarrollo prenatal (pp. 56-95). Sadler, T.W. (2002). Embriología Médica: con orientación clínica / Langman. Madrid: Panamericana (8ª Ed.). CUESTIONES PARA LA VALORACIÓN DE LOS APRENDIZAJES • Indica algunos factores ambientales conocidos que puedan ser causantes de una malformación congénita. • ¿Qué recomendaciones generales se pueden dar para contribuir a potenciar un buen desarrollo durante el embarazo? • ¿Qué relación se puede establecer entre las diferentes etapas del desarrollo intrauterino y los agentes teratógenos? • ¿Qué razones han llevando a que en nuestro país y en otros países de su entorno siga aumentando el interés por el estudio de la etiopatogenia de las malformaciones congénitas? • Enumerar algunos factores que dificultan el estudio de los efectos teratógenos sobre el individuo.