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Seminario: Farmacología del embarazo y la lactancia 1. Impacto de cambios fisiológicos del embarazo en parámetros farmacocinéticos La mayoría de los órganos y sistemas sufren cambios anatómicos y fisiológicos durante el embarazo, donde muchos de estos cambios inician desde etapas tempranas. Muchas de estas alteraciones afectaran las propiedades farmacocinéticas de diferentes agentes terapéuticos. Esto es relevante especialmente para fármacos con rangos terapéuticos estrechos, sin embargo, la evidencia científica es limitada para muchos fármacos por las dificultades de realizar estudios clínicos durante el embarazo. (Yates & Simon, 2014). En la tabla 1 (ver anexos) se muestran algunos ejemplos de cambios fisiopatológicos de la mujer embarazada. 1.1 Absorción Durante el embarazo, la absorción y biodisponibilidad de fármacos se puede ver alterada por: 1. Nausea y vómito: Se desconoce la causa específica, pero se relaciona con el relajamiento del músculo liso en el estómago y los niveles de hCG. Causa disminución en las concentraciones plasmáticas del fármaco al disminuir la biodisponibilidad oral. Por tal razón, se le aconseja a las pacientes tomar los medicamentos cuando la nausea es mínima. (Zhao, 2011). 2. Retraso del vaciamiento gástrico: Teóricamente, el tono y la motilidad del estómago están disminuidos por los efectos miorrelajantes de la progesterona y el estrógeno. Sin embargo, evidencia científica muestra que no hay diferencia significativa entre los tiempos de vaciamiento gástrico de una mujer embarazada comparado con los de una mujer no grávida. Sí se ha visto que bajo efecto de opioides y en casos de dolor (como el trabajo de parto), si hay retraso del vaciamiento gástrico clínicamente significativo. (Gabbe, 2012). 3. Aumento del pH Gástrico: Se cree que se debe a una disminución en la producción del ácido gástrico por aumento en la histaminasa placentaria y aumento de la producción de mucina gástrica, sumado a que muchas pacientes consumen fármacos antiácidos, inhibidores de bomba de protones y antihistamínicos. Esto lleva a ionización de fármacos ácidos débiles, y por tanto disminución en su absorción. (Gabbe, 2012). 1.2 Distribución 1. Aumento de gasto cardíaco (GC): hay un aumento de la frecuencia cardíaca y el volumen de eyección desde las primeras semanas que llevan a un aumento del 30-‐50 % del GC. Esto lleva a un aumento en la velocidad con la que se distribuye los fármacos por el cuerpo y el volumen de distribución. (Yates & Simon, 2014) 2. Aumento del volumen plasmático y agua corporal total: Se da un aumento del 50% y 20% respectivamente, desde la semana 6-‐8 y alcanzando su pico a las 32 semanas. No se conoce el origen preciso de este aumento de volumen, pero se cree que se asocia a vasodilatación mediada por óxido nítrico, aumento de la producción de vasopresina, aumento de actividad mineralocorticoide y retención de agua y sodio por una mayor actividad del eje renina-‐angiotensina-‐aldosterona. La hipervolemia genera un efecto dilucional, causando anemia fisiológica, disminución de la presión oncótica y aumento de la presión hidrostática capilar. Clínicamente, el aumento del volumen de distribución implicaría dosis más altas de carga y mantenimiento para alcanzar concentraciones terapéuticas en plasma para drogas hidrosolubles. (Costantine, 2014) Es importante recalcar que del peso que gana una mujer en su embarazo (6-‐18kg) un 62% es agua y un 30% es grasa. Por esto, el volumen de distribución de fármacos lipofílicos también podría verse aumentado, y por ende disminuirían las concentraciones pico de los mismos. (Hebert, 2013) 3. Disminución en niveles de albumina séricos y alfa 1-‐glicoproteína ácida: los niveles de ambas proteínas disminuyen a través de todo el embarazo y llegan a valores al momento del parto de 70-‐80% de los niveles de
una mujer no gestante. Esto se debe principalmente a la hemodilución mencionada previamente. Además, hay que considerar que hormonas esteroideas y placentarias pueden competir con los fármacos por sitios de unión a proteínas. Debido a esto, fármacos con alta unión a proteínas pueden mostrar niveles de fracción libre en plasma mayores, la cual es la que tiene actividad biológica, se une al sitio de acción y se elimina, y potencialmente podría mostrar efectos tóxicos (particularmente cuando se dan cambios en la unión de proteínas sin que haya un aumento del aclaramiento). Es por esto que es importante monitorizar los niveles de fracción libre del fármaco al inicio de cada trimestre, y no sólo los niveles totales. Algunos ejemplos son la fenitoína y la teofilina, ambos con alta unión a proteínas y un rango terapéutico estrecho. Se ha observado la caída hasta de un 50% de las concentraciones totales en sangre de fenitoína, sin que haya mayor cambio en los niveles de fracción libre debido al aumento en su aclaramiento. (Hebert, 2013) 1. 3 Metabolismo y Eliminación Las vías metabólicas hepáticas pueden ser inducidas por la progesterona, mientras otras muestran una disminución en su actividad. Se observa aumento de la actividad del CYP2A6, CYP2C9, CYP2D6, CYP3A4, y UGT. Por ejemplo, a la hora de usar el antidiabético Glibenclamida en el embarazo se requieren dosis mayores al doble de las que se usan en una mujer no embarazada. Esto se debe a que el fármaco es metabolizado por el CYP2C9 y el CYP3A. Se presenta actividad disminuida del CYP1A2 y CYP2C19. (Zhao, 2011). En la tabla 2 (ver anexos) se resumen los principales cambios en el metabolismo enzimático en la paciente embarazada y en la tabla 3 (ver anexos) se ejemplifican cambios específicos en el metabolismo de ciertos fármacos. El CYP1A2 tiene como substrato la cafeína, cuyo efecto podría verse potenciado, dado que conforme avanza el embarazo disminuye su aclaramiento hepático, hasta llegar a un 70% menos a las 36-‐40 semanas, en comparación con una mujer no embarazada. (Hebert, 2013). Respecto a la fase II, se da un aumento de la actividad enzimática de la uridin difosfato glucuronil transferasa (UDP), la cual se encarga de la conjugación de la lamotrigina, y por tanto, se observa una eliminación aumentada de este fármaco, lo cual se asocia con una incidencia aumentada de convulsiones durante el embarazo si no hay un ajuste de dosis. (Mirochnick, 2004). Respecto al sistema renal, tanto el flujo plasmático renal como la tasa de filtración glomerular y el aumento del aclaramiento de creatinina aumentan un 50% desde las 14 semanas de embarazo. Los mecanismos detrás de estos cambios se creen que se asocian a vasodilatación aferente y eferente de las arteriolas. El aumento de la tasa de filtración glomerular conlleva a un aumento significativo (20-‐65%) en la tasa de eliminación de medicamentos que se aclaran vía renal, acortando sus vidas medias de eliminación. Por ejemplo, el aclaramiento del litio, el cual es usado en el tratamiento del trastorno afectivo bipolar, aumenta al doble durante el tercer trimestre de embarazo en comparación con una mujer no embarazada. Esto lleva a concentraciones en sangre subterapéuticas del fármaco. Otros fármacos que son eliminados predominantemente vía renal son la ampicilina, atenolol, digoxina, gentamicina. (Costantine, 2014) 2. Implicaciones fetales de la farmacoterapia
A. Farmacocinética: Los fármacos que mejor atraviesan la placenta son aquellos altamente lipofílicos, de bajo peso molecular, y con menor unión proteica. Por lo anterior, el feto y el líquido amniótico pueden actuar como compartimentos adicionales para la distribución de ciertos medicamentos. Además, en la placenta misma ocurre metabolismo por medio de enzimas tanto de fase I como de fase II y además hay bombas de eflujo como la glicoproteína P, que impiden el ingreso de ciertas sustancias. En cuanto al rol del hígado fetal, este tiene una menor
capacidad de metabolizar fármacos, por lo que no contribuye significativamente al aclaramiento total de estos, pero es importante tomar en cuanta que si puede contribuir a la producción de metabolitos potencialmente tóxicos. (Zhao et al, 2014) B. Exposición de fármacos y toxicidad en el feto: Es importante considerar la toxicidad potencial que tienen los fármacos sobre el feto, incluyendo efectos teratogénicos, ya que se estima que representan un 5% de las anomalías congénitas mayores. El momento en el que se expone a estos es un factor a tomar en cuenta, ya que el efecto de un teratógeno esta determinado principalmente por el momento en el que se da la exposición. En el primer trimestre, el efecto predominante es la malformación de órganos debido al proceso de organogénesis que está sucediendo. En el segundo y tercer trimestre, el efecto predominante es un retraso en el crecimiento y déficit funcional, no solo durante el embarazo sino también posterior al nacimiento. La pérdida gestacional se podría dar en cualquier momento del embarazo. Los mecanismos no siempre son claros, muchas veces estos no se puedan explicar simplemente por las propiedades de un fármaco o sus metabolitos. (Yates & Thomas, 2012). En general, la información sobre los efectos deletéreos fetales por exposición a fármacos se limita a reportes de casos y a estudios farmacoepidemiológicos (retrospectivos y prospectivos), ya que los ensayos aleatorizados randomizados no se realizan en mujeres embarazadas, con lo cual gran parte de los resultados sobre los efectos de fármacos en la gestación no siempre son concluyentes. (Zhao et al, 2014). (Freyer 2008). En la tabla 4 (ver anexos) se muestran algunos efectos de fármacos y sus potenciales efectos teratogénicos. 3. Categorías de embarazo FDA Como parte del perfil de seguridad de los fármacos, en 1979 se crearon regulaciones específicamente dirigidas hacia el etiquetado de estos con respecto a su uso durante el embarazo, durante la labor y el parto, y para las madres lactantes. Estas regulaciones, aun vigentes hoy en día, requieren que bajo el apartado de embarazo se incluya información de efectos teratogénicos y otros efectos a nivel reproductivo y el embarazo; y cuando estén disponibles, una descripción de los estudios humanos realizados para dicho fármaco, así como información con respecto a los efectos en el crecimiento, desarrollo y maduración funcional del niño. Además requieren que cada fármaco este clasificado en una de 5 categorías (A,B,C,D,X) con base en el riesgo reproductivo y de efectos adversos en el desarrollo; o para ciertas categorías, con base en el balance entre el riesgo y potencial beneficio. Esta clasificación Tabla 5. Clasificación de la FDA de fármacos y embarazo (FDA, 1980). se detalla en la Tabla 5 (FDA, 1980). En la actualidad, este sistema de clasificación tiene algunas limitantes importantes, las cuales han sido reconocidas incluso por la misma FDA. Una limitación es que fármacos en la categoría D y X, y algunos en la C, pueden tener riesgos similares pero ubicarse en diferentes categorías por distintas consideraciones en cuanto a riesgo-‐beneficio. Una categoría superior no necesariamente significa un mayor riesgo, y entre medicamentos de la misma categoría pueden existir riesgos muy diferentes. Finalmente, a pesar de que se sabe que un medicamento puede afectar el desarrollo humano diferente a como puede hacerlo en otros animales, la categoría de ciertos medicamentos es dada según la información de estos en animales. (Cunningham et al 2013).
4. Nuevo sistema de clasificación FDA Con la experiencia obtenida a través de los años la FDA se ha dado cuenta de que la clasificación de los fármacos en categorías (A,B, C, D y X) no es un método eficaz para comunicar el riesgo fetal que pueda tener un medicamento ya que no es una metodología lo suficientemente clara, es frecuentemente malinterpretada y los clínicos toman decisiones sin realmente conocer el significado de las categorías. De tal forma, la FDA considera que al colocar la información respecto al fármaco de forma narrada, se permite exponer más claramente los riesgos del fármaco, y que no solo el personal médico, si no también la paciente que va a consumir el medicamento, puedan entender los riesgos del mismo. Con el nuevo sistema de etiquetado de los fármacos, se pasa de tener las categorías: “Embarazo”, “Labor y parto” y “Madres lactantes”, a tener tres nuevas categorías, ahora: “Embarazo”, “Lactancia” y “Mujeres y hombres con potencial reproductivo”. Este nuevo sistema entrara a regir a partir de Junio 2014. En el apartado de Embarazo se disponen, por ejemplo, los siguientes puntos: 1. Se debe mencionar si el fármaco aumenta el riesgo de malformaciones fetales y si esta información esta basada en hallazgos animales o humanos. 2. Se deben especificar cambios de dosificación en la mujer embarazada 3. Aclarar posibles riesgos en la madre asociados al consumo del fármaco. 4. Si los hallazgos en humanos no son suficiente para determinar con certeza el riesgo de malformaciones fetales se debe especificar si el aumento en el riesgo de anomalías es bajo, moderado o alto. 5. Se debe especificar el tipo de malformaciones para las cuales aumenta el riesgo con el medicamento. 6. Por otro lado, en el apartado de lactancia se debe especificar si el fármaco es compatible con la lactancia y si afecta la calidad o cantidad de la leche materna. 5. Prescripción de fármacos en el embarazo
Resulta de importancia en el proceso de prescripción la consejería preconcepcional. En términos generales, se recomienda a la paciente consumir la menor dosis necesaria de la droga menos teratogénica, durante el menor tiempo posible (Freyer, 2008). Para la prescripción de fármacos durante el embarazo, es importante tomar en cuenta algunos inconvenientes o desafíos que se presentan. Por ejemplo, se debe considerar la adherencia de las pacientes al tratamiento, dado que estas se preocupan por hacer algún daño a su futuro hijo es importante explicar claramente el riesgo teratogénico que pueda tener la droga prescrita y el riesgo de no tomar adecuadamente el tratamiento, con los efectos dañinos que pueda tener la enfermedad en sí. (Freyer, 2008). A continuación se presentan algunos ejemplos de uso de fármacos en el embarazo. 5.1 Antiinflamatorios No Esteroideos (AINES) En general, la prescripción de estos fármacos se considera segura durante la gestación. Su mayor riesgo se asocia al periodo del embarazo en el que se administren, siendo considerados de riesgo durante el tercer trimestre (principalmente después de la semana 32) debido a que pueden inducir cierre del conducto arterioso, oligoamnios o hipertensión pulmonar secundaria. En el caso de que se administren en las últimas etapas del embarazo, estos fármacos pueden tener efecto tocolítico o pueden producir complicaciones hemorrágicas durante el parto. Y en caso de que se administren en etapas periconcepcionales, se han asociado a mayor riesgo de aborto (Chalmeta, 2013). Específicamente para el ácido acetilsalicilico, algunos estudios han evidenciado un aumento del riesgo de
ciertas malformaciones al consumirlo en dosis mayores a 300 mg/día, como defectos del tubo neural, gastrosquisis y malformaciones cardiovasculares, por lo que su uso en estas dosis no es recomendado. (Yates & Thomas, 2012). 5.2 Corticoesteroides Los esteroides administrados vía oral están asociados a retraso del crecimiento, fisura del paladar, bajo peso al nacer, parto pretérmino, diabetes gestacional y preeclampsia, por lo que su uso debe ser determinado de acuerdo a riesgo-‐beneficio. (Rocklin, 2011) (Chalmeta, 2013). En el caso de que el riesgo de usar esteroides sea menor al riesgo conferido por la enfermedad a tratar, el uso de los esteroides orales está recomendado, como lo es en exacerbaciones asmáticas (Namazy & Schatz, 2013). Por otro lado, en variedad de estudios los esteroides inhalados (ICS) han demostrado ser seguros (Rocklin, 2011), sin embargo el ICS más estudiado en el embarazo ha sido la budesonida, por lo que es considerado el preferido, aun así, si la paciente estaba utilizando otro ICS previo a la concepción, la continuación de su uso se considera segura (Namazy & Schatz, 2013). 5.3 Broncodilatadores: B2 agonistas inhalados Los B2 agonistas no poseen gran cantidad de estudios en seres humanos sobre su efecto en el embarazo, sin embargo no hay casos reportados asociados con malformaciones fetales (Rocklin, 2011). El albuterol es el B2 agonista de acción corta más estudiado en el embarazo, por lo que es el recomendado de primera línea. (Namazy & Schatz, 2013). Por otro lado, los inhibidores de leucotrienos (zafirlukast, montelukast) para el tratamiento del asma en el embarazo está recomendado y el uso de teofilina está limitado por su índice terapéutico estrecho, que le confiere mayor riesgo de toxicidad y efectos adversos. (Namazy & Schatz, 2013) (Rocklin, 2011). 5.4 Antihistamínicos Los antihistamínicos son de los medicamentos más utilizados en el embarazo, especialmente al inicio, para el tratamiento de náuseas y vómitos. En el pasado, se han reportado asociaciones entre antihistamínicos y ciertos defectos fetales. Sin embargo, los resultados actuales sugieren que es poco probable que la exposición a estos esté fuertemente asociada con alguna de las anomalías congénitas más frecuentes (Honein & Moore, 2013). Pero, lo anterior no es suficiente para poder catalogar a este grupo de medicamentos como seguros en el embarazo, porque existen otros efectos adversos aparte de las anomalías congénitas que aún no han sido evaluados (abortos, prematuridad, RCIU, neurodesarrollo, etc.) Por lo tanto, como con otros medicamentos durante el embarazo, su uso debe de darse estableciendo un balance entre el beneficio del medicamento en la madre y este potencial riesgo que no ha sido aún establecido en el feto, en el contexto de cada paciente, usando la menor dosis efectiva cuando se considere que el medicamento es necesario. (Honein & Moore, 2013) 5.5 Antiepilépticos La prevalencia de la epilepsia en el embarazo es de entre 0,3-‐0,7%, sin embargo a pesar de su baja prevalencia resulta de importancia tratar el tema, dado que su tratamiento representa un gran reto en la práctica clínica (Kulaga, et al, 2011). La relación entre la exposición fetal a drogas antiepilépticas y defectos congénitos, principalmente a defectos del tubo neural y malformaciones cardíacas, ha sido bien establecida, sin embargo la terapia es continuada durante el embarazo en la mayoría de pacientes dado el aumento en la morbilidad y mortalidad tanto fetal como materna conferido por las convulsiones (Vajda, 2014). En un estudio realizado recientemente, se concluyó que con el cesar medicamentos antiepilépticos que son conocidos teratógenos, como lo son el topiramato y el valproato, previo al embarazo, se reduce significativamente el riesgo de malformaciones
congénitas. Sin embargo, para los fármacos menos teratogénicos el beneficio de tomarlos es posiblemente mayor que su cesación, por la disminución en episodios convulsivos en la madre (Vajda, et al, 2014). En general, se prefiere el tratamiento con monoterapia que con politerapia. El anticonvulsivante más usado actualmente como monoterapia durante el embarazo es la carbamazepina, la cual es una opción bastante segura. Analizando de forma aislada algunos anticonvulsivantes, se ha visto que el uso de Fenobarbital se asocia significativamente a mayor riesgo de anomalías, específicamente malformaciones cardiacas y orales; la Fenitoína se ha asociado a anomalías faciales y digitales, sin embargo esta asociación no ha sido definitiva y el Valproato es considerado un agente teratogénico dosis dependiente, principalmente si es usado durante el primer trimestre y posee efectos negativos sobre el neurodesarrollo (Kulaga, et al, 2011).. Entre los anticonvulsivantes de segunda generación, el topiramato se ha asociado a un aumento en el riesgo de malformaciones orales, mientras que el levetiracetam es el que parece tener uno de los mejores perfiles en efectos adversos, al igual que la lamotrigina (Vajda, et al, 2014). 5.6 Antihipertensivos Según el National High Blood Pressure Education Program (NHBPEP) Working Group Report on High Blood Pressure (BP) in Pregnancy, la hipertensión arterial ocurre en alrededor de un 8% de los embarazos en EEUU. Los trastornos hipertensivos representan las complicaciones más significativas del embarazo y contribuyen de forma importante en la morbi-‐mortalidad tanto materna como perinatal. Con respecto a la farmacoterapia de estos trastornos, la mayoría de las recomendaciones actuales se basan en la opinión de expertos y estudios observacionales, con evidencia insuficiente por parte de estudios clínicos controlados y aleatorizados. La meta de este tratamiento es prevenir las complicaciones cerebrovasculares y cardiacas en la madre, mientras se preserva una circulación útero-‐placentaria-‐fetal adecuada pero evitando efectos tóxicos fetales de los medicamentos. En la tabla 6 (ver anexos) se observa un cuadro con los beneficios, riesgos y clasificación de riesgo según la FDA para estos fármacos. Dentro de los medicamentos antihipertensivos, uno de los que ha sido más ampliamente monitorizado es la metildopa. Dado que no ha presentado un aumento en la incidencia de alteraciones físicas ni cognitivas en hijos nacidos de madres que lo utilizaron en el embarazo, es considerado la primera línea de tratamiento recomendada por el grupo de trabajo NHBPEP. La nifedipina es considerada una alternativa efectiva y segura como agente de primera línea. En cuanto a los beta-‐bloqueadores, de forma general son bien tolerados y seguros en el embarazo. El labetalol se ha ido convirtiendo en uno de los más utilizados recientemente. Este ha sido comparado con metildopa en estudios prospectivos y ninguno ha demostrado resultados adversos maternos ni fetales. El atenolol por otro lado, ha demostrado tener efectos mínimos sobre la presión sistólica en preeclampsia y se ha asociado con RCIU, por lo que debería de evitarse si se tienen disponibles otros fármacos más efectivos como el labetalol. Los diuréticos, son los antihipertensivos más utilizados en mujeres jóvenes con hipertensión crónica. A pesar de su efecto teórico de contracción de volumen intravascular y en respuesta a esta, vasoconstricción, no existe evidencia que demuestre que esto lleve a efectos adversos en el embarazo. Por lo que en mujeres en tratamiento crónico con diuréticos que quedan embarazadas, se acepta que se continúe su uso, excepto la espironolactona, por sus efectos anti-‐androgénicos en el feto. Por otro lado, la hidralazina se usa comúnmente cuando otros tratamientos fallan en disminuir la presión arterial, sin embargo, es importante tener en cuenta que se ha asociado a hipotensión, oliguria, distrés fetal, neuropatía y a un síndrome similar a lupus. Finalmente, dentro de los bloqueadores del SRAA, clásicamente se consideraba que su uso era seguro en el primer trimestre, y que no se recomendaba su uso en el segundo trimestre debido a un potencial riesgo de oligohidramnios, anuria y falla renal fetal. Sin embargo, en los últimos años, varios estudios han demostrado la asociación de estos en el I trimestre con malformaciones congénitas de forma significativa, a nivel cardiaco como renal. Por lo anterior, actualmente están contraindicados en el embarazo.
5.7 Antibióticos Algunos antibióticos deben ser evitados por completo durante el embarazo, como lo son los aminoglucósidos (asociados a pérdida auditiva), la eritromicina específicamente asociada a malformaciones cardiacas, las tetraciclinas (asociadas a debilidad, hipoplasia y deformidades en huesos y dientes) (Norwitz & Greenberg, 2009) (Yates & Thomas, 2012). Algunas recomendaciones al usar terapia antibiótica durante el embarazo son: usar el antibiótico solo si es absolutamente necesario, con infección demostrada; si es posible evitar su uso en el primer trimestre; elegir la terapia menos teratogénica; preferir la monoterapia y los antibióticos de menor espectro y usar la menor dosis efectiva (Norwitz & Greenberg, 2009). 6. Farmacología y lactancia materna Los beneficios de la leche materna están ampliamente demostrados. Tanto la OMS como la Asociación Americana de Pediatría recomiendan lactancia exclusiva durante los primeros seis meses de vida. El tema de farmacología y lactancia materna es muy importante ya que a nivel mundial las publicaciones señalan que más del 90% de las madres que amamantan toman medicamentos, con una media de 2 a 3 por mujer. En la primera semana postparto entre el 90 y 99% de las puérperas reciben medicación (Ip, S, 2007). Se debe evaluar con cuidado el beneficio que se le puede brindar a la madre, considerando los efectos perjudiciales sobre el lactante (Marcus, D. 2009). Dentro de los aspectos que se deben tomar en cuenta a la hora de valorar la seguridad de la farmacoterapia durante la lactancia están (Gómez, A. 2008): Concentraciones en plasma que alcanza el fármaco en el neonato. Estimación de la cantidad de medicamento recibido por el infante a través de la leche basándose en la concentración del compuesto activo o metabolitos en la leche de la madre. • Reportes de casos que existan de efectos adversos. • Importante darle seguimiento al bebé durante el periodo que dure el tratamiento de la madre. La transferencia de los fármacos a leche materna se hace en virtud de las propiedades fisicoquímicas como tamaño molecular, constante de disociación, liposolubilidad, concentración de la fracción libre del medicamento en sangre maternal. Así mismo, los principales mecanismos por los cuales se excretan por leche son la difusión pasiva y la difusión facilitada. Considerando que el pH de la leche materna es ligeramente más ácido que el plasma, podría ocurrir atrapamiento iónico en ella, afectando las concentraciones que se transfieren al lactante. (Gómez, A. 2008). A continuación se detallan diferentes grupos de fármacos y sus efectos en la lactancia y en el lactante. • •
6.1 Antimicrobianos: el lactante recibe menos del 1% de la dosis ajustada por peso materno con la mayoría de estos. Dentro de los efectos adversos en el lactante reportados con algunos (amoxicilina, eritromicina, cefalexina, nitrofurantoína, ampicilina y cefaclor) están diarrea, rash e irritabilidad. La exposición a antibióticos vía leche materna puede también interferir y alterar los cultivos microbiológicos en niños estudiados por sepsis (Nahum, 2006) (Bar, 2003). Según la Food and Drug Administration (FDA) y la European Medicine Association (EMA) los betalactámicos, macrólidos, metronidazole, clindamicina, aminoglucósidos, sulfonamidas y rifampicina son usualmente compatibles en lactancia materna. Se dice que con los betalactámicos podría ocurrir sensibilización alérgica o sobreinfección por hongos en tracto gastrointestinal, pero son de bajo riesgo ya que son ácidos débiles y de baja liposolubilidad, por lo que no pasan de manera significativa a la leche materna. Así mismo, cabe destacar que con las sulfonilureas se debe de tener precaución y evitar en pretérminos y en el primer mes de lactancia por riesgo de ictericia y
kernicterus al interferir con la unión de la bilirrubina a la albúmina, además está contraindicada en niños con déficit de Glucosa 6 Fosfato Deshidrogenasa (Nahum, 2006) (Castro, C. 1986) (CCSS, 2014). La FDA y la NHS recomiendan evitar uso de Fluoroquinolonas por el riesgo de artropatía. Con respecto a las Tetraciclinas dicen que se debe evitar el uso por riesgo teórico de alteración en desarrollo óseo y coloración dental, por lo que se recomienda el uso de terapia alterna y de no poder ser así se podría usar por periodos cortos, menos de tres semanas. Sobre el cloranfenicol se dice que la concentración en leche materna es alta, de 51-‐62% de los niveles sanguíneos, además de que existe riesgo de depresión de médula ósea (Nahum, 2006) (Bar, 2003) (Castro, C. 1986) (CCSS, 2014). 6.2 Antihistamínicos: En general, estos fármacos no están recomendados durante la lactancia debido a la falta de estudios e información, además de la posibilidad de que pasen a leche materna. Sobre la Fexofenadina se dice que un lactante exclusivo recibiría menos del 0,45% de la dosis ajustada al peso materno y se espera que esta cantidad no produzca ningún efecto adverso en el bebé, sin embargo la FDA dice que no existe información para recomendar este fármaco en lactancia. Con respecto a los antihistamínicos no sedantes como son Cetirizina y Loratadina, la Sociedad Británica de Alergias e Inmunología Clínica los recomienda a dosis mínimas como una de las opciones preferidas en caso de que se requieran estos fármacos durante la lactancia. La FDA dice que no existe información sobre los efectos de cetirizina, pero dice que la loratadina sí se puede usar (Lee, 2003) (Sanchís, S. 2006) (CCSS, 2014), (Castro, C. 1986). 6.3 Antiinflamatorios: En general, los AINEs como ibuprofeno, paracetamol, diclofenaco, ketorolaco y celecoxib son usualmente compatibles con lactancia materna; se detecta una pequeña cantidad de estos en sangre materna. El AAS en dosis bajas se podría usar, pero se prefieren otros antiinflamatorios ya que éste como antiinflamatorio (dosis altas) podría producir Síndrome de Raye, rash, petequias, trombocitopenia, anorexia, fiebre acidosis metabólica y hemólisis en lactantes con déficit de Glucosa 6 Fosfato Deshidrogenasa. A una dosis de 650mg, se excreta de un 9-‐21% vía leche materna. Así mismo, el naproxeno debería evitarse por su larga vida media. Tanto la FDA como la NHS concuerdan con estas recomendaciones (Sanchís, S. 2006) (Castro, C. 1986). 6.4 Hipoglicemiantes e hiperglicemiantes: La insulina no pasa a leche materna, por esto la FDA dice que es seguro durante la lactancia. Mientras que sobre la metformina y a las sulfonilureas, la FDA dice que no hay información suficiente acerca de la cantidad de este fármaco que es excretada vía leche materna ni de los efectos en el lactante cuya madre consume este fármaco. Sobre el Diazóxido no hay reportes que describan el uso de este durante la lactancia materna, pero debido a su bajo peso molecular se espera que se excrete vía leche materna en cierta medida (Briggs, G. 2011) (Sanchís, S. 2006). 6.5 Antiagregantes plaquetarios: No hay reporte de casos de efectos adversos en lactantes cuyas madres reciben dosis de AAS para antiagregación plaquetaria. Sobre el dipiridamol no hay mucha información que permita decir que es de uso seguro durante la lactancia. El clopidogrel, prasugrel y ticagrelor tienen muy alta unión a proteínas, por lo que la excreción vía leche materna es mínima; no hay reportes de efectos adversos en el lactante, sin embargo prasugrel y ticagrelor no deben ser usados durante la lactancia (Paediatric Formulary Commite, 2012) (Briggs, G. 2011) (CCSS, 2014). 6.6 Anticoagulantes: La heparina, por su alto peso molecular no se excreta en leche materna, mientras que la warfarina se excreta en cantidades muy pequeñas por leche materna. Por esto, las madres que reciben estos fármacos también pueden amamantar sin problema (Paediatric Formulary Commite, 2012) (Castro, C. 1986) (Buhimschi, C. 2009).
6.7 Antidepresivos: Están documentados efectos adversos en los lactantes expuestos a este grupo de medicamentos a través de la leche materna, entre los que se encuentran principalmente: hipotonía, síntomas gastrointestinales y sedación (Gorman R, 2012). Se estima que los inhibidores selectivos de la recaptura de serotonina (ISRS) se encuentran disponibles en la leche materna de un 1,6% -‐ 14% de la dosis ingerida por la madre. De acuerdo con la European Medicine Agency, fluoxetina es el ISRS que presenta mayor evidencia de efectos adversos en el lactante, por lo que debe utilizarse con mayor precaución. Los principales efectos reportados en el lactante expuesto a fluoxetina vía leche materna son: disminución del sueño, vómito, heces acusosas, hiperglicemia y cianosis (Gorman R, 2012). Sin embargo todos los fármacos de este grupo deben usarse en la madre por el menor tiempo y dosis posibles, ya que por la falta de evidencia en relación a sus efectos en el desarrollo del niño se recomienda no utilizarlos por períodos largos. De acuerdo con la FDA estos fármacos no están contraindicados durante la lactancia, sin embargo se debe monitorizar al niño por posibles efectos adversos, y dar la dosis mínima. Además se recomienda evitar la lactancia al momento de la concentración pico del medicamento en la madre (Zezkind P, 2004). Se estima que la concentración en leche materna de los tricíclicos es de 0,2-‐4% de la dosis ingerida por la madre. De acuerdo con European Medicines Agency, este grupo de fármacos se pueden utilizar en la madre durante la lactancia materna, siempre y cuando el niño haya sido de término, se encuentre saludable y se monitorice su progreso. No obstante, existe poca evidencia con respecto al uso de éstos medicamentos durante la lactancia (Whitby, 2005). Por su parte la FDA recomienda que se puede continuar con el uso de estos medicamentos durante la lactancia, sin embargo es recomendado monitorizar al niño (Buhimschi, C. 2009). 6.8 Antipsicóticos: La mayoría de los antipsicóticos son detectables en la leche materna. Se estima que la ingesta del niño puede alcanzar hasta el 20% de la dosis ingerida por la madre. En cuanto a los de primera generación, el principal problema es que presentan largas vidas medias y poco aclaramiento, lo que puede llevar a su acumulación en el niño y aumentar el riesgo de eventos adversos, especialmente ante la exposición crónica del fármaco vía leche materna. Proclorperazina, perpenazina y sulpiride son los que presentan menores vidas medias. Los principales efectos adversos que presentan los neonatos expuestos a antipsicóticos típicos vía leche materna son: agitación, hipotonía, tremor, somnolencia, dificultad respiratoria, y problemas para alimentarse (UK Drug and Lactation Database). La FDA recomienda utilizar los antipsicóticos típicos con precaución durante la lactancia, y se debe monitorear al niño constantemente (Buhimschi, C. 2009). En cuanto a los atípicos tanto olanzapina, clozapina, quetiapina y risperidona son detectables en leche materna. La ingesta del niño vía leche materna es menor que con los típicos, en este caso puede ir del 0.09% -‐ 10% de la dosis ingerida por la madre. Los principales síntomas reportados en el niño expuesto vía leche materna son: tremor, hipertonía, sedación, problemas para alimentarse (UK Drug and Lactation Database). La FDA recomienda no utilizar clozapina en la madre durante la lactancia, y evitar la ingesta en madres con niños prematuros (Berlin C, 2005). 6.9 Ansiolíticos y benzodiacepinas: En cuanto es estos fármacos, el diazepam es el que presenta más referencias en cuanto a su uso durante la lactancia. Se excreta en leche materna y se estima que la exposición del lactante es de aproximadamente 3% de la dosis materna (Birnbaun, 1999). Los principales efectos adversos se presentan en el niño prematuro, sin embargo si la madre requiere dosis altas se deben monitorear a todos los lactantes (Buhimschi, C. 2009).
6.10 Anticonvulsivos: En términos generales, la FDA recomienda preescribir los anticonvulsivos a la menor dosis posible en la madre durante la lactancia, y se debe monitorear al lactante por el riesgo de efectos adversos. Además se debe evitar la lactancia al momento de las concentraciones máximas del fármaco en la madre (Berlin, 2005). El ácido valproico alcanza concentraciones en suero del neonato que pueden llegar hasta el 10% de la dosis ingerida por la madre. La carbamazepina presenta poca evidencia, sin embargo se considera un fármaco de uso seguro durante la lactancia, a pesar de que se encuentra en la leche materna. La FDA indica que la fenitoina y lamotrigina se consideran seguros durante la lactancia y alcanzan muy bajas concentraciones en leche materna (Buhimschi, C. 2009). Por otro lado, la EMA indica que la lamotrigina ha reportado grandes concentraciones en niños expuestos vía leche materna. Los principales efectos adversos que reportan en los lactantes son: pérdida de apetito, hiperexcitabilidad neuromotora, irritabilidad y en ocasiones brotes cutáneos, en caso de que éstos últimos ocurran debe suspenderse el tratamiento en la madre, si el niño no lo presenta no se debe discontinuar el tratamiento en la madre, sin embargo se debe monitorizar al lactante (Madali, 2010). 6.11 Antihipertensivos: Los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina son los que presentan más evidencia, y en general se consideran seguros durante la lactancia, a pesar de que alcanzan bajas concentraciones en leche materna. Sin embargo se recomienda evitar la lactancia al momento de la concentración máxima del fármaco en suero materno (Berlin C, 2005). El irbersartán no se recomienda durante la lactancia, la FDA indica que puede producir efectos adversos en el lactante por lo que debe discontinuar su uso durante el período de lactancia (McNamara, 2004). Los beta bloqueadores se deben usar con precaución ya que pueden ocasionar hipoglicemias y bradicardia en el lactante. En general los antihipertensivos se consideran fármacos de uso con precaución durante la lactancia, sin embargo existe poca evidencia con respecto a su uso (McNamara, 2004). 6.12 Antineoplásicos, el yodo radioactivo y las drogas de abuso: están absolutamente contraindicados durante la lactancia materna (Niebyl, J. 2012) (Sanchís, S. 2006). 6.13 Hábitos maternos que no contraindican la lactancia pero que se deben reducir o evitar durante ese periodo: alcohol, café y nicotina El alcohol pasa en cantidades pequeñas a la leche materna y cambia el sabor y el olor de la misma, lo que puede hacer que el niño rechace el pecho. Además, bloquea la liberación de oxitocina y dificulta la salida de la leche. El lactante tiene reducida la capacidad para oxidar el alcohol, por ello el que recibe a través de la leche materna, aunque sea en pequeñas cantidades, puede tener un efecto negativo en su conducta, ritmo de sueño y desarrollo psicomotor. Al igual que el alcohol, el consumo del tabaco puede cambiar el gusto y el olor de la leche provocando rechazo del pecho. La nicotina también inhibe la liberación de prolactina, disminuyendo la producción de leche, e interfiere en el reflejo de eyección y al pasar a la leche puede tener efectos adversos en el niño (escaso aumento de peso, mayor frecuencia de cólicos, etc.). Si la madre no puede dejar de fumar, no se debe suprimir la lactancia, ya que sus beneficios superan los posibles riesgos (Comité de Lactancia Materna de la AEP, 2004) (Niebyl, J. 2012). La cafeína y otras metilxantinas contenidas en el café, té, refrescos con cafeína y chocolate, pasan a la leche. Si se consumen en cantidades elevadas (más de dos bebidas con cafeína al día) pueden producir irritabilidad y trastornos del sueño en el niño (Comité de Lactancia Materna de la AEP, 2004) (Niebyl, J. 2012).
Anexos
Tabla 1. Cambios fisiopatológicos en la mujer embarazada que alteran la farmacocinética de fármacos (Zhao, 2011).
Tabla 2. Cambios en función enzimática hepática durante el embarazo. (Yates & Thomas, 2014)
Tabla 3. Datos farmacocinéticos y farmacodinámicos clínicos para drogas seleccionadas en embarazo (Zhao, 2011).
Tabla 4. Ejemplos de efectos adversos fetales asociados con la exposcisión de fármacos durante el embarazo. (Yates & Thomas, 2014).
Tabla 6. Opciones de medicamentos en farmacoterapia de la hipertensión en el embarazo. (Kattah & Garovic, 2013)