Revisión De Las Guías De Tratamiento Del Trastorno Bipolar

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TRATAMIENTO DE LA ENFERMEDAD BIPOLAR Revisión de las Guías de Tratamiento del Trastorno Bipolar Gustavo A. Delucchi JTP. Cátedra de Psiquiatría, Facultad de Medicina. U.N. La Plata Fellow, Mood Disorder Program, Cleveland Clinic, Ohio, USA E l Trastorno Bipolar es una enfermedad psiquiátrica severa y recurrente, masivamente negada, con una incidencia de vida para el Desorden Bipolar I y II de hasta el 2%1, llegando a un 8% o más, si se tiene en cuenta al “Espectro Bipolar”2. En el año 1990 fue la sexta causa de incapacidad en todo el mundo, y se proyecta que continuará siendo un problema mayor de salud pública3. Un 25 % de los pacientes intentan suicidarse, siendo los individuos que cursan episodios mixtos los que parecen tener mayor ideación suicida4-5. Algunas consideraciones clínicas “muy básicas” El “trastorno bipolar” está incluido dentro de los desordenes del humor (o de la afectividad para la vieja nomenclatura). Engloba a un grupo heterogéneo de cuadros donde tradicionalmente los episodios depresivos y maníacos representan los extremos o polos patológicos del estado de ánimo, también denominado timia. Asi la normalidad del humor o eutimia, lejos de ser una punto, es un continuo que tiene como extremos normales a la tristeza y la alegría. En este trabajo utilizaré una nomenclatura que me ha resultado didáctica. Cuando me refiera a los “síntomas de arriba” (de la línea basal) estaré haciendo referencia a los síntomas de la serie maníaca, mientras que los “síntomas de abajo” harán referencia a los de la serie depresiva. Los episodios patológicos del humor suelen aparecer por primera vez en la adolescencia o adultez temprana, y se caracterizan por una gran heterogeneidad de presentación, curso y respuesta al tratamiento. evolución que puede presentar un individuo. Así, se debe poder controlar episodios agudos depresivos, maníacos y mixtos, al tiempo que también resulta indispensable evitar la recurrencia de ellos. El tratamiento también se complica por el riesgo de inducir el polo opuesto de la enfermedad, que han demostrado tener ciertas drogas empleadas. Más aún, los episodios maníacos y mixtos de cierta severidad, suelen constituir una emergencia psiquiátrica, requiriendo frecuentemente la internación del individuo. Finalmente cabe mencionar que el tratamiento suele tornarse más complejo con la frecuente presencia de enfermedades comórbidas, entre ellas el abuso de sustancias y alcohol, desórdenes de ansiedad, síntomas psicóticos y enfermedades clínicas6-7. Énfasis en el tratamiento de la manía Es destacar que históricamente se ha enfatizado en el manejo agudo de la manía, desestimándose la magnitud de la morbilidad asociada al episodio depresivo. Aún cuando el episodio maníaco agudo suele ser dramático, conllevando a un significativo sufrimiento, la duración de los episodios depresivos, suele ser mayor que aquellos, y adquieren un curso crónico en el 20% de los casos8. Es de destacar que la mayor parte de los suicidios se cometen durante los episodios depresivos y mixtos9. Antecedentes del tratamiento Complicaciones del tratamiento Desde que a principios de siglo Kraepelin efectuara sus magníficas descripciones fenomenológicas de esta enfermedad, pasaron cincuenta años hasta que el australiano Cade propugnara el empleo del litio (Li) en las excitaciones psicóticas. Incluso pasaron otros veinte años más hasta que hubo disponible otra opción: la carbamazepina (Cbz). La primera característica que torna complicado el tratamiento de esta enfermedad es la variabilidad de los episodios, y la distinta Con la excepción del Li, durante muchos años se habían utilizado drogas unimodales (eficaces en un solo polo de la enfermedad), 2 0 Actualizaciones en Psiquiatría | Vol. 1 | Año 2003 prefiriéndose hoy los medicamentos bimodales, o estabilizadores del humor. Tradicionalmente se decía que el Li primero, y más tarde la Cbz, superaban a los antipsicóticos y a los antidepresivos, porque tenían la capacidad de prevenir las recurrencias. También se comenzó a observar que superaban a estos dos últimos en cuanto no inducían el polo opuesto, ni aceleraban el ciclado. Cuando se describía el perfil de ambos se decía que eran muy efectivos en el tratamiento de la manía y en la prevención de la recurrencia, pero que la efectividad en la depresión era menor. No fue hasta la aparición de estudios controlados que se pudo asegurar que el Li era efectivo en los episodios depresivos, aunque el nivel de respuesta en dichos estudios ha sido muy variable10-11-12. Por otro lado en la actualidad, salvo en ocasiones excepcionales, no se recomienda en etapas tempranas del tratamiento el uso de los antidepresivos, especialmente los tricíclicos, ni de los neurolépticos típicos, por ser estas moléculas que si bien cumplen su cometido, tienen una gran chance de desencadenar el polo opuesto de la enfermedad. El estabilizador del humor ideal A continuación describiré las características que debería tener una molécula para poder ser declarada “el estabilizador del humor ideal” • Útil en todas las fases agudas y en la prevención de la recurrencia • Sin inducción de la fase opuesta • Útil como monoterapia • Comienzo de la mejoría en horas • No requiera medicación para sus efectos secundarios • Bajo abandono por efectos secundarios • Seguro en la sobredosis Lamentablemente, hasta la actualidad no existe tal agente que reúna todas las características listadas. Los psiquiatras clínicos han reconocido los aportes de la investigación farmacológica, y hoy se está de acuerdo que la gran mayoría de los pacientes necesitan y se benefician de la combinación de medicamentos, más que del empleo de la monodroga, durante las distintas fases de esta enfermedad. Se mencionaran los que han demostrado ser más útiles en el tratamiento de alguna de las fases del desorden bipolar, presentando una nueva forma de clasificarlas. Nueva nomenclatura Ketter y Calabrese recientemente han postulado una nueva nomenclatura para agrupar a los medicamentos útiles en la enfermedad bipolar13. Así dividen a los estabilizadores del estado de animo en 1) Estabilizadores desde arriba de la línea de base 2) Estabilizadores desde abajo de la línea de base Los primeros se refieren al manejo de la manía, hipomanía, síntomas psicóticos asociados a los episodios maníacos y a las elevaciones del humor subsindromales. En este grupo incluyen al • litio, • divalproato sódico (Dvp) y la • carbamazepina; • y el electroshock para el manejo agudo, Actualizaciones en Psiquiatría | Vol. 1 | Año 2003 y agregan que la olanzapina (Olz), risperidona (Ris) y ziprasidona (Zip) también podrían ser usados, pero los tres primeros son los que se encuentran dentro de la definición específica de este grupo. Enfatizan que los neurolépticos típicos no entran dentro de esta clasificación por empeorar los síntomas depresivos de la enfermedad. Los estabilizadores del estado de ánimo desde abajo de la línea de base se utilizan para el manejo de los síntomas depresivos del desorden bipolar. Son agentes con marcada propiedad antidepresiva, con bajo riesgo de switch o aceleración del ciclado. En este grupo se encuentran el • litio, • lamotrigina (Ltg), y el • electroshock. En un segundo plano ubican a la Cbz y a los antipsicóticos atípicos. De estos últimos agregan que estudios abiertos han demostrado la capacidad de controlar la depresión asociada a síntomas maníacos (episodio mixto), sin empeorar la manía ni acelerar el ciclado, pero se necesitan estudios controlados para determinar la eficacia en el tratamiento agudo de la depresión bipolar, y como profilaxis del episodio depresivo. Los agentes incluidos en estas clases coinciden en gran medida con los utilizados en el algoritmo del Reporte de la Conferencia del Panel de Consenso de Texas14 publicado el año pasado, aunque en él existen otras opciones no incluidas en esta clasificación, seguramente por la inexistencia de estudios controlados. Consideraciones adicionales sobre el tratamiento Los antidepresivos no son incluidos en esta nomenclatura, por el riesgo de inducir manías o aceleración del ciclado; y de ellos agregan que son la opción cuando los pacientes no responden a la eficacia antidepresiva del Li o la lamotrigina. En un trabajo multicéntrico controlado con pacientes depresivos bipolares I mantenidos con Li, la paroxetina y la imipramina demostraron ser más efectivas que el agregado de placebo, en pacientes en cuyas litemias no superaban los 0,8 meq/l. Los pacientes con litemias mayores no se beneficiaron con el agregado del antidepresivo. También se pudo demostrar una significativa mayor incidencia de switch a la manía con imipramina respecto del placebo, pero no con la paroxetina15. Si se desea una revisión sobre la menor chance de switch maníaco de los IRSS (similar a la del placebo) respecto que los antidepresivos tricíclicos, se sugiere consultar la revisión de Peet16. Acerca de los algoritmos de tratamiento del Trastorno Bipolar Desde 1989 hasta la fecha son varios los algoritmos que han sido desarrollados para el tratamiento de las distintas fases del TB. En 1990, presenté una propuesta en el marco de la publicación de 2 1 los resultados sobre el espectro de eficacia del ácido valproico en 21 pacientes bipolares cicladores rápidos17. El transcurso de los años hizo aportes sobre la fenomenología de la enfermedad, al tiempo que aparecieron nuevas alternativas terapéuticas que hicieron más complejos los algoritmos18-19-20. A continuación se efectuarán comentarios sobre el Reporte de la Conferencia del Panel de Consenso de Medicación del Trastorno Bipolar 2000 que se esquematiza en las figuras14. En él se puntualiza que • Los objetivos principales del tratamiento del TB son lograr 1. la remisión sintomática 2. el total retorno al funcionamiento psicológico normal 3. prevención de las recaídas y recurrencias • El proceso de desarrollo de los algoritmos fue guiado por la necesidad de balancear la evidencia de la eficacia, tolerancia y seguridad. • A medida que se avanza en los estadios o pasos del algoritmo se complican los regimenes sugeridos, mientras que los pasos iniciales involucran tratamientos más simples en términos de seguridad, tolerancia, facilidad de la indicación, y efectos secundarios. • Si un paciente ha respondido bien a un régimen indicado en un episodio previo, se recomienda indicar el mismo en el episodio actual. Lo contrario también aplica: si en un episodio previo el paciente no respondió o no toleró un a indicación determinada, se deberá evitar la misma. • Las entrevistas serán más frecuentes cuanto más grave el cuadro, y en los primeros estadíos del tratamiento. • Una semana de mejoría no implica un efecto estable. Antes de considerar el período de continuación el paciente debe estar estable por lo menos durante 2 semanas. • Los tres elementos a tener en cuenta en las indicaciones farmacológicas son: eficacia o respuesta al tratamiento, perfil de efectos secundarios y niveles plasmáticos (cuando sean aplicables). Respecto del algoritmo de tratamiento de la manía o hipomanía, si bien recomiendan en el primer paso al Li, Dvp, y a la olanzapina (Olz) en monoterapia, prefieren a las dos primeras moléculas, por el perfil de efectos secundarios de esta última. El Li está excluido si el episodio es mixto. El segundo paso incluye la asociación de Li o un anticonvulsivante (AC) con otro AC o con un antipsicótico atípico (AtA), e incluyen en la lista a la oxcarbamazepina y a la Ris. En el tercer paso sugieren utilizar otra combinación de las drogas propuestas en el paso anterior (preferentemente manteniendo uno de ellos). En el cuarto paso se continúa con la asociación de dos de las mismas drogas anteriores, pero con la obligatoriedad de que una sea un AtA. Para el paciente con manía psicótica se sugiere pasar directamente a este estadio, si no ha respondido en el primero. A pesar de la preferencia de la Ris, también se incluye en la lista a la Zip y quetiapina (Qtp). El quinto paso es el de combinación de tres drogas: Li, AtA, y AC. A pesar de ser un tratamiento muy efectivo, se ubica al electroshock (TEC) en el sexto paso, por la aceptación y seguridad. Aconsejan discontinuarlo cuando el paciente llegue a la remisión total, o luego de que no responda a 3 a 6 aplicaciones. Para 2 2 declarar al paciente resistente al TEC, debe recibir 10 aplicaciones. La otra alternativa de este estadio es el agregado de clozapina (Clo). El séptimo paso incluye otras opciones en combinación con las moléculas que hayan mostrado ser parcialmente útiles. Aquí se ubica el Topiramato (Tpr), la combinación de dos AtA, los antipsicóticos típicos (AtT), y la Ltg. El algoritmo del tratamiento de la depresión bipolar ubica a ciertas opciones en estadios avanzados por cuestiones de seguridad, y probabilidad de inducción del ciclado rápido o aceleración de ciclos. Asume que los antidepresivos (AD) nunca serán usados sin la presencia de un estabilizador del humor. Si el paciente desarrolla hipomanía, manía o un estado mixto luego de la indicación del AD, este debe ser retirado inmediatamente, y tratar los síntomas. En el primer paso se sugiere optimizar o comenzar con los estabilizadores del humor, del algoritmo para la manía. El segundo paso sugiere el agregado de bupropion, un IRSS o Ltg. En el tercer paso se puede agregar Li, cambiar a otro AD del paso anterior, o agregar otro AD: venlafaxina o nefazodona. El cuarto paso incluye la combinación de dos AD, recomendando que no sean del mismo grupo farmacológico. El quinto paso incluye el cambio del antidepresivo a IMAO. Existe suficiente evidencia sobre la efectividad de este grupo farmacológico en la depresión BP, pero se lo ubica recién en 5° lugar por el perfil de efectos secundarios que presentan. Otra alternativa es agregar un AtA. El sexto paso incluye utilizar la alternativa no utilizada en el paso anterior, TEC u otros. Dentro de esta última chance se ubican los antidepresivos tricíclicos, agonistas dopaminérgicos, estimulantes, hormonas tiroideas, ácidos grasos omega 3, acupuntura y hormonas. De este paso hay que destacar la buena respuesta que han mostrado tener los AD tricíclicos, los que son ubicados aquí por sus efectos secundarios y la evidencia del switch a la manía. Recomendaciones de la American Psychiatric Association Repasaré ahora las sugerencias que da la Asociación Psiquiátrica Norteamericana en la 2ª edición de su Guía de Tratamiento para el Desorden Bipolar, editadas en abril del pasado año. Para el episodio agudo de mania moderado recomiendan el Li, Val o antipsicóticos atípicos (Ata), mientras que si de ser severo sugieren la combinación del Ata más el Li o el Val, ya que el primer fin del tratamiento es el rápido control de la agitación, agresión e impulsividad. Los Ata que tienen mayor número de estudios controlados con placebo son la risperidona y la olanzapina, además de ser los únicos autorizados por la FDA. Además agregan que las alternativas con menor soporte de evidencia Actualizaciones en Psiquiatría | Vol. 1 | Año 2003 para el tratamiento del episodio maníaco son la ziprasidona o quetiapina, por el lado de los antipsicóticos, y la Cbz y oxcarbamazepina, por el lado de los antirrecurrenciales. Para el episodio de depresión bipolar las guías de la APA recomiendan comenzar con Li, y comentan que tiene menos evidencia y la ponen en 2ª a la Ltg. Enfatizan que los antidepresivos solos, no deberían ser usados, y agregan que la segunda línea de tratamiento es combinar el Li con Ltg, Bupropion o Paroxetina. Finalmente dicen que terapia electroconvulsivante es el procedimiento de mayor evidencia de eficacia. Conclusiones y Preferencias Personales Algoritmo de Tratamiento Manía, Hipomaní 1º paso Eufórica Mixta Psicótica Li o Dvp u Olz Dvp u Olz Li o Dvp u Olz Monoterapia Rta [(Li o Ac) + Ac] o [(Li o Ac) + AtA] Li, Dvp, Oxc, Olz, Ris 2º paso Combo 2 dr Rta Si estoy en presencia de una manía clásica suelo optar por Li o Val, especialmente este último si el primer episodio fue depresivo. Si la magnitud de los síntomas requiere una rápida intervención opto por la carga rápida de Val a razón de 20 a 30 mg/kg/día21-22 o agrego Ris. La adición de Ris es la regla cuando el paciente presenta una manía psicótica. Si debo combinar 2 antirecurrenciales las opciones siguientes son la Cbz y el Tpr. Este último antes que aquella en los episodios mixtos, que cursan con irritabilidad23. Dentro del arsenal terapéutico del TB, la lamotrigina vino a llenar el vacío que existía para el tratamiento de los episodios depresivos. Cuando la Ltg no ha resultado eficaz, suelo asociarla a Li, Bupropion o Paroxetina. Dado los resultados de su eficacia para retardar la aparición de episodios depresivos y maníacos, tanto en pacientes que han salido de un episodio maníaco24, como de un episodio depresivo25, han llevado muy recientemente a la Food and Drug Administration a autorizarla en el mantenimiento del Trastorno Bipolar. Termino aquí esta apretada síntesis del tratamiento actual de los TB, sin haberme explayado en el uso cada vez más frecuente de los anticonvulsivantes en los otros cuadros del espectro bipolar, cuadros que hasta a veces remedan más un trastorno de personalidad, pero mejoran especialmente con Ltg o Top. Seguramente antes de que estén disponibles las conclusiones del Programa STEP-BD (Systematic Treatment Enhancement Program – Bipolar Disorder) esponsoreado por el Instituto Nacional de Salud Mental de USA, saldrán nuevas opciones y se publicarán nuevos algoritmos, casi íntegramente basados en estudios controlados y con menor opinión de expertos; aunque estas últimas suelen ser muy importantes cuando se carece de aquellos. cont [(Li o Ac) + Ac] o [(Li o Ac) + AtA] Li, Dvp, Oxc, Olz, Ris 3º paso Combo 2 dr Desde la década del 80, en el que solo estaban disponibles las moléculas unimodales y el litio, se han obtenidos grandes avances en el tratamiento del TB, y con ellos ha ido cambiando la prescripción para las distintas etapas de la enfermedad. Rta cont Rta cont AtA + (Li o Ac) Li, Dvp, Oxc, Olz, Ris, Qtp, Zip 4º paso Combo 2 dr Rta AtA + (Li o Ac) Dvp, Oxc, Olz, Ris, Qtp, Zip 5º paso Combo 3 dr Rta cont TEC o Agregar Clz 6º paso Rta cont Tpr, (AtA + AtA), AtT, Ltg 7º paso Rta cont = Respuesta Respuesta parcial o Sin respuesta Algoritmo de Tratamiento: Depresión 1º paso Iniciar u Optimizar Medic. Antirecurrencial Rta 2º paso AD1 o Ltg Rta 3º paso cont cont + Li o Cambiar por AD2 o + otro Ad1 o Ltg Rta cont 4º paso Combinación de 2 AD (AD1, Ltg, o AD2) 5º paso Cambiar el AD a un IMAO o + AtA 6º paso Usar alternativa no usada en 5 o TEC u otro (AtA, Ag Dopamina, Estimulantes, H. Tiroideas, AD tricíclicos, Acidos grasos o 3 Rta Rta cont cont AD1: Burpopion - IRSS AD2: Venlafaxina - Nefazodona Rta = Respuesta Respuesta parcial o Sin respuesta Actualizaciones en Psiquiatría | Vol. 1 | Año 2003 2 3 Referencias Bibliográficas 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 Kessler RC, Stang P, Wittchen HU y col. 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A placebo-controlled 18month trial of lamotrigine and lithium maintenance treatment in recently depressed patients with bipolar I disorder. J Clin Psychiatry. 2003 Sep;64(9):1013-24. Actualizaciones en Psiquiatría | Vol. 1 | Año 2003