Plan Estratégico De Actuación De La Red Rticc Reformulado. Marzo

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Subdirección General de Redes y Centros de Investigación Cooperativa PLAN ESTRATÉGICO REFORMULADO DE ACTUACIÓN DE LA RED Coordinador de la Red: Eugenio Santos Título de la Red: Red Tematica de Investigación Cooperativa en Cáncer (RTICC) INDICE 1. Preámbulo (pag.2) 2. Estructura básica del Plan Estratégico (pag. 3) 2.1. Grupos de investigación en la RTICC 2.2. Programas horizontales cooperativos 2.3. Líneas Verticales de Investigación 2.4. Conexión Líneas verticales – Plataformas Horizontales 2.5. Criterios Generales de Financiación 3. Plan estratégico de conjunto para actuación en red (pag. 7) 3.1. Líneas Verticales 3.2. Programas Horizontales, planes de Actuación 3.3. Esquema de la RTICC 4. Planes estratégicos de las Lineas verticales Linea 1 Mecanismos moleculares (pag. 9) Linea 2 Epidemiología (pag. 20) Linea 3 Tumores Hematologicos (pag. 26) Linea 4 Tumores sólidos y pediátricos (pag. 40) 5. Planes estratégicos de los Programas horizontales Programa 1 Formación y movilidad (pag. 50) Programa 2 Bancos tumores (pag. 56) Programa 3 Genomica, Proteomica, Bioinformatica (pag. 73) Programa 4 Diagnostico molecular genético y por imagen (pag. 77) Programa 5 Registro de tumores, epidemiológico (pag. 101) Programa 6 Investigación Traslacional (pag. 108) 6. Anexo de justificación económica global (pag. 130) 1 PLAN ESTRATÉGICO REFORMULADO DE ACTUACIÓN DE LA RED Coordinador de la Red: Eugenio Santos Título de la Red: Red Tematica de Investigación Cooperativa en Cáncer (RTICC) 1. Preámbulo Es de interés mencionar que la presente solicitud representa, de hecho, una continuidad en la implementación de planes estratégicos de actividad conjunta de investigación oncológica en red a nivel nacional, llevados a cabo durante los últimos tres años (2003-2006) en el marco de iniciativas de Redes cooperativas patrocinadas por el Instituto de Salud Carlos III: En concreto, la presente solicitud se basa en la unificación de planes estratégicos e investigadores provenientes de varias de las redes de investigación en cáncer que recibieron una calificación de excelente tras la evaluación de su actividad durante su periodo trianual de vigencia (2003-2006). Estas redes incluyen: (i) la Red Temática de Investigación Cooperativa de Centros de Cáncer (RTICCC, 23 centros, 126 grupos, 1596 investigadores), así como las redes de grupos denominadas “Clasificación molecular de los procesos linfoproliferativos”, “Mieloma múltiple y otras gammapatías” y “Patología molecular de tumores infantiles”. Adicionalmente, también se han incorporado a esta propuesta una serie de grupos individuales provenientes de otras redes de grupos del área de cáncer o que previamente no estaban integrados en estructuras en red. La oportunidad de la presente propuesta solicitud viene apoyada, por una parte (i) en las recomendaciones de los evaluadores internacionales que juzgaron la actividad de las redes mencionadas arriba, que recomendaron la continuación y estabilización de las mismas en base a los excelentes resultados producidos (referencia). Por otra parte, (ii) la necesidad de la investigación en red en la situación actual de la investigación en el área de cáncer en España, así como (iii) la bondad de la experiencia de las redes temáticas en este área y la conveniencia de su continuidad en el futuro también han sido claramente argumentadas en el documento de Estrategia en Cáncer del Sistema Nacional de Salud, recientemente presentado en el Consejo Interterritorial de Sanidad, en su área de Investigación. La elaboración de la presente propuesta ha resultado del trabajo conjunto de representantes de las redes cooperativas de cáncer mencionadas arriba que, desde enero de 2006, han ido consensuando en reuniones periódicas todos los detalles de la presente solicitud. Estos aspectos consensuados incluyeron inicialmente la selección de una serie de Líneas verticales de investigación y de Programas transversales dotados de plataformas de servicios comunes que permitieran establecer unas condiciones de investigación cooperativa en cáncer dirigidas a enriquecer, potenciar y sinergizar los esfuerzos investigadores a nivel nacional. Igualmente consensuado ha sido el proceso de identificación y selección de grupos (IPs) participantes en esta propuesta, que ha conllevado (i) un proceso de autoevaluación por parte de los propios nodos y de (ii) priorización de las declaraciones de interés recibidas por parte un comité de científicos elegidos por consenso que representaban las diversas áreas de interés en esta Red (básicas, clinicas, epidemiológicas, traslacionales, etc). Para asegurar la transparencia del proceso y un flujo adecuado de la información, todos los 2 materiales relevantes han estado disponibles a todos los interesados a través de un almacén documental accesible desde Internet (carpeta RTICC_2006 en el Archivo documental de www.rticcc.org). Todos los IPs han intercambiado su documentación y opiniones por esta vía en forma electrónica durante el proceso de elaboración de la solicitud. A través de estas interacciones y del dialogo realizado en las periódicas reuniones ejecutivas de la RTICC se ha llegado al modelo de consenso que está reflejado en la presente propuesta. 2. Estructura básica del Plan Estratégico Para adaptarnos al marco y condiciones de la presente convocatoria de redes RETICS (BOE, 21 marzo, 19 junio, 2006), este Plan Estratégico se plantéo inicialmente la definición de una serie de aspectos básicos como ejes de organización de la Red RTICC: ¾ definir el Grupo de investigación de forma que reconozca la aportación científica de cada grupo y permita una asignación de recursos acorde con la mencionada aportación. ¾ definir los Programas cooperativos Horizontales, la aportación a los mismos que efectúa cada grupo y la financiación correspondiente para actuar de forma eficaz y que sirvan como plataformas de servicios para la Red. ¾ definir las Líneas de investigación Verticales de la Red. La definición de estas líneas deberá tener en cuenta (i) las 4 líneas ya existentes en la RTICCC y (ii) las especificidades de las redes de grupos que manifiesten interés en formar parte de esta solicitud, de forma que se pueda combinar la coherencia de la estructura de la Red con la necesidad de promover áreas de interés científico específico. ¾ definir los criterios económicos equitativos de acuerdo con la contribución científica y la aportación a los programas conjuntos para la financiación de (i) grupos y (ii) plataformas. ¾ establecer un marco global que facilite la organización de la Red con criterios de coherencia científica y que sirva como eje de la investigación del cáncer en nuestro país. 2.1. Grupos de investigación en la RTICC ƒ Además de las condiciones básicas derivadas de la definición de grupo de investigación en la Orden de 13 de marzo del 2006 (publicada el 21/3/2006), se han consensuado una serie de criterios mínimos adicionales para la definición de grupo elegible para participar en la RTICC: ƒ ƒ Composición mínima por grupo: 3 doctores y 3 no doctores (becarios, técnicos, etc ) Productividad mínima en los últimos 6 años (2000-2006): a) Publicaciones - de tema relacionado con cáncer - factor de impacto mínimo en los 6 años últimos (2000-2006): 40 - media anual de 2 artículos propios del grupo, publicados en revistas indexadas. - - artículos publicados en revistas del primer cuartil del área temática del grupo b) Proyectos - - mínimo de dos proyectos de investigación del IP en convocatorias competitivas - - Uno de los proyectos debe estar activo en el momento de la convocatoria de redes - - No contabilizan proyectos de redes ni de grupos cooperativos c) Méritos adicionales: patentes, ensayos, etc, como méritos adicionales d) Compromiso de participación exclusiva en la red RTICC. Todos los grupos interesados han documentado el cumplimiento de estos criterios mediante la presentación del documento DeclaraciónRTICC.rtf rellenado con sus datos, que fueron colocados visibles en la red (ver Archivo documental en www.rticcc.org). 3 9 Los grupos se integran en la Red a través de su elección de participación en (i) una o más de las Líneas verticales de Investigación y/o (ii) de contribución a, o uso de, uno o más de los Programas Horizontales o Plataformas de servicios definidos en el Plan Estratégico conjunto, que será firmado por todos los grupos participantes en la solicitud. 9 Los grupos de la red se clasificarán en distintos niveles: o Grupos Regulares, niveles I, II, III y IV: En función de su calidad productividad científica (nivel de IF, proyectos, etc) y de su contribución a las actividades de la red, sobre todo en el marco de plataformas transversales de servicios comunes. o Grupos Clínicos Asistenciales. Su actividad científica está dedicada preferentemente a los programas/plataformas horizontales. Su productividad científica no es evaluada como los otros IPs. Deberán estar vinculado a un grupo de investigación regular en la Red y formar parte de un programa transversal de la Red. 9 Se considera que se debe asignar un mínimo de presupuesto a cada grupo incluido en la Red y que se deben establecer unos parámetros de asignación presupuestaria acordes con la contribución científica del grupo y su clasificación en niveles en la red. Debe calcularse por separado la financiación recibida en el contexto de su actividad en Líneas verticales y la financiación que se puede proponer como Programas cooperativos Horizontales o Plataformas de servicios, que se comentará en una sección siguiente. 9 La asignación económica recibida por los grupos será proporcional a su participación en las líneas verticales y/o programas horizontales de la Red, y revisable periódicamente en función de la evaluación objetiva de dichas aportaciones. 2.2. Programas horizontales - Los programas cooperativos horizontales/plataformas de servicio son el eje vertebrador de la RTICC y constituyen el marco en el cual se articula la cooperación científica que otorga sentido a la Red. La definición de los programas tiene en cuenta la experiencia previa de la Red de Centros RTICCC. En función de (i) la productividad evaluada durante los 3 años de duración de la RTICCC y de (ii) la sugerencia del ISCIII en el sentido de concentrar el número de plataformas de servicios, se proponen 6 programas cooperativos: • • • • • • 1. formación y movilidad de personal investigador. 2. bancos de tumores. 3. genómica, proteómica y bioinformática. 4. diagnóstico molecular genético y por imagen. 5. epidemiología, prevención, bioestadística y registro de tumores. 6. investigación traslacional (métodos de investigación preclínica/clínica y modelos animales). - Cada programa tendrá un coordinador de programa, con coordinadores adjuntos para temas específicos. - Cada Programa deberá elaborar un Plan Estratégico de trabajo que formará parte del Plan estratégico conjunto presentado por la red en su solicitud. El Coordinador del Programa y los coordinadores adjuntos son responsables de (i) la redacción del Plan de trabajo del programa y de (ii) los informes de seguimiento de las actividades. - El grupo de investigación del coordinador de programa y de los coordinadores adjuntos dispondrán de financiación adicional (acordada con el coordinador general y justificada en el plan estratégico conjunto) para apoyar las actividades propias (destinadas a viajes y apoyo 4 administrativo). 2.3. Líneas Verticales de Investigación - Los distintos grupos solicitantes deberán elegir participar en al menos una de las líneas verticales de investigación que conforman el Plan Estratégico de la Red. - Las líneas verticales podrán ser: a) las que iban incluidas en el Plan Estratégico original de la RTICCC b) las líneas de trabajo definidas por los objetivos científicos especializados de las Redes de grupos evaluadas como Excelentes que, pasando los criterios mínimos, deseen incorporarse a esta solicitud de Red. c) nuevas líneas de trabajo (= grupos de interés en temáticas concretas) que se puedan constituir por un número mínimo de grupos aceptados en la red (X grupos / de al menos X CC.AA. distintas) y que puedan ser definidas en un Plan de trabajo conjunto aceptado por el coordinador de la red. - Cada línea vertical deberá elaborar un Plan de trabajo conjunto, que formará parte del plan estratégico conjunto a presentar con la solicitud de Red. - Deberá también tener un coordinador científico, responsable de la elaboración de (i) el plan de trabajo conjunto y (ii) los informes de seguimiento de resultados obtenidos, que el coordinador de la Red debe presentar periódicamente al ISCIII. El coordinador científico y otros investigadores que colaboren en su definición serán miembros del comité científico interno de la red. - Las Líneas verticales (a través de sus coordinadores) deberán solicitar a los Programas horizontales la habilitación de los recursos, servicios o plataformas horizontales que se necesiten para cumplir sus fines científicos. -La asignación económica de los grupos se revisará periódicamente en función de las aportaciones a la línea de trabajo vertical. El coordinador de la línea será el responsable de monitorizar la contribución o participación de cada grupo en su línea vertical de trabajo. - Cada grupo de la red podrá elegir pertenecer a una o más líneas verticales de trabajo. En todo caso, el grupo recibirá evaluaciones periódicas separadas por su participación en cada una de las líneas, y la asignación económica será única. 2.4. Conexión Líneas verticales – Plataformas Horizontales - El Plan estratégico de trabajo conjunto presentado por cada una de las Líneas verticales definidas en el Plan Estratégico conjunto debe identificar específicamente los Programas y Plataformas horizontales de la Red cuyo apoyo y servicios sea necesario utilizar para llevar a cabo su labor de manera eficiente. - Los coordinadores de cada uno de los Programas horizontales deben elaborar un Plan Estratégico específico que incluya (i) las necesidades generales del programa como tal, (ii) los requerimientos específicos hechos desde las Líneas Verticales y (iii) un modelo de funcionamiento concreto basado en la experiencia previa de los servicios transversales ofrecidos por la RTICCC los pasados tres años (ver Programas en la página web). - El Plan Estratégico inicial de cada uno de los Programas horizontales debe incluir específicamente: (i) un catálogo de los servicios disponibles para el conjunto de la Red, (ii) un listado de los grupos y centros que ofrecen cada servicio, y sus tarifas, (iii) un calendario concreto de implementación de los mismos y (iii) una estimación del presupuesto necesario para hacer frente de manera conjunta a las necesidades. 5 - Se contempla que algunas de las Redes de grupos que expresan su deseo de integrarse en esta Red, aportarán servicios o plataformas horizontales que se integrarán (enriqueciéndolos) en alguno de los 6 Programas Horizontales de la Red. 2.5. Criterios Generales de Financiación a) En líneas generales, se contempla una distribución del presupuesto global como sigue: ~ 60% del total a los grupos, en el marco de las Líneas Verticales de investigación ~ 40% del total, a los Programas/plataformas Horizontales del conjunto de la Red b) La financiación se basará en módulos que tengan en cuenta las escalas salariales del ISCIII para las distintas categorías de personal. Las cantidades de referencia corresponden fundamentalmente a salarios, pero los grupos pueden también destinar pequeñas partes de su asignación a su infraestructura de inversión. En todo caso, el grupo también podrá combinar la cantidad solicitada de la forma que desee, de acuerdo con sus prioridades. c) El criterio básico de asignación de financiación a los grupos en el marco de las Líneas verticales será el de su calidad, productividad y liderazgo científicos (publicaciones, proyectos, etc, ). d) Los grupos que ofrezcan plataformas de servicios a la Red en alguno de los programas horizontales podrán recibir financiación adicional en función de la amplitud de su oferta y el coste para los miembros de la RTICC. Esta financiación adicional estará contemplada en el marco del Plan Estratégico Conjunto y será, fundamentalmente para (i) técnicos de apoyo o (ii) gastos de mantenimiento de las infraestructuras implicadas en los servicios, (iii) a convenir con el coordinador del programa cooperativo y con el coordinador general y la comisión ejecutiva e) Los programas horizontales acordarán una solicitud de financiación con el coordinador general según los siguientes criterios: Sólo se puede solicitar (1) personal de apoyo a la investigación, (2) gastos de inversión y de mantenimiento de las infraestructuras usadas en los servicios comunes y (3) gastos de funcionamiento en red causados por la actividad del programa la financiación no podrá solicitarse para equipo, excepto acuerdo con el coordinador general de la Red. las tarifas serán con exclusión de coste de personal aportado por la Red y deben ser específicas y justificadas. los servicios ofertados a la Red serán evaluados por el coordinador de Programa que tendrá en cuenta la cantidad y calidad de solicitudes efectuadas en los tres años de la RTICCC, los equipos y técnicos disponibles y la singularidad de la oferta. Primará el criterio de limitar el número de centros/grupos que ofrezcan el servicio para promover una mayor calidad y eficiencia. los bancos de tumores tienen una consideración específica que debe tener en cuenta los protocolos de calidad de la recogida de las muestras, la disponibilidad para la Red de las mismas y el hecho de disponer de seguimiento clínico (la calidad de los datos clínicos asociados a las muestras). Deben estar integrados en la Red autonómica de bancos de tumores, si existe. f) En base a los anteriores criterios, se ha consensuado entre todos los grupos participantes en esta solicitud RTICC, que la financiación máxima que cada grupo individual puede solicitar en su documento de Presupuesto de Gastos de Grupo de Investigación constará de dos partes 6 fundamentales: (1) una asignación como grupo individual, en el marco de su actividad en las Líneas verticales de la red. En este caso el criterio de cuantía económica es la calidad y productividad del grupo en el contexto de la red. Para este propósito, la comisión ejecutiva ha clasificado a todos los grupos solicitantes en cuatro niveles generales. Cada uno de estos niveles conlleva un nivel máximo de presupuesto a solicitar, del cual debe dedicar aproximadamente 5% a movilidad. Las cantidades consensuadas son las siguientes: grupo nivel 1 24000 euros anuales grupo nivel 2 48000 euros anuales grupo nivel 3 70000 euros anuales grupo nivel 4 90000 euros anuales (2) una asignación en función de los servicios que el grupo aporta a plataformas comunes de los Programas horizontales. En este caso el criterio de asignación económica es el acuerdo concreto alcanzado por el IP del grupo con los Coordinadores de los Programa en cuyas plataformas aporta servicios dicho grupo. Los presupuestos consensuados para cada programa horizontal (ver secciones correspondientes), junto con la sección 6 de este documento (justificación económica global) explican en detalle cómo han sido implementados estos criterios generales para elaborar la propuesta económica de la RTICC. 3. Plan Estratégico de Actuación en Red Los participantes en esta solicitud hemos consensuado un esquema “matricial” de actividad investigador en red que articula la investigación de la RTICC alrededor de las siguientes líneas verticales y Programas transversales: Líneas verticales: La investigación de la red temática de cáncer se organiza alrededor de grandes líneas que encuadran la investigación concreta de cada grupo de investigación. Estas líneas de investigación cooperativa son las siguientes: • Línea 1: Mecanismos moleculares del cáncer • Línea 2: Epidemiología molecular y prevención del cáncer esporádico y familiar. Factores pronósticos, diagnósticos, y de seguimiento y evaluación de la respuesta terapéutica en oncología/ Nuevas estrategias diagnósticas y terapéuticas en:. • Línea 3: Tumores Hematológicos • Línea 4: Tumores sólidos y pediátricos Programas Horizontales: Para el desarrollo apropiado de estas grandes líneas de investigación cooperativa es necesario disponer de infraestructura científica y tecnológica compartida entre los diferentes nodos de la red, así como programas comunes de formación y desarrollo de recursos humanos. En este contexto se proponen los siguientes programas de apoyo a la investigación cooperativa: • Programa 1: formación y movilidad de personal investigador. • Programa 2: banco de tumores. • Programa 3: genómica, proteómica y bioinformática. • Programa 4: diagnóstico molecular genético y por imagen. • Programa 5: epidemiología, prevención, bioestadística y registro de tumores. • Programa 6: investigación traslacional (métodos de investigación preclínica/clínica y modelos animales). 7 L6. Tumores sólidos y pediatricos (Coord.: J. BASELGA ) L3. Tumores Hematológicos (Coord.: J SAN MIGUEL) L2. Epidemiología molecular y prevención del cáncer esporádico y familiar ( Coordinador: X. BOSCH) L1. . Mecanismos moleculares del cáncer ( Coord.: A. MUÑOZ ) LÍNEAS VERTICALES (GRUPOS DE INTERÉS) * Factores pronósticos en el diagnóstico, seguimiento y la evaluación de la respuesta. Nuevas estrategias diagnósticas y terapéuticas en: PROGRAMAS Y PLATAFORMAS HORIZONTALES Prog.1. formación y movilidad de personal investigador (Coordinador: LUIS MONTUENGA ) Prog. 2. banco de tumores (Coordinador M. MORENTE Prog. 3. genómica, proteómica y bioinformática ( Coordinador:X. BUSTELO) Prog. 4. diagnóstico molecular, genético y por imagen. (Coordinador: E CAMPO ) Prog. 5. registro de tumores, epidemiológico, prevención y bioestadística. (Coordinador: JM BORRAS ) Prog. 6. investigación traslacional (métodos de investigación preclínica/clínica y modelos animales). (Coordinador: E. DIAZ RUBIO ) Hay que mencionar finalmente que cada una de las Líneas y Programas de la RTICC está liderada por una serie de coordinadores (nombres especificados en el documento de Estructura organizativa de la Red) cuyo liderazgo científico esté reconocido generalmente y que además han hecho la opción generosa de trabajar en la dinamización de los planes de trabajo conjunto de la red. Las siguientes secciones contienen los planes estratégicos de actuación específicos a cada una de las Líneas verticales y Programas horizontales que constituyen el núcleo de esta propuesta de Red RTICC 8 LINEA VERTICAL 1: MECANISMOS MOLECULARES DEL CÁNCER Coordinador: Alberto Muñoz 1. ANTECEDENTES Y RAZÓN DE SER Nuestras células están sometidas a estrictos controles de supervivencia, proliferación, y diferenciación. Los procesos tumorales suponen la pérdida parcial o total de estos controles de la célula individual a las exigencias del tejido u organismo debido a la adquisición de proliferación y supervivencia incontrolada y capacidad invasiva. En los últimos treinta años se han producido avances espectaculares en el conocimiento de los mecanismos moleculares que promueven del desarrollo y la progresión tumoral. Gracias a ellos, hoy conocemos un conjunto de genes y moléculas clave en la génesis del cáncer. Sin embargo, nuestro conocimiento es aún parcial, sobre todo en cuanto a los procesos de progresión tumoral (invasión y metástasis) y los sistemas de control. Además, es evidente y urgente la necesidad de integrar toda la información para su traslado desde el laboratorio a la práctica clínica. Esta Línea Vertical integra la mitad de los grupos que componen la Red con el objetivo de coordinar y potenciar la labor conjunta de equipos que trabajan en distintos aspectos de investigación básica en cáncer con otros que, trabajando en hospitales, intentan trasladar los conocimientos básicos a la clínica (investigación traslacional). Los investigadores de esta Línea ya han participado en la Red Temática Cooperativa de Centros de Cáncer por lo que existe experiencia previa de investigación cooperativa. 2. HIPÓTESIS DE TRABAJO El desarrollo tumoral implica múltiples alteraciones genéticas y epigenéticas que causan la conversión de una célula normal en tumoral. La gran mayoría de los tumores humanos presentan alteraciones que conllevan la adquisición de seis características importantes para la fisiología de la célula: (i) capacidad autónoma de crecimiento, (ii) insensibilidad a señales antiproliferativas, (iii) pérdida o disminución de la muerte celular programada, (iv) capacidad replicativa ilimitada, (v) capacidad angiogénica y (vi) capacidad metastásica (Hanahan, D. and Weinberg, R.A. The hallmarks of cancer. Cell 100, 57-70. 2000). Todos estos aspectos de la biogénesis tumoral van a ser abordados por los distintos grupos que se integran en esta línea. Además, se han incluido programas adicionales: receptores nucleares y cáncer, genética y epigenética del cáncer y patobiología tumoral, que conectarán la investigación básica y la clínica. 3. ORGANIZACIÓN Y MODO TRABAJO DE LOS GRUPOS PARTICIPANTES Los grupos de investigación se organizan en cinco programas de acuerdo a lo expuesto en el apartado anterior, que con un coordinador llevan a cabo reuniones de trabajo conjuntas para favorecer el intercambio, la cooperación y el sinergismo que conduzcan a una mayor productividad científica. Los programas son: 1. Control del crecimiento, la proliferación y la supervivencia celular. 2. Proto-oncogenes, receptores nucleares y vías de señalización. 9 3. Angiogénesis, invasividad y metástasis. 4. Genética y epigenética en cáncer. 5. Patobiología tumoral. Listado de grupos: 1. Control del crecimiento, la proliferación y la supervivencia celular. Oriol Bachs, Hospital Clínico-IDIBAPS, Barcelona Análisis de los mecanismos moleculares implicados en el control de la proliferación y de los sistemas de vigilancia del ciclo celular (checkpoints) en células normales y sus alteraciones en células tumorales. Papel de los inhibidores del ciclo celular (CKIs) y mecanismos de los checkpoints de daño del DNA y de respuesta al estrés. Avelino Bueno, Centro de Investigación del Cáncer, CSIC-Universidad de Salamanca, Salamanca. Regulación de la replicación del genoma, controles de prevención de inestabilidad genética, regulación de la salida de mitosis, reguladores de ciclo celular y control de los mecanismos de estrés genotóxico y oxidativo. Regulación transcripcional y respuesta a estrés genotóxico. Caracterización funcional de fosfatasas de la familia Cdc14. Marta Cascante, Universidad de Barcelona, Barcelona Aplicación de la Biología de Sistemas a la comprensión a nivel molecular de la progresión tumoral y al diseño de nuevas estrategias terapéuticas. En el campo de la metabolómica, desarrollo de metodologías basadas en GC/MS así como software que integre datos de las distintas –ómicas en modelos que permitan la identificación de nuevas dianas y el efecto de potenciales fármacos. Carlos Enrich, Hospital Clínico, Barcelona Estudio de la implicación de los rafts lipídicos, anexina A6, caveolas y del colesterol en la transducción d señales y activación celular. Papel de calmodulina y del receptor de EGF en la activación de la vía de Ras/Raf/MAPK. José Luis Fernández-Luna, Hospital Universitario Marqués de Valdecilla, Santander Mecanismos de regulación de la apoptosis en células tumorales. Análisis de la inhibición de la apoptosis en células tumorales, que facilitan el desarrollo tumoral y confirieren mayor resistencia a la quimioterapia, utilizando diferentes modelos: líneas celulares, células primarias de leucemias mieloides y diferentes tumores sólidos, y ratones genéticamente modificados. Joan Gil, IDIBELL, Barcelona Mecanismos de inhibición de la apoptosis en cáncer, especialmente en la leucemia linfocítica crónica, otras leucemias y linfomas de células B, cáncer hepático, cáncer de ovario, neuroblastomas y gliomas malignos. Investigación de nuevas dianas terapéuticas y fármacos para la inducción de apoptosis en las células tumorales. Juan Carlos Lacal, Unidad de Oncología Traslacional, Centro Nacional de Biotecnología, CSIC, Madrid Regulación del metabolismo de fosfolípidos y su implicación en el desarrollo de tumores humanos. Identificación de nuevas dianas terapéuticas en rutas de señalización involucradas en la regulación de proliferación y apoptosis, y su utilización para el diseño de nuevas estrategias 10 antitumorales. Javier León, Universidad de Cantabria (Santander) (COORDINADOR) Interacciones funcionales y moleculares del oncogén MYC con RAS y los inhibidores del ciclo p21WAF1 y p27KIP1 en células de leucemia y cáncer de colon. Funciones del oncosupresor CTCF en la expresión de MYC y en la regulación de la transcripción ribosomal. Oscar Llorca, Centro de Investigaciones Biomédicas, CSIC, Madrid. Mecanismos estructurales y funcionales que regulan la respuesta a los daños en el ADN y otras formas de respuesta a estrés, mediante la determinación de las estructuras tridimensionales de los complejos macromoleculares con quinasas emparentadas con PI3K, proteínas de reparación (Ku70/80, XRCC4, ligasas y polimerasas de reparación) y complejos de remodelación de cromatina. Abelardo López, CABIMER, Sevilla Regulación de la apoptosis por TRAIL en células de cáncer de mama y otras neoplasias. Mecanismos de resistencia a la apoptosis y diseño de nuevas estrategias antitumorales combinatorias. Faustino Mollinedo, Centro de Investigación del Cáncer, CSIC-Universidad de Salamanca, Salamanca. Apoptosis y cáncer. Identificación de nuevas dianas terapéuticas y diseño de nuevos fármacos antitumorales dirigidos a la activación selectiva de la apoptosis en células tumorales. Dominios de membrana “rafts”, estructuras subcelulares y nuevas rutas de señalización en la modulación de la apoptosis. Estudio de la regulación de muerte celular en diversos sistemas biológicos. Javier Naval, Universidad de Zaragoza Mecanismos de apoptosis en neoplasias hematológicas: leucemia linfática y mieloma múltiple (MM). Mecanismos de apoptosis inducidos por nuevos fármacos con dianas específicas. Acción antitumoral de los linfocitos T: muerte inducida por activación y mecanismos efectores antitumorales de las células NK y los linfocitos T citotóxicos (CTLs). Ángel R. Nebreda, Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas, Madrid Regulación de los procesos de división y muerte celular por las p38 MAP kinasas y su contribución a los procesos de tumorigénesis. Caracterización de una nueva familia de proteínas activadoras de CDKs denominadas RINGO/Speedy. Jesús Paramio, CIEMAT, Madrid Generación y análisis de modelos animales de susceptibilidad al desarrollo tumoral (por modificación en oncogenes y genes supresores y sus combinaciones), incluyendo knock out generales, específicos de tejido convencionales e inducibles, y transgénicos convencionales. Análisis de la homeostasis de células madre epidérmicas en función de las alteraciones en genes supresores y oncogenes. Modelos de terapia experimental con inhibidores específicos. Rafael Pulido, Centro de Investigación Príncipe Felipe, Valencia Participación de proteínas fosfatasas de tirosinas en la regulación del crecimiento y la diferenciación celular. Participación de la fosfatasa supresora de tumores PTEN en la regulación del crecimiento celular. Regulación de las rutas de señalización de las MAP quinasas mediante proteínas fosfatasas de tirosinas. 11 Jaume Reventós, Unitat de Recerca Biomédica, Institut de Recerca Hospital Universitari Vall d'Hebrón, Barcelona Estudios de expresión génomica diferencial en los cánceres hormono-dependientes (próstata, endometrio, ovario y páncreas); función de los receptores esteroideos y otros factores de transcripción en la proliferación y diseminación de estos tumores, e la identificación de células troncales de la "side population" en cáncer. Carmen Rodríguez Sánchez (IUOPA), Oviedo Efectos antitumorales de la melatonina y otros antioxidantes naturales. Estudio de las vías de señalización intracelular implicadas en los efectos citostáticos y diferenciadores de la melatonina y otros antioxidantes: cáncer de próstata y glioma. Implicación de los cambios en el estado redox celular. Estudio de dichas vías en sus efectos citotóxicos: inducción de apoptosis en tipos tumorales particulares (sarcoma de Ewing y tumores hematológicos). José Antonio Salas Fernández, Universidad de Oviedo Aislamiento y caracterización de genes de rutas de biosíntesis de compuestos antitumorales producidos por actinomicetos. Esta información es utilizada para la construcción de cepas recombinantes con nuevas combinaciones génicas, que merced a la "biosíntesis combinatoria" producirán nuevos compuestos con potencial actividad antitumoral 2. Proto-oncogenes, receptores nucleares y vías de señalización Joaquín Arribas, Hospital Valle de Hebrón, Barcelona El sistema de transducción de señales del EGFR en el desarrollo y tratamiento de tumores y su relación con los mecanismos proteolíticos de remodelación de la superficie celular. Piero Crespo, CSIC-Universidad de Cantabria, Santander Regulación espacio-temporal de las señales Ras-ERK. Regulación y funciones diferenciales de las isoformas H-, K- y N-Ras. Papel de las señales Ras-ERK en la carcinogénesis. Xosé R. Bustelo, CIC, CSIC-Universidad de Salamanca, Salamanca Caracterización funcional de la familia de oncoproteínas Vav, activadores de las GTPasas Rho/Rac. Estudio funcional de las GTPasas Rho/Rac y de sus reguladores positivos y negativos. Interrelaciones entre la regulación del citoesqueleto y otros procesos celulares. Angel R. Nebreda, CNIO, Madrid Regulación de los procesos de división y muerte celular por las p38 MAP kinases y su contribución a los procesos de tumorigénesis. Caracterización de una nueva familia de proteínas activadoras de CDKs denominadas RINGO/Speedy. José María Rojas, Centro Nacional de Microbiología, ISCIII, Majadahonda, Madrid Investigación básica y traslacional de los procesos de señalización intracelular implicados en la promoción y desarrollo tumoral, especialmente la actividad de las proteínas Ras, la diversidad de actuación de sus isoformas, y su activación por prostaglandinas. Pilar Santisteban, Instituto de Investigaciones Biomédicas, CSIC-UAM, Madrid Mecanismos moleculares de la carcinogenesis tiroideas: Oncogenes y vías de señalización implicadas Eugenio Santos, CIC, CSIC-Universidad de Salamanca, Salamanca 12 Proteínas Ras y rutas de señalización celular. Mecanismos de activación por intercambio de nucleotidos. Análisis de especificidad funcional de dianas Ras y sus activadores GEF en procesos fisiológicos y patológicos. Estudios genómicos y proteómicos usando modelos animales modificados genéticamente. Ana Mª. Aranda, Instituto de Investigaciones Biomédicas, CSIC-UAM, Madrid Mecanismos por los que los receptores nucleares de hormonas tiroideas, vitamina D, retinoides, estrógenos y andrógenos regulan los procesos de proliferación, muerte y transformación celular. Alberto Muñoz, Instituto de Investigaciones Biomédicas, CSIC-UAM, Madrid Estudio de los efectos de la vitamina D y sus derivados no hipercalcémicos en desarrollo clínico en cáncer de colon y mama. Efectos sobre el fenotipo celular y tumorogénesis, e identificación y estudio de genes diana. Análisis del antagonismo con la ruta Wnt/beta-catenina de señalización. Anna Bigas, IMIM-Hospital del Mar, Barcelona (COORDINADORA) Estudio del papel de las vías de señalización Notch, Wnt y NFkappaB en la regulación de la diferenciación celular normal y tumoral. Atanasio Pandiella, CIC, CSIC-Universidad de Salamanca, Salamanca Receptores tirosina quinasa y sus vías de señalización en cáncer. Joaquín Teixidó, María Ángeles Garcia Pardo, Centro de Investigaciones Biológicas, CSIC, Madrid Papel de las quimioquinas en la adhesión, migración e invasión de células de tumores hematooncológicos y sólidos. Función de las integrinas, y metaloproteinasas en la migración, invasión y supervivencia de células tumorales. Vías de señalización implicadas. Balbino Alarcón Sánchez, Centro de Biología Molecular "Severo Ochoa" (CBMSO) UAM, Madrid Papel del miembro TC21 de la subfamilia R-ras en el desarrollo de linfocitos T y B, en la activación y homeostasis linfoide, y en la generación de linfomas y leucemias. Mecanismos moleculares de regulación de la actividad de TC21. Miguel Ángel del Pozo Barriuso, Fundación Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares Carlos III (CNIC), Madrid Estudio de los mecanismos moleculares por los cuales Integrinas y Rho/Rac GTPasas regulan migración, polarización, progresión del ciclo celular y expresión génica. Caveolina-1 como mediador de señalización por integrinas. Regulación de la progresión del ciclo celular por Caveolina-1. Regiones de caveolina-1 involucradas en endocitosis-dependiente de adhesión. Mutantes de caveolina-1 expresados en cánceres humanos. Generación de modelos murinos condicionales transgénicos y “knockin” de caveolina-1. Pedro M. Fernández Salguero, Facultad de Ciencias, Universidad de Extremadura, Badajoz Interacción de receptores de xenobióticos con rutas de señalización implicadas en desarrollo tumoral. Papel nuclear del receptor de dioxina AhR en la regulación de la expresión génica y función no nuclear asociada a la dinámica del citoesqueleto. Nuevas funciones en el control de la migración celular y en la inducción de la transición epitelio-mesénquima. Activación de citoquinas de matriz extracelular. Jose Sánchez de Toledo Codina/ Soledad Gallego, Hospital Vall d’ Hebrón, Barcelona 13 Enfermedad residual mínima en neoplasias sólidas pediátricas: neuroblastoma, rabdomiosarcoma y otros sarcomas de partes blandas y tumores de la familia EWING/PNET. Análisis de la activacion de las vias de señalización notch, hedgedog y ras en rabdomiosarcoma y estudio de la inhibición de la via notch mediante inhibidores de gamma secretasa. Caracterización de de stem cell tumorales en neoplasias sólidas pediátricas. 3. Angiogénesis, Invasividad y Metástasis Antonio García de Herreros, IMIM-UPF, Barcelona Regulación de la invasión y de la transición epitelio-mesénquima en células tumorales: papel de los factores transcripcionales de la familia Snail. Control de la función de la E-cadherina en células epiteliales. Carlos Suárez, IUOPA, Oviedo Mecanismos moleculares en cáncer de cabeza y cuello: marcadores de invasividad y metástasis. Francesc Ventura, IDIBELL, Barcelona Mecanismos moleculares por los cuales las células tumorales controlan la neovascularización, respuesta a hipoxia y el metabolismo glucídico que permiten la progresión tumoral. María Ángeles García Pardo, Joaquín Teixidó, Centro de Investigaciones Biológicas, CSIC, Madrid (COORDINADORA) Papel de las quimioquinas en la adhesión, migración e invasión de células de tumores hematooncológicos y sólidos. Función de las integrinas, y metaloproteinasas en la migración, invasión y supervivencia de células tumorales. Vías de señalización implicadas. Isabel Mérida de San Román, CSIC, Madrid Nuevas funciones del diacilglicerol en la regulación de las GTPasas de la familia de Ras y Rho. Estudio de los mecanismos de señalización regulados por diacilglicerol quinasas y su impacto en los procesos que regulan la comunicación celular, el tráfico y la regulación del citoesqueleto. Carlos Camps Herrero/Rafael Sirera, Hospital General Universitario de Valencia, Valencia Cáncer de pulmón, colorrectal y orofaríngeo: Estudios de expresión génica de mediadores implicados en la respuesta celular a la hipoxia y la angiogénesis; Papel de mediadores hemato/inmunológicos periféricos y tisulares en el fomento y mantenimiento de la angiogénesis tumoral 4. Genética y Epigenética en Cáncer Jesús Paramio, CIEMAT, Madrid Generación y análisis de modelos animales de susceptibilidad al desarrollo tumoral (por modificación en oncogenes y genes supresores y sus combinaciones), incluyendo knock out generales, específicos de tejido convencionales e inducibles, y transgénicos convencionales. Genómica funcional (transcriptómica, y miRNA) de tumores humanos (cabeza y cuello, mama y vejiga) y murinos (a partir de los modelos generados). Análisis de la homeostasis de células madre epidérmicas en función de las alteraciones en genes supresores y oncogenes. Modelos de terapia experimental con inhibidores específicos. Luis Montuenga, CIMA, Universidad de Navarra, Pamplona Estudios moleculares y celulares de carcinogénesis pulmonar. Modelos animales en cáncer de 14 pulmón. Marcadores moleculares de preneoplasia y neoplasia. Marcadores moleculares para la detección precoz del cáncer de pulmón. Gabriel Capellá, ICO-IDIBELL, Barcelona Cáncer hereditario, detección de mutaciones en linea germinal y nuevos genes implicados. Inestabilidad genética: bases moleculares y efectos sobre la progresión. Epigenética del cáncer colorectal. Nuevos marcadores moleculares de diagnóstico y pronóstico. Aplicaciones de modelos in vivo e in vitro para el estudio de la biología molecular del cáncer colorectal. Felipe Prósper, Universidad de Navarra, Pamplona Mecanismos de regulación epigenética en el desarrollo, patogénesis y pronóstico de las neoplasias hematológicas (principalmente leucemia linfoblástica aguda y leucemia mieloide crónica) y en el estudio de mecanismos de trasducción de señal implicados en estas enfermedades. África García-Orad, Universidad del País Vasco (COORDINADORA) Implicación de los genes de la ruta NHEJ en la susceptibilidad y evolución de procesos oncohematológicos.. Mecanismo de acción de los inhibidores del proteosoma: implicación en los procesos de regulación mitótica. Inhibidores de las acetilasas de histonas: diferente respuesta en líneas celulares con distintos check point alterados: Estudio molecular del mecanismo de acción. María Dolores Odero, Universidad de Navarra, Pamplona Identificación y caracterización de genes implicados en la iniciación y progresión de neoplasias mieloides. Mecanismos genéticos de activación de proteínas con actividad tirosín-quinasa. Mecanismo de transformación, incidencia y significado clínico de la sobreexpresión de los genes EVI1, GATA2, MYB y SET en pacientes con leucemia mieloide aguda. Análisis funcional de los promotores de los genes EVI1 y GATA2. Expresión diferencial de microRNAs en leucemia mieloide aguda. Análisis bioinformático a gran escala de genes implicados en translocaciones cromosómicas en cáncer. Javier Benítez, Ana González-Neira, CNIO, Madrid Estudio de la susceptibilidad genética al cáncer de mama. Búsqueda de genes de baja penetrancia y genes modificadores. Estudios funcionales. Farmacogenética en osteosarcomas y cáncer de mama. Montserrat Sánchez-Céspedes, PEBC-IDIBELL, Barcelona Estudios a nivel genetico del cáncer, utilizando como modelo el cáncer de pulmón. En concreto, los objetivos especiales del grupo son la busqueda y estudios funcionales de genes clave en el desarrollo tumoral. Además, en colaboración con grupos anatomo-patológicos y clínicos, búsqueda de vías para potenciar su uso como marcadores en el manejo de este tipo de cáncer. Carlos Alberto González Svatetz, Nuria Sala, ICO-IDIBELL, Barcelona Susceptibilidad genética al cáncer (cáncer gástrico): Estudio de la variabilidad genética asociada al cáncer gástrico. Identificación y análisis de nuevos genes de susceptibilidad. Estudio de los polimorfismos y haplotipos asociados e identificación de los SNPs marcadores (TagSNPs). Estudio de las interacciones entre factores genéticos y entre factores genéticos y ambientales. Juan Torres, Hospital Virgen de la Arrixaca, Murcia Grupo Clínico Asistencial que trabaja en dos tipos de cánceres fundamentalmente: pulmón y mama, disponiendo de muestras tanto de tumor, tejido sano como de sueros y sangre. Varias líneas de trabajo: VEGF, aislamiento de células tumorales en sangre periférica y papel de las 15 colinesterasas en cáncer. Concepción Lázaro García, Institut Català d'Oncologia, Barcelona El Grupo de Cáncer Hereditario tiene como objetivos: 1) Estudiar desde una perspectiva genética, celular y molecular los cánceres hereditarios; 2) Desarrollar y aplicar tecnologías que faciliten el estudio, el diagnóstico y el pronóstico del cáncer hereditario; 3) Identificar y estudiar aspectos clínico-patológicos comunes presentes en las formas más frecuentes de cáncer hereditario; 4) Facilitar el consejo genético de pacientes con predisposición hereditaria al cáncer. Actualmente el grupo trabaja en cáncer de mama, cáncer de cólon y Neurofibromatosis de tipo 1. Rosa Miró Ametller. Universitat Autònoma de Barcelona, Barcelona Inestabilidad cromosómica y desequilibrios genómicos en tumores de vejiga, colon y mama. Estudio de mecanismos implicados en la generación de inestabilidad. Estudio de neoplasias hematológicas y del efecto citogenético de las radiaciones ionizantes. José Ignacio Mayordomo, Hospital Clínico Universitario, Zaragoza Grupo Clínico Asistencial que trabaja en varios tipos de cánceres fundamentalmente: pulmón, melanoma y mama, disponiendo de muestras tanto de tumor, como de sueros y sangre. Varias líneas de trabajo: nanotecnología y papel de las variantes genéticas en cáncer. Carlos Suárez, IUOPA, Oviedo Mecanismos moleculares en cáncer de cabeza y cuello: el papel de la hipoxia en la progresión de los carcinomas epidermoides de laringe y faringe; el papel de la inflamación crónica en los adenocarcinomas de las fosas sinonasales; la identificación de modificadores de la expresión de SDH in paraganglioma. Jose Ignacio Mayordomo. Grupo de Investigacion de Oncologia, Hospital Clínico Universitario. Zaragoza. Inmunología y nanotecnología: Vehiculación de nanopartículas férricas por células dendríticas. Papel del VEGF en la formación del endotelio de los vasos sanguíneos tumorales. Mutaciones de BRCA1 y BRCA2 y cáncer de mama/ovario hereditario. Variantes genéticas asociadas a predisposición a diferentes tipos de cáncer. 5. Patobiología tumoral Matías A. Ávila, Universidad de Navarra, Pamplona Caracterización de los mecanismos moleculares y celulares del desarrollo del carcinoma hepatocelular (HCC), desde estadios preneoplásicos (cirrosis) hasta la fase metastática. Identificación de los mecanismos implicados en la quimiorresistencia del HCC. Identificación de marcadores diagnósticos y pronósticos del HCC. Jaime Prat, Hospital San Pablo, Barcelona Estudio de los principales cánceres ginecológicos (cáncer de endometrio, ovario, cérvix, vulva y mama) para averiguar sus mecanismos de producción y definir factores pronósticos mediante la integración de los datos moleculares con los hallazgos clinicopatológicos convencionales. África García-Orad, Universidad del País Vasco Implicación de los genes de la ruta NHEJ en la susceptibilidad y evolución de procesos oncohematológicos.. Mecanismo de acción de los inhibidores del proteosoma: implicación en los procesos de regulación mitótica. Inhibidores de las acetilasas de histonas: diferente respuesta en 16 líneas celulares con distintos check point alterados: Estudio molecular del mecanismo de acción. Enrique de Álava, CIC, CSIC-Universidad de Salamanca, Salamanca Los objetivos de investigación del laboratorio son la búsqueda y validación de nuevas dianas terapéuticas en sarcomas, los mecanismos de sarcomagénesis, y la validación de nuevos desarrollos diagnósticos aplicables en el ámbito de la rutina hospitalaria. En la Red Europea EuroBoNet , dedicada a sarcomas óseos, coordinamos el grupo de trabajo en biología del tumor de Ewing, un tumor musculoesquelético de la infancia y la adolescencia, así como la plataforma de trabajo en proteómica de sarcomas. Federico Garrido, Hospital Virgen de las Nieves, Granada Mecanismos de escape de las celulas tumorales frente al sistema inmune. Estudio de la expresión de moléculas del MHC en tumores: fenotipos MHC alterados. Mecanismos moleculares implicados en la alteración en la expresión de moléculas del MHC. Implicación de la expresión de moléculas del MHC y de las células del sistema inmune en la progresión tumoral y en el proceso metastásico: estudio en modelos tumorales murinos. Terapia génica: Restablecimiento de la expresión de moléculas MHC de clase I en células tumorales mediante transfección génica. José Ángel Martínez Climent, CIMA, Universidad de Navarra, Pamplona Caracterización molecular y celular del desarrollo de los linfomas de células B en modelos celulares humanos y murinos trasgénicos. Análisis funcional de diversos genes implicados en linfomagénesis. Reversibilidad tumoral tras inactivación oncogénica selectiva in vivo. Papel de las células troncales en el origen de los diferentes linfomas. Ramón Colomer, Hospital MD Anderson, Madrid Patología molecular, relevancia clínica y desarrollo terapéutico de la familia de receptores HER y sus ligandos en el cáncer de mama. Caracterización molecular y desarrollo clínico-terapéutico de la relación funcional entre la vía oncogénica HER/ligandos y el metabolismo lipídico exógeno y endógeno en células tumorales. Relación entre dieta y cáncer. Glucosilación alterada en cáncer. Glicómica. Análogos y derivados del EGF como bloqueantes de la vía EGF/EGFR. Identificación de genes inhabituales en el cáncer mamario hereditario. Félix Bonilla, Hospital Universitario Puerta de Hierro, Madrid Caracterización molecular de tumores primarios humanos. Implicaciones en el diagnóstico, pronóstico y tratamiento. Análisis de otras fuentes alternativas al tumor de ácidos nucleicos tumorales. Santiago Ramón y Cajal, Hospital Valle de Hebrón, Barcelona Patología molecular y heterogeneidad tumoral. Vías de señalización y nuevos marcadores moleculares pronósticos. Elías Campo, Hospital Clínico, Barcelona Biología molecular y celular de los linfomas: marcadores, genes y análisis de la respuesta a agentes quimioterápicos. José Palacios, Hospital Universitario Virgen del Rocío (COORDINADOR) Caracterización molecular de tumores hormonodependientes, incluidos cáncer de mama, cáncer ginecológico y cáncer de próstata y de tumores pediátricos. Implicaciones en el diagnóstico, pronóstico y tratamiento. 17 Xavier Matías-Guiu, Hospital Arnau de Vilanova, Lérida Caracterización molecular del carcinoma de endometrio. Vías de señalización implicadas en apoptosis. Mecanismos moleculares de progresión. Implicaciones terapéuticas. 4. PLAN DE TRABAJO CONJUNTO 4.1. Encuadrar actividad vertical en el marco de la red global Los investigadores de cada uno de los programas se reunirán al menos una vez cada semestre para una puesta en común de los resultados obtenidos por los distintos grupos, discusión del trabajo a realizar y establecimiento de colaboraciones, distribución de tareas y búsquedas de sinergias. Cada programa nombrará un coordinador que organizará las reuniones (fecha, lugar), propondrá el Orden del día y moderará las mismas. Además, será el encargado de fomentar la coordinación y promover la investigación cooperativa, alentar la interacción y redactar un resumen de cada reunión, que será enviado al Coordinador de la línea. Este será, a su vez, el responsable de elaborar y presentar el resumen de actividades al Coordinador General de la Red. Cuando así se decida, coincidiendo o no con las de los programas y al menos tres veces durante el período de funcionamiento de la Red, se organizarán por los coordinadores reuniones de todos los grupos que componen la línea vertical. 4.2. Encuadrar actividad horizontal en el marco de la red global El coordinador de la Línea se reunirá periódicamente con los de las otras Líneas verticales de la Red, lo que servirá para la circulación e intercambio de información y datos entre todos los grupos participantes y para incrementar la cohesión y colaboración. 4.3. Objetivos científicos planteados • Incrementar la productividad científica de los grupos miembros de la Red, potenciando la colaboración y el trabajo cooperativo. • Aumentar la eficacia en la adquisición de conocimiento y obtención de resultados publicables y trasladables a la clínica. • Potenciar la colaboración e intercambio de personal y de materiales entre los grupos. • Perfeccionar la formación del personal investigador joven de los distintos grupos en oncología molecular y celular. • Facilitar una mejor comprensión del proceso tumoral desde un punto de vista multidisciplinar • Identificar y estudiar nuevas moléculas, mecanismos y dianas relevantes en oncología susceptibles de su uso en clínica. 18 LINEA VERTICAL 2: EPIDEMIOLOGIA EN LA INVESTIGACIÓN DEL CÁNCER: EPIDEMIOLOGIA ETIOLOGICA, GENETICA Y MOLECULAR Y LA PREVENCIÓN DEL CÁNCER (Coordinador: Xavier Bosch) 1. ANTECEDENTES La epidemiología etiológica ha contribuido con instrumentos tradicionales al conocimiento e identificación de una parte importante de los factores causales del cáncer (Colditz et al., 2006), siendo los más trascendentes los relacionados con el estilo de vida como el tabaco, nutrición, obesidad y actividad física; los relacionados con agentes físicos y químicos ambientales y ocupacionales como el asbesto, el benceno y el cloruro de vinilo; los relacionados con factores hormonales y reproductivos; y los relacionados con agentes biológicos como el HPV, Helicobacter pylori y los virus de la hepatitis B y C. Sin embargo una larga proporción de las causas asociadas a tumores frecuentes como el cáncer de mama, próstata, colon y recto, vejiga y páncreas, entre otros, continúan sin explicar (Peto J., 2001). La relación causal con diversos tipos de cáncer con muchos alimentos y nutrientes, agentes químicos, factores metabólicos, hormonales, etc., no está aún suficientemente clarificada. Por otra parte, han emergido nuevos factores, como los relacionados al uso de la telefonía móvil y con los campos electromagnéticos, para los que no hay aún suficientes evidencias de su ausencia de efectos sobre el riesgo de cáncer. Los mecanismos etiopatogénicos de gran parte de los tumores no están tampoco aun clarificados La identificación y el conocimiento científico de los factores etiológicos y de los mecanismos patogénicos es la base para el control y la prevención del cáncer en la población. Los principales factores causales del cáncer son los factores ambientales y del estilo de vida, pero hay una creciente evidencia científica sobre la importancia de factores genéticos de susceptibilidad individual que pueden modificar el riesgo de los factores ambientales. Esto nos explica porque no todas las personas expuestas a factores ambientales desarrollan un cáncer. Por ello la identificación de los factores genéticos, de susceptibilidad individual y la interacción entre los factores ambientales y genéticos (Hoover R.N., 2000) es hoy una prioridad para la identificación de individuos o grupos de mayor riesgo y el diagnóstico precoz de daños sobre la salud (Perera F.P. & Weinstein I.B., 2000). Una parte importante de la susceptibilidad está relacionada con la variabilidad y el polimorfismo genético, asociado a genes de baja penetrancia, que si bien tienen un riesgo relativo pequeño, su alta prevalencia en la población les confiere un riesgo atribuible de enfermedad relativamente importante. Un paradigma de ello es el cáncer de vejiga. Hasta un 30% de los casos con este cáncer son atribuidos a dos variantes genéticas en los genes GSTM1 y NAT2 (García-Closas, Lancet 2005). Por otra parte la susceptibilidad individual esta influenciada por el género, el estado nutricional y el propio estilo de vida. (Perera F.P. & Weinstein I.B., 2000; Perera F.P., 1997) que inducen o inhiben sistemas enzimáticos y condicionan el funcionamiento de los sistemas genéticos. Los recientes avances en el conocimiento de la genómica y en la tecnología para las determinaciones de los polimorfismos genéticos y de expresión génica ha proporcionado nuevas herramientas para los estudios genéticos de asociación entre variantes genéticas y el riesgo de cáncer, que son el objetivo específico de la epidemiología genética. Por otro lado la población está expuesta habitualmente a múltiples exposiciones, de niveles generalmente bajos y sus efectos individuales son difíciles de valorar con los instrumentos tradicionales como un cuestionario. Son necesario para ello la combinación de los métodos tradicionales con nuevos métodos basados en marcadores de 19 exposición válidos, mediante técnicas moleculares de laboratorio, que son la base de la epidemiología molecular. La epidemiología molecular tiene además un importante rol en la identificación de poblaciones a riesgo, mediante el uso de biomarcadores de efecto precoz o estadios preclínicos de enfermedad (Perera F.P. & Weinstein I.B., 2000). En el área de la nutrición (que es con el tabaco la causa más importante de cáncer) existe un convencimiento que para una mayor y mejor predicción del efecto adverso o beneficioso de componentes nutricionales sobre el cáncer, es necesario entender como la predisposición genética interactúa y modifica el efecto de los alimentos y nutrientes y como los nutrientes actúan a nivel molecular e influencian la expresión de genes, proteínas y metabolitos. Esto ha facilitado el desarrollo de un nuevo y promisorio campo de aplicación de la epidemiología genética y molecular que es el de la nutrigenética y nutrigenómica (Müller & Kersten 2003) El reconocimiento de que el cáncer es la consecuencia de múltiples factores ambientales y genéticos exige investigaciones epidemiológicas sobre una muestra muy amplia de individuos, habitualmente grandes estudios multicéntricos de tipo caso-control o de cohorte. El estudio de múltiples factores y de cientos de polimorfismos en estudios de asociación, exige nuevas técnicas para descartar asociaciones con resultados falsos positivos o falsos negativos (Wacholder S. et al., 2004). Se requiere además un enfoque multidisciplinario, de integración de diversas especialidades, que incluyen entre otras a la epidemiología, la clínica, la biología molecular y genética y la bioquímica. El desarrollo de este tipo de estudios, representa un gran oportunidad para la investigación del cáncer por parte de grupos integrados en la RTICC, pero es a la vez un gran desafío, porque requiere del conocimiento apropiado para un correcto diseño y aplicación de nuevos métodos epidemiológicos y complejas técnicas de análisis estadístico (Clayton D. & McKeigue P.M., 2001; Rothman N. et al., 2001) que proporcionan la epidemiología molecular, la epidemiología genética, la bioinformática y biostadística, así como el desarrollo y utilización de marcadores biológicos de exposición y de marcadores de susceptibilidad (Berwick M., 2000). Este marco, de nuevas y complejas situaciones, hace necesaria la colaboración de múltiples grupos de investigación y contrastada experiencia y cualificación. Grupos del programa con una larga experiencia en estudios etiológicos, y en la coordinación de grandes proyectos colaborativos Europeos podrían actuar como asesores de estos temas dentro de la red. Una consecuencia lógica de esta investigación etiológica es la posibilidad de plantear estrategias preventivas dirigidas a reducir la incidencia del cáncer, prevención primaria, y la probabilidad de mortalidad prematura, prevención secundaria. La revisión de la relación entre factores de riesgo, así como del comportamiento relacionado con la salud y la enfermedad ha sido ampliamente revisada (Institute of Medicine, 2001, 2003). El impacto sobre la incidencia de cáncer en la población mundial está ampliamente documentado (Danaei et al 2005). Entre los factores más relevantes y susceptibles de prevención se pueden mencionar el tabaquismo, el consumo excesivo de alcohol, el ejercicio físico y la obesidad, la dieta, determinadas prácticas sexuales así como la participación en actividades de cribado de efectividad demostrada (IOM, 2001 y 2003). Por otro lado, no se deben olvidar la importancia que tienen los factores relacionados con el entrono social, las redes sociales y la desigualdad (Berkman, 2000). La prevención del cáncer se ha centrado tanto en la modificación de comportamientos individuales relacionados con la presencia de factores de riesgo como con la promoción de cambios en el entorno social que conviertan el comportamiento saludable en la opción más favorable. El ejemplo clásico ha sido los programas de prevención del tabaquismo en los últimos años que han modificado de forma significativa la prevalencia de este hábito con la consiguiente reducción en la mortalidad relacionada con el tabaco; en este caso se ha demostrado la viabilidad 20 de este cambio social que tiene consecuencias sobre el cáncer. y ha demostrado la necesidad de proponer estrategias globales que tengan en cuenta todos los factores relacionados con el comportamiento de riesgo. (Gotay, 2005) Una estrategia dirigida a la detección precoz del cáncer con el objeto de mejorar el pronóstico. de la enfermedad y mejorar la calidad de vida del paciente se ha aplicado tanto a poblaciones generales definidas por su edad y sexo, como es el caso del cribado del cáncer de mama o de cuello uterino (IARC 2002, 2004) y cáncer colorectal; y a poblaciones definidas por su riesgo elevado de presentar una mutación que aumente sus susceptibilidad para desarrollar un cáncer (Narod, 2005). Un aspecto esencial para la efectividad de estas estrategias es la participación elevada de la población que puede beneficiarse del cribado y la calidad de la prueba de detección. Progresos como el que ha supuesto la introducción dela prueba del virus del papilloma humano o la evaluación de la eficacia del cribado de cáncer de pulmón en población de riesgo elevado de padecer este cáncer (Henschke et al 2006), son ejemplos de la necesidad de investigación en este ámbito en el que la RTICC puede contribuir al ser necesaria combinar la experiencia y conocimientos de diferentes grupos deinvestigación. 2. HIPÓTESIS DE TRABAJO El reconocimiento de que el cáncer es la consecuencia de múltiples factores ambientales y genéticos exige investigaciones epidemiológicas sobre una muestra muy amplia de individuos, habitualmente grandes estudios multicéntricos de tipo caso-control o de cohorte. El estudio de múltiples factores y de cientos de polimorfismos en estudios de asociación, exige nuevas técnicas para descartar asociaciones con resultados falsos positivos o falsos negativos (Wacholder S. et al., 2004). Se requiere además un enfoque multidisciplinario, de integración de diversas especialidades, que incluyen entre otras a la epidemiología, la clínica, la biología molecular y genética y la bioquímica. El desarrollo de este tipo de estudios, representa un gran oportunidad para la investigación del cáncer por parte de grupos integrados en la RTICC, pero es a la vez un gran desafío, porque requiere del conocimiento apropiado para un correcto diseño y aplicación de nuevos métodos epidemiológicos y complejas técnicas de análisis estadístico (Clayton D. & McKeigue P.M., 2001; Rothman N. et al., 2001) que proporcionan la epidemiología molecular, la epidemiología genética, la bioinformática y bioestadística, así como el desarrollo y utilización de marcadores biológicos de exposición y de marcadores de susceptibilidad (Berwick M., 2000). Este marco, de nuevas y complejas situaciones, hace necesaria la colaboración de múltiples grupos de investigación y contrastada experiencia y calificación. Grupos del programa con una larga experiencia en estudios etiológicos, y en la coordinación de grandes proyectos colaborativos Europeos podrían actuar como asesores de estos temas dentro de la red. 3. OBJETIVOS Todos estos aspectos considerados junto con el necesario análisis de la epidemiología descriptiva del cáncer en nuestro país serán objeto de este programa, mediante la actividad científica de los diferentes grupos que colaboran en esta línea. Se establecen los siguientes objetivos: 3.1. Aumentar la colaboración científica entre los grupos que componen la red, tanto en el ámbito epidemiológico como traslacional y clínico. Ámbitos en los que existe gran experiencia son en epidemiología genética, ambiental y en estudios relacionados con la etiología viral en tumores sólidos y hematológicos. 3.2. Promover una coordinación entre los distintos registros de tumores de base poblacional en 21 nuestro país, tanto en el ámbito pediátrico como en el de adultos. 3.3. Evaluar la viabilidad de establecer un registro nacional de cáncer hereditario. 3.4. Potenciar la interacción entre los distintos grupos y la formación en metodología epidemiológica y estadística en los distintos grupos que componen la red. 4. LISTADO DE GRUPOS PARTICIPANTES Los grupos de investigación se organizan en tres grandes ámbitos: epidemiología descriptiva, epidemiología etiológica y prevención del cáncer. Epidemiología descriptiva: Rafael Peris (Universidad de Valencia), grupo clínico asistencial: Investigadores de este grupo han liderado el registro tumores infantiles español que es un modelo de trabajo cooperativo en este ámbito y ha permitido describir la epidemiología de estos tumores, las variaciones geográficas y temporales de la supervivencia y la incidencia y las características biológicas de interés clínico, en el marco de la red de tumores pediátricos. Por otro lado, han contribuido a evaluar la posible presencia de clusters tumores infantiles asociados a exposiciones ambientales Francesc Xavier Bosch (IDIBELL-ICO): Miembros de este grupo han descrito la epidemiología de diferentes tipos de tumores, especialmente hepáticos, uterinos y linfomas. Asimismo han desarrollado software para el desarrollo de registros de tumores automatizados hospitalarios y poblacionales. Josep Maria Borràs (IDIBELL-ICO): Investigadores de este grupo han contribuido a analizar las tendencias de incidencia y mortalidad de diferentes tumores, así como han evaluado el impacto que diferentes factores de riesgo, especialmente el consumo de cigarrillos, tienen en la incidencia del cáncer tanto en nuestro país como en Europa. Epidemiología analítica Nuria Malats (IMIM): Investigadores de este grupo han evaluado la susceptibilidad genética y las interacciones genambiente, especialmente en el modelo del cáncer de vejiga urinaria; en un marco de epidemiología molecular del cáncer. Asimismo han modelizado la progresión del cáncer, identificando factores pronósticos y predictivos. Este grupo coordinó la Red de investigación en cáncer de vejiga urinaria (EPICURO) Francesc Xavier Bosch (IDIBELL-ICO): Evaluación del rol del Virus del Papilloma Humano en la etiología del cáncer de cuello uterino, asi como su rol como causa necesaria. Por otro lado, ha analizado el papel del virus dela hepatitis B en la progresión hacia cáncer hepático, teniendo en cuenta el posible rol de las aflatoxinas. Experiencia en diseños de epidemiología molecular y en la coordinación de estudios multicéntricos internacionales. 22 Carlos Alberto González (IDIBELL-ICO): Estudios del papel de la dieta en la etiología del cáncer, especialmente en el modelo del cáncer digestivo. Análisis de la susceptibilidad genética y de la interacción gen-ambiente. Evaluación del riesgo derivado del consumo de cigarrillos en el cáncer de pulmón así como de la exposición de los fumadores pasivos. Coordinación de estudios multicéntricos internaciones de caso-control y cohortes, como es el caso del EPIC tanto en España como en Europa (EURGAST). Gabriel Capellá (IDIBELL-ICO): Evaluación del riesgo del cáncer hereditario. Metodología bioestadística de análisis de epidemiología genética. Prevención del Cáncer Josep Maria Borràs (IDIBELL-ICO): Evaluación del impacto de los diferentes factores de riesgo en la incidencia y mortalidad del cáncer en España. Prevención secundaria del cáncer: evaluación de su utilización y de los resultados, evaluación del cribado de cáncer de mama y colorectal. Investigación en evaluación de servicios sanitarios en atención oncológica. Francesc Xavier Bosch (IDIBELL-ICO): Evaluación de la eficacia de la vacuna del Virus del Papilloma Humano y de su coste-efectividad. 5. PLAN DE TRABAJO CONJUNTO El trabajo en la RTICC en esta línea se promoverá mediante tres ámbitos: - Investigación de la línea vertical: desarrollar propuestas de investigación relevantes en las tres áreas mencionadas de epidemiología descriptiva, epidemiológica y prevención del cáncer. Consolidando la actividad investigadora cooperativa de los mencionados grupos de investigación, ejemplos de los mismos son la red de investigación de grupos en cáncer de vejiga urinaria o el proyecto EPIC de investigación de la relación de dieta y otros factores en la incidencia del cáncer en España y Europa . - Colaboración con el programa transversal 5 de metodología epidemiológica, estadística y en registro de tumores: asesoría metodológica que investigadores de estos grupos efectuarán en el marco del programa transversal 5 de metodología epidemiológica, bioestadística y registro de tumores. - Establecer los datos del cáncer en España: establecer una plataforma de cooperación con todos los registro de cáncer de base poblacional en España que facilite los datos de incidencia, supervivencia, en su caso, y mortalidad de forma pública. Por otro lado, aprovechando la experiencia metodológica disponible, elaborar proyecciones de incidencia y mortalidad de cáncer en España, de acuerdo con la evolución de los distintos factores de riesgo. Bibliografia relevante. Berwick M, Vineis P. Markers of DNA repair and susceptibility to cancer in humans: an epidemiologic review. J Natl Cancer Inst 2000;92:874-97. Berkman L, Kawachi I (eds). Social epidemiolgy. New York: Oxford Univ Press, 2000. 23 Clayton D, McKeigue PM. Epidemiological methods for studying genes and environmental factors in complex diseases. Lancet 2001;358:1356-60. Colditz GA, Sellers TA, Trapido E. Epidemiology - identifying the causes and preventability of cancer? Nat Rev Cancer 2006;6:75-83. Danaei G, Vander Hoom S, Lopez AD, Murray C, Ezzati M. Causes of cancer in the world: a comparative risk assessment of nine behaviouraland environmental risk factors. Lancet 2005; 366: 1748-93. Gotay C. Behaviour and cancer prevention. J Clin Oncol 2005; 23:301-10. Henschke CI, Shaham D, Yankelevitz DF, Kramer A, Reeves AP, Vasquez DF, Miettinen O. CT screening for lung cancer. Clinical Imaging 2006; 30:11-6. Hoover RN. Cancer--nature, nurture, or both. N Engl J Med 2000;343:135-6. IARC. Screening for breast cancer. Lyon: IARC monographs cancer prevention, 2003. IARC. Screening for cervical cancer. Lyon: IARC monographs cancer prevention, 2005 Institute of Medicine. Health behaviour: the interplay of biological, behavioural and social influences. Washington DC: National Academy Press, 2001. Institute of Medicine. Fulfilling the potential of cancer prevention.. Washington, DC: National Academy Press, 2003. Müller M, Kersten S. Nutrigenomics: goals and strategies. Nat Rev Genetics 2003; 4:315-22. Narod S, Offit K. Prevention and management of hereditary breast cancer. J Clin Oncol 2005; 23:1656-63. Perera FP. Environment and cancer: who are susceptible? Science 1997;278:1068-73. Perera FP, Weinstein IB. Molecular epidemiology: recent advances and future directions. Carcinogenesis 2000;21:517-24. Peto J. Cancer epidemiology in the last century and the next decade. Nature 2001;411:390-5. Rothman N, Wacholder S, Caporaso NE, Garcia-Closas M, Buetow K, Fraumeni JF, Jr. The use of common genetic polymorphisms to enhance the epidemiologic study of environmental carcinogens. Biochim Biophys Acta 2001;1471:C1-10. Wacholder S, Chanock S, Garcia-Closas M, El Ghormli L, Rothman N. Assessing the probability that a positive report is false: an approach for molecular epidemiology studies. J Natl Cancer Inst 2004;96:434-42. LINEA VERTICAL 3: TUMORES HEMATOLÓGICOS Coordinador.: Jesús San Miguel En la última década se ha producido una explosión en las técnicas de análisis molecular masivo, incluyendo transcriptómica, epigenómica, perfiles de expresión de MicroRNAs, matrices de CGH y estudios mutacionales a gran escala, que ofrece a los investigadores múltiples oportunidades para el análisis molecular de los linfomas/leucemias, y otros formas de cáncer. Múltiples datos clínicos y moleculares muestran una alta variabilidad dentro de cada tipo de linfoma, identificados de acuerdo a la actual clasificación de linfomas de la OMS. Hasta ahora, 24 la falta de análisis genómico integrado ha dificultado el descubrimiento de los mecanismos moleculares de tumorigénesis en linfomas/leucemias y retrasado la aplicación clínica de los resultados de estos estudios moleculares. Las neoplasias hematológicas representan un área donde inversiones en integración de conocimiento molecular y terapia puede facilitar el reconocimiento de rutas y genes esenciales para la supervivencia de las células neoplásicas, haciendo posible la identificación de marcadores moleculares que orienten la terapia, así proporcionando una prueba de concepto, posteriormente aplicable a tumores sólidos. La red pretende, basándose en el análisis integrado de datos obtenidos mediante diversas técnicas de estudio molecular a gran escala, obtener información acerca de los mecanismos moleculares de la patogénesis en neoplasias hematológicas, incluyendo mecanismos comunes y eventos específicos de cada tipo de tumor. Esperamos que esto contribuya a una más precisa clasificación de las mismas, a la identificación de nuevas dianas terapéuticas que serán validadas in vitro y en muestras primarias de pacientes así como al desarrollo de nuevas drogas. Su objetivo general es trasladar el conocimiento del laboratorio a la asistencia clínica, a través de: • Identificación de factores pronósticos y predictivos • Desarrollo de ensayos clínicos guiados por investigadores • Ensayos farmacogenómicos y farmacodinámicos que establezcan las indicaciones y aceleren la aplicación de nuevas drogas a la práctica clínica. Por razones de eficiencia, la línea de tumores hematológicos, se divide en tres sublineas, enfocadas a mieloma, síndromes mieloproliferativos y linfomas. La línea integra dentro de su funcionamiento cotidiano grupos clínicos cooperativos y grupos de investigación que, aunque no financiados como nodos de la Red por el ISCIII, se han estimado esenciales para el funcionamiento de la misma MIELOMA, MIELOMA MÚLTIPLE Y OTRAS GAMMAPATÍAS Coordinador.: Jesús San Miguel 1. ANTECEDENTES Y RAZÓN DE SER • • El programa vertical sobre Mieloma Múltiple (MM) y otras gammapatías representa la continuidad de la Red previa, que fue evaluada como ‘excelente’ con el siguiente comentario de los evaluadores internacionales: “Esta red debe servir como modelo de traslación….y es ejemplo de lo que se debe lograr con la red de Investigación”Con la integración actual en la Red de Cáncer se pretende aportar nuestra experiencia de colaboración, y a la vez beneficiarnos de todo el potencial y Servicios de la Red de Cáncer.ç El MM es un modelo idóneo de investigación tumoral en la triple vertiente: patogénica, clínica y terapéutica. 1. En su patogenia destacan junto a la complejidad de las alteraciones genéticas (traslocaciones de IgH y desregulación de las ciclinas), las interacciones con el micromedioambiente medular 25 2. En la clínica destaca por la existencia de una contrapartida “pretumoral” (GMSI), y la presencia de formas clínicas singulares (indolentes vs agresivas) y relacionadas (Macroglobulinemia, Amiloidosis) 3. Como modelo terapéutico es probablemente la neoplasia en la que más nuevos fármacos se están investigando (utilizando como dianas a genes y proteinas claves de la celula tumoral y los mecanismos de interacción celula-micromedioambiente) 2. HIPOTESIS Las diferentes formas evolutivas de las gammapatías podrían obedecer a las distintas alteraciones moleculares de las células plasmáticas y a las interacciones entre la célula tumoral y el micromedioambiente. La identificación de moléculas y mecanismos que participan en estos procesos posibilitaría definir con más precisión los factores pronósticos de las diferentes formas clínicas de la enfermedad, así como diseñar estrategias terapéuticas individualizadas. A su vez, la respuesta a los tratamientos puede retroalimentar preguntas sobre mecanismos de acción e interacción de distintos factores patogenéticos. 3. PLAN ESTRATÉGICO Y GRUPOS PARTICIPANTES La clave del éxito de esta red ha radicado en su doble planteamiento: • La existencia de un grupo clínico-terapéutico nacional (GEM/PETHEMA) que engloba a más de 100 hospitales con dos laboratorios que centralizan nuevas técnicas de diagnóstico biológico y una serie de laboratorios de investigación básica alrededor. • Un modelo de investigación traslacional basado en la continua interacción entre laboratorios básicos y grupos clínicos (ej: los estudios sobre mecanismos de acción de nuevos fármacos llevan a ensayos fase I/II) El plan estratégico actual es mantener y desarrollar este modelo. En función de la nueva estructura de la Red de Cáncer se establecen: a) Grupos específicos de la Red: J. Bladé, A. Lopez-Rivas, J. Naval, A. Orfao. A. Pandiella, JF. San Miguel, J. Teixidó. b) Tres programas horizontales: Diagnóstico Molecular y por Imagen que incluye los subprogramas de Diagnóstico por Citometría, Citogenético y Molecular. ƒ Laboratorio del Hospital Clínico de Salamanca (Drs. M. González , MBVidriales y J. Hernández Rivas del grupo del Dr. San Miguel) * Actuarán como apoyo los laboratorios del Hospital 12 de Octubre ( Dr. JJ Lahuerta), Hospital La Fe (Dr. De la Rubia, investigador asociado del grupo de MA Sanz) y CIMA 26 (Pamplona): (Drs. Odero/Calasanz) Banco de Tumores: se creará una citoteca y seroteca (ubicada en el CIC de Salamanca) Investigación Traslacional: Laboratorio de Oncofarmacología Traslacional dedicado a Modelos animales e Investigación Preclínica en gammapatías. (A. Pandiella, JF. San Miguel) c) Grupo Clínico asociado: GEM/PETHEMA d) Grupo externo colaborador sin financiación: Laboratorio del Hospital 12 de Octubre (Dr. JJ. Lahuerta) e) Página Web: Perfeccionar la ya existente y conectarla con otra de pacientes. GRUPOS RED GRUPO TERAPEUTICO PLATAFORMAS J. Bladé - Cataluña J Naval - Aragón JF San Miguel – Castilla y León DIAGNOSTICO - HCU Salamanca - 12 de Octubre - La Fe A.Pandiella – Castilla Y León BANCO MUESTRAS - CIC Salamanca A.Orfao – Castilla Y León JJ. Teixidó - Madrid INVESTIGACION TRASLACIONAL A.López Rivas- Andalucia Grupo externo colaborador Laboratorio del Hospital 12 de Octubre (Dr. JJ. Lahuerta) 4. OBJETIVOS El presente proyecto mantiene el triple objetivo de: 1) Profundizar en los mecanismos de desarrollo de las gammapatias monoclonales 2) Búsqueda de nuevos factores pronósticos que permitan definir subgrupos de enfermos a los que se adapten tratamientos específicos 3) Desarrollar nuevas estrategias terapéuticas basadas en la patogenia de la enfermedad y en esos subgrupos de enfermos Por tanto los tres objetivos se retroalimentan. * El mantenimiento y desarrollo de la web para profesionales y pacientes sigue siendo objetivo prioritario Objetivos específicos: • Mecanismos de desarrollo de las gammapatías o Caracterización de la señalización intracelular implicada en la supervivencia/apoptosis de la célula tumoral (A.Pandiella, J.Naval, A.López-Rivas, JF San Miguel) o Diferencias en mecanismos de proliferación/apoptosis de la célula normal y tumoral (A. 27 o o o o o Pandiella, J.Naval, A.Lopez-Rivas, J.Teixidó) Interacciones micromedioambiente-célula tumoral (J.Teixido, A.Orfao, A.Pandiella, JF San Miguel) Perfiles de expresión génica en las diferentes formas de gammapatías (JF San Miguel, J. Bladé, D. Odero) Gammapatías familiares: Identificar genes predisponentes e implicados (Grupo GEM, JF. San Miguel) Mecanismos de transformación de MGUS/Smoldering en MM/MW activas (J.Bladé, A.Pandiella, A.Orfao, JF. San Miguel) Macroglobulinemia Waldenstrom: Mecanismos moleculares (A. Pandiella, JF, San Miguel) • Factores pronostico y grupos de riesgo Clave: Mantener que todos los enfermos con gammapatías de España tengan acceso a un estudio inmunofenotípico/citogenético/molecular realizado en células plasmáticas purificadas, a través de un programa de diagnóstico centralizado en tres laboratorios (12 de Octubre, La Fe y HCU Salamanca). Estos estudios definirán nuevos factores pronóstico. Las muestras se transferirán al Banco de Muestras del CIC. o Establecer el significado clínico de patrones inmunofenotípicos (JJ Lahuerta, J.Bladé, A.Orfao, JF San Miguel, grupo GEM) o Definir el valor pronóstico de nuevas alteraciones genéticas (JJ Lahuerta, J.Bladé, A.Orfao, JF San Miguel, grupo GEM) o Diseñar tarjeta microfluídica con genes de valor pronóstico (JF San Miguel) o Valor de las “cadenas ligeras libres” en monitorización (JJ Lahuerta, J.Bladé, JF San Miguel, grupo GEM) o Factores de riesgo de transformación de MGUS y MM Smoldering (J.Bladé, A.Orfao, JF San Miguel, grupo GEM) o Enfermedad mínima residual por inmunofenotipo: Valor en los nuevos esquemas terapéuticos. Correlación de alteraciones genéticas/fenotípicas (JJ Lahuerta, JF San Miguel, grupo GEM) • Nuevas estrategias terapéuticas o Puesta en marcha del Proyecto Terapéutico GEM 2010 que incluye la combinación de nuevos fármacos en 1ª línea y mantenimiento junto a trasplante. Previstos 600 enfermos. Se harán estudios biológicos (fenotípicos/genéticos) concomitantes (Área 2: Pronóstico). (Grupo GEM coordinado por JJ Lahuerta y JF. San Migue, J. Bladé) o Ensayos clínicos fase I/II (Grupos JF San Miguel, JJ Lahuerta, J. Bladé, grupo GEM). En estos estudios se obtiene muestras para genómica y mecanismos de acción (Área 1) o Ensayos preclínicos (grupos A. Pandiella,, J. Naval, y JF San Miguel) ƒ Se están investigando 8 nuevos fármacos ƒ Se explorará la eficacia y mecanismo de acción de combinaciones dobles y triples ƒ Optimización de los modelos animales y análisis de bioluminiscencia 28 5. PLAN DE SEGUIMIENTO MESES 0 6 12 18, 24, 30, 36 42 48 Reunión de partida 1.- Actualización de proyectos científicos de distintos grupos 2.- Proyectos colaborativos 3.- Estandarización de protocolos 4.- Actualización de página Web y acción con pacientes 5.- Planificación de Intercambios de Becarios y Técnicos 7.- Invitación a industria farmacéutica Reunión de seguimiento 1.- Evaluación a corto plazo de acuerdos de la primera reunión con el objetivo de identificar problemas y solucionarlos 2.- Discusiones acerca del progreso científico desde la primera reunión 3.- Explorar la participación en VII Programa Marco en colaboración con la Red Europea de Mieloma Reunión de seguimiento 1.- Replanteamiento de objetivos si ha lugar 2.- Evaluación de los resultados científicos individuales colaborativos 3.- Identificación de nuevas técnicas que interese estandarizar 4.- Identificación de grupos emergentes 5.- Replantear colaboraciones con la industria y Reuniones de seguimiento 1.- Evaluación de los resultados científicos individuales y colaborativos 2.- Seguimiento de los objetivos que hayan creado más problemas 3.- Evaluación del resultado de intercambio de becarios y tecnología 4.- Análisis de debilidades y fortalezas Reunión de evaluación 1.-Presentación de los resultados científicos individuales colaborativos: análisis de resultados 2.- Estado y nivel de éxito de las páginas Web 3.- Evaluación de los resultados básicos para que puedan tener repercusión traslacional Reunión final 1.- Frutos científicos de la Red: resultados colaborativos e individuales 2.- Resultados de las colaboraciones internacionales 3.- Evaluación de la colaboración con la Industria 4.- Futuro de la Red 29 y NEOPLASIAS MIELOIDES Coordinador: Jordi Sierra Gil 1. FUNDAMENTO Y ESTRUCTURA DE LA LÍNEA Las neoplasias mieloides son un conjunto de enfermedades que tienen en común la proliferación clonal de células de la mielopoyesis. Estas entidades se agrupan en el apartado de las “Myeloid Neoplasms” de la clasificación de la OMS (WHO, 2008). En muchos casos, la proliferación celular se acompaña de defectos en la maduración normal, así como de alteraciones morfológicas y funcionales. En la base de estas enfermedades se hallan alteraciones genéticas, una gran parte de las cuales se han caracterizado recientemente. La complejidad de las técnicas que deben aplicarse para progresar en el conocimiento de estos procesos hace preciso disponer de plataformas diagnósticas sofisticadas, no accesibles de forma generalizada. Esta circunstancia y la relativamente baja incidencia de estas enfermedades hacen particularmente necesaria la colaboración en red de los distintos grupos de investigadores interesados en esta patología. En ese sentido, en la anterior convocatorias del ISCIII existió una red de grupos sobre “Nuevos estudio inmunogenotípicos en la leucemia mieloide aguda y mielodisplasias” (G03/008 y PI051433) que agrupó investigadores de Cataluña, Baleares, Comunidad Valenciana y Murcia y que fue evaluada favorablemente. La presente línea vertical continua y amplia la experiencia previa, al incorporar otras entidades como los síndromes mieloproliferativos crónicos. La línea de neoplasias mieloides está integrada por 9 grupos regulares y tres asociados. La línea se articula en 4 sublíneas: Grupos regulares (9) 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. Clínic-IDIBAPS, Barcelona (F. Cervantes, J. Esteve) Clínica Universitaria, Navarra (F. Prósper, MD Odero, MJ Calasanz) Clínico Universitario, Salamanca (C. Cañizo, B, Vidriales, M. González) Clínico Universitario, Valencia (M. Tormo, JC Hernández Boluda) La Fe, Valencia (MA Sanz, G. Sanz, F. Moscardó, J. Cervera) Sant Pau, Barcelona (J. Sierra, S. Brunet) Germans Trias i Pujol, Badalona (JM Ribera, A. Oriol) CNIO, Madrid (J. Cruz Cigudosa) IMAS-Hospital del Mar (F. Solé, L. Florensa) Grupos asociados (3) 1. Marqués de Valdecilla, Santander (E. Conde) 2. Doce de Octubre Madrid (F. Gilsanz, JJ Lahuerta, J de la Serna) 3. Virgen del Rocío (I. Espigado, A. Urbano-Ispizua, J. Falante) 30 Figura 1. Distribución geográfica de los grupos que integran la línea de neoplasias mieloides de la RTICC La línea se articula en 3 sublíneas: 1. Leucemia mieloide aguda (Coordinadores: J. Sierra y MA Sanz) 2. Síndromes mielodisplásicos (Coordinadores: G. Sanz y C. Cañizo) 3. Leucemia mieloide crónica (Coordinador: F. Cervantes) La investigación en red sobre neoplasias mieloides ha permitido, de forma global: 1. Profundizar en el conocimiento de la fisiopatología molecular y celular de estos procesos, al aplicar técnicas de estudio complejas accesibles sólo en algunos de los centros de la red. 2. Utilizar técnicas de diagnóstico con estándares homogéneos en los distintos centros. 3. Disponer de series multicéntricas de pacientes con neoplasias mieloides, bien caracterizados desde el punto de vista clínico y biológico, para realizar estudios pronósticos y ensayar nuevas modalidades de tratamiento. 4. Mejorar la comunicación entre los grupos de investigación y potenciar sinergias. En concreto, se han impulsado registros clínico-biológicos, ensayos clínicos no comerciales y se han organizado reuniones específicas de esta línea. Desde la instauración de la línea, en 0ctubre de 2007, se han publicado una revisión y 25 artículos originales en colaboración, en revistas de impacto internacional. 2. PROYECTO ESTRATÉGICO 2010-2014 En los próximos años, se pretende impulsar todavía más la investigación clínica y translacional de colaboración entre los grupos participantes en la red. Se contempla la incorporación de nuevos grupos que sean acreditados en las próximas convocatorias. La línea mieloide continuará ofreciendo diferentes plataformas de Servicio, concretamente: 1. Estudios de fisiopatología molecular (Grupos Sant Pau, Clínic, Salamanca, La Fe, Navarra, 31 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. CNIO) Caracterización inmunofenotípica y molecular (Todos los grupos regulares) Plataformas de “arrays” (CNIO, Navarra, Salamanca, Clínic, Sant Pau, La Fe) Farmacogenética (Sant Pau, Clínic, Navarra, Salamanca, CNIO, Clínico Valencia) Modelos in vitro (Salamanca, Clínic, Sant Pau, CNIO, Navarra) Modelos animales y síntesis nuevos fármacos (Sant Pau, Salamanca, CNIO) Asesoramiento estadístico y en diseño de ensayos clínicos (Todos los grupos regulares) Programa de formación (Todos los grupos regulares) Clínica Laboratorio básico Laboratorio aplicado Por otra parte, se pretende incrementar la relación de la línea con las plataformas horizontales de: - Banco de tumores Genómica y proteómica Diagnóstico molecular Modelos animales e investigación translacional Específicamente, se completará el reclutamiento de pacientes en los ensayos clínicos promovidos por la línea( EC07/90065, IP: J. Sierra y EC07/90715, IP: JF. San Miguel). Además, realizarán estudios promovidos por la industria, algunos de ellos en fases I/II. Asimismo, la línea ha colaborará con grupos cooperativos previamente existentes, como PETHEMA, CETLAM y GETH. Los aspectos de investigación preferente serán durante los próximos años: - - - Estudios de fisiopatología molecular: Análisis de vías de señalización intracelular (proliferación y apoptosis) en pacientes con LMA. Análisis de la importancia de la adhesión al estroma en LMA y mielodisplasias. Caracterización inmunofenotípica y molecular. Estudio de nuevos marcadores pronósticos y de enfermedad residual mínima. Análisis de la eficacia de nuevos fármacos, in Vitro, en modelos animales y en ensayos clínicos en fase I y II para LMA y SMD. Se investigarán tanto agentes citostáticos (clofarabina, amonafide) como terapia dirigida (anti-FLT3, inhibidores de m-TOR, del proteasoma), agentes desmetilantes (5-azacitidina), inhibidores de acetilasa de histonas (panobinostat), anticuerpos monoclonales (gemtuzumab-ozogamicina, plerixafor), o antiangiogénicos (lenalidomida). Se impulsará un ensayo de terapia de primera línea para la LMA en colaboración con los grupos cooperativos Pethema y Cetlam. Por otra parte, se impulsará una base de datos nacional de leucemia mieloide aguda, al igual como se ha hecho para las mielodisplasias y la trombocitemia esencial, con inclusión de datos on-line. Se promoverán las colaboraciones que se concreten en proyectos de investigación con financiación externa a la RTICC, en publicaciones internacionales, se organizarán actividades de formación y se facilitará el intercambio de investigadores entre los grupos de la línea. 32 LINFOMAS (Coordinador.: Miguel Angel Piris 1. ANTECEDENTES Y RAZÓN DE SER El programa vertical de linfomas da continuidad al proyecto financiado previamente G03/179, evaluado como excelente, con el objetivo de promover el desarrollo de la investigación translacional, clínico-experimental, en el terreno de las neoplasias linfoides. Por razones de funcionalidad y eficiencia, se inserta en el seno de la Linea de tumores hematológicos de la RTICC.   2. HIPÓTESIS La clasificación actual de las neoplasias linfoides permite tratar eficazmente aproximadamente al 50% de los pacientes, causando apreciables efectos adversos incluso en aquellos tratados con éxito. El desarrollo de una taxonomía molecular de linfomas permitirá personalizar la terapia con mayor precisión, identificar factores pronósticos biológicos relevantes y reconocer dianas terapéuticas susceptibles de intervención. El análisis en modelos permite completar y validar los datos obtenidos en estudios de series de pacientes, explorando de forma individual la función de genes relevantes. 3. PLAN ESTRATÉGICO Para ello, el Programa pretende continuar la promoción de 1. Coordinación intergrupos vertical y horizontal. La red persigue incrementar la integración de grupos de investigación básica y clínica en proyectos de investigación sobre enfermedades linfoproliferativas, con atención especial a ensayos clínicos con una rama de estudios biológicos integrada, así como a proyectos europeos. 2. Optimización de procedimientos diagnósticos y terapéuticos, a partir de comisiones y grupos de trabajo específicos. 3. Formación de personal; Intercambios de investigadores. El desarrollo de los proyectos exige el intercambio continuo de personal entre diferentes instituciones. Parte de este intercambio se genera en los Congresos y reuniones científicas, incluyendo el Congreso Científico Anual y los Cursos y programas de formación promovidos por la Red. A continuación aparecen reflejados los grupos que conforman la sublínea Vertical de Linfomas (a y b), así como grupos externos colaboradores (c ) y la participación de la sublínea Vertical de Linfomas en plataformas y programas horizontales de la RTICC (d): (a) Grupos específicos: Miguel A. Piris, Elías Campo, Emili Montserrat, Jordi Sierra, Francesc Sole, José Á Martínez Climent, Dolors Colomer, Jesús SanMiguel, Ana Lluch, Pablo L. Ortiz Romer, Isabel Mérida. (b) Grupos clínicos asociados: Eulogio Conde-García, Carmen Bellas, Carlos Montalbán, África García-Orad. Fundación GELTAMO, Club Español de Linfomas, Grupo para el estudio de Linfomas B de Células Pequeñas, Grupo Español para el Estudio del Linfoma de Hodgkin, Grupo de estudio 33 de Linfomas Cutáneos, GELCAT, Grupo Madrileño de Linfomas, Univ. País Vasco-Hosp. País Vasco. (c) Grupos externos colaboradores (sin financiación): J Garcia-Conde (CIPF); Miguel R. Campanero. (IIB "Alberto Sols"); Marylene Lejeune (H V de Cinta); Miguel Á Canales ( H La Paz); Purificación Domínguez (F Alcorcón), Juan F García (MD Anderson Madrid, José Fernández Piqueras(UAM), José L Díez (Hospital Gregorio Marañón), Jerónimo Forteza (Hospital Clínico de Santiago), Manuela Mollejo (Hospital Virgen de la Salud), Ana I Sáez (Banco de Tumores de Andalucía). (d) Programas y plataformas horizontales: Programa 1: Formación y movilidad de personal investigador Programa 2: Banco de Tumores Programa 3: Genómica, Proteómica y bioinformática. Programa 4: Diagnóstico molecular genético y por Imagen Programa 6: Investigación traslacional (métodos de investigación preclínica / clínica y modelos animales) GRUPOS CLÍNICOS ASOCIADOS GRUPOS REGULARES PLATAFORMAS JA MTNEZ-CLIMENT-Navarra FORMACIÓN J FORTEZA-Galicia E CAMPO - Cataluña BANCO TUMORES E MONTSERRAT- Cataluña J SIERRA- Cataluña F SOLE- Cataluña GENÓMICA & PROTEÓMICA BIOINFORMÁTICA D COLOMER- Cataluña J SANMIGUEL- Castilla-León DIAGNÓSTICO MOLECULAR MA PIRIS - Madrid JF GARCIA- Madrid INVESTIGACION TRASLACIONAL J FDEZ-PIQUERAS-Madrid JL DIEZ-Madrid P ORTIZ-Madrid M MOLLEJO-Castilla la Mancha A LLUCH-Valencia GELTAMO CEL Coor GELTCAT UPV-HPV GML GEELH Grupos en negrita: Grupos colaboradores estables externos de la Red (sin financiación). Recursos compartidos 1. Página Web: este portal tiene un doble cometido; por una lado es un sistema de difusión de información, convocatorias (cursos, reuniones, congresos,...), herramientas, protocolos de trabajo, etc.; y por otro lado alberga la Base Central de Datos. 34 2. Base Central de Datos: se accede con identificación de usuario y contraseña a través del portal. Todo el intercambio de información se realiza mediante protocolo seguro y encriptación de datos. 3. Protocolos de trabajo: ya se han aprobado por el Comité diferentes protocolos de trabajo, clínicos (Micosis Fungoides) o diagnósticos (Guía de manejo de biopsias hematológicas, estudios de clonalidad linfoide mediante protocolo de PCR-Biomed II, protocolo de buenas practicas en investigación clínica). 4. Herramientas de uso compartido: a. TMAs, se han desarrollado herramientas software de diseño de TMAs y optimizado los procedimientos de construcción de matrices tisulares. Actualmente se dispone de diferentes matrices conteniendo aproximadamente 2800 muestras de procesos linfoproliferativos. El análisis de estas series de pacientes está siendo realizado por distintos Grupos y produciendo numerosas publicaciones. b. Análisis de imagen de TMAs: tanto el sistema automático de escáner como el sistema de cuantificación mediante análisis de imagen del CNIO están disponibles para los diferentes grupos. El sistema permite el trabajo en remoto y actualmente se alberga en un servidor dedicado Actualmente se accede a estas herramientas a través del portal Web de la Red c. Herramientas de Biotecnología. Actualmente se puede acceder a estas herramientas a través del portal Web de la Red d. Herramientas de Bioinformática: se pueden encontrar a través de la página de web http://bioinfo.cipf.es donde se dispone de soporte para análisis de datos de microarrays, SNPs, siRNAs, etc. e. Acceso a chips específicos de enfermedad, a través de acuerdos específicos con las empresas del sector. Como ejemplo, i. Chip impreso por Agilent (550 genes) para análisis pronóstico en LLC-B. Sets ulteriores estarán a disposición de la comunidad clínica. ii. Tarjetas microfluidicas de estudio en LMC tratadas con Imatinib. El estudio realizado en LMC ha generado una lista de genes potencialmente relacionados con resistencia al tratamiento con Imatinib, de los que se han seleccionado 40 para su estudio en una serie más amplia usando RT-PCR cuantitativa. iii. Tarjetas microfluídicas para predicción de respuesta en Linfoma de Hodgkin avanzado f. SNPs. A través del Centro Nacional de Genotipado, la Red tiene acceso a la tecnología disponible para análisis de polimorfismos, entre ella la proporcionada por la plataforma Ilumina. Desarrollo del proyecto alentado por tres grupos colaboradores del programa, incluyendo Javier Benitez (CNIO, Madrid), Elías Campo (Hospital Clinic, Barcelona) y Silvia San José (ICO, Barcelona), que persigue analizar 750 polimorfismos existentes en 125 genes escogidos, a lo largo de una serie de linfomas y casos control en proceso de definición. g. Anticuerpos monoclonales generados por la Unidad de Anticuerpos Monoclonales del CNIO. Hay actualmente disponibles un panel de 15 nuevos anticuerpos monoclonales 35 dirigidos contra marcadores linfoides nuevos (Blimp1, AID, FOXP3, NAT105, GCET1 otros...) o de uso común (Bcl6, CD30, otros...). Estos anticuerpos están a disposición de la comunidad clínica e investigadora, a través de acuerdos de colaboración específicos. h. Nuevas herramientas para modelos experimentales: RNAs de interferencia gracias a la adquisición de la librería “NKI-human RNAi 7.9K library”. Esta librería ha sido producida por el Prof. Rene Bernards, the Netherlands Cancer Institute (Nature, Vol 428, 25th March 2004). También se han desarrollado sobre la base de proyectos específicos otras herramientas como oligonucleótidos, sondas específicas para la detección de isoformas o vectores de expresión acoplados a proteínas verdes fluorescentes. i. CGH arrays de BACs y oligonucleótidos para la detección de alteraciones en el número de copias de ADN en tumores. Se emplearán las plataformas de BACs con resolución de 1 Mb (UCSF-Human/Mouse array CGH) y de Agilent (CGH) tanto para linfomas humanos o de ratón. j. Estudio de miRNA mediante chips específicos y modelos pertinentes, a través de la colaboración existente con el Prof C Croce. k. Estudios de secuencia de procesos linfoproliferativos. 4. OBJETIVOS • • • Promover la integración de ensayos clínicos y protocolos diagnostico-terapéuticos con el análisis de alteraciones moleculares específicas en series de linfomas. Generación de modelos experimentales para el estudio de tipos tumorales concretos: linfomagénesis y mecanismos de desarrollo tumoral, acción de drogas y resistencia a quimioterapia, identificación y validación de dianas terapéuticas. Desarrollo de sistemas de diagnóstico molecular específicos para diagnóstico de tipos tumorales precisos, pronóstico o respuesta a terapia. 5. OBJETIVOS ESPECÍFICOS Grupos regulares NOMBRE IP/AFILIACIÓN INSTITUCIONAL MIEMBROS DEL GRUPO OBJETIVOS IDENTIFICACIÓN DE MARCADORES MOLECULARES PARA EL DIAGNÓSTICO Y PRONÓSTICO DE LINFOMAS. ANÁLISIS DE LA ACTIVACIÓN Y DEREGULACIÓN DE NF-KB EN NEOPLASIAS LINFOIDES FARMAGENÓMICA Miguel A. Piris. CNIO R. Villuendas, M SánchezBeato Elias Campo. H Clinic A Martínez, P Jares S Beà GELCAT. ESTUDIO DE LAS ALTERACIONES GENÓMICAS EN EL DESARROLLO Y PROGRESIÓN DE NEOPLASMAS LINFOIDES. IDENTIFICACIÓN DE GENES CANDIDATOS Y SU IMPACTO CLÍNICO. A LópezGuillermo F Bosch GELCAT, ENSAYOS CLÍNICOS: FACTORES PREDICTIVOS. ESTUDIO DE LAS CARACTERÍSTICAS BIOLÓGICAS (ALTERACIONES GENÉTICAS, INMUNOFENOTÍPICAS Y MOLECULARES) Y SU IMPACTO CLÍNICO EN LOS SÍNDROMES LINFOPROLIFERATIVOS CRÓNICOS. Emili Montserrat. H Clinic 36 Jordi Sierra. H Santa Creu i Sant Pau J Briones S Brunet INVESTIGACIÓN TRANSLACIONAL EN HEMOPATÍAS MALIGNAS, PARTICULARMENTE LEUCEMIAS AGUDAS, LINFOMAS Y MIELOMA. IMPACTO DE LAS CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS Y BIOLÓGICAS EN LA RESPUESTA AL TRATAMIENTO. NUEVAS MODALIDADES DE TRATAMIENTO CON QUIMIOTERAPIA, INMUNOTERAPIA, TERAPIA DIRIGIDA CONTRA DIANAS ANTIGÉNICAS Y MOLECULARES, TRASPLANTE HEMATOPOYÉTICO Y TERAPIA GÉNICA. MODELOS MURINOS DE LINFOMA. Francesc Sole. H del Mar S Serrano L Florensa CARACTERIZACIÓN BIOLÓGICA DE LOS LINFOMAS MARGINALES, MEDIANTE MORFOLOGÍA, CITOMETRÍA DE FLUJO, INMUNOHISTOQUÍMICA, CITOGENÉTICA CONVENCIONAL, FISH, CGH ARRAY Y ARRAYS TITULARES, ARRAYS DE EXPRESIÓN. ESTUDIO DE LOS MECANISMOS MOLECULARES DE LA APOPTOSIS. José Á Martínez Clíment. Uni Navarra JI MartínezFerrandis V Fresquet Arnau Dolors Colomer. H Clinic N Villamor M Aymerich CARACTERIZACIÓN CITOLÓGICA, INMUNOFENOTICA Y MOLECULAR DE LAS HEMOPATÍAS MALIGNAS. ESTUDIO DE LAS BASES MOLECULARES DE LA APOPTOSIS INDUCIDA POR DROGAS EN NEOPLASIAS LINFOIDES. IDENTIFICACIÓN DE NUEVAS DIANAS TERAPÉUTICAS. D. Caballero, M González, JM Hernández COORDINACIÓN GELTAMO. DIAGNÓSTICO MOLECULAR, CITOGENÉTICO E INMUNOFENOTÍPICO DE HEMOPATÍAS. GENÓMICA EN HEMOPATÍAS Ana Lluch H Clínico Valencia MJ Perol, A Ferrandez INVESTIGACIÓN TRANSLACIONAL EN HEMOPATÍAS MALIGNAS (LEUCEMIA AGUDA, SÍNDROMES LINFOPROLIFERATIVOS Y SÍNDROMES MIELOPROFERATIVOS). ESTUDIOS DE PREDISPOSICIÓN GENÉTICA AL CÁNCER. NUEVAS MODALIDADES DE TRATAMIENTO CON QUIMIOTERAPIA, INMUNOTERAPIA, TERAPIA DIRIGIDA CONTRA DIANAS ANTIGÉNICAS Y MOLECULARES. ESTUDIOS DE PREDISPOSICIÓN GENÉTICA ENFERMEDAD INJERTO CONTRA HUÉSPED EN EL TRASPLANTE HEMATOPOYÉTICO. Pablo L. Ortiz Romero H 12O JL RodríguezPeralto, F Vanaclocha F. AlShahrour D. Montaner J Tárraga Jesús SanMiguel Joaquín Dopazo. CIPF CARACTERIZACIÓN GENÓMICA Y FUNCIONAL DE NUEVOS GENES IMPLICADOS EN LINFOMAS B MEDIANTE EL ESTUDIO DE MODELOS CELULARES Y ANIMALES IN VIVO: DETERMINAR SU PAPEL COMO DIANAS TERAPÉUTICAS. ESTUDIO DE LAS CÉLULAS MADRE COMO POSIBLES ORIGINADORAS DE DIVERSOS TIPOS DE LINFOMAS DE CÉLULAS B. IDENTIFICACIÓN DE MARCADORES MOLECULARES PREDICTIVOS DE RESPUESTA TERAPÉUTICA USANDO MICROARRAYS GENÓMICOS. LINFOMAS CUTANEOS: ENSAYOS CLÍNICOS. COORDINADOR DEL GRUPO ESPAÑOL DE LA EORTC. PROTOCOLOS DE DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO. ESTUDIOS BIOINFORMÁTICOS SOBRE EL CÁNCER: META-ANÁLISIS, ANÁLISIS FUNCIONAL, TRANSCRIPTÓMICA (INCLUIDOS miRNAs, TILING ARRAYS, ETC.) ESTUDIO DEL INTERACTOMA EN EL CONTEXTO DEL CÁNCER Y ESTUDIO DE ALTERACIONES CROMOSÓMICAS. Grupos clínicos assistenciales NOMBRE IP / AFILIACIÓN LÍNEAS DE INVESTIGACIÓN INSTITUCIONAL Eulogio Conde HU M Valdecilla CORDINACIÓN GELTAMO. Carmen Bellas H P de H GRUPO MADRILEÑO DE LINFOMAS PAPEL ONCOGÉNICO DEL VEB EN EL LINFOMA HODGKIN (LH) Y EN OTROS PROCESOS LINFOPROLIFERATIVOS. LINFOMA DE HODGKIN: EXPRESIÓN DE LAS QUINASAS DE LA FAMILIA SRC (LYN Y FYN). ESTUDIO DE LOS DIFERENTES ESTADOS DE ACETILACIÓN DE LAS HISTONAS. DISCRASIAS DE CÉLULAS PLASMÁTICAS: ESTUDIO DE MOLÉCULAS DE ADHESIÓN, ONCOGENES Y ALTERACIONES EN LAS PROTEÍNAS REGULADORAS DEL CICLO CELULAR. IMPLICACIÓN DEL CENTROSOMA EN LA TRANSFORMACIÓN NEOPLÁSICA DE LA CÉLULA PLASMÁTICA. Carlos Motalbàn HRyC GRUPO MADRILEÑO DE LINFOMAS ETIOPATOGENIA DEL LINFOMA DE HODGKIN: ASOCIACIÓN CON EL VEB, IMPLICACIÓN DE FACTORES DE TRANSCRIPCIÓN DE CÉLULAS B, FACTORES PRONÓSTICOS; LINFOMAS MALT GÁSTRICOS: SEGUIMIENTO MOLECULAR DE LA EFICACIA DEL TRATAMIENTO, ENFERMEDAD MÍNIMA RESIDUAL; FACTORES PRONÓSTICOS EN EL TRASPLANTE DE MÉDULA ÓSEA EN EL MIELOMA MÚLTIPLE Y LOS LINFOMAS. UPV-HOSPITALES DEL PAIS VASCO. África García- GENÉTICA DE LOS LINFOMAS. IMPLICACIONES EN LA SUSCEPTIBILIDAD Y DIAGNOSTICO, PRONÓSTICO Y Orad. TRATAMIENTO. DETECCIÓN DE NUEVAS ALTERACIONES Y NUEVAS HERRAMIENTAS DE DIAGNÓSTICO. ESTUDIO Dep Genética UPV DEL MECANISMO DE ACCIÓN DE LOS INHIBIDORES DEL PROTEOSOMA Y LOS INHIBIDORES DE LAS ACETILASAS DE HISTONAS EN LINFOMAS 6. OBSERVACIONES La sublinea vertical de linfomas es actualmente una estructura notablemente consolidada, mostrando una clara estabilidad en todas las actividades y proyectos promovidos, como queda 37 reflejado en el alto índice de participación en cursos, jornadas, seminarios, proyectos y otras iniciativas. Esta estabilidad es el fruto de un programa racional de actividades y seguimiento de las mismas, implantación de estructuras compartidas y optimización de recursos. Un importante motor de la estabilidad de la Red es el hecho de no haberse constituido “de novo” sino que está originada en importantes relaciones preexistentes entre los componentes de la Red y los Grupos participantes. Los procesos linfoproliferativos constituyen actualmente una importante causa de morbilidad y mortalidad; sus tratamientos son prolongados y costosos, siendo efectivos en una importante fracción de enfermos pero todavía muy lejanos al control definitivo de la enfermedad. La estabilidad y proyección en los próximos años de este programa vertical aportará sin duda importantes avances en el conocimiento y manejo clínico de estos tumores. LINEA VERTICAL 4: TUMORES SÓLIDOS Y PEDIÁTRICOS (Coordinador.: José Baselga) TUMORES SÓLIDOS (Coordinador.: José Baselga) 1. ANTECEDENTES Y JUSTIFICACIÓN DE LA LÍNEA VERTICAL DE TUMORES SÓLIDOS En los últimos años se han multiplicado los avances en el tratamiento de tumores sólidos. No sólo han aparecido tratamientos convencionales (quimioterapia) más eficaces, también se han desarrollado nuevas terapias contra dianas moleculares específicas. En paralelo a estos avances, se ha producido un aumento importante de la contribución de centros españoles al desarrollo de las nuevas terapias. Distintos grupos cooperativos de investigación clínica (Grupo Español de Cáncer de Pulmón, Grupo de Tumores Digestivos (TTD), Grupos de Tumores de Mama (GEICAM y SOLTI), Grupos de Tumores Genitourinarios (SOGUG), Tumores Ginecológicos, Sarcomas, etc) han participado y liderado numerosos ensayos clínicos fase II y III. Adicionalmente, una serie de centros universitarios han contribuido al desarrollo de estudios Fase I con nuevos agentes contra dianas moleculares. Ante el aumento de la complejidad de la investigación clínica, provocado en gran medida por el desarrollo de las nuevas terapias, la justificación de esta nueva línea vertical es aumentar el nivel de coordinación entre nuestras estructuras de investigación clínica y, a la vez, de servir de catalizador para la consolidación de una red de grupos que realicen investigación clínica puntera con el apoyo que proporcionan los programas transversales de la red 2. HIPÓTESIS DE TRABAJO El proceso de desarrollo de nuevos fármacos va a requerir la incorporación de plataformas de diagnóstico molecular que permitan la monitorización de biomarcadores de inhibición de las dianas terapéuticas y de actividad antitumoral. Dada la complejidad de la investigación clínica y el enorme costo, tanto en capital humano como en infraestructuras, de las plataformas de diagnóstico, el trabajo en red constituye una gran oportunidad para el desarrollo con éxito de estas nuevas estrategias terapéuticas. 38 3. LISTADO Y COMPOSICIÓN DE GRUPOS PARTICIPANTES Los grupos participantes serán, por una parte los grupos clínicos con experiencia en investigación clínica en fases iniciales y, por otra los Grupos pertenecientes a los programas horizontales: 1. Grupos Clínicos • Madrid: H.Clínico San Carlos (E. Díaz-Rubio), H. 12 de Octubre ( H. Cortés Funes); H. La Paz ( M- Glez Barón); H. Puerta de Hierro (F. Bonilla); H. Ramón y Cajal (A. Carrato) • Cataluña: H. Josep Trueta (R. Colomer); H. Clínico (P. Gascón); H. Vall d´Hebron (J. Baselga); H. Germans Trias i Pujol (R. Rosell); ICO-IDIBELL (J.R. Germa); Imim (J. Albanell) • Andalucía: H. Reina Sofia Córdoba (E. Aranda) • Aragón: H. Miguel Server (A.Antón) • Navarra: CIMA (J. García Foncillas.L.Montuenga Badia) • Comunidad Valenciana: IVO (V. Guillem); H. Clínico (A. Lluch); Nota: Alguno de estos grupos ejercerán a su vez de centros coordinadores de hospitales no incluidos en esta lista pero que participan activamente dentro de los grupos cooperativos españoles 4. INTEGRACIÓN CON PROGRAMAS HORIZONTALES • Programas 2 (Banco de Tumores), 3 (Genómica, proteómica y bioinfomática), 4 39 • (Diagnóstico molecular genético no invasivo por imagen). Obviamente, los proyectos de investigación desarrolladas dentro de esta línea vertical requerirán una interacción continua con estos tres programas para la monitorización de biomarcadores y análisis de la actividad anti-tumoral de las nuevas terapias. Programa 1 (Formación de Personal) y 6 (Investigación Traslacional). Adicionalmente, se buscará una integración con los programas 1 y 6 para favorecer tanto el intercambio y formación de personal como la identificación y caracterización de nuevas dianas terapéuticas. Objetivos En la actualidad existen grupos españoles que están llevando a cabo estudios clínicos Fase I con fármacos dirigidos contra nuevas dianas moleculares. Esta línea vertical contribuirá a consolidar y expandir esta actividad investigadora con la participación en un numero creciente de ensayos clínicos contra dianas moleculares específicas y nuevos agentes quimioterapeuticos. Entre las dianas moleculares contra las que existen ya inhibidores en distintas fases de desarrollo clínico cabe destacar: receptores con actividad tirosina quinasa, mTOR, PI3-K, componentes de ciclo celular, mediadores de metástasis y angiogénesis, etc. El principal objetivo de esta línea vertical será analizar la efectividad de estos fármacos solos o en combinación con terapias convencionales. 5. OBJETIVOS ESPECÍFICOS: 1. Establecer una red de centros de ensayos clínicos en fases iniciales. Este objetivo se llevará a cabo en estrecha colaboración con el programa transversal 6 de investigación traslacional (métodos de investigación preclínica/ clínica y modelos animales) que coordina el Profesor. E. Díaz Rubio, y de manera particular con la plataforma de investigación clínica del programa que es coordinada por el Dr. Alfredo Carrato. La plataforma de investigación clínica va a establecer una Base de Datos de Ensayos Clínicos que servirá de órgano consultivo de los estudios clínicos en curso a nivel nacional. La red de centros de ensayos clínicos en fases iniciales va a captar una serie de ensayos clínicos en fases iniciales de desarrollo (Fases I y II) para que se lleven a cabo en centros hospitalarios pertenecientes a la red de grupos. De manera coordinada con el programa transversal de ensayos clínicos se va a asistir al diseño de los diversos estudios si procede. 2. Promover el diseño y la ejecución de ensayos clínicos propios. El importante aumento de nuevos agentes (ver más arriba) y de nuevas indicaciones para fármacos está fomentado la necesidad de que los grupos cooperativos diseñen sus propios ensayos clínicos para testar sus hipótesis de interés. A través de la colaboración con los programas 2, 3 y 4 esta línea facilitará este proceso. 3. Promover el diseño y la ejecución de ensayos clínicos a partir de hipótesis generadas por grupos participantes en la red de cáncer A partir de los grupos preclínicos participando en la red, se va a contemplar el diseño y la ejecución de ensayos clínicos a partir de hipótesis propias generadas en los grupos. Se potenciarán los ensayos clínicos con disponibilidad de muestras tumorales frescas (por ejemplo estudios neoadjuvantes en mama, pulmón y colón) y, en colaboración con el programa 2, crear un banco de tumores para cada estudio. Se crearán subgrupos transnacionales con el objeto de establecer la prioridad de los marcadores a analizar, el laboratorio donde se va a llevar a cabo, y si procede, el mecanismo de obtención de la financiación 40 4. Identificar colaboraciones de los programas de investigación en marcha con programas horizontales y verticales. Se promoverá la interacción con plataformas horizonatales, singularmente la 3 (genómica, proteómica y bioinformática) y la 6 (investigación traslacional) para la identificación de marcadores de respuesta fármacos. Adicionalmente, mediante la interacción con el programa vetical 1 (Mecanismos moleculares en el desarrollo y progresión del cáncer) se potenciará la identificación de nuevas dianas terapéuticas. Como ejemplo de estas colaboraciones, varios grupos ya han mostrado su interés en colaborara en la investigación sobre cáncer del pulmón. Dichos grupos trabajarán en la identificación de nuevos marcadores genético-moleculares del cáncer de pulmón, en su caracterización biológica y en la traslación clínica de los posibles hallazgos en el manejo del paciente con este tipo de cáncer. La experiencia combinada de grupos de carácter básico (L Montuenga (CIMA) y M Sanchez-Cespedes (CNIO)), anatomopatológico (J.Gómez Román, J.F. Val-Bernal (Marques de Valdecilla ) y clínico (R. Rosell( Hospital Germans Trias i Pujol) resultará esencial para trabajar en estos ambiciosos objetivos utilizando tecnologías de análisis masivo y teniendo acceso a muestras y a bases de datos de pacientes con cáncer de pulmón tratados con terapias tradicionales o con nuevas terapias en ensayos clínicos 5. Establecer un programa de formación y de adecuación para la investigación clínica en los Centros Académicos Clínicos 1. Este es uno de los objetivos prioritarios en colaboración con el programa 1. Aquellos grupos que tengan interés en su incorporación en el programa de desarrollo clínico en fases iniciales, se les va a proporcionar apoyo para que establezcan las estructuras necesarias con un programa de formación y con un plan de trabajo. El programa de formación va a incluir. 2. Gestión de actividades administrativas relacionadas con ensayos clínicos (documentación, gestiones con los comités éticos) 3. Formación de personal de soporte incluyendo a coordinadores de estudio y a enfermería de investigación 4. Incorporación progresiva y participación en estudios de complejidad clínica creciente La medida de éxito de esta linea vertical será en primer lugar el número de ensayos clínicos first in man o de Fase I/II con un claro componente transnacional. También será importante la consecución (en estrecha colaboración con el programa 2) de material biológico correspondiente para el estudio de biomarcadores y firmas genóminas de sensibilidad a estos agentes (en colaboración con el programa 3). Una tercera medida de éxito seré el desarrollo por parte de los grupos cooperativos españoles órgano-específicos de ensayos clínicos en Fases II-III a partir de Estudios Exploratorios Fase I iniciados por este grupo. TUMORES PEDIATRICOS Coordinador: J. Sanchez de Toledo 1. ANTECEDENTES Y RAZÓN DE SER La línea vertical de tumores pediátricos propuesta supone la continuidad de la red de tumores pediátricos previa que fue evaluada como buena/excelente. Según los evaluadores, la red realizó “un excelente trabajo de armonización y de validación de metodologías 41 modernas de clasificación tumoral y medida de marcadores”. Además, según el criterio de los evaluadores y coincidiendo con el nuestro “la única forma de poder estudiar la patología tumoral durante la edad pediátrica es la constitución de grupos coordinados”. Antes de la constitución de la red, se constataba una cierta escasez y descoordinación de grupos dedicados a la investigación en tumores infantiles, lo que teniendo en cuenta el impacto potencial de la biología molecular sobre la detección, diagnóstico, pronóstico e individualización del tratamiento podía estar reduciendo la eficacia general. Los puentes establecidos entre los diferentes nodos durante estos años han dado sus frutos y gracias a las actividades cooperativas se ha trabajado en las siguientes líneas principales: A) B) C) D) Se han potenciado los protocolos nacionales terapéuticos y del registro nacional de tumores infantiles (RNTI) como soporte epidemiológico para las actividades científicas de los nodos integrantes de la red Se ha puesto en marcha el desarrollo de una red de bancos de tumores sólidos infantiles (RBTSI) Se han armonizado, estandarizado y validado las técnicas de diagnóstico molecular y de los estudios de enfermedad residual mínima. Están en curso trabajos de clasificación molecular de tumores mediante el análisis de alteraciones genéticas y estudios de expresión génica llevados a cabo mediante técnicas de alto rendimiento. 2. HIPÓTESIS DE TRABAJO A) B) El mantenimiento de la integración entre los principales grupos dedicados a la oncología pediátrica del estado y a su vez la integración de la línea vertical en la red general de cáncer permitirá mantener y mejorar la coordinación y la optimización de los recursos clínicos, científicos y tecnológicos para las investigaciones en cáncer pediátrico. La investigación oncológica traslacional requiere de una estratificación clínica homogénea de pacientes y la disponibilidad de muestras obtenidas y mantenidas en condiciones óptimas. Por otra parte, la relativa baja incidencia de las neoplasias pediátricas aconseja la coordinación de actividades entre varios grupos clínicos y básicos, de cara a obtener estudios poblacionales de tamaño estadísticamente significativo. De ahí la oportunidad de la implementación del registro nacional de tumores infantiles y el desarrollo y la coordinación de una red de tumores infantiles. Además, la incorporación de la patología molecular y de los factores predictivos tumorales en los registros de pacientes debe facilitar la clasificación de los pacientes para la mejora de los protocolos de tratamiento y evaluación de la efectividad de la asistencia. Por este motivo es muy conveniente la homologación y la validación del diagnóstico molecular y los estudios de tipo predictivo, como la enfermedad residual mínima. Figura 1 – Ejemplo de clasificación patológico-molecular para los rabdomiosarcomas 42 C) Finalmente, las técnicas de alto rendimiento, que permiten el estudio masivo de muestras tumorales humanas, están revolucionando notablemente el campo de la clasificación molecular de los tumores, proporcionando nuevos marcadores diagnósticos, pronósticos y de respuesta a fármacos. También es de especial interés la caracterización del transcriptoma de las células progenitoras tumorales (cancer stem cells), en especial de los genes de resistencia a drogas, que podrían permitir a estas células la extrusión de ciertas drogas, haciéndolas refractarias a algunos tratamientos quimioterápicos. 3. LISTADO Y COMPOSICIÓN DE GRUPOS PARTICIPANTES (especificando si es grupo regular, grupo clínico asistencial, asociado, etc, etc) Figura 2: 4. PLAN DE TRABAJO CONJUNTO 4.1. Encuadrar actividad vertical en el marco de la red global La investigación en tumores pediátricos presenta una serie de particularidades que claramente la distinguen de la investigación en neoplasias adultas. Entre ellas destacan: -La baja incidencia de estas patologías -El escaso número de grupos dedicados a su investigación -El previsible impacto de la biología molecular en su diagnóstico, determinación del pronóstico y la individualización de su tratamiento, así como la necesidad de que dichos procesos se lleven a cabo de manera homogénea en todos los hospitales españoles. Del análisis de esta situación particular se deriva la conveniencia del mantenimiento de una línea vertical dedicada a las neoplasias pediátricas, dentro de la red general de cáncer 4.2. Encuadrar actividad horizontal en el marco de la red global Programa 2 – Banco de tumores: Se continuará y se potenciará la gestión de calidad de las muestras almacenadas en la red de bancos de la ex-RITSI en colaboración con todos los grupos con bancos activos, así como el desarrollo de bases de datos seguras y funcionales. 43 Las líneas de trabajo serán coincidentes con las de la plataforma horizontal de bancos de tumores de la RTICC. Programa 3 –Genómica, Proteómica y Bioinformática Se seguirá con la tarea del análisis de expresión masiva mediante microarrays en tumores Ewing, rabdomiosarcoma, neuroblastoma y otros sarcomas indiferenciados. Validación de los resultados de los microarrays mediante RT-PCR en tiempo real. Arrays de CGH (BAC arrays) aplicado al estudio de las alteraciones moleculares de la región 11q en neuroblastomas. Caracterización del perfil de expresión proteica en respuesta a fármacos y a la inducción/represión de EWS-FLI1 en tumores de Ewing. Estratificación molecular de pacientes con tumores sólidos pediátricos, basada en el estudio proteómico del suero mediante matrices (arrays) de proteínas/anticuerpos Programa 4 – Diagnóstico Molecular Genético y por Imagen: una vez estandarizados y armonizados los protocolos de diagnóstico molecular y determinación de la enfermedad residual mínima se seguirá dando servicio a los grupos que lo necesiten en los diferentes centros de referencia. Esto incluye también grupos no pediátricos, pues ciertas neoplasias típicamente pediátricas pueden también darse en la edad adulta. Programa 5 – Registro de tumores, epidemiológico, prevención y bioestadística: El programa 5 debe servir para potenciar la integración y cooperación del Registro Nacional de Tumores Infantiles (RNTI) y de los registros de cáncer poblacionales. 4.3. Objetivos científicos planteados Objetivos generales -Potenciación de los protocolos nacionales terapéuticos y del registro nacional de tumores infantiles (RNTI) como soporte epidemiológico para las actividades científicas de los grupos integrantes de la red. -Mantenimiento de la red de bancos de tumores sólidos infantiles, así como su integración en la plataforma horizontal de bancos de tumores de la RTICC -Armonización, estandarización y validación de las técnicas de diagnóstico molecular así como de los estudios de enfermedad residual mínima en curso. -Clasificación molecular de tumores mediante el análisis de alteraciones genéticas y estudios de expresión génica llevados a cabo mediante técnicas de alto rendimiento. Identificación de marcadores moleculares de progresión de la enfermedad y de respuesta al tratamiento. Objetivos específicos (con la aportación esperada de cada grupo incluido) Grupo RNTI (Valencia), Dr. Peris 1) Incidencia del cáncer infantil. Variaciones geográficas y temporales, nacionales e internacionales. 2) Supervivencia de los niños/as afectos de cáncer. Variaciones geográficas y temporales, nacionales e internacionales. Tendencias. 3) Epidemiología descriptiva poblacional de las características y factores biológicos de 44 interés clínico y pronóstico del cáncer infantil en España. 4) Evaluación de los resultados finales de la asistencia al cáncer infantil en España, a partir de la supervivencia (efectividad de la asistencia). Tendencias. Incorporación de variables explicativas asistenciales y factores de riesgo clínico y biológico. 5) Vigilancia de la inclusión de pacientes en protocolos y ensayos clínicos. 6) Vigilancia de la cobertura del cáncer infantil por la oncología pediátrica 7) Ampliación de los análisis a grupo de edad adolescente. 8) Establecer métodos de mejora del seguimiento 9) Base de datos de pacientes para investigación etiológica Grupo Oncohematología pediátrica Hospital Vall d’Hebrón (Barcelona), Dr. Sánchez de Toledo 1) Trabajaremos en la armonización, estandarización y validación de las técnicas de diagnóstico molecular y de los estudios de enfermedad mínima residual (EMR) en la red pediátrica para una mejor estratificación del riesgo lo cual podría facilitar la elección del tratamiento más adecuado para cada paciente. 2) Evalularemos el posible papel de la isoforma de la tirosina hidroxilasa carente de los exones 2,8,9 en los complejos mecanismos que mantienen la indiferenciación celular en los tumores neuroblásticos. Aparte de tener esta posible funcionalidad como efector negativo de la diferenciación, su expresión podría ser usada como un marcador del grado de diferenciación de las células del tumor así como de las células tumorales circulantes en sangre periférica o médula ósea (enfermedad residual mínima). 3) Los rabdomiosarcomas son un grupo heterogéneo de tumores mesenquimales malignos de los que se distinguen al menos dos tipos, el embrionario y el alveolar que difieren notablemente en su agresividad y capacidad metastásica. Dentro de los tumores alveolares se reconocen al menos tres subtipos dependiendo de la presencia o no de la fusión específica, o del tipo de fusión. Abordaremos el estudio de los patrones de expresión génica de los diferentes subtipos y la identificación de células tumorales progenitoras (cancer stem cells) y de sus perfiles específicos de expresión génica podremos diseñar terapias más efectivas de acuerdo con el riesgo de cada paciente, y mediante el estudio de las células progenitoras podremos diseñar tratamientos más efectivos. Grupo de Patología Molecular de los sarcomas y tumores infantiles sólidos USAL_CSIC (Salamanca), Dr. De Álava 1)Programa de formación en patología molecular de tumores sólidos infantiles: consolidación del curso de doctorado existente. 2)Desarrollo de los aspectos oncopediátricos específicos de la Red de Bancos de Tumores, haciendo hincapié en el desarrollo de bases de datos seguras y funcionales, en el almacenamiento de muestras no tumorales de pacientes con cáncer (de plasma/suero y células sanguíneas mononucleadas), y la confección de varias matrices tisulares de los tumores más frecuentes.. 3)Armonización, puesta a punto y validación de técnicas de diagnóstico molecular especializado y de los estudios de enfermedad mínima residual, diseñando y validando algunas herramientas diagnósticas nuevas (tarjetas microfluídicas para el diagnóstico de translocaciones, nuevas sondas de FISH). 4)Registro de tumores: Apoyar el Registro Nacional de Tumores Infantiles (RNTI) como soporte epidemiológico para las actividades científicas de la red y de los protocolos, en colaboración con el nodo Instituto Lopez Piñero y analizar, en colaboración con otros 45 Nodos de la Red, la relación Registros de cáncer - Bancos de Tumores en la perspectiva europea actual. 5) Programa de Investigación translacional: Estará basada en el estudio de la clasificación molecular de tumores sólidos infantiles mediante técnicas de alto rendimiento. En concreto mediante: a) el estudio proteómico del suero mediante matrices (arrays) de proteínas/anticuerpos como herramienta de estratificación molecular b) estudios de matrices de CGH para hallar y validar la presencia de genes supresores tumorales en estos tumores, continuando con el estudio en curso sobre neuroblastomas, centrándonos en especial en las alteraciones del cromosoma 11 (colaboración con el grupo del Dr. Navarro).. c) Validación de los resultados de los microarrays en los tumores pediátricos (Grupo del Dr. Sánchez de Toledo) estudiados mediante inmunohistoquímica realizada sobre matrices de tejido d) Caracterización del perfil de expresión proteica (proteoma) en respuesta a fármacos y a la inducción o represión de la proteína de fusión EWS/FLI-1 característica de los tumores de la familia Ewing e) caracterización histológica y molecular de modelos murinos desarrollados en otros centros (Grupo Dr. Navarro) Departamento de patología-Facultad de Medicina-Universidad de Valencia (Dr. Navarro) 1) Colaboración en estudio epidemiológico descriptivo de base poblacional referido al NB. 2) Recibir y almacenar en bancos de tejidos, líneas celulares, DNA tumoral y constitucional, RNA, y seroteca, muestras de tumores pediátricos para el estudio de factores biológicos pronósticos, 3) Colaboración en el programa de control de calidad iniciado en el 2005 , estudiando la calidad de fijación de las muestras, la integridad del RNA y la representatividad morfológica del tejido congelado. 4) Se finalizará el programa piloto en sede web del banco de NB ampliable a otros tipos de tumores sólidos infantiles. 5) Armonización, estandarización y validación de las técnicas de diagnóstico molecular y de los estudios de enfermedad mínima residual (EMR) 6) Estudios de CGH en SE: Tras la observación de ganancias de cromosomas 8 y 12 en los estudios previos (7 líneas celulares) se pretende el aislamiento de clones celulares de las 25 líneas de SE derivadas de 12 enfermos y establecimiento de su perfil genómico. Dichas líneas celulares derivan de tumores originales, tumores metastáticos y tumores xenotransplantados en nude mice. Estudios de CGH en NB: Tras el estudio de 24 casos de NB-HR y la delimitación de subgrupos con distinto perfil genómico (grupos 1: MYCN-A, del1p36 y G17q; grupo 2: MYCN-G, del1p36, G17q y del11q; y grupo 3: MYCN-NA, del1p36, G17q y del 11q) se pretende finalizar el estudio del perfil genómico de dicho grupo (60 casos). 7) Tras envío de 15 casos analizados por CGH para el estudio con matrices BAC del cromosoma 11q, se pretende continuar dicho estudio. 8) Continuar colaborando con el envío de las nuevas muestras de SE, RMS y NB para estudios de expresión génica mediante microarrays CodeLink. 9) Realizar matrices de tejido para comparación de expresión génica con expresión proteica determinada por inmunohistoquímica. 10) Estudio inmunohistoquimico, morfometrico y molecular de factores angiogénicos y factores relacionados con hipoxia en Neuroblastomas, Tumores de Ewing y otros sarcomas 46 indiferenciados: impacto pronóstico. PROGRAMA 1 : FORMACION Y MOVILIDAD (Coordinador.: Luis Montuenga ) 1. ANTECEDENTES En los años de vigencia de la anterior Red Temática de Investigación Cooperativa de Centros de Cáncer (RTICCC), y durante el tiempo transcurrido de la nueva Red temática de Investigación Cooperativa en Cáncer (RTICC), el Programa de Formación e Intercambio de Investigadores en Cáncer ha sido uno de los pilares para promover una verdadera colaboración entre grupos, centros de investigación e instituciones. En conjunto, la oferta formativa de la RTICCC para todo el país ha sido tan amplia y completa que no existen precedentes de una actividad semejante. Del primer Plan de Formación de investigadores se beneficiaron todos los centros, pero tuvo una incidencia más importante los centros y grupos periféricos, generalmente menos provistos de programas formativos de calidad. La experiencia acumulada durante esos años nos ha permitido conocer las necesidades formativas de los investigadores y técnicos -la asignatura siempre pendiente del capítulo formativo- y desarrollar metodologías para superarlas. En el punto 3.2 de la Resolución de 13 de junio de 2006, para financiar las actuales Redes Temáticas de Investigación Cooperativa en Salud, se menciona que de la Redes se espera que contribuyan a fundamentar científicamente los programas y políticas del Plan Nacional de I+D+I y a un mayor posicionamiento en el Espacio Europeo de Investigación. Como es lógico, para conseguir estos dos ambiciosos objetivos generales, la convocatoria exige que en la estructura organizativa de la red se incluya el diseño de “un plan de formación en investigación vinculada, preferentemente, a programas de tercer ciclo”. (punto 5.3.g de la convocatoria). Sin embargo, posteriormente, el ISCIII reorientó esa recomendación sugiriendo que el plan de formación de las RETICs no debe estar vinculado a programas reglados de tercer ciclo. El presente Plan Estratégico de la Plataforma Horizontal de Formación y Movilidad se basa en la experiencia acumulada en estos años y en el documento que se elaboró como propuesta en la presente versión de la RTICC. Atendiendo a las sugerencias e indicaciones recibidas tras las sucesivas evaluaciones la presente versión del Plan Estratégico se ha simplificado. El plan de formación está dirigido fundamentalmente al colectivo de investigadores jóvenes pre-doctorales, post-doctorales y técnicos. Pretende facilitar que este colectivo tenga acceso a las nuevas metodologías de investigación en cáncer y a las nuevas estrategias de abordaje de las preguntas científicas en el área de la salud. También pretende facilitar que se beneficien de programas formativos donde se puedan integrar las visiones clínica y básica, y donde se potencie la formación de transferencia científica a los hospitales y la industria. Nuestro objetivo es que, a través del presente Plan Estratégico de la Plataforma de Formación y Movilidad de la RTICC, a) aumente la participación de miembros de la red en actividades colaborativas con otros grupos y b) se optimicen los recursos formativos. Asimismo, pretendemos contribuir a mejorar la oferta y la calidad de esa formación en el ámbito de la investigación oncológica, mediante actividades de promoción y apoyo institucional por parte de RTICC de recursos existentes. Asimismo, se presta especial atención a la formación del personal técnico de los grupos, 47 tradicionalmente más desatendido desde el punto de vista formativo. Desde el punto de vista de cada grupo, y de la red en su conjunto, la mejora de la cualificación científica y de la motivación del personal técnico ayudará a lograr objetivos científicos crecientemente ambiciosos. El presente Plan estratégico de Formación se basa en las experiencias positivas y negativas de la etapa de la RTICCC, y de los años de vigencia de la presente RTICC, para ofrecer una propuesta de formación realista que tienda al equilibrio formativo de investigadores y técnicos de muy diferente procedencia y distribución territorial, y que les proporciones las herramientas intelectuales y tecnológicas que necesitan para tener éxito en su profesión. 2. OBJETIVOS. Los objetivos formativos de la Red Temática de Investigación Cooperativa en Cáncer son los siguientes: 1. Promover la Formación de Investigadores jóvenes en Cáncer. 2. Promover la Formación de Técnicos en Investigación Oncológica, en coordinación con las otras plataformas y programas verticales de la RTICC 3. Promover la participación de los miembros jóvenes de los grupos de la RTICC en cursos especializados de alto nivel, impartidos por los propios grupos, o por otros grupos, así como por centros o instituciones no incluidos en la red. 4. Apoyar la organización de actividades científicas promovidas por los miembros jóvenes de los grupos de la RTICC 5. Promoción de la movilidad de personal de la RTICC (estudiantes de doctorado, postdoctorales, investigadores y técnicos) entre los grupos de la Red o entre grupos de la Red y otros grupos. Se promoverá también especialmente la movilidad hacia los cursos, reuniones y programas nacionales o internacionales especialmente relevantes por su calidad y pertinencia en investigación oncológica. 6. Colaboración, intercambio de experiencias y acuerdos con los programas y actividades de formación de instituciones y organismos nacionales e internacionales dedicados a promover la investigación biomédica, y en particular la investigación en cáncer (AECC, ASEICA, EACR, FESEO, AACR, NCI, redes de excelencia de la UE, redes de formación Marie Curie de la UE, Unión Internacional contra el Cáncer, etc.). 7. Impulsar, mediante el apoyo técnico a los organizadores, o a través del soporte institucional, actividades en el ámbito de la investigación oncológica que tengan especial valor formativo organizadas por miembros de la RTICC o por otros grupos o entidades. 8. Promover la orientación de nuevos graduados y técnicos del ámbito biosanitario hacia la investigación oncológica, y en particular hacia los proyectos de investigación llevados a cabo por los grupos de la RTICC. Llevar a cabo una tarea informativa audaz y realista para promover la orientación profesional hacia la investigación en cáncer entre los mejores estudiantes de las Facultades e Institutos de formación profesional españoles. 48 9. Promover el reconocimiento público de la investigación colaborativa llevada a cabo por los miembros jóvenes de la RTICC mediante la concesión de premios y distinciones. 3. BASES PARA LA PLANIFICACIÓN DE LA FORMACIÓN El desarrollo del Plan de Formación a lo largo de los años de vigencia de la RTICC deberá atender a varios aspectos importantes, que incluyen variables de muy diverso tipo: o La necesidad de identificar y coordinar recursos formativos relacionados con la investigación oncológica dentro y fuera de la Red. o La necesidad de coordinar los esfuerzos formativos desarrollados en el contexto de las diversas líneas verticales y programas horizontales de la RTICC o La necesidad de integración de conocimientos interdisciplinares en el ámbito de la investigación oncológica o La necesidad de coordinar los esfuerzos formativos con los que ya existen en el ámbito de la formación reglada de tercer ciclo (masters y doctorado) en muchas de las instituciones que participan en la RTICC o El desarrollo de nuevos programas de postgrado que van a surgir en la Universidad española en los próximos años. La conveniencia de conocer las nuevas propuestas y, si se ve conveniente, coordinar esfuerzos. o La necesidad de prestar interés a los miembros de la comunidad investigadora más desatendidos desde el punto de vista formativo, en concreto el personal técnico y auxiliar. o Las diversas necesidades formativas debido a la dispersión de los grupos por toda la geografía española, y la conveniencia de promover el equilibrio interterritorial, también en los aspectos de formación y movilidad de los investigadores en cáncer. o La importancia de la colaboración con otros organismos nacionales e internacionales que promocionan diversos aspectos de la formación en Oncología. Para que los objetivos formativos puedan alcanzarse plenamente, la RTICC adoptará unas reglas básicas consensuadas con los grupos de investigación. Estos acuerdos básicos incluirán medidas dirigidas específicamente a la asignación de suficientes recursos al programa, a la creación de una auténtica conciencia de trabajo formativo en red y al compromiso de cada grupo de colaborar con la Plataforma de Formación y Movilidad. 4. METODOLOGÍA Y PLAN DE TRABAJO El punto 5.3.g de la convocatoria de Redes Temáticas de Investigación, señala que el Plan Estratégico de actuación de la Red para los próximos 4 años debe incluir la asignación de funciones a cada grupo de investigación que participa en la red. En concreto, especifica que “también deben incluirse grupos responsables de los apartados de formación y docencia”. 49 Todos los grupos de la Red están implicados en el Programa Horizontal de Formación y Movilidad. El Comité Ejecutivo de la RTICC emitirá una propuesta a todos los grupos para que una parte del presupuesto de cada grupo (por ejemplo de la partida de Movilidad) se destine a actividades de Formación. El Coordinador de la Red Temática de Investigación Cooperativa en Cáncer nombrará un Comité de Formación y Movilidad, formado por siete representantes de los grupos, uno de los cuales actuará como Coordinador del Programa de Formación y Movilidad de la Red. El Comité de Formación tendrá carácter ejecutivo y responderá ante el Coordinador de la RTICC. A fecha de 18 de enero de 2010 el Comité de Formación está constituido por los siguientes Investigadores Principales de Grupos incluidos en el plan estratégico de la Red: Luis Montuenga (CIMA) (Coordinador) Montserrat Sánchez-Céspedes (ICO) Carlos Suárez (IUOPA) Eugenio Santos (CIC) Félix Bonilla (Puerta de Hierro) Jaume Reventos (Vall D´Hebron) José Angel Martínez-Climent (CIMA) Las atribuciones del Comité de Formación y Movilidad de la RTICC serán: - Organizar el plan anual de actividades formativas y someterlo a aprobación del Comité Ejecutivo. Coordinar el conjunto de los grupos para desarrollar una actividad formativa armónica y eficaz. Promover la movilidad de investigadores y personal de la Red Acreditar las actividades formativas de los grupos y las de iniciativa propia que recibirán el soporte institucional de RTICC. Proponer la distribución de gastos de formación en función del plan anual aprobado Cada grupo de la RTICC nombrará un Responsable de Formación del Grupo, que será el interlocutor con el Comité de Formación. Las actividades formativas de cada grupo que se financien con cargo a los grupos de la RTICC deberán ser comunicadas al Comité de Formación, para valorar el posible apoyo institucional por parte de RTICC y para su publicidad a través de la página Web.. La gestión de las actividades de la plataforma de formación de la RTICC la llevará a cabo personal contratado por la coordinación de la RTICC con las siguientes funciones: - Gestión del gasto del presupuesto de formación de la red Gestión de las solicitudes de formación venidas de dentro o fuera de la red Recogida periódica de la información sobre actividades de movilidad y formación generadas en cada grupo Organización de las actividades, convocatorias, comunicaciones, etc. relacionadas con la formación y movilidad que dependan del Comité Gestión de las actividades derivadas de las relaciones con otras instituciones nacionales e internacionales en el ámbito de la formación en investigación oncológica Tramitación del expediente en relación al apoyo institucional por parte de RTICC de los 50 - cursos y actividades formativas propuestas por los grupos de la red. Organización de las reuniones del Comité de formación y movilidad.. Gestión de la información que aparece en la sección correspondiente a la plataforma de formación en la página Web de RTICC y coordinación de la actualización de contenidos de esa sección con el administrador de la página web RTICC Preparación de la memoria anual y otras memorias que describan las actividades formativas. Preparación de cualquier información sobre las actividades de la Plataforma de Formación requeridas por el FIS o por otras instancias. Organización de los Premios para investigadores jóvenes de la Red 5. ACCIONES DE PROMOCIÓN INVESTIGADORES Y TÉCNICOS: DE ACTIVIDADES FROMATIVAS DE Dentro de los grupos de la red existe una gran variedad de necesidades de formación de investigadores y técnicos, y también una gran variedad de oferta de posibilidades de formación, y también una gran variedad de oferta de posibilidades de formación. La cuestión que debemos resolver es la de crear un sistema que posibilite el flujo de quienes buscan formación y quienes pueden proporcionarla más allá de las relaciones amigables que caracterizaron la situación anterior a la existencia de la Red. Las iniciativas del Comité de Formación en relación a este punto (por ejemplo, las acciones de movilidad) serán descritas más adelante. Asimismo, otra de las tareas es la identificación de carencias formativas en la comunidad de personas implicadas en la investigación oncológica española. La Plataforma de Formación y Movilidad, en colaboración con las Líneas Verticales de la RTICC y las Plataformas Horizontales, contribuirá al desarrollo de actividades específicamente dirigidas a subsanar esas carencias formativas. Una de las tareas del Comité de Formación será también la identificación de actividades formativas sobre investigación oncológica, también las vinculadas a programas de postgrado, desarrolladas en los centros participantes en la RTICC o en otros centros no vinculados a RTICC. Asimismo, decidirá el apoyo formal de la RTICC (“apoyo institucional RTICC”) para aquellas actividades relacionadas directa o indirecta con la investigación oncológica que demuestren la calidad y los objetivos formativos exigibles, y manifiesten su disposición a admitir miembros de la RTICC como ponentes y/o participantes. Se destinará una parte del presupuesto de formación de RTICC a proporcionar financiación para la participación de investigadores jóvenes o técnicos en estas actividades (gastos de movilidad o inscripción). Por último, se mantendrán los esfuerzos dirigidos al uso de las nuevas tecnologías de la información en el ámbito de la formación en investigación oncológica. 1. ACCIONES DE FORMACIÓN E INTERCAMBIO DE INVESTIGADORES El objetivo de estas acciones es poner a disposición de los equipos investigadores de la red una serie de ayudas económicas que financien los siguientes programas de formación: 1) Programa de estancias cortas en otros centros de la red (ESTANCIAS RTICC) 2) Programa de bolsas de viaje para asistencia a congresos o reuniones científicas (BOLSAS DE VIAJE RTICC) 51 Se pretende que estas ayudas cubran acciones para las que hoy en día no es fácil disponer de otras formas de financiación. Asimismo, otra característica importante de las ayudas es la facilidad y agilidad con la que se podrán solicitar, y la rapidez con las que el Comité de Formación les dará resolución. Dada la heterogeneidad de las ayudas, se establecerá un plazo de solicitud abierto durante todo el año, habiendo evaluación y resolución trimestral por parte del comité de formación de la red de todas las ayudas recibidas hasta la fecha correspondiente. Se pretende ofertar ayudas que económicamente sean suficientes para financiar por completo cada acción, haciéndolas de este modo más atractivas y, en definitiva, prácticas. a) Programa de estancias de técnicos de laboratorio, predoctorales, postdoctorales e investigadores jóvenes (<35 años) en nodos de la red o en otros grupos de prestigio internacional (Estancias RTICC). Se financiarán estancias de personal registrado oficialmente en los grupos de la red en otros centros de la RTICC o en centros de prestigio no pertenecientes a la Red, nacionales o internacionales, asistencia a reuniones nacionales o internacionales La financiación de los gastos de viaje y estancia de técnicos de laboratorio, pre o postdoctorales o investigadores en otros centros correrá a cargo del presupuesto de movilidad y formación de la RTICC o del presupuesto destinado a formación del grupo de origen. Los intercambios de investigadores y técnicos estarán regulados, en su caso, por convenios que se firmen entre los grupos de la RTICC implicados. Estos acuerdos establecerán claramente que el grupo receptor no cargará costes en concepto de formación y facilitará el acceso a los servicios del centro correspondiente para que la estancia sea provechosa. b) Programa de bolsas de viaje para asistencia a congresos o reuniones científicas nacionales o internacionales de investigadores jóvenes (Bolsas de viaje RTICC) Dentro de este programa se incluyen bolsas de viaje para asistencias a reuniones, congresos, simposia, etc. de elevado nivel científico, tanto nacionales como internacionales. Se valorará especialmente a aquellos que soliciten ayuda para presentar personalmente su trabajo a eventos internacionales de especial reconocimiento (AACR, ASCO, Keystone symposia, etc). En todo caso, sólo se podrán beneficiar de estas ayudas estudiantes predoctorales, postdoctorales, técnicos e investigadores jóvenes (<35) 2. ACCIONES DE ORIENTACIÓN DE NUEVOS RECURSOS HUMANOS HACIA LA INVESTIGACIÓN EN CÁNCER A CORTO Y MEDIO PLAZO c) Convocatoria de becas para estancias de verano de estudiantes de los dos últimos cursos del grado en los grupos de RTICC (Becas de Introducción a la Investigación RTICC) Un aspecto importante para los grupos de investigación es dar a conocer su trabajo científico a estudiantes de últimos años del grado con buen expediente y que puedan estar potencialmente interesados en integrarse en el grupo para hacer el doctorado o el proyecto de máster una vez terminado su grado..Por ello, estas becas pretenden financiar las estancias de verano de estudiantes en los grupos de la red. 3. ACCIONES DE SOPORTE INSTITUCIONAL DE ACTIVIDADES CON CAPACIDAD FORMATIVA 52 Se establecerá un procedimiento para resolver las solicitudes de apoyo institucional de RTICC a actividades en el ámbito de la investigación oncológica. Las actividades acreditadas podrán utilizar el logo RTICC en sus folletos, publicaciones, página web. etc. El hecho del soporte institucional RTICC no comprometerá soporte financiero a la actividad. No obstante, para algunas actividades de mayor relevancia para los fines institucionales de RTICC, se podrá destinar una partida del presupuesto de la Plataforma de formación a dotación de becas para jóvenes investigadores que participen en dichas actividades acreditadas. PROGRAMA 2 : BANCOS DE TUMORES (Coordinador.: M. Morente) 1. ESTRUCTURA GENERAL DEL PROGRAMA 1.1 Introducción El Programa de Bancos de Tumores fue creado como una actividad horizontal en el esquema funcional de la RTICCC (2003-2005) con el doble objetivo fundamental de dotar de muestras biológicas de origen clínico a los grupos de investigación de la RTICCC, y crear una plataforma cooperativa de servicio que agrupase al mayor número posible de bancos hospitalarios de tumores, con el fin de facilitar el acceso a series de muestras tisulares de calidad, y sus productos, por parte de toda la Comunidad Científica. En base a estos objetivos se creó una estructura operacional abierta que incluye a más de 50 centros hospitalarios, según procedimientos técnicos y requerimientos éticos homogéneos y consensuados, con políticas de calidad unitarias, y diseño de Red de redes territoriales e interterritoriales, habiendo recibido valoraciones muy positivas por parte de los evaluadores de la RTICCC y el reconocimiento de la Comunidad Científica Española e Internacional. En el momento actual, e independientemente del momento de transición en el trabajo de las Redes Cooperativas del ISCIII, esta plataforma continua operativa y en expansión, siendo sus objetivos básicos de futuro el mejorar los estándares de calidad y servicio en materia de Biobancos orientados a investigación oncológica, estableciendo una activa cooperación e interconexión con la recientemente creada red tematica de biobancos Hospitalarios. 1.2 Servicios La correcta captación, manipulación, conservación e identificación de muestras de origen clínico, puestas a disposición de los grupos de investigación tanto básicos como aplicados, constituye una actividad fundamental en la actual investigación translacional en cáncer. Asimismo, la existencia de bancos de tumores de calidad es básica en la realización de ensayos clínicos que comprendan la recogida y estudio de muestras tisulares y otros productos, dirigidos a la realización de estudios de farmacogenómica, identificación de nuevos marcadores pronósticos, diagnósticos o de monitorización de la respuesta terapéutica. Estos ensayos encuentran su realización mejor y más eficaz en diseños multicéntricos. Para responder a estas necesidades el Programa de Bancos de Tumores ofrece los siguientes servicios: 1. Estructurales: • Desarrollo de una Red de Bancos de Tumores basada en un diseño de redes 53 territoriales e interterritoriales, con protocolos de trabajo homogéneos, y un programa interno de gestión de la calidad. • Actividad cooperativa entre las distintas redes territoriales e interterritoriales con el fin de aunar esfuerzos y servicios a favor de toda la Comunidad Científica Española. 2. Muestras tisulares y sus productos: Muestras tisulares de origen clínico, según necesidades de los proyectos de investigación: Tejido fijado e incluido en parafina (incluyendo tanto tejido tumoral como no tumoral, cuando ello sea factible), tejido congelado (incluyendo tanto tejido tumoral como no tumoral, cuando ello sea factible), RNA, DNA, recogida de suero, orina y otros productos de pacientes incluidos en series prospectivas, así como DNA de línea germinal; elaboración de Matrices de tejido (Tissue-microarrys, TMA), series de muestras de alta complejidad, entendiendo como tal su vinculación a información clínica de relevancia en estudios prospectivos. El programa de Bancos de Tumores estará abierto a estudiar y dar la mejor respuesta posible a los requerimientos específicos de las líneas verticales de investigación. Cuando estos requerimientos incluyan procedimientos no estándares en el Programa de Bancos de Tumores podrá ser responsabilidad de los programas verticales correspondientes el dotar de los medios necesarios para su realización. Todas estas muestras se servirán a los investigadores con especial atención al principio de confidencialidad siguiendo maniobras de disociación y anonimización de las muestras según métodos estándar y consensuados. Cada grupo o red elaborará una cartera de servicios con sus consiguientes tarifas, debiendo ser éstas idénticas a las ofrecidas a los grupos de investigación de su propia institución. 1.3 Estructura de trabajo El programa seguirá desarrollando de forma preferencial el diseño de Red de redes iniciado en el periodo anterior basándose en la existencia de redes de ámbito territorial-autonómico (Castilla y León, Cataluña, Asturias, Andalucía, Valencia, Pais Vasco) e interterritorial (CNIO), sin excluir la existencia de grupos que por sus peculiaridades no se encuentren integrados en ninguna de estas estructuras. Estas Redes y grupos deberán implementar y aceptar los requerimientos comunes consensuados, y que fundamentalmente se refieren a: Procedimientos estandarizados, requerimientos ético-legales, políticas de calidad unificadas y buenas prácticas en Banco de Tumores Se establecerán diversos medios o circuitos para la petición y cesión de muestras, basados principalmente en la acción coordinadora de los nodos de coordinación de las redes territoriales e interterritoriales existentes, y/o de la coordinación general del Programa. Se establecerá un Comité Coordinador del Programa, compuesto por: • Coordinador general • Coordinadores adjuntos, • Coordinadores de todas las Redes territoriales o interterritoriales asociadas al programa y • Uno / dos representantes de los Bancos de Tumores no asociados a una red territorial, pero miembros de la RTICC. Este Comité se reunirá como mínimo 1 vez por año y estará en contacto permanente . Para asegurar el correcto seguimiento del Programa y la realización de sus actividades se establece un Comité ejecutivo constituido por el Coordinador general y los dos coordinadores 54 medios telemáticos. COMITE EJECUTIVO Coordinador general Coordinadores adjuntos Comité coordinador del programa Coordinadores de áreas de trabajo Representantes de redes y grupos Políticas de calidad Red de Castilla y León Formación Red de Cataluña Web y difusión Red de Andalucía Gestión de bases de datos Red de Asturias Desarrollos técnicos Red CNIO Aspectos éticos y legales Otras redes Grupos no asociados En los anteriores comités podrán ser invitados a participar de forma ocasional otros miembros del programa, cuando su presencia se considere necesaria. Todas las decisiones se tomarán por consenso. Los coordinadores general y de áreas, así como los restantes miembros de las comisiones del Programa se establecerán dependiendo de la composición final de la Red. 2. FUNDAMENTOS DE LOS PRINCIPALES ÁMBITOS DE TRABAJO Los objetivos fundamentales del programa para el periodo 2007-2010, y las principales acciones a desarrollar para su realización incluyen: ƒ Incrementar el valor científico de nuestros bancos, mediante la promoción de Bancos de Tumores de alto rendimiento. o Adopción de los mejores procedimientos técnicos que garanticen la calidad de las muestras. o Incorporar la recogida de sangre periférica, suero, y otros líquidos. o Adecuación al nuevo marco legislativo o Asociación de datos clínicos básicos, mediante la promoción de actividades de documentación clínica asociada a los Bancos. ƒ Ampliar la actual oferta de muestras biológicas de alta calidad, para potenciar la investigación básica y translacional en los hospitales españoles. o Promoción de nuevos bancos de tumores de alto rendimiento. o Incorporación a las dinámicas de la RTICC de cuantos Bancos o Redes territoriales de Bancos lo deseen y se comprometan al cumplimiento de los requerimientos básicos marcados por la Red, y muy especialmente los referidos a 55 procedimientos técnicos, requerimientos ético-legales y políticas de calidad. ƒ Promover la cooperación e interrelación entre estos bancos para facilitar estudios multicéntricos, minimizando los riesgos de sesgos derivados del origen múltiple de las muestras. o Promoción, cuando sea posible, de redes cooperativas de ámbito territorial. o Elaboración y actualización de un catálogo de buenas prácticas para lograr una mayor armonización de procedimientos operativos. o Promover cursos específicos de formación según dicho catálogo de buenas prácticas, en diferentes áreas del territorio español. o Mantener y mejorar el actual sistema de controles de calidad unificados para todos los bancos de tumores. ƒ Coordinación de todas las redes territoriales e interterritoriales. o Promoción de una oficina central de coordinación de todos los Bancos asociados, dirigida por el coordinador del Programa de Bancos de Tumores de la Red. o Establecimiento de diversas áreas estratégicas de trabajo, dirigidas por coordinadores de área. ƒ Incrementar la cooperación con otros biobancos españoles de excelencia: Banco Nacional de ADN, Instituto Nacional de Enfermedades raras, etc. ƒ Establecer una estrecha cooperación con la Red Tematica de Biobancos Hospitalarios promovida por el ISCIII ƒ Promocionar la investigación técnica en las materias propias de los Bancos. Para la consecución de estos objetivos se desarrollaran los siguientes ámbitos de trabajo: 2.1 PROMOCIÓN DE BANCOS DE TUMORES DE EXCELENCIA El tejido procedente de la práctica clínica está llamado a ser una base fundamental de la investigación de transferencia, lo cual conlleva no pocos problemas. Si bien los estudios basados en líneas celulares y modelos animales suelen desarrollarse según procedimientos bien definidos y estandarizados, el procesamiento de tejido humano de origen clínico suelen caracterizarse por una mayor variabilidad de protocolos, especialmente cuando entran en juego múltiples centros hospitalarios, especialmente debido a que esta captación tisular esta sometida a los dictados éticos de la buena práctica clínica y a su fin primario, el cual no es otro que el diagnóstico histopatológico. El tratamiento adecuado de las muestras clínicas es, por tanto fundamental para una correcta investigación aplicada e investigación clínica, pero para ello es necesario desarrollar mecanismos para lograr especimenes de la mayor calidad posible, lo cual representa cuidar de forma especial los primeros minutos desde la extirpación y por tanto estos mecanismos han de desarrollarse como una acción central en los mismos Hospitales. La necesidad de optimizar las características de tejido ha de afectar incluso a los procedimientos más rutinarios en nuestros servicios de Patología. Parece por tanto fundamental establecer programas que permitan un estricto control de calidad de nuestras actividades técnicas, especialmente en dinámicas cooperativas en red. Para esta captación en forma optima de muestras tisulares originadas en la práctica clínica, existe 56 una pieza clave que son los Bancos Hospitalarios de Tumores, entendidos no tanto como un mero depósito de muestras biológicas, sino como un conjunto de actividades, protocolos y medios humanos y materiales orientados a dar respuesta a las necesidades tisulares que posibiliten una correcta práctica clínica, docente e investigadora en los Centros Asistenciales. Una correcta política de recursos tisulares conlleva el habilitar medios para el desarrollo de estas actividades. En el momento actual, conocido el valor práctico de las determinaciones moleculares hoy y en un futuro muy cercano, tenemos que tener la seguridad de que la captación, congelación y correcto almacenamiento de tejido, tanto neoplásico como no neoplásico, debe ser considerado una rutina en todos los departamentos de Patología y Hematología, y debería ser una pieza clave en los procedimientos de acreditación de dichos departamentos y sus correspondientes hospitales. Un Banco de Tumores Hospitalario ha de basar su calidad en tres tipos de protocolos: Protocolos de captación y procesado tisular; protocolos de almacenamiento tisular, y protocolos de explotación. Los protocolos de captación y procesado tisular han de desarrollarse en el ámbito clínico y de forma simultanea a la práctica diagnóstica diaria, por lo que han de ser al mismo tiempo óptimos, fácilmente practicables y homogéneos. El personal técnico de los Departamentos de Patología suelen desarrollar su trabajo con un alto grado de presión asistencial, por lo que parece imprescindible dotar de personal técnico especialmente entrenado para las actividades del banco, especialmente cuando este se entiende no solo como captación de tejido, sino como proveedor de servicios (ácidos nucleicos, TMAs, etc). Los protocolos de almacenamiento tisular han de dar cumplida respuesta a varios aspectos como son el de la correcta identificación y la accesibilidad al tejido, pero el punto fundamental es el de la seguridad. Pocas inversiones son más rentables que las realizadas en seguridad de los biodepósitos. Se entienden medios imprescindibles para desarrollar de forma adecuada estos objetivos, los siguientes: • Personal especialmente entrenado y motivado: • Un patólogo responsable del banco, miembro staff del centro. • Personal técnico de laboratorio para las actividades de captación, manipulación, etc. • Personal documentalista para la captación e integración de datos clínicos asociados a las muestras • Equipamiento básico, que incluye: mecanismos de congelación, arcones congeladores de –80ºC y/o nitrógeno líquido en fase gas, medidas de seguridad redundantes para los depósitos según procedimientos estandarizados (www.rticcc.org). • Equipamiento básico para otros tipos de muestras y/o productos (suero, fracción celular hemática, ácidos nucleicos, TMAs, etc) 2.2 ARMONIZACION DE PROTOCOLOS TÉCNICOS El valor científico de un Banco de Tumores se ve notablemente incrementado al participar en una red de instituciones similares, con estándares de calidad superponibles y con una explotación 57 coordinada. Para valorar esta afirmación parece necesario, una vez más, considerar los Bancos de Tumores como una herramienta, no como un fin en sí mismo. La transferencia de información desde la investigación básica al ámbito clínico requiere grandes series de pacientes, especialmente mediante estudios cooperativos y ensayos clínicos. Para este propósito es fundamental disponer de protocolos de tratamiento tisular homogéneos que minimicen el impacto del origen heterogéneo de las muestras. La predicción de la respuesta al tratamiento y la identificación de nuevos factores pronósticos biológicos deben estar basadas en grandes series de pacientes homogéneamente tratados y seguidos, especialmente mediante la participación en ensayos clínicos bien planteados. El momento actual y la inquietud de investigación de transferencia precisa de una nueva dimensión en los ensayos clínicos donde la adquisición de muestras clínicas para estudios moleculares debe ser considerado una dimensión obligada. Sobre esta base, la existencia de redes cooperativas de Bancos de Tumores, de ámbito nacional y multinacional, permiten asegurar : o El acceso a series suficientemente amplias de casos, tanto comunes como poco frecuentes, o El acceso a muestras incluidas en ensayos clínicos multicéntricos y multinacionales y o El acceso a muestras incluidas en estudios cooperativos multihospitalarios, y todo ello minimizando el efecto dispar del origen multicéntrico de las muestras, favoreciendo la cooperación entre centros y facilitando la implicación de las sociedades científicas nacionales e internacionales. España ha desarrollado en los últimos años una plataforma cooperativa de Bancos de Tumores que es considerada como la más amplia y organizada en Europa, y de hecho ha servido de base para el establecimiento de diferentes proyectos nacionales en Europa, América y Australia. Esta actividad cooperativa, basada en un diseño de Red de Redes, tuvo un especial desarrollo gracias a la RTICCC (2003-2006) y pretende seguir sirviendo de base para la promoción de la investigación traslacional de cáncer en nuestra nación. Como ejemplo del valor de este tipo de agrupación cooperativa de bancos de tumores baste señalar que una sola de la redes integradas en el actual proyecto de RTICC, hizo posible más de 150 proyectos científicos en el periodo 2001-2005, siendo la tercera parte de ellos de carácter multicéntrico, siendo la media del factor impacto de la publicaciones donde se reseñaba explícitamente la participación de dicha red de 6,7 (8,31 para 2005), con una movilización de más de 30.000 muestras. 2.3 GESTIÓN DE CALIDAD El establecimiento de un sistema de gestión de la calidad (SGC) común a los Bancos de Tumores que conforman esta propuesta es una parte importante de la misma, especialmente dado que corresponde a redes autonómicas de bancos con unidades separadas físicamente entre sí. La implantación de un SGC será fundamental para garantizar la calidad de las muestras servidas al investigador y para mejorar la organización del propio biobanco. La mayoría de bancos de tumores participantes se han sometido a las auditorias internas previas (rondas previas de control de calidad) de la red RTICCC. Éstas tenían como objeto la evaluación de la calidad del ARN y de las proteínas extraídas de los tumores sólidos congelados. En todos los casos se obtuvieron puntuaciones de calidad elevadas (p.ej. en el parámetro crítico de índice de 58 tumores a una certificación de calidad. La norma de gestión de calidad por la que esta propuesta se va a guiar es la UNE-EN-ISO 9001:2000. Las razones son: 1) es un modelo general, flexible y fácilmente escalable, aplicable a laboratorios tanto clínicos como de investigación, 2) Está ya implantada o en proceso de implantación en algunos bancos de Tumores (CNIO, IUOPA, IDIBAPS, CIC, etc.) 3) es la que se ha implantado en otros bancos relacionados con nuestra propuesta como el BNADN. El alcance de la certificación sería: “preparación y conservación de muestras tumorales, gestión de la información asociada a las mismas, y puesta a disposición de grupos de investigación en biomedicina”. Durante todo el proceso, e independientemente de que cada biobanco haya iniciado o no el proceso de certificación anteriormente referido, realizaremos diversas auditorias internas (rondas de calidad) de los bancos de la red. Su frecuencia será cada 12 a 18 meses, y evaluarán no sólo la calidad del material almacenado, como la calidad de la información asociada al mismo, la existencia de consentimientos informados acordes al estándar de la RTICC, 2.4 FORMACIÓN La formación continuada es uno de los aspectos claves en la puesta en marcha y mantenimiento de un biobanco, formando parte fundamental de las dinámicas de gestión de calidad. En la anterior experiencia de la RTICCC se desarrollaron dos cursos abiertos sobre cómo poner en marcha un banco de tumores, con una valoración muy positiva por parte de los asistentes, así como numerosas reuniones formativas locales en bancos en promoción. En la presente etapa de la Red se plantea mantener un ritmo de, al menos, un curso anual centrado tanto en aspectos generales de gestión y funcionamiento como en aspectos técnicos parciales de consenso: codificación, requerimientos éticos, etc. Estos cursos estarán abiertos a la participación de cualquier institución hospitalaria y/o de investigación, desarrollándose en diversos puntos de la geografía española con el fin de facilitar la asistencia de cuantas más instituciones posibles. Será un objetivo prioritario el cubrir los costos de desplazamiento, alojamiento y manutención del profesorado. En la medida de lo posible se intentara conseguir financiación suplementaria para su realización. 2.5 PROGRAMA DE DIFUSIÓN La utilidad de una plataforma de servicios se basa en gran medida en la excelencia de los mismos, pero también en el conocimiento que de ellos tengan los posibles usuarios. Por ello se plantea un programa de difusión que abarque 2 ámbitos: el interno, dentro del funcionamiento y el conjunto de grupos de la red, y el externo a la misma dirigido a otros grupos de investigación que no pertenezcan a la misma. 1. Dentro de la red: La difusión del programa dentro de la red deberá descansar, en gran medida, en la labor de divulgación que cada grupo debe realizar en este sentido dentro de su institución al prestar sus 59 servicios a los grupos de la misma. 2. Externo a la red: El conocimiento de la existencia de una iniciativa a nivel nacional para la creación de un sistema de bioreservorios organizados en red a partir de unidades regionales-autonómicas debe ser un objetivo primordial del programa dada su vocación de servicio más allá de la presente convocatoria. Por ello, es de la máxima importancia conseguir una difusión amplia dirigida fundamentalmente al mundo científico que debe ser complementada por el conocimiento también por el resto de la sociedad, que es el beneficiario último. Para conseguir ambos objetivos se plantea un doble programa de difusión: ƒ Institucional: Dirigido a la consolidación de los BT dentro de las instituciones, ya que algunos grupos del proyecto RTICC son todavía poco o nada reconocidos en sus centros. Ello servirá, además para beneficiarse de las ayudas institucionales de cada centro, incluyendo posible financiación y consecución de espacio y personal. Consistirá en charlas y seminarios integrados en los programas de este tipo de cada centro y en coordinación con los respectivos servicios de Anatomía Patológica. ƒ Extrainstitucional: Pretende dar a conocer la realidad y posibilidades de los BT a: a) todos aquellos investigadores que puedan ser sus potenciales beneficiarios y que todavía desconocen este tipo de servicio. Para ello se propone potenciar la difusión de las páginas web relacionadas con las redes regionales o bancos locales ya creadas así como crear nuevas. la sociedad en general y, especialmente, a los ciudadanos potencialmente beneficiarios de los resultados derivados de la investigación traslacional. Esta difusión se basará en gran medida en conferencias, charlas y seminarios en coordinación con asociaciones públicas relacionadas con la salud en general y la oncología en particular (AECC, GAMIS, etc). Un aspecto fundamental, tanto en la difusión como en el reconocimiento de la labor del Programa de BT, es la mención explícita en el apartado correspondiente (habitualmente Material y Métodos) de la procedencia y participación de los BT en las publicaciones de trabajos en cuya realización se han utilizado muestras de los mismos. Para ello se deberá insistir a cada grupo del programa en la necesidad de exigir con el envío de muestras o realización de otros servicios, la mención explícita de su participación en las publicaciones. La madurez del ya denominado “diseño español” nos obliga a mantener una permanente comunicación con otras instituciones internacionales y grupos de trabajo multinacional en el campo de los Bancos de Tumores. En base a esto se mantendrán y desarrollaran los contactos ya existentes con la International Society for Biological and Environmental Biorepositories (ISBER), , Marble Arch International Working Group on Biomedical Repositories for Research, Programa Europa y Cáncer, Biobanking and Biomolecular Resources Research Infrastructure (BBMRI), etc. 2.6 DESARROLLOS TÉCNICOS A pesar de que el Programa de Bancos de tumores se basa en una predominante vocación de servicio a la actividad investigadora de los grupos científicos, no sólo de la red sino de cualquier otro externo a ella que cumpla los requisitos exigidos, se considera que el diseño de iniciativas de investigación y desarrollo (Desarrollos técnicos) propios pueden aportar al programa y a la red valores añadidos como son: • el progreso en la calidad de los servicios 60 • • una mayor cohesión de los grupos asociados al programa una contribución, a la productividad científica de la red. Investigación 1. Se promoverá el diseño de proyectos de investigación encaminados a resolver cuestiones de interés para el funcionamiento de los bioreservorios, como pueden ser estudios para definir los ideales parámetros relacionados con el procesamiento de muestras (tiempo de isquemia, tipo de congelación y almacenamiento, etc.). 2. Se ofertarán servicios de apoyo a proyectos de otros grupos de otros programas o externos a la red para el desarrollo de sus investigaciones y que, aunque no específicamente del programa de BT, están a su alcance por ser propias de los servicios de Anatomía Patológica (procesamiento de tejidos, inmunohistoquímica, fabricación de matrices de tejidos). Estas colaboraciones, aunque sin ser proyectos de investigación propios de los grupos de este programa, permitirán considerar al grupo como componentes de trabajos cuya publicación debe reconocer su autoría en los mismos. Desarrollo Al ser una plataforma de servicios, el Programa de BT se basa en gran medida en la oferta de metodologías y equipamientos susceptibles de evolución y mejora. En este sentido planteamos el mantenimiento de un permanente interés en el desarrollo de avances e innovaciones en estos aspectos con la búsqueda de actualizaciones metodológicas a partir de los conocimientos ajenos que se vayan desarrollando en diferentes instituciones nacionales o extranjeras, así como en la búsqueda de nuevos avances generados por la propia actividad investigadora (ver arriba). Lo anterior podría concretarse en iniciativas como automatizaciones en la fabricación de matrices tisulares, descubrimiento de nuevos formatos de almacenamiento de tejidos o células (contenedora, líquida), nuevos métodos inmunohistoquímicos o de extracción de ácidos nucleicos, nuevos diseños de controles de calidad, etc. 2.6 GESTIÓN DE BASES DE DATOS El objetivo fundamental de esta acción es desarrollar un sistema que permita una gestión segura y funcional de la información ligada a cada muestra. Varias redes territoriales cuentan con aplicaciones informáticas para la gestión de las muestras y de los datos asociados a las muestras (CNIO-Telefónica, CIC-Vitro, etc.). Junto a ello existen bases de datos de desarrollo local (Excel, Access) en numerosos bancos de tumores, que además impiden la asociación de datos clínicos a las muestras. Menos de la mitad de las bases de datos están declaradas a la Agencia Española de Protección de Datos, aunque los datos que contienen las aplicaciones de bancos de tumores deberían tener un nivel de seguridad 3, al tratarse de datos de salud, y por tanto ‘especialmente protegidos’ según la nomenclatura empleada en la ley Orgánica de Protección de datos de carácter personal. Si bien no es imprescindible que todos los bancos de tumores de la RTICC empleen la misma base de datos, creemos importante que: 1. Todas las bases de datos sean seguras y funcionales, y Exista al menos una base de datos a nivel nacional, que recoja la información imprescindible de cada una de las muestras almacenadas en bancos de la RTICC. Sería deseable que se tratara de una aplicación vía web Los ficheros con la base de datos estarán alojados físicamente en un servidor seguro localizado en una habitación con control de acceso físico, y dotada de todas 61 copias de seguridad almacenadas en caja de seguridad ignífuga, vigilancia 24h, etc.). El acceso a dicha instalación sólo estará permitido al personal autorizado. Los datos que figurarán en la base de datos incluirán el identificador único de la RTICC, el origen de la muestra, información acerca de la propia muestra (cantidad, fecha de toma de la muestra), demográficos (edad, sexo), y otra información clínica pertinente. Se realizará una revisión centralizada de la codificación topográfica y morfológica, para asegurar la homogeneidad diagnóstica de las muestras almacenadas en las bases de datos de la RTICC. El acceso a la información contenida en la base de datos estará restringido al personal del Banco, y quedará registro de cualquier acceso, permitido o no, a cualquier módulo de la base de datos, por cualquier persona. El acceso a la base de datos por terceras partes estará estrictamente bloqueado para impedir un uso no ético de los datos. 2.7 ASPECTOS ETICOS Y LEGALES La homogenización de requerimientos éticos y legales es un aspecto fundamental en el trabajo coordinado de biodepósitos. La creación de una plataforma común de estos requerimientos y su adaptación a la futura normativa serán aspectos fundamentales en la actividad del Programa de Bancos de Tumores de la RTICC. Los objetivos básicos en esta línea será el establecimiento de una guía de buenas prácticas referente a estos aspectos y facilitación de información para una correcta adecuación a los requerimientos legales que emanen de la futura Ley de Investigación Biomédica actualmente en elaboración. Dado que esta Ley solamente contemplará aspectos generales y que será responsabilidad de cada Comunidad Autónoma la elaboración y desarrollo de los aspectos concretos de la Ley, el Programa de BT ofrecerá su experiencia técnica a las distintas CCAA con el fin de lograr, en la medida de o posible, desarrollos legislativos homogéneos que faciliten el trabajo en Red cooperativa independientemente de la localización de los distintos biodepósitos asociados. 3. DESCRIPCIÓN DE LOS GRUPOS Confome a lo descrito anteriormente, la acción del presente programa se vertebra en tres niveles: 1. Bancos de Tumores locales: • M.A. Piris (M.Morente) • E. Campo (P.L.Fernández) • J. Palacios (su propio grupo) • S. Ramón y Cajal • F. Solé • E. de Alava • C Suárez Nieto (A. Astudillo) • S. Navarro • J. Prat • E. Condom (Capellà) • A. López-Beltrán • Val Bernal 62 • • • • • • • A. Ariza X Matías-Guíu J. Forteza (J. Palacios) A. Sáez (E. Díaz-Rubio) J. Sanz-Ortega (L. Montuenga) (J. PardoCIMA) J. Palacios (AI Saez) 2. Redes de Bancos de Tumores. En la actualidad son: • Castilla y León (7 bancos) • Cataluña (11 bancos) • Andalucía (10 bancos) • Asturias (4 bancos) • CNIO (25 bancos) 3. Acciones generales del Programa • Gestión de calidad • Formación propia • Difusión nacional e internacional • Desarrollos técnicos • Gestión de bases de datos • Otros (armonización, promoción, representación, etc.) 4. PROGRAMA DE TRABAJO Las actividades del programa se desarrollarán según el presente calendario básico, que podrá y deberá adecuarse en el tiempo a las realidades emergentes: ACCION AÑO1 AÑO2 AÑO3 AÑO4 Promoción de bancos Promoción de redes Homogenización de protocolos Homogenización aspectos . legales Servicio a la Red Definición Política de Calidad Política de certificaciones Controles de calidad Cursos propios Difusión y web Desarrollos técnicos Gestión base de datos Reunión comité ejecitivo Reunión comité coordinador 63 Reunión Programa Memorias Será responsabilidad de cada grupo: • Promover la colección de muestras según protocolos consensuados y homogéneos, respondiendo a sus propias necesidades y a las de la red • Mantener una base de datos actualizada con los casos recogidos • Asociar datos clínicos básicos según procedimientos consensuados y homogéneos • Mantener el biodepósito de calidad, con sistemas de seguridad redundantes, según procedimientos consensuados y homogéneos. • Poner a disposición de los investigadores las muestras requeridas, según procedimientos consensuados y homogéneos Será responsabilidad de cada red territorial: • Promover el nacimiento de nuevos bancos de calidad en su área de influencia • Velar por el cumplimiento de los procedimientos consensuados • Mantener una base de datos de los fondos correspondientes a los bancos asociados a su red • Colaborar con la Coordinación de la Red en las acciones que le son propias • Desarrollar plataformas de servicio especiales: TMAs, ácidos nucleicos, etc. Será responsabilidad de los diferentes responsables de área: • Desarrollar las funciones que le son propias recogidas en el presente documento • Colaborar con el coordinador general en la consecución de los objetivos del Programa Será responsabilidad de los coordinadores adjuntos: • Cooperar con el coordinador general en todas las funciones de coordinación del Programa • Sustituir al coordinador general en su ausencia Será responsabilidad del coordinador general: • Coordinar las diferentes acciones del Programa, en cooperación con los coordinadores adjuntos • Representar al mismo en la Comisión Ejecutiva de la red • Representar al Programa en otras instancias. 5. BIBLIOGRAFÍA. 1. Association of Directors of Anatomic and Surgical Pathology (ADASP). Use of tissue blocks for research. Human Pathol 1996; 27: 519-520. 2. Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas. http://www.cnio.es 3. Grizzle WE, Aamodt RL, Clausen K, LiVolsi V, Pretlow TG and Qualman S. Providing human Tissue for Research, Arch Pathol Lab Med 1998; 122:1065-1076. 4. Isabell M, Riegman PHJ, MorenteM, van Damme B, et al. Central Database for an International Tumour Bank. . Eur J Cancer (in press) 5. Merz JF, Sankar P, Taube SE, Livolsi V. Use of Human tissues in reseach: Clarifying clinician and researcher roles and information flows. J Invest Med 1997, 45: 252-257. 6. Morente M, Alonso S. Current challenges of human tumour banking. Hematol Oncol. 2005 Jun;23(2):54-6. 7. Morente M, Mager R, Ratcliffe C, Alonso S, Spatz A. Standardisation, quality control, stora systems and operating procedures for International virtual frozen tissue banks. Europe Journal of Cancer (in press) 8. Morente M, Piris MA. La Red Nacional de Bancos de Tumores: una herramienta básica en 64 la oncología del siglo XXI. Gestión y evaluación de costes sanitarios 3: 27-38, 2002. 9. Morente M. Del micro al gen: la oncología del siglo XXI. Rev Esp Oncología 2003; 26: 171 10. Morente M. Réseau de banques de tumeurs: le modèle espagnol. Medicine Sciences 2006; 22: 32-34 11. Morente M. Tissue banks: who decides what is ethical? Eur J Cancer. 2004 Jan;40(1):5. 12. Morente M. Tumour Banks and Oncological Research. Rev Oncologia 2003, 5: 64-65 13. Naber SP. Continuing role of a Frozen-tissue Bank in Molecular Pathology. Diagn Mol Pathol 1996; 5: 253-259. 14. Red temática de investigación cooperativa en cáncer: www.rticcc.org 15. Nicolás P, Romeo-Casabona CM., Eds. “Guía de Muestras Biológicas para Investigación Biomédica”. Instituto Roche. Madrid, 2006. El presente proyecto ha sido elaborado por los coordinadores del Programa de Bancos de Tumores de la RTICC: • Dr. Enrique de Álava (CIC, Salamanca), coordinador adjunto • Dr. Pedro L. Fernández (Hosp. Clínico y Provincial, Barcelona), coordinador adjunto • Dr. Manuel M Morente (CNIO, Madrid), coordinador general PROGRAMA 3: GENÓMICA, PROTEÓMICA Y BIOINFORMÁTICA (Coordinadores: Xosé R. Bustelo y Oriol Bach) I. OBJETIVOS El desarrollo de técnicas de investigación genómica y proteómica ha permitido afrontar por primera vez el estudio de la expresión génica global durante respuestas celulares y estados patológicos y su evolución dinámica en el tiempo. Esta capacidad tecnológica tiene una relevancia especial en el campo de la investigación del cáncer. El poder resolutivo de estas nuevas técnicas ha permitido ya en algunos casos distinguir molecularmente muestras tumorales que eran indistinguibles a nivel clínico y caracterizar el espectro de acción de algunos fármacos experimentales. Por todo ello, consideramos que las técnicas de investigación genómica y proteómica tienen una importancia capital en un futuro cercano tanto para esclarecer procesos biológicos y mecanismos de desarrollo tumoral como para permitir la evaluación clínica y farmacogenética de pacientes a nivel hospitalario. El acceso inmediato a estas nuevas tecnologías es, por tanto, esencial si se quiere mantener una posición competitiva en el campo de la investigación oncológica a nivel básico, clínico o aplicado. Por ello, los objetivos de la Red de Centros en este Programa son los siguientes: (1) (2) (3) (4) Apoyar las líneas de investigación básica, clínica y traslacional de los diferentes grupos y Programas de la Red de Centros de Cáncer. Apoyar las tareas de diagnóstico y prognosis de los departamentos clínicos de la Red. Coordinar su actividad con otros Programas de la Red para contribuir al esclarecimiento de los procesos biológicos inherentes al desarrollo del fenotipo tumoral. Apoyar el desarrollo y verificación farmacogenética de los agentes antitumorales en desarrollo por los diferentes nodos de la Red. 65 Servir de apoyo técnico en las investigaciones genómicas y proteómicas de instituciones o empresas nacionales. (6) Desarrollo e implantación de nuevas técnicas genómicas y proteómicas de servicio a la Red de Centros de Cáncer. (7) Ofrecer apoyo bioinformático para el diseño, elaboración, estudio estadístico e anotación funcional de los datos genómicos y proteómicos obtenidos por los miembros de la Red. (8) Participar de manera consorciada en convocatorias públicas o privadas de fondos para reducir el coste de los servicios o, en su caso, la implementación de nuevas metodologías en estos campos. (9) Ser un intermediario entre la Red y networks europeos de investigación en estas áreas de investigación. (10) Permitir la formación técnica de personal especializado que preste servicios en estas áreas en los distintos nodos componestes de esta Red. Los objetivos de este Programa se basan, de manera primaria, en la oferta de servicios integrales en las áreas genómicas, proteómicas y bioinformaticas a los miembros de la Red, tanto en lo que se refiere a programas verticales como horizontales. Junto a ello, existe un componente importante de desarrollo nuevas tecnologías con las que ampliar la panoplia de servicios ofertados a los miembros de la Red. (5) II. ORGANIZACIÓN DEL PROGRAMA Gracias al trabajo previo llevado a cabo tanto durante la RTICCC como en la RTICC actual, el nuevo Programa de Genómica, Proteómica y Bioinformática de la RTCCC está ya establecido y en marcha, poseyendo ya una red de asistencia técnica y formación que sirve a todos los investigadores nacionales que deseen hacer uso de técnicas genómicas y proteómicas. Los servicios que se ofertan incluyen un amplio abanico de metodologías y tiempos de ejecución rápidos. La actividad del Programa ha recibido cada año siempre la calificación de “excelente” por parte del Comité Científico Externo (formado por científicos extranjeros) de la anterior RTCCC y de la actual RTICC, lo que permite dar una estimación objetiva de nuestras actividades a lo largo de estos años. A continuación comentamos los aspectos básicos de este Programa. II.1. COORDINACIÓN Y GESTIÓN El Programa se estructura piramidalmente. Posee un Coordinador Nacional del Programa (Dr. Xosé R. Bustelo) y dos coordinadores por cada servicio técnico que componen el mismo (Dr. Xosé R. Bustelo, del CIC de Salamanca, para genómica; el Dr. Oriol Bachs, del Hospital Clínic/IDIBAPs de Barcelona, para proteómica y bioinformática). Estos dos investigadores poseen experiencia amplia en estas técnologías y, al mismo tiempo, han tenido una experiencia previa de gestión de programas similares, tanto en la propia RTICCC como en consorcios de investigación coordinados por iniciativas de la Fundación Genoma España (Consorcio GeneChip [XRB] y ProteoRed [XRB y OB]). II.2. UNIDADES DE SERVICIO Las Unidades de Servicio son el corazón del Programa y su razón de ser. Sus tareas son eminentemente asistenciales, dando servicios integrales genómicos, protéomicos o bioinformáticos a todos los científicos y programas de la RTICC. Junto a esta tarea, tienen también la función de mantener una cierta actividad de desarrollo para desarrollar, actualizar o implementar nuevas metodologías o herramientas en estos campos. El funcionamiento real como servicio de este Programa será fiscalizado en todo momento tanto por el Comité Ejecutivo de la 66 Red como por el Comité Científico Asesor nombrado ad hoc para el seguimiento de la Red. Para ello, se contempla la elaboración periódica de informes de actividad, donde se valorará sobre todo la oferta de servicios externos a la Red. A través de la financiación obtenida a través del Programa, las Unidades de Servicio se comprometen a ofertar precios reducidos a los miembros de la Red y una oferta amplia de técnicas analíticas y bioinformáticas de servicios rápidos y de alta capacidad de resolución. Las Unidades que participarán en el programa, junto con su personal científico y técnico actual, se mencionan a continuación: Unidad de Genómica y Proteómica, Centro de Investigación del Cáncer (Salamanca) Responsable general de la interacción con el Programa de la RTICC: Dr. Xosé R. Bustelo (CICCSIC; este grupo sera el responsable de recibir la partida económica adjudicada a la Unidad por la Red en este programa y los gastos de coordinación asociados). Unidad de Genómica y Proteómica, Hospital Clínic/IDIBAPs (Barcelona) Responsable general de la interacción con el Programa de la RTICC: Dr. Elías Campo (Hospital Clínic/IDIBAPS) este grupo sera el responsable de recibir la partida económica adjudicada a la Unidad por la Red en este programa y los gastos de coordinación asociados). Responsable de la Sección de Proteómica: Dr. Oriol Bach (Hospital Clínic/IDIBAPS; este grupo sera el responsable de recibir la partida económica adjudicada a la Unidad por la Red en este programa y los gastos de coordinación asociados). Unidad de Genómica y Proteómica, Institut de Reserca del Hospital Vall d’Hebron, (Barcelona) Responsable general de la interacción con el Programa de la RTICC: Dr. Joaquín Arribas (Institut Recerca; este grupo sera el responsable de recibir la partida económica adjudicada a la Unidad por la Red en este programa y los gastos de coordinación asociados). Unidad de Genómica y Proteómica, CNIO (Madrid) Responsable general de la interacción con el Programa de la RTICC: Dr. Miguel A. Piris (CNIO, este grupo sera el responsable de recibir la partida económica adjudicada a la Unidad por la Red en este programa y los gastos de coordinación asociados). III. ACTIVIDADES DEL PROGRAMA Como en los años anteriores, las actividades del Programa se dividarán en tres áreas fundamentales: (1) Servicios a los miembros de la Red (2) Actividades de Formación (3) Participación en proyectos nacionales e internacionales A continuación describimos las actividades previstas para el próximo cuatrienio. III.1. CATÁLOGO DE SERVICIOS El catálogo de servicios de cada una de las Unidades está ya elaborado y basado en la experiencia de gestión y de costes de servicios del trienio previo. Debido a su extensión, remitimos su consulta a la página web de la RTICC (http://www.rticc.org/index.php?n1=15). En dicho 67 catálogo se incluye información sobre teléfonos y direcciones de contacto de los diferentes miembros de la Unidad, la dirección adecuada para el envío de muestras y para facturación, una lista de los servicios ofertados (incluyendo nombre del técnico que lo ejecuta, tiempo aproximado de duración del servicio y coste del mismo) y, finalmente, una descripción corta sobre cada servicio ofertado (incluyendo consejos sobre elaboración de muestras, etc.). III.2. ACTIVIDADES DE FORMACIÓN (1) Formación de técnicos en las áreas del programa a distintos niveles profesionales (FP, licenciados, doctores). Integración de los mismos dentro de otros programas de iniciación como los de Técnicos del MEC y FIS, Programas I3P del CSIC, a por iniciativas propias de las Fundaciones que regentan las Unidades de Servicio. (2) Estancias in situ de investigadores y técnicos en las distintas Unidades tanto de tiempo corto como largo. (3) Continuación del programa regular de conferencias, cursos de formación teóricos y prácticos en las áreas del Programa. (4) Organización de seminarios periódicos dentro del contexto formativo de actualización de técnicas de empresas especialidas del área (Affymetrix, Agilent, Bruker, etc.). III.3. PARTICIPACIÓN EN PROYECTOS NACIONALES E INTERNACIONALES (1) Continuar siendo componentes catalizadores de consorcios de investigación o de servicio técnico promovidos por entidades gubernamentales, autonómicas o fundaciones privadas (Genoma-España, BBVA, etc.). (2) Integración en programas de investigación pan-europeos. (3) Participación en programas de coordinación pan-europeos en esta área, como la ya descrita European Alliance Against Cancer. (4) De manera prioritaria, participaremos en todas aquellas iniciativas dirigidas a un abaratamiento de los costes de los servicios. IV. FINANCIACIÓN DEL PROGRAMA La financiación de este Programa está dirigida a la contratación de personal técnico de servicio y a costes de mantenimiento de equipos de high throughput. El personal es necesario para asegurar unos servicios rápidos y de high-throughput sin tiempos de espera innecesariamente largos. Junto con su trabajo en prestación de servicios, los doctores tendrán un papel también activo en la optimización, mejora, implantación o desarrollo de nuevas técnicas genómicas y proteómicas que se incorporarán posteriormente al Catálogo de Servicios de la Red. Dada la complejidad y coste del equipamiento técnico utilizado en esta Unidad, se contemplan costes asociados con la adquisión de contratos de mantenimiento para los equipos más críticos de nuestra Unidad. Ello asegurará el mantenimiento de unos criterios de calidad estándar en los servicios y, al mismo tiempo, servir como tampón económico ante los gastos usualmente exorbitados asociados con las averías de los mismos. Obviamente, la aportación económica en estos apartados revertirá en unos costes reducidos de 68 los servicios por esta Unidad prestados a los miembros de la Red que quieran hacer uso de las plataformas técnicas del este Programa. Si fuese así requerido por parte del MCINN, los miembros del programa podrían también aplicar precios menores a otras iniciativas apoyadas por dicho ministerio, como es el caso de los CIBER. Según las condiciones de la propia convocatoria de Redes Temáticas de Investigación Cooperativa, el presupuesto no ha incluido nunca partidas de gastos de material fungible que, en el caso de este Programa, son muy elevados (v.gr., costes de microarrays o ensayos ICAT). Un cambio en esta política debería contemplarse en un futuro próximo con el fin de facilitar la optimización, desarrollo y puesta en marcha de nuevos servicios. PROGRAMA 4 : DIAGNÓSTICO MOLECULAR GENÉTICO Y POR IMAGEN Coordinador: Gabriel Capellá INTRODUCCIÓN El diagnóstico preciso del cáncer requiere una integración del diagnóstico convencional con nuevas perspectivas multidisciplinares. La transferencia de los nuevos conocimientos y tecnologías implicados en el diagnóstico avanzado del cáncer a la práctica clínica no es sencilla entre otras razones por dificultades en el conocimiento de las mismas, su complejidad y alto coste en algunos casos, rápida evolución, necesidad de evaluar su utilidad real e indicaciones precisas, ausencia de protocolos uniformes de aplicación e interpretación y escasas posibilidades de formación. El Programa Transversal de Diagnóstico del Cáncer de la RTICC constituye la acción de la Red para promover la investigación en este ámbito de forma que los nuevos conocimientos en las diferentes modalidades diagnósticas puedan transferirse a la práctica clínica. OBJETIVOS GENERALES DEL PROGRAMA El programa se plantea unos objetivos generales que cada uno de los subprogramas desarrollará en su ámbito de aplicación con objetivos específicos. Los objetivos generales son: • Promover estrategias cooperativas en el diagnóstico avanzado del cáncer en los ámbitos del diagnóstico por la imagen, fenotípico, genético y molecular en oncología. • Desarrollar nuevas tecnologías que permitan un diagnóstico del cáncer más preciso, mejorar el pronóstico y la predicción de la respuesta terapéutica, potenciar las actividades de diagnóstico precoz y evaluar la monitorización de la evolución de la enfermedad. • Proporcionar el acceso de estas tecnologías a centros y grupos de forma coordinada para permitir una investigación en cáncer de mayor calidad y facilitar la transferencia del conocimiento al ámbito clínico. • Diseñar e implantar programas de control de calidad internos y externos en el diagnóstico del cáncer. • Promocionar, difundir e implementar los nuevos avances metodológicos y criterios para el diagnóstico, caracterización y monitorización de enfermedades las enfermedades neoplásicas. ESTRUCTURA ORGANIZATIVA DEL PROGRAMA 69 Las actividades del programa, el cual comprende grupos de más de 20 instituciones diferentes, se organizan en 6 subprogramas que incluyen el Diagnóstico por la Imagen, el Diagnóstico Fenotípico, Diagnóstico Genético, Diagnóstico Molecular de Tumores Sólidos, Diagnóstico Molecular de Neoplasias Hematológicas y un subprograma de Diagnóstico de Tumores Pediátricos. Los hitos y proyectos colaborativos más relevantes del programa en los últimos años han sido la definición de las respectivas carteras de servicio, consenso y desarrollo de diversas guías y protocolos diagnósticos así como la creación de diferentes programas de control de calidad en diagnóstico por citometría de flujo, diagnóstico citogenético, y diagnóstico molecular de tumores sólidos, hematológicos y pediátricos. Algunos de estos proyectos se han coordinado con proyectos similares europeos (Grupo EuroFlow, Programa Eutos de la LeukemiaNet). En relación a las actividades de transferencia se han realizado y puesto en marcha algunas guías de innovación asistencial (Mejora en la estratificación de riesgo previo al tratamiento en neuroblastoma), se han comercializado algunos kits, métodos y herramientas de diagnósticos (Cytognos SL), se han firmado contratos de validación de métodos diagnósticos (Novartis, Applied Biosystems), contratos para estandarizar el diagnóstico molecular en tumores pediátricos (Fundación Inocente) y contratos para soporte en el diagnóstico de ensayos clínicos de fase I y II (Mundipharma, TTD-GICOR, ImClone Systems Inc, Merck, FFCD). FENOTIPICO A Orfao (Salamanca) (Salamanca) MD Odero (Pamplona) Diagnóstico GENÉTICO Diagnóstico MOLECULAR TUMORES PEDIÁTRICOS S Navarro (Valencia) Diagnóstico Hematología Tumores Sólidos D Colomer (Barcelona) T Caldes (Madrid) IMAGEN F Pons (Barcelona) Cada uno de estos subprogramas se organiza en diversos grupos que de forma coordinada desarrollan las actividades del plan estratégico. SUBPROGRAMA DIAGNÓSTICO FENOTÍPICO Dr. Alberto Orfao, Centro de Investigación del Cáncer-USAL, Salamanca En la última década, los análisis de células individuales por citometría de flujo multiparamétrica, han sufrido un importante desarrollo metodológico y ampliado su área de aplicación, desde la clasificación, al diagnóstico inicial, la evaluación pronóstica y la monitorización de hemopatías 70 malignas. Su utilidad viene reflejada en la inclusión de un número creciente de indicaciones y criterios fenotípicos en las clasificaciones más utilizadas de estas entidades y la utilización de estas técnicas diagnósticas en el contexto de los protocolos terapéuticos más recientes. En los últimos años han ocurrido avances metodológicos encaminados a permitir el análisis cuantitativo sobre células individuales de los patrones de expresión de un número ilimitado de proteínas, o aislar de forma rápida poblaciones puras de células de interés presentes en una muestra lo que augura un uso progresivo de estas metodologías. No obstante, estos avances no han ido asociados a una comprensión clara de su significado y beneficios y, derivado de ello, de un esfuerzo adecuado por facilitar su implementación, difusión y actualización constantes; así, con frecuencia nos encontramos que en su aplicación a la práctica diagnóstica diaria, no existen de protocolos estandarizados, se aplican criterios y procedimientos obsoletos y existen escasas posibilidades de formación. Objetivos El objetivo general de este subprograma es ofrecer un servicio actualizado de apoyo al diagnóstico, caracterización y monitorización de los distintos subtipos de hemopatías y algunos tumores sólidos, fundamentado en el empleo de técnicas de citometría de flujo. Para ello, nos proponemos desarrollar y alcanzar los siguientes objetivos específicos. • • • • • Definir y actualizar las indicaciones de este tipo de estudios en el diagnóstico y la monitorización de leucemias agudas, síndromes linfoproliferativos crónicos y linfomas, síndromes mielodisplásicos, síndromes mieloproliferativos, gammapatías monoclonales y otras enfermedades clonales de células hematopoyéticas. Diseñar e implantar programas internos y externos de control de calidad en relación con los protocolos anteriores. Crear y actualizar un catálogo de servicios para la caracterización y asesoramiento sobre casos especiales. Desarrollar, difundir e implementar nuevos avances, métodos y criterios útiles para el diagnóstico caracterización y monitorización de enfermedades neoplásicas por citometría. Establecer un flujo de interacciones con el programa de diagnóstico molecular que ayude al desarrollo y la optimización de técnicas de diagnóstico molecular sobre células individuales o un pequeño número de células purificadas por citometría. Servicios, Técnicas y Metodología Esta plataforma se centra preferentemente en la utilización de técnicas de análisis y separación de células y productos celulares por citometría de flujo. Incluye así mismo, técnicas de inmunofluorescencia, métodos en los que se emplean fluorocromos específicos de distintos componentes y funciones celulares y técnicas de inmunoanálisis fluorescente sobre matrices de esferas. Para el análisis de los revelados fluorescentes se empleará citometría de flujo de hasta entre 10 y 11 parámetros distintos y funciones separadoras en al menos cuatro vías paralelas (separación simultánea de cuatro subpoblaciones celulares) a alta velocidad (>20.000 células/segundo). Así mismo, se utilizarán herramientas informáticas específicas que incluyan funciones de reconstrucción de espacios multidimensionales que generen matrices capaces de albergar un número ilimitado de parámetros por célula. Grupos Participantes ƒ Centro de Investigación del Cáncer (CIC) Salamanca (grupo de A. Orfao RD06/0035). Sub- 71 ƒ ƒ ƒ coordinador: Alberto Orfao Hospital Clínic de Barcelona-IDIBAPS (Grupo de D. Colomer RD06/0020/0014). Investigador: Neus Villamor Hospital Virgen de las Nieves de Granada (Grupo de F. Garrido RD06/0020/0030). Investigador: Francisco Ruiz-Cabello Hospital Clínico Universitario de Salamanca (Grupo J. San Miguel RD06/0020/0006). Investigador: Belén Vidriales La participación en esta plataforma está abierta a todos los grupos de investigación incluidos en la RTICC y, tanto sus actividades como los resultados de las mismas, serán difundidos a otros grupos interesados en cáncer. A nivel de la red de grupos de cáncer, la unidad de diagnóstico de citometría se estructurará a través de un coordinador (Alberto Orfao) y tres grupos asociados al mismo (Dolores Colomer, Federico Garrido, Jesús San Miguel). Estos cuatro grupos serán los responsables de coordinar directamente las actividades de esta unidad con las demás unidades de la plataforma diagnóstica y con los distintos grupos de investigación de las plataformas verticales, incluidos mieloma y linfoma. La ampliación a cuatro miembros se debe a la necesidad de incrementar la masa crítica en este subprograma con miembros de la red con amplia experiencia y numerosas aportaciones en el área. Actividades a desarrollar en los próximos años A continuación se define el plan de trabajo a realizar de acuerdo a los objetivos establecidos: 1. Elaborar una versión actualizada del documento donde se recogen de forma justificada y razonada las indicaciones médicas de los estudios de citometría en el diagnóstico y monitorización de leucemias agudas, síndromes linfoproliferativos crónicos y linfomas, síndromes mielodisplásicos, síndromes mieloproliferativos y gammapatías monoclonales y difundirla a través de la página web de la red (meses:1-12) 2. Finalizar la elaboración de protocolos y paneles de consenso para la caracterización diagnóstica, la evaluación pronostica y la monitorización de los grupos de neoplasias referidas en el apartado anterior (meses: 1-12) 3. Recoger los protocolos anteriores en documentos que puedan ser distribuidos y sean accesibles a los grupos de la red a través de la página web (meses: 1-12). 4. Organizar una reunión/taller donde se discutan y difundan dichos protocolos (1 taller: mes 10) 5. Implementación de un protocolo consensuado de control de calidad interno y difusión actualizada del mismo a través de la página web (meses: 1-6 y 6-12, respectivamente). 6. Mantenimiento del programa de control de calidad externo de citometría en el diagnóstico de los distintos subtipos de hemopatías. (meses: 1-12) 7. Actualizar el catálogo de servicios (meses: 1-12) 8. Extender y ampliar la red de servicios y su oferta a los grupos de investigación de la red incluida la unidad de apoyo a estudios diagnósticos de citometría en tumores sólidos (meses: 6-12) 9. Mantener el programa de movilidad de personal de los distintos grupos de la red para el entrenamiento y perfeccionamiento en técnicas de citometría (meses: 1-12). 10. Difundir a través de la página web y de los talleres realizados en relación con los objetivos anteriores, nuevos avances, métodos y criterios útiles para el diagnóstico caracterización y monitorización de enfermedades neoplásicas por citometría (meses: 1-12). 11. Establecer un flujo de interacciones con el programa de diagnóstico molecular que ayude al desarrollo, optimización e implementación de nuevas estrategias y técnicas de diagnóstico molecular, sobre células individuales y poblaciones celulares purificadas. 72 Bibliografía - Davis BH, Holden JT, Bene MC, Borowitz MJ, Braylan RC, Cornfield D, Gorczyca W, Lee R, Maiese R, Orfao A, Wells D, Wood BL, Stetler-Stevenson M. 2006 Bethesda International Consensus recommendations on the flow cytometric immunophenotypic analysis of hematolymphoid neoplasia: medical indications. Cytometry B Clin Cytom 2007; 72 (1): S5-13. - Orfao A, Ortuño F, de Santiago M, Lopez A, San Miguel J. Immunophenotyping of acute leukemias and myelodysplastic syndromes. Cytometry A 2004; 58(1): 62-71. - Rawstron AC, Villamor N, Ritgen M, Böttcher S, Ghia P, Zehnder JL, Lozanski G, Colomer D, Moreno C, Geuna M, Evans PA, Natkunam Y, Coutre SE, Avery ED, Rassenti LZ, Kipps TJ, Caligaris-Cappio F, Kneba M, Byrd JC, Hallek MJ, Montserrat E, Hillmen P. International standardized approach for flow cytometric residual disease monitoring in chronic lymphocytic leukemia. Leukemia 2007; 21(5): 956-64. - Rawstron AC, Orfao A, Beksac M, Bezdickova L, Brooimans RA, Bumbea H, Dalva K, Fuhler G, Gratama J, Hose D, Kovarova L, Lioznov M, Mateo G, Morilla R, Mylin AK, Omedé P, Pellat-Deceunynck C, Perez Andres M, Petrucci M, Ruggeri M, Rymkiewicz G, Schmitz A, Schreder M, Seynaeve C, Spacek M, de Tute RM, Van Valckenborgh E, Weston-Bell N, Owen RG, San Miguel JF, Sonneveld P, Johnsen HE; European Myeloma Network. Report of the European Myeloma Network on multiparametric flow cytometry in multiple myeloma and related disorders. Haematologica 2008; 93(3): 431-8. - Ruiz-Argüelles A, Rivadeneyra-Espinoza L, Duque RE, Orfao A; Latin American Consensus Conference. Report on the second Latin American consensus conference for flow cytometric immunophenotyping of hematological malignancies. Cytometry B Clin Cytom 2006; 70B: 39-44. - van de Loosdrecht AA, Alhan C, Béné MC, Della Porta MG, Dräger AM, Feuillard J, Font P, Germing U, Haase D, Homburg CH, Ireland R, Jansen JH, Kern W, Malcovati L, Te Marvelde JG, Mufti GJ, Ogata K, Orfao A, Ossenkoppele GJ, Porwit A, Preijers FW, Richards SJ, Schuurhuis GJ, Subirá D, Valent P, van der Velden VH, Vyas P, Westra AH, de Witte TM, Wells DA, Loken MR, Westers TM. Standardization of flow cytometry in myelodysplastic syndromes: report from the first European LeukemiaNet working conference on flow cytometry in myelodysplastic syndromes. Haematologica 2009; 94(8): 1124-34. - Weerkamp F, Dekking E, Ng YY, van der Velden VH, Wai H, Böttcher S, Brüggemann M, van der Sluijs AJ, Koning A, Boeckx N, Van Poecke N, Lucio P, Mendonça A, Sedek L, Szczepański T, Kalina T, Kovac M, Hoogeveen PG, Flores-Montero J, Orfao A, Macintyre E, Lhermitte L, Chen R, Brouwer-De Cock KA, van der Linden A, Noordijk AL, Comans-Bitter WM, Staal FJ, van Dongen JJ; EuroFlow Consortium. Flow cytometric immunobead assay for the detection of BCR-ABL fusion proteins in leukemia patients. Leukemia 2009; 23(6): 1106-17. SUBPROGRAMA DE DIAGNÓSTICO CITOGENÉTICO Dra. María Dolores Odero, CIMA, Universidad de Navarra, Pamplona El análisis citogenético aporta una información indispensable para el diagnóstico, pronóstico y tratamiento de neoplasias hematológicas y tumores sólidos. El cariotipo es en la actualidad el factor pronóstico independiente más importante en muchos tipos de leucemias, y permite distinguir grupos de pacientes con distinto pronóstico, e incluso identificar pacientes con alteraciones genéticas que requerirán un tratamiento específico. El desarrollo de técnicas de citogenética molecular, como la hibridación in situ con fluorescencia (FISH), ha tenido un gran impacto tanto en el diagnóstico como en la investigación clínica. La gran sensibilidad y especificidad de la técnica de FISH, que permite caracterizar a nivel molecular las alteraciones cromosómicas, la convierte también en una herramienta eficaz en investigación, 73 como una primera aproximación a estudios moleculares. Además, esta técnica y sus variantes se pueden utilizar en núcleos en interfase y en muestras de parafina o congeladas de tumores sólidos. Por otra parte, en la actualidad muchos de estos análisis genéticos son indispensables para señalar y evaluar la eficacia terapéutica de fármacos dirigidos específicamente hacia la alteración genética que causa la neoplasia. Objetivos • • • Ofrecer el servicio de diagnóstico citogenético y citogenético molecular (FISH, SKY, CGH/SNP arrays) a los grupos de la Red. Dar soporte citogenético en la identificación y caracterización de nuevos genes relacionados con el proceso neoplásico. Desarrollar y validar nuevas técnicas diagnósticas, especialmente las que tengan un impacto pronóstico, en el análisis genético de las neoplasias hematológicas y no hematológicas. Servicios, Técnicas y Metodología Los servicios que ofrece este subprograma son el desarrollo y análisis de ensayos de citogenética molecular (FISH, mFISH, cariotipo espectral o SKY y FICTION) en pacientes con mieloma múltiple, linfoma, o con otras neoplasias hematológicas. En concreto se ofertan: Š Análisis mediante citogenética molecular para la detección de nuevas alteraciones citogenéticas asociadas una patología. Š Análisis y significación clínica de nuevas translocaciones cromosómicas implicadas en el desarrollo neoplásico. Este proceso incluye el diseño de sondas no comerciales a partir de la colección de BACs del CHORI que permiten estudiar regiones genéticas no cubiertas con sondas comerciales así como la identificación y caracterización de los genes implicados. Š Estandarización metodológica de estas técnicas a nivel multicéntrico para las patologías de interés. Š Definición de grupos de riesgo en los que se puedan aplicar protocolos terapéuticos específicos. Š Análisis citogenético en ensayos clínicos que promuevan componentes de los grupos de la Red de Cáncer Las técnicas que se ofrecen a los distintos grupos de la Red de Cáncer son: 1) Citogenética convencional de bandas G en muestras de sangre periférica, médula ósea ganglios u otros tejidos con células neoplásicas. 2) Hibridación in situ con fluorescencia (FISH), tanto con sondas comerciales como con sondas de diseño propio, para la detección de alteraciones cromosómicas numéricas y estructurales, tanto en neoplasias hematológicas como en tumores sólidos. La técnica de FISH se puede aplicar tanto sobre tejido fresco como sobre tejido parafinado. Será de especial interés el mapeo mediante FISH de los genes implicados en translocaciones que no se han descrito previamente. 3) Ensayos de multicolor FISH (mFISH) tanto con sondas comerciales como con sondas de diseño propio, que permiten detectar varias alteraciones en un único análisis. 4) Cariotipo espectral (SKY), que puede detectar alteraciones en todos los cromosomas en un único experimento. 5) Arrays de CGH o SNP arrays: mediante esta metodología se pueden detectar alteraciones en forma de ganancias y pérdidas genéticas con una gran resolución. Con la técnica de SNP arrays se pueden detectar además LOH neutrales o UPD. 6) FICTION (Fluorescence Immunophenotyping and Interphase Cytogenetics as a Tool for 74 Investigation of Neoplasms), una técnica que combina el FISH con ensayos morfológicos e inmunohistoquímicos, con el fin de analizar el patrón de alteraciones genéticas de poblaciones celulares específicas, aunque estén presentes en una minoría en el tejido que se esté estudiando. Dicha metodología es muy útil para la realización del estudio de FISH del mieloma múltiple. Estas técnicas se deben utilizar en muchos casos de una forma complementaria, y se ofrecen como una herramienta que puede ser útil para una aproximación citogenética y molecular de los distintos proyectos que desarrollen grupos de la Red de Cáncer. Además, los grupos que integran el área de citogenética tienen experiencia en arrays de CGH (resolución de 0.5-1 Mb) y arrays de SNPs (resolución 5 Kb). Las tecnologías disponibles son las siguientes: Š Citogenética convencional mediante bandas G en muestras de sangre periférica, médula ósea y/o tejido ganglionar para la detección de alteraciones cromosómicas (numéricas y/o estructurales) en el cariotipo. Š Translocación t(9;22), gen de fusión BCR-ABL (FISH y RT-PCR). Š Translocación t(15;17), gen de fusión PML-RARA (FISH y RT-PCR) Š Detección inv(16) y t(16;16), gen de fusión MYH11-CBFB (FISH y RT-PCR). Š Translocación t(8;21), gen de fusión AML1-ETO (FISH y RT-PCR) Š Reordenaciones del gen MYC en leucemias agudas linfoides Š Reordenaciones del gen MLL Š Deleciones del gen TP53 (FISH) Š Deleciones de 13q14 (FISH) en síndromes linfoproliferativos Š Deleciones de ATM (FISH) en síndromes linfoproliferativos Š Detección de otras deleciones cromosómicas (FISH) Š Detección de aneuploidías en neoplasias hematológicas y tumores sólidos (FISH con sondas centroméricas) Š Reordenación IgH-BCL1 (FISH y PCR) en linfomas Š Reordenación IgH-BCL2 (FISH y PCR) en linfomas Š Reordenamiento IgH-MYC (FISH) en linfomas Š Reordenamiento IgH-MLT, API2/MLT y BCL10 (FISH) en linfomas Š Reordenamiento PAX5 (FISH) en linfomas Š Reordenamiento de kappa o lambda (FISH) en linfomas Š Reordenamiento de BCL6 (FISH) en linfomas Š Translocación t(2;5), gen de fusión NPM-ALK (FISH y RT-PCR) en linfomas Š Reordenamientos con valor pronóstico (FISH) en mieloma múltiple Š Reordenamiento de FOXP1 a partir de sonda no comercial (BACs). Š Estudio del número de copias de TET2 a partir de sonda no comercial. Š Detección de amplificación de HER2/NEU y TOP2A en cáncer de mama y en otros tumores sólidos (FISH sobre cortes de parafina) Š UROVYSION, para cáncer de vejiga (FISH sobre muestras de orina) Š Detección mediante FISH de alteraciones cromosómicas numéricas y estructurales con significado pronóstico en otros tumores sólidos Š Hibridación genómica comparada (CGH) y arrays de CGH en tumores sólidos Š Arrays de SNPs en neoplasias hematológicas y en tumores sólidos: chip array SNP 6.o y Cytogenetics 2.7 (Affymetrix) Por otra parte, según los proyectos que desarrollen los grupos de la Red de Cáncer: Diseño de sondas de FISH mediante BACs en las regiones de interés, y diseño de análisis mediante la técnica de FICTION (inmunofenotipo y FISH). 75 Grupos Participantes La plataforma de diagnóstico citogenético está compuesta por tres grupos con una gran experiencia en el área de citogenética y genética molecular de neoplasias hematológicas y de tumores sólidos. Los componentes del grupo tienen numerosas publicaciones científicas, algunas conjuntas, y en colaboración con grupos internacionales. Además, participan en proyectos de investigación relacionados con este campo, han colaborado en los estudios citogenéticos de ensayos clínicos a nivel nacional, y han promovido la propuesta y realización de controles de calidad en laboratorios que realizan diagnóstico citogenético, lo que garantiza la capacidad investigadora del grupo y la viabilidad de la actividad propuesta. En los últimos años han prestado un servicio de diagnóstico centralizado a más de 100 hospitales dentro de la Red de Mieloma múltiple y Red de Linfomas. Los grupos participantes además forman parte del Registro Nacional de SMD y del Grupo Cooperativo Español de Citogenética Hematológica (AEHH) donde participan en la coordinación y seguimiento de proyectos de investigación. Además, colaboran de forma habitual con centros de reconocido prestigio tanto nacional como internacional, lo que avala la capacidad del equipo para llevar a cabo este trabajo. Los miembros de este subprograma son: ƒ Departamento de Genética y Área de Oncología (CIMA), Universidad de Navarra: M.J. Calasanz, asociado al grupo de M.D. Odero, coordinadora de este subprograma. (RD06/0020/0078) ƒ Hospital Clínico de Salamanca/CIC: J.M. Hernández, asociado al grupo de J. San Miguel. (RD06/0020/0006) ƒ Hospital del Mar/IMIM de Barcelona: F. Solé. (RD07/0020/2004) Actividades a desarrollar en los próximos años • • • • Estudio de los perfiles de metilación y arrays de SNP de pacientes con SMD 5q- tratados con Lenalidomida. IP. Francesc Solé, Investigadores. Maria Jose Calasanz, José Cervera, Juan Cruz Cigudosa, Jesús Mª Hernández. y miembros del GCECGH y del Registro Nacional de SMD. Estudio de arrays de SNP de pacientes con SMD 5q- con cariotipo normal y sin mitosistratados. IP. Francesc Solé/Jesús Mª Hernández, Investigadores. Maria Jose Calasanz, José Cervera, Juan Cruz Cigudosa y miembros del GCECGH y del Registro Nacional de SMD. Estudio de los perfiles de expresión. CGH array, citogenética y SKY de pacientes con linfoma de la zona marginal esplénica. IP. Francesc Solé. Investigadores: miembros del GCECGH y del Grupo Nacional de Linfomas. Estudio de CGH array de linfomas cutáneos. IP. Blanca Espinet. Investigadores: miembros del Grupo Catalán de Linfomas Cutáenos, GCECGH y del Grupo Nacional de Linfomas. Bibliografía - Baró C, Espinet B, Salido M, Colomo LL Luño E, Florensa L, Ferrer A, Salar A, Campo E, Serrano S, Solé F. FOXP1 status in splenic marginal zone lymphoma: a fluorescence in situ hybridization and immunohistochemistry approach. Histology and Histopathology 2008; 24(11): 1399-404. - Baró C, Salido M, Espinet B, Astier L, Domingo A, Granada I, Millà F, Carrió A, Costa D, Luño E, Hernández JM, Campo E, Florensa L, Ferrer A, Salar A, Bellosillo B, Besses C, Serrano S, Solé F. New chromosomal alterations in a series of 23 splenic marginal zone lymphoma patients revealed by Spectral Karyotyping (SKY). Leuk Res 2008; 22(3): 487-95. 76 - Gozzetti A, Le Beau MM. Fluorescence in situ hybridization: Uses and limitations. Semin Hematol 2000; 37(4): 320-33. - Grimwade D, Walker H, Oliver F, Wheatley K, Harrison C, Harrison G, Rees J, Hann I, Stevens R, Burnett A, Goldstone A. The importance of diagnostic cytogenetics on outcome in AML: Analysis of 1,612 patients entered into the MRC AML 10 trial. The Medical Research Council Adult and Children’s Leukaemia Working Parties. Blood 1998; 92(7): 2322-33. - Harrison CJ. The management of patients with leukaemia: The role of cytogenetics in this molecular era. Br J Haematol 2000; 108: 19–30. - Kallioniemi A, Kallioniemi OP, Sudar D, Rutovitz D, Gray JW, Waldman F, Pinkel D. Comparative genomic hybridization for molecular cytogenetic analysis of solid tumors. Science 1992; 258: 818-21. - Le Beau MM. One FISH, two FISH, red FISH, blue FISH. Nat Genet 1996; 12: 341-4. - Lips EH, Dierssen JW, van Eijk R, et al. Reliable high-throughput genotyping and loss-ofheterozygosity detection in formalin-fixed, paraffin-embedded tumors using single nucleotide polymorphism arrays. Cancer Res 2005; 65: 10188-91 - Mallo M, Arenillas L, Espinet B, Salido M, Hernández JM, Lumbreras E, Del Rey M, Arranz E, Ramiro S, Font P, González O, Renedo M, Cervera J, Such E, Sanz GF, Luño E, Sanzo C, González M, Calasanz MJ, Mayans J, García-Ballesteros C, Amigo V, Collado R, Oliver I, Carbonell F, Bureo E, Insunza A, Yañez L, Muruzabal MJ, Gómez-Beltrán E, Andreu R, León P, Gómez V, Sanz A, Casasola N, Moreno E, Alegre A, Martín Ml, Pedro C, Serrano S, Florensa L, Solé F. Fluorescence in situ hybridization improves the detection of 5q31 deletion in myelodysplastic syndromes without cytogenetic evidence of 5q-. Haematologica 2008; 93: 10018. - Mallo M, Salido M, Espinet B, Cervera J, Canellas A, Pajuelo JC, Pedro C, Florensa L, Sans MA, Solé F. Could ATRA/Idarubicin treatment of acute promyelocytic leukemia induce the appearance of new clonal cytogenetic abnormalities in patients in complete remission? Leuk Res 2007; 31(9): 1323-5. - Martin-Subero JL, Chudoba I, Harder L, Gesk S, Grote W, Novo FJ, Calasanz MJ, Siebert R. Multicolor- FICTION: Expanding the possibilities of combined morphologic, immunophenotypic, and genetic single cell analyses. Am J Pathol 2002; 161: 413-20. - Martin-Subero JL, Ibbotson R, Klapper W, Michaux L, Callet-Bauchu E, Berger F, Calasanz MJ, De Wolf-Peters C, Dyer MJ, Felman P, Gardiner A, Gascoyne RD, Gesk S, Harder L, Horsman DE, Kneba M, Kuppers R, Majid A, Parry-Jones N, Ritgen M, Salido M, Sole F, Thiel G, Wacker HH, Oscier D, Wlodarska I, Siebert R. A comprehensive genetic and histopathologic analysis identifies two subgroups of B-cell malignancies carrying a t(14;19)(q32;q13) or variant BCL3-translocation. Leukemia 2007; 21(7): 1532-44. - Matutes E, Oscier D, Montalban C, Berger F, Callet-Bauchu E, Dogan A, Felman P, Franco V, Iannitto E, Mollejo M, Papadaki T, Remstein ED, Salar A, Sole F, Stamatopoulos K, Thieblemont C, Traverse-Glehen A, Wotherspoon A, Coiffier B, Piris MA. Splenic marginal zone lymphoma proposals for a revision of diagnostic, staging and therapeutic criteria. Leukemia 2008; 22(3): 487-95. - Mozos A, Royo C, Hartmann E, De Jong D, Baró C, Valera A, Fu K, Weisenburger DD, Delabie J, Chuang SS, Jaffe ES, Ruiz-Marcellan C, Dave S, Rimsza L, Braziel R, Gascoyne RD, Solé F, López-Guillermo A, Colomer D, Staudt LM, Rosenwald A, Ott G, Jares P, Campo E. SOX11 expression is highly specific for mantle cell lymphoma and identifies the cyclin D1-negative subtype. Haematologica 2009, 94(11): 1555-62. - Navarro A, Beà S, Fernández V, Prieto M, Salaverria I, Jares P, Hartmann E, Mozos A, LópezGuillermo A, Villamor N, Colomer D, Puig X, Ott G, Solé F, Serrano S, Rosenwald A, Campo E, Hernández L. MicroRNAs Expression, Chromosomal Alterations and IgVH Hypermutations in Mantle Cell Lymphomas. Cancer Research 2009; 69(17): 7071-8. 77 - Odero MD, Carlson KM, Calasanz MJ, Rowley JD. Further characterization of complex chromosomal rearrangements in myeloid malignancies: Spectral karyotyping adds precision in defining abnormalities associated with poor prognosis. Leukemia 2001; 15: 1133-6. - Salaverria I, Espinet B, Carrió A, Costa D, Astier L, Slotta-Huspenina J, Fend F, Sole F, Colomer D, Miró R, Beà S, Campo E. Multiple Recurrent Chromosomal Breakpoints in Mantle Cell Lymphoma Revealed by a Combination of Molecular Cytogenetic Techniques. Genes Chromosomes and Cancer 2008; 47(12): 1086-97. - Salgado R, Servitje O, Gallardo F, Vermeer MH, Ortiz-Romero PL, Karpova MB, Zipser MC, Muniesa C, García-Muret MP, Estrach T, Salido M, Sánchez-Schmidt J, Herrera T, Romagosa V, Suela J, Ferreira BI, Cigudosa JC, Barranco C, Serrano S, Dummer R, Tensen CP, Solé F, Pujol RM, Espinet E. Oligonucleotide Array-CGH Identifies Genomic Subgroups and Prognostic Markers for Tumor Stage Mycosis Fungoides. J Invest Dermatol. 2009 Sep 17. [Epub ahead of print]. - Speicher MR, Gwyn Ballard S, Ward DC. Karyotyping human chromosomes by combinatorial multi-fluor FISH. Nat Genet 1996; 12: 368-75. - Veldman T, Vignon C, Schrock E, Rowley JD, Ried T. Hidden chromosome abnormalities in haematological malignancies detected by multicolour spectral karyotyping. Nat Genet 1997; 15: 406-10. SUBPROGRAMA DE DIAGNÓSTICO HEMATOLÓGICAS Dra. Dolors Colomer, Hospital Clínic, Barcelona MOLECULAR EN NEOPLASIAS Las nuevas herramientas de diagnóstico molecular son imprescindibles para la correcta evaluación y diagnóstico de linfomas y leucemias. Para ello es necesaria la puesta a punto y estandarización de técnicas de Biología Molecular. El desarrollo de técnicas de biología molecular, como la técnica de la reacción en cadena de la polimerasa (PCR), ha tenido un gran impacto en el diagnóstico hematológico. Las técnicas de PCR y todas sus variantes (Retrotranscripción y PCR (RT-PCR) y PCR cuantitativa) se pueden utilizar en todo tipo de muestras, incluyendo a muestras fijadas e incluidas en parafina. En la actualidad muchas de las pruebas diagnósticas hematológicas son indispensables para el diagnóstico de una hemopatía (gen PML-RARa y mutaciones de JAK2) o para evaluar la respuesta a fármacos dirigidos específicamente hacia la alteración genética que causa la neoplasia, como ocurre en la detección de gen Bcr-abl en la leucemia mieloide crónica. Los avances en la caracterización de nuevos alteraciones moleculares y el desarrollo de nuevos métodos de diagnóstico molecular requiere la coordinación de esfuerzos entre los diferentes centros españoles implicados en el diagnóstico y seguimiento de la enfermedad residual en leucemias y linfomas. Objetivos • Favorecer la coordinación entre los laboratorios de diagnóstico molecular de neoplasias linfoides. Para ello se propone: o Proporcionar a los centros españoles de una cartera de servicios, para que cualquier centro sepa donde se realiza una prueba determinada. o Desarrollo de protocolos para la realización de las técnicas de biología molecular. o Estandarización de las técnicas moleculares más comunes en los laboratorios de biología molecular o Designar centros de referencia para cada una de las técnicas a desarrollar. o Participar en la implementación de técnicas de nueva creación. o Potenciar los programas de control de calidad existentes en el grupo de Biología 78 Molecular de la Asociación Española de Hepatología y Hemoterapia (AEHH) y promover la introducción de nuevas técnicas en este programa. o Promover la realización de cursos de actualización de las técnicas de biología molecular. • Proporcionar servicio de análisis molecular a todos los grupos de la Red. La plataforma estará disponible para cualquier investigador de la Red de Cáncer que lo requiriera, tanto directamente como indirectamente (a través de colaboraciones de investigación), si su proyecto incluye aspectos de diagnóstico molecular. Servicios, Técnicas y Metodología Los servicios que se ofrecen a los distintos grupos de la Red de Cáncer son: Š Extracción de ADN de muestras de sangre periférica, médula ósea, material fijado e incluido en parafina y material congelado. Š Extracción de ARN de muestras de sangre periférica, médula ósea, material fijado e incluido en parafina y material congelado. Š Reacción en cadena de la polimerasa (PCR) Š PCR-alelo especifica para el análisis de mutaciones específicas Š Retrotranscripción y PCR (RT-PCR) para el análisis de genes de fusión. Š PCR cuantitativa (PCR a tiempo real) para el análisis de expresión de genes y detección de enfermedad mínima residual Š Análisis de productos de PCR en un secuenciador y análisis mediante GeneScan, para el análisis de clonalidades y deleciones o inserciones Š Análisis de microsatélites para el estudio de quimerismo después del trasplante Š Secuenciación para el análisis de mutaciones. Relación de las técnicas disponibles: 1) Reordenamiento del gen IGH (análisis de la región FR1, FR2 y FR3 de la cadena pesada de las Inmunoglobulinas) 2) Reordenamiento del gen TCRG 3) Reordenamiento del gen TCRB 4) Hipermutaciones de las Ig 5) Gen de fusión BCR-ABL correspondiente a la t(9;22) mediante RT-PCR 6) Gen de fusión PML-RARA correspondiente a la t(15;17) mediante RT-PCR 7) Gen de fusión MYH11-CBFB correspondiente a la inv(16) y t(16;16) mediante RT-PCR 8) Gen de fusión RUNX-RUNX1 correspondiente a la t(8;21) mediante RT-PCR 9) Gen de fusión MYST3-CREBBP correspondiente a la t(8;16) mediante RT-PCR 10) Gen de fusión FIP1L1-PDGFRa correspondiente a una deleción intersticial en 4q12 en los síndromes hipereosinofilicos 11) Otros genes de fusión en leucemias agudas menos frecuentes 12) Mutación JAK-2 (V617F) 13) Mutaciones en FLT-3 14) Mutaciones en nucleofosmina (NPM1) 15) Mutaciones gen BCR-ABL 16) Reordenamiento IgH-BCL1 mediante PCR en el linfoma de células del manto 17) Reordenamiento IgH-BCL2 mediante PCR en el linfoma folicular 18) Cuantificación de la enfermedad mínima residual mediante la detección del gen Bcr-Abl mediante PCR cuantitativa 19) Cuantificación de la enfermedad mínima residual en leucemias que presentan las traslocaciones más frecuentes (PML-RARa, RUNX-RUNX1, MYH11-CBFB, E2A-PBX1, 79 TEL-RUNX)) Grupos Participantes La plataforma de diagnóstico molecular hematológico está compuesta por grupos con una gran experiencia en el área de diagnóstico molecular de neoplasias hematológicas. Debido a la gran utilidad que tienen las técnicas de biología molecular en el diagnóstico y seguimiento de las leucemias y linfomas es necesaria una acción concertada para el desarrollo de estas técnicas y para su estandarización. Para ello se dispone de la información desarrollada por el grupo BIOMED que ha proporcionado protocolos para las técnicas básicas necesarias tanto para el análisis de las traslocaciones cromosómicas más frecuentes en leucemias y linfomas como para los estudios de clonalidad. Los componentes del grupo colaboran conjuntamente en el proceso de puesta a punto y de estandarización de las técnicas de biología molecular en el diagnóstico hematológico. Todos los grupos tienen numerosas publicaciones científicas al respecto y algunas de ellas conjuntas. Además, participan en proyectos de investigación relacionados con este campo, han colaborado en los estudios moleculares de ensayos clínicos a nivel nacional, y han promovido la propuesta y realización de controles de calidad en laboratorios que realizan diagnóstico hematológico, lo que garantiza la capacidad investigadora de grupo y la viabilidad de la actividad propuesta. Los grupos participantes son: ƒ Hospital Clínic de Barcelona, Subcordinadora: D Colomer (RD06/0020/0014) ƒ Hospital Clínico de Salamanca/CIC, Investigador: Marcos González asociado al grupo de J San Miguel (RD06/0020/0006) ƒ Hospital La Fe de Valencia Investigador: P. Bolufer asociado al grupo de Dr. MA Sanz (RD06/0020/0031) ƒ Hospital de Gran Canaria Doctor Negrin, Las Palmas de Gran Canaria, Investigador: MT Gómez-Casares asociado al grupo del Dr. J León (RD06/0020/0017) ƒ Clínica Universitaria Navarra, Pamplona, Investigador: MJ Calasanz asociado al grupo de la Dra MD Odero (RD06/0020/0078) ƒ Hospital Clínico, Valencia, Investigador: Isabel Marugan y María Collado Díaz asociados al grupo de la Dra A LLuch (RD06/0020/0080) ƒ Hospital Germans Trias i Pujol, Badalona, Investigador: Lurdes Zamora Plana asociado al grupo del Dr. JM Ribera (RD06/0020/1056) Cabe destacar que en la memoria inicial se encontraban los siguientes grupos que no han sido aceptados en la Red: - Juan Fernández García (MD Anderson) - Josep Nomdedeu (Sant Pau Barcelona) Actualmente se podrían añadir los siguientes grupos con los que se está trabajando desde hace años y que forman parte de la Red. A continuación se mencionan los grupos y los responsables del diagnóstico molecular en hematología en dichos centros. ƒ RD06/0020/0017: Javier León Serrano, Universidad Cantabria. María Teresa Gómez Casares, Hospital de Gran Canaria Doctor Negrin, Las Palmas de Gran Canaria. ƒ RD06/0020/0078: María Dolores Odero de Dios, Clínica Universitaria Pamplona. María Jose Calasanz ƒ RD06/0020/0080: Ana Lluch Fernández, Hospital Clínico, Valencia. Isabel Marugan ƒ RD06/0020/1056: José María Ribera Satasusana, hospital German Trias i Pujol, Badalona. Lurdes Zamora Plana Actividades a desarrollar en los próximos años • Incorporación de los nuevos grupos en la cartera de servicios 80 • • • Introducción en la página web de todos los protocolos de diagnóstico molecular Realizar un programa de control de calidad que complemente al ya existente en la AEHH Realización de cursos de actualización en hematopatología. Bibliografía - van Dongen JJ, Macintyre EA, Gabert JA, Delabesse E, Rossi V, Saglio G, Gottardi E, Rambaldi A, Dotti G, Griesinger F, Parreira A, Gameiro P, Diaz MG, Malec M, Langerak AW, San Miguel JF, Biondi A. Standardized RT-PCR analysis of fusion gene transcripts from chromosome aberrations in acute leukemia for detection of minimal residual disease. Report of the BIOMED-1 Concerted Action: investigation of minimal residual disease in acute leukemia. Leukemia 1999; 13(12):901-28. - van Dongen JJ, Langerak AW, Brüggemann M, Evans PA, Hummel M, Lavender FL, Delabesse E, Davi F, Schuuring E, García-Sanz R, van Krieken JH, Droese J, González D, Bastard C, White HE, Spaargaren M, González M, Parreira A, Smith JL, Morgan GJ, Kneba M, Macintyre EA. Design and standardization of PCR primers and protocols for detection of clonal immunoglobulin and T-cell receptor gene recombinations in suspect lymphoproliferations: report of the BIOMED2 Concerted Action BMH4-CT98-3936. Leukemia 2003; 17(12): 2257-317. - Gabert J, Beillard E, van der Velden VH, Bi W, Grimwade D, Pallisgaard N, Barbany G, Cazzaniga G, Cayuela JM, Cavé H, Pane F, Aerts JL, De Micheli D, Thirion X, Pradel V, González M, Viehmann S, Malec M, Saglio G, van Dongen JJ. Standardization and quality control studies of 'real-time' quantitative reverse transcriptase polymerase chain reaction of fusion gene transcripts for residual disease detection in leukemia - a Europe Against Cancer program. Leukemia 2003; 17(12): 2318-57. - Beillard E, Pallisgaard N, van der Velden VH, Bi W, Dee R, van der Schoot E, Delabesse E, Macintyre E, Gottardi E, Saglio G, Watzinger F, Lion T, van Dongen JJ, Hokland P, Gabert J. Evaluation of candidate control genes for diagnosis and residual disease detection in leukemic patients using 'real-time' quantitative reverse-transcriptase polymerase chain reaction (RQ-PCR) a Europe against cancer program. Leukemia 2003; 17(12): 2474-86. Publicaciones en colaboración relacionadas con el diagnóstico molecular en hematología - Bolufer P, Barragán E, Sánz MA, Martín G, Bornstein R, Colomer D, Delgado MD, González M, Marugan I, Román J, Gómez MT, Anguita E, Diverio D, Chomienne C, Briz M. Preliminary experience in external quality control of RT-PCR PML-RAR alpha detection in promyelocytic leukemia. Leukemia 1998; 12(12): 2024-8. - Martín G, Barragán E, Bolufer P, Chillón C, García-Sanz R, Gómez T, Brunet S, González M, Sanz MA. Relevance of presenting white blood cell count and kinetics of molecular remission in the prognosis of acute myeloid leukemia with CBFbeta/MYH11 rearrangement. Haematologica 2000; 85(7): 699-703. - González M, Barragán E, Bolufer P, Chillón C, Colomer D, Borstein R, Calasanz MJ, GómezCasares MT, Villegas A, Marugán I, Román J, Martín G, Rayón C, Debén G, Tormo M, DíazMediavilla J, Esteve J, González-San Miguel J, Rivas C, Pérez-Equiza K, García-Sanz R, Capote FJ, Ribera JM, Arias J, León A, Sanz MA; Spanish Programme for the Study and Treatment of Haematological Malignancies (PETHEMA) Group. Pretreatment characteristics and clinical outcome of acute promyelocytic leukaemia patients according to the PML-RAR alpha isoforms: a study of the PETHEMA group. Br J Haematol 2001; 114(1): 99-103. - Bolufer P, Lo Coco F, Grimwade D, Barragán E, Diverio D, Cassinat B, Chomienne C, Gonzalez M, Colomer D, Gomez MT, Marugan I, Román J, Delgado MD, García-Marco JA, Bornstein R, Vizmanos JL, Martinez B, Jansen J, Villegas A, de Blas JM, Cabello P, Sanz MA. 81 Variability in the levels of PML-RAR alpha fusion transcripts detected by the laboratories participating in an external quality control program using several reverse transcription polymerase chain reaction protocols. Haematologica 2001; 86(6): 570-6. - González M, Barragán E, Bolufer P, Chillón C, Colomer D, Borstein R, Calasanz MJ, GómezCasares MT, Villegas A, Marugán I, Román J, Martín G, Rayón C, Debén G,Tormo M, DíazMediavilla J, Esteve J, González-San Miguel J, Rivas C,Pérez-Equiza K, García-Sanz R, Capote FJ, Ribera JM, Arias J, León A, Sanz MA; Spanish Programme for the Study and Treatment of Haematological Malignancies (PETHEMA) Group. Pretreatment characteristics and clinical outcome of acute promyelocytic leukaemia patients according to the PML-RAR alpha isoforms: a study of the PETHEMA group. Br J Haematol 2001; 114(1): 99-103. - Bolufer P, Colomer D, Gomez MT, Martínez J, Gonzalez SM, Gonzalez M, Nomdedeu J, Bellosillo B, Barragán E, Lo-Coco F, Diverio D, Hermosin L, García-Marco J, De Juan MD, Barros F, Romero R, Sanz MA. Quantitative assessment of PML-RARa and BCR-ABL by two real-time PCR instruments: multiinstitutional laboratory trial. Clin Chem 2004; 50(6): 1088-92. - Collado M, Barragan E, Bolufer P, Calasanz MJ, Larrayoz MJ, Colomer D, Munarriz B, Verdeguer A, Gutierrez A, Batlle M, Sanz MA. Lack of association of CYP3A4-V polymorphism with the risk of treatment-related leukemia. Leuk Res 2005; 29(5): 595-7. - Sanz MA, Martín G, González M, León A, Rayón C, Rivas C, Colomer D, Amutio E, Capote FJ, Milone GA, De La Serna J, Román J, Barragán E, Bergua J, Escoda L, Parody R, Negri S, Calasanz MJ, Bolufer P; Programa de Estudio y Tratamiento de las Hemopatías Malignas. Riskadapted treatment of acute promyelocytic leukemia with all-trans-retinoic acid and anthracycline monochemotherapy: a multicenter study by the PETHEMA group. Blood 2004; 103(4): 1237-43. - Bolufer P, Collado M, Barragan E, Calasanz MJ, Colomer D, Tormo M, González M, Brunet S, Batlle M, Cervera J, Sanz MA. Profile of polymorphisms of drug-metabolising enzymes and the risk of therapy-related leukaemia. Br J Haematol 2007; 136(4): 590-6. - Bolufer P, Collado M, Barragán E, Cervera J, Calasanz MJ, Colomer D, Roman-Gómez J, Sanz MA. The potential effect of gender in combination with common genetic polymorphisms of drugmetabolizing enzymes on the risk of developing acute leukemia. Haematologica 2007; 92(3): 30814. - Esteve J, Escoda L, Martín G, Rubio V, Díaz-Mediavilla J, González M, Rivas C, Alvarez C, González San Miguel JD, Brunet S, Tomás JF, Tormo M, Sayas MJ, Sánchez Godoy P, Colomer D, Bolufer P, Sanz MA; Spanish Cooperative Group PETHEMA. Outcome of patients with acute promyelocytic leukemia failing to front-line treatment with all-trans retinoic acid and anthracycline-based chemotherapy (PETHEMA protocols LPA96 and LPA99): benefit of an early intervention. Leukemia 2007; 21(3): 446-52. - Guillem VM, Collado M, Terol MJ, Calasanz MJ, Esteve J, Gonzalez M, Sanzo C, Nomdedeu J, Bolufer P, Lluch A, Tormo M. Role of MTHFR (677, 1298) haplotype in the risk of developing secondary leukemia after treatment of breast cancer and hematological malignancies. Leukemia 2007; 21(7): 1413-22. - Sanz MA, Montesinos P, Vellenga E, Rayón C, de la Serna J, Parody R, Bergua JM, León A, Negri S, González M, Rivas C, Esteve J, Milone G, González JD, Amutio E, Brunet S, GarcíaLaraña J, Colomer D, Calasanz MJ, Chillón C, Barragán E, Bolufer P, Lowenberg B. Riskadapted treatment of acute promyelocytic leukemia with all-trans retinoic acid and anthracycline monochemotherapy: long-term outcome of the LPA 99 multicenter study by the PETHEMA Group. Blood 2008; 112(8): 3130-4. SUBPROGRAMA DE DIAGNÓSTICO MOLECULAR EN TUMORES SOLIDOS Dra. Trinidad Caldes, Hospital de San Carlos, Madrid 82 El cáncer hereditario supone un 10% de todos los tumores. El 90% restante son de naturaleza esporádica, siendo los cánceres de colon/recto, mama y pulmón los más prevalentes. Los síndromes de predisposición hereditaria a desarrollar carcinomas son una de las enfermedades genéticas más frecuentes en nuestra población. La identificación de la base molecular de esta predisposición ha permitido introducir los análisis moleculares en los algoritmos de diagnóstico de estos pacientes y sus familias ayudando al proceso del consejo genético en cáncer. En el caso de los tumores sólidos los últimos años se ha evidenciado una progresiva utilidad de la clasificación molecular de los mismos con utilidad pronóstica y predictiva de respuesta al tratamiento. En este sentido cabe destacar el uso de las mutaciones en el gen KRAS para predecir el tratamiento con terapias antiEGFR en cáncer colorrectal avanzado. Todo ello hace más necesario que nunca la estandarización de las técnicas utilizadas así como el consenso en sus protocolos de utilización. Esto es especialmente relevante en un momento en que los avances en el conocimiento de los mecanismos moleculares responsables del desarrollo de estos tumores han creado una demanda social y de su tratamiento individualizado desde el punto de vista molecular. Objetivos • Coordinar la actividad de los laboratorios de diagnóstico molecular del cáncer hereditario en España. Para ello se propone: o Proporcionar a los centros españoles de una cartera de servicios actualizada, para que cualquier centro sepa donde se realiza una prueba determinada. o Desarrollo de protocolos compartidos para la realización de las técnicas de biología molecular que incluyan la generación de materiales de referencia y el desarrollo de programas de control de calidad en red. o Designar centros de referencia para cada una de las técnicas a desarrollar. o Desarrollar y potenciar nuevas técnicas de diagnóstico molecular en tumores sólidos o Promover la realización de cursos de actualización de las técnicas de biología molecular. • Proporcionar servicio de análisis molecular a todos los grupos de la Red: o Análisis molecular de factores predictivos de respuesta a tratamientos o Análisis molecular de factores pronósticos de los distintos tumores Servicios, Técnicas y Metodología • Š Š Š Š Metodología TaqMan y el sistema de detección ABI Prism 7700 para el estudio de expresión de genes así como para el genotipado de SNPs. Se aplican al estudio de la expresión de TOPO II y ErbB2 en cáncer de mama y TS, TP, DPD y ERCC1 en cáncer de colon. Secuenciación automática por electroforesis capilar de ADN complementario o de fragmentos de PCR utilizando un secuenciador ABI-3100 o 310 de Applied Biosystems. Se aplican al estudio de mutaciones somáticas en KRAS, BRAF, PI3K, EGFR, KIT en cáncer colorrectal y otros tumores sólidos como los GIST. HRM: método de cribado de mutaciones mediante PCR cuantitativa y software de curvas de meeting. PCR-DGGE: método de cribado de mutaciones mediante electroforesis de fragmentos de PCR en geles de acrilamida con gradiente desnaturalizante. BRCA1, BRCA2, MSH2, MSH6, MLH1, TP53 y APC Inmunohistoquímica (IHC) para el estudio de expresión de proteínas en el tejido tumoral embebido en parafina y en micro arrays de tejido (TMA), utilizando anticuerpos mono y policlonales. Se estudia la expresión de las proteínas MLH1, MSH2, MSH6 y PMS2 para la identificación del síndrome de Lynch. 83 Š Técnica de hibridación, ligación y amplificación múltiple (MLPA) para el estudio de grandes reordenamientos génicos, análisis por electroforesis capilar en un equipo secuenciador ABI 310 o 3100 de Applied Biosystems y el software genescan. Se aplican a los genes BRCA1, BRCA2, MSH2, MSH6, MLH, PMS2 y APC. Š Uso de la electroforesis capilar y el análisis por Genescan software para el estudio de fragmentos de ADN (microsatélites, fragmentos de distinto tamaño, deleciones e inserciones conocidas...) marcados fluorescentemente Š Técnica de Zimografia para la determinación de la actividad gelatinasa de las proteínas Grupos Participantes La plataforma de diagnóstico molecular estaría compuesta por tres grupos con una gran experiencia en el área de diagnóstico y pronóstico de los tumores de mama, colon y pulmón. Los componentes del grupo participan en proyectos de investigación relacionados con este campo. Además colaboran con centros de reconocido prestigio tanto nacional como internacional. • Hospital Clínico San Carlos y UCM/HCSC, Madrid. Subcoordinadora y responsable Dra Trinidad Caldés. (RD06/0020/0021) • Instituto Catalán de Oncología, Hospitalet de Llobregat, Barcelona Dr. Gabriel Capellá. (RD06/0020/1050) • Instituto Catalán de Oncología, Hospitalet de Llobregat, Barcelona Dra Conxi Lázaro. (RD06/0020/1051) • Hospital German Trias i Pujol, Badalona (Barcelona).Dr. Rafael Rosell. (RD06/0020/0056) Actividades a desarrollar en los próximos años 1. Implementación de programas de control de calidad en el diagnóstico molecular del cáncer hereditario incluyendo la creación de material de referencia derivando líneas inmortalizadas de linfocitos de pacientes portadores/portadoras afectos. Esto se aplicará a las siguientes patologías con los correspondientes centros de referencia • Síndrome mama/ovario: estudio de mutaciones y grandes deleciones en los genes BRCA1, BRCA2. Centro referencia: Hospital Clínico San Carlos Madrid y el Instituto Catalán de Oncología, Barcelona • Cáncer colorrectal hereditario no polipósico: estudio de mutaciones y grandes deleciones en MLH1, MSH2, MSH6 y PMS2. Estudio de la expresión de las proteínas MLH1, MSH2, MSH6 y PMS2. Estudio de MSI. Centro de Referencia: Hospital Clínico San Carlos Madrid y Hospital German Trias y Pujol, Badalona • Poliposis Adenomatosa Familiar : estudio de mutaciones y grandes deleciones en el gen APC. Centro de referencia: Instituto Catalán de Oncología Barcelona • Síndrome de Li-Fraumeni: estudio de mutaciones en el gen P53. Centro de referencia: Instituto Catalán de Oncología Barcelona y Hospital Clínico San Carlos Madrid 2. Implementación de programas de control de calidad en el diagnóstico molecular del cáncer esporádico incluyendo la creación de material de referencia incluyendo plásmidos o material amplificado de tumores con alteraciones identificadas. También se intercambiarán muestras para realizar estudios a doble ciego para validar la precisión diagnóstica de estas técnicas. • Diagnóstico molecular diferencial de tumores de colon con fenotipo mutador y no mutador: estudio de la inestabilidad a microsatélites y de expresión de las metaloproteinasas MMP3, MMP9, Cadherina E y Beta-catenina. Centro de referencia UCM/HCSC Madrid • Determinación de las mutaciones en el gen KRAS para identificar pacientes candidatos a 84 • • • • tratamiento antiEGFR en cáncer colorrectal Estudio de expresión de TOPO II y ErbB2 en respuesta al tratamiento con Adriamicina en cáncer de mama:. Centro de Referencia : Hospital Clínico San Carlos Madrid Estudio de expresión de TS, TP, DPD y ERCC1 en relación a la respuesta de 5- Fluoro-uracilo en cáncer de colon. Centro de Referencia Hospital German Trias y Pujol, Badalona (Barcelona). Hospital Clínico san Carlos Madrid. Cáncer de pulmón: estudio de las mutaciones en el dominio Tirosina Kinasa del EGFR en relación con la respuesta a erlotinib. Centro de Referencia Hospital German Trias y Pujol, Badalona (Barcelona). Hospital Clínico San Carlos Cáncer Gastrointestinal (Gist): estudio de mutaciones en el gen c-Kit en relación con la respuesta a Imatinib. Centro de Referencia Hospital German Trias y Pujol, Badalona (Barcelona). Bibliografía - Pineda M, González S, Lázaro C, Blanco I, Capellá G. Detection of genetic alterations in hereditary colorectal cancer screening. Mutat Res. 2009 Nov 27. [Epub ahead of print] - Vasen HF, Möslein G, Alonso A, Aretz S, Bernstein I, Bertario L, Blanco I, Bulow S, Burn J, Capella G, Colas C, Engel C, Frayling I, Rahner N, Hes FJ, Hodgson S, Mecklin JP, Møller P, Myrhøj T, Nagengast FM, Parc Y, Ponz de Leon M, Renkonen-Sinisalo L, Sampson JR, Stormorken A, Tejpar S, Thomas HJ, Wijnen J, Lubinski J, Järvinen H, Claes E, Heinimann K, Karagiannis JA, Lindblom A, Dove-Edwin I, Müller H. Recommendations to improve identification of hereditary and familial colorectal cancer in Europe. Fam Cancer. 2009 Sep 18. [Epub ahead of print] - Rosa-Rosa JM, Pita G, Urioste M, Llort G, Brunet J, Lázaro C, Blanco I, Ramón y Cajal T, Díez O, de la Hoya M, Caldés T, Tejada MI, González-Neira A, Benítez J. Genome-wide linkage scan reveals three putative breast-cancer-susceptibility loci. Am J Hum Genet 2009; 84(2): 115-22. - Rosell R, Moran T, Queralt C, Porta R, Cardenal F, Camps C, Majem M,Lopez-Vivanco G, Isla D, Provencio M, Insa A, Massuti B, Gonzalez-Larriba JL,Paz-Ares L, Bover I, Garcia-Campelo R, Moreno MA, Catot S, Rolfo C, Reguart N,Palmero R, Sánchez JM, Bastus R, Mayo C, Bertran-Alamillo J, Molina MA, SanchezJJ, Taron M; Spanish Lung Cancer Group. Screening for epidermal growth factorreceptor mutations in lung cancer. N Engl J Med 2009; 361(10): 958-67. - Rosell R, Perez-Roca L, Sanchez JJ, Cobo M, Moran T, Chaib I, Provencio M,Domine M, Sala MA, Jimenez U, Diz P, Barneto I, Macias JA, de Las Peñas R, Catot S, Isla D, Sanchez JM, Ibeas R, Lopez-Vivanco G, Oramas J, Mendez P, Reguart N,Blanco R, Taron M. Customized treatment in non-small-cell lung cancer based on EGFR mutations and BRCA1 mRNA expression. PLoS One 2009; 4(5): e5133. - Castellsagué E, González S, Nadal M, Campos O, Guinó E, Urioste M, Blanco I, Frebourg T, Capellá G. Detection of APC gene deletions using quantitative multiplex PCR of short fluorescent fragments. Clin Chem 2008; 54(7): 1132-40. - Vasen HF, Möslein G, Alonso A, Aretz S, Bernstein I, Bertario L, Blanco I, Bülow S, Burn J, Capella G, Colas C, Engel C, Frayling I, Friedl W, Hes FJ, Hodgson S, Järvinen H, Mecklin JP, Møller P, Myrhøi T, Nagengast FM, Parc Y, Phillips R, Clark SK, de Leon MP, RenkonenSinisalo L, Sampson JR, Stormorken A, Tejpar S, Thomas HJ, Wijnen J. Guidelines for the clinical management of familial adenomatous polyposis (FAP). Gut 2008; 57(5): 704-13. - Romero-Giménez J, Dopeso H, Blanco I, Guerra-Moreno A, Gonzalez S, Vogt S, Aretz S, Schwartz S Jr, Capella G, Arango D. Germline hypermethylation of the APC promoter is not a frequent cause of familial adenomatous polyposis in APC/MUTYH mutation negative families. Int J Cancer 2008; 122(6): 1422-5. - Molina-Vila MA, Bertran-Alamillo J, Reguart N, Taron M, Castellà E, Llatjós M,Costa C, Mayo 85 C, Pradas A, Queralt C, Botia M, Pérez-Cano M, Carrasco E, Tomàs M,Mate JL, Moran T, Rosell R. A sensitive method for detecting EGFR mutations in non-small cell lung cancer samples with few tumor cells. J Thorac Oncol 2008; 3(11):1224-35. - Rosell R, Skrzypski M, Jassem E, Taron M, Bartolucci R, Sanchez JJ, Mendez P, Chaib I, PerezRoca L, Szymanowska A, Rzyman W, Puma F, Kobierska-Gulida G,Farabi R, Jassem J. BRCA1: a novel prognostic factor in resected non-small-celllung cancer. PLoS One 2007; 2(11): e1129. - Vasen HF, Möslein G, Alonso A, Bernstein I, Bertario L, Blanco I, Burn J, Capella G, Engel C, Frayling I, Friedl W, Hes FJ, Hodgson S, Mecklin JP, Møller P, Nagengast F, Parc Y, RenkonenSinisalo L, Sampson JR, Stormorken A, Wijnen J. Guidelines for the clinical management of Lynch syndrome (hereditary non-polyposis cancer). J Med Genet 2007; 44(6): 353-62. - Sánchez-de-Abajo A, de la Hoya M, van Puijenbroek M, Tosar A, López-Asenjo JA,Díaz-Rubio E, Morreau H, Caldes T. Molecular analysis of colorectal cancer tumorsfrom patients with mismatch repair proficient hereditary nonpolyposis colorectal cancer suggests novel carcinogenic pathways. Clin Cancer Res 2007; 13(19): 5729-35. - Gutiérrez-Enríquez S, de la Hoya M, Martínez-Bouzas C, Sanchez de Abajo A,Ramón y Cajal T, Llort G, Blanco I, Beristain E, Díaz-Rubio E, Alonso C, Tejada MI, Caldés T, Diez O. Screening for large rearrangements of the BRCA2 gene inSpanish families with breast/ovarian cancer. Breast Cancer Res Treat 2007; 103(1): 103-7. - de la Hoya M, Gutiérrez-Enríquez S, Velasco E, Osorio A, Sanchez de Abajo A,Vega A, Salazar R, Esteban E, Llort G, Gonzalez-Sarmiento R, Carracedo A, BenítezJ, Miner C, Díez O, DíazRubio E, Caldes T. Genomic rearrangements at the BRCA1locus in Spanish families with breast/ovarian cancer. Clin Chem 2006; 52(8): 1480-5. - Dotor E, Cuatrecases M, Martínez-Iniesta M, Navarro M, Vilardell F, Guinó E, Pareja L, Figueras A, Molleví DG, Serrano T, de Oca J, Peinado MA, Moreno V, Germà JR, Capellá G, Villanueva A. Tumor thymidylate synthase 1494del6 genotype as a prognostic factor in colorectal cancer patients receiving fluorouracil-based adjuvant treatment. J Clin Oncol 2006; 24(10): 160311. SUBPROGRAMA DE DIAGNÓSTICO MOLECULAR DE TUMORES PEDIÁTRICOS SÓLIDOS Dr. Samuel Navarro, Hospital Clínico, Valencia Los tumores sólidos infantiles constituyen un grupo heterogéneo de neoplasias en las cuales no solo es prioritario definir los criterios de diagnóstico especifico, basados en el fenotipo tumoral sino que el pronóstico de los niños afectos va estar condicionado por factores biológicos fenotípicos y genotípicos cuyo análisis es requisito indispensable para la aplicación de las diferentes estrategias terapéuticas definidas por los protocolos cooperativos internacionales de Oncología Pediátrica. Este subprograma incluye las actividades desarrolladas previamente por la Red de Tumores Pediátricos en el ámbito del diagnóstico en tumores pediátricos y que fueron evaluadas como Excelentes. La peculiaridad e integración del diagnóstico oncológico pediátrico y la excelente coordinación existente entre los grupos aconseja mantener la misma estructura que se había implementado en la Red previa. Objetivos • Realizar como plataforma de servicio la determinación de los diferentes parámetros biológicos, particularmente genéticos y moleculares, que influyen en el diagnóstico, pronóstico y tratamiento de tumores sólidos pediátricos. • Protocolizar los métodos diagnósticos y ofrecer la experiencia de la Red a los centros que necesiten asesoramiento • Desarrollar actividades de control de calidad en el diagnóstico genético y molecular de 86 tumores sólidos pediátricos • Promover actividades de formación en el diagnóstico de tumores pediátricos. Servicio, Metodología y Técnicas El ámbito de servicio va estar dirigido fundamentalmente al grupo de tumores de células redondas de la infancia y adolescencia, con especial énfasis en los tumores neuroblásticos, en los que actuamos como laboratorio de referencia de la Sociedad Española de Oncología Pediátrica. Los servicios y actividades específicas que se desarrollan son: 1) Recepción de muestras remitidas al laboratorio de referencia desde los Hospitales Pediátricos. Š Se reciben fragmentos de tumor congelados en nieve carbónica, así como material incluido en parafina y en medio Standard de cultivo celular. 2) Tumores neuroblásticos, se realizan los siguientes procedimientos: Š Caracterización morfológica y evaluación histopronostica siguiendo la clasificación INPC (Sistema Shimada). Š Caracterización inmunofenotípica (marcadores neurales, NB84). Š Estudio de la ploidia por citometría estática Š Estudio de expresión de oncoproteina MYCN Š Estudio de status del encogen MYCN por PCR/FISH Š Estudio de ganancias y perdidas cromosomicas (1p-, 17q+, 11q-,14q-,etc.), mediante técnica de FISH y CGH. Estudio de alteraciones genéticas especificas por MLPA 3) Tumores de Ewing-PNET se realizaran los siguientes estudios: Š Caracterización del subtipo histológico y estudio ultraestructural. Š Caracterización inmunofenotípica (CD99, Fli1, y otros marcadores neurales). Š Estudio de la fusión génica EWS/ETS mediante técnicas de FISH, RT-PCR y secuenciación. Š Estudio de ganancias y pérdidas cromosómicos por técnicas de CGH. Aplicación de nuevas técnicas genómicas de alto rendimiento 4) Rabdomiosarcomas, se realizaran los siguientes estudios: Š Caracterización histopatológica y ultraestructural Š Caracterización inmunofenotípica con marcadores miogenicos (actina, desmina, miogenina, MyoD1). Š Estudio molecular de fusión génica PAX7/FKHR y PAX3/FKHR. Š Aplicación de nuevas técnicas genómicas de alto rendimiento 5) Tumores desmoplasicos de células redondas se realizaran los siguientes estudios: Š Caracterización morfológica y ultraestructural. Š Caracterización inmunofenotípica con marcadores neurales, musculares, epiteliales. Š Caracterización molecular de la fusión EWS/WT1 por técnicas de FISH y PCR. Š Aplicación de nuevas técnicas genómicas de alto rendimiento 6) Sarcoma sinovial, se realizaran los siguientes estudios: Š Caracterización morfológica Š Caracterización inmunofenotípica Š Caracterización molecular con el estudio de fusiones SYT/SSX1 y SYT/SSX2. Š Aplicación de nuevas técnicas genómicas de alto rendimiento 87 7) Tumor rabdoide, se realizaran los siguientes estudios: Š Caracterización morfológica Š Caracterización inmunofenotípica Š Caracterización molecular con el estudio de la perdida del gen INI-1 Š Aplicación de nuevas técnicas genómicas de alto rendimiento Grupos Participantes ƒ ƒ ƒ Hospital Clínico, Universidad de Valencia, Sub coordinador Dr. S Navarro. (RD06/0020/0102) Centro de Investigación del Cáncer Salamanca, Dr. Enrique de Álava. (RD06/0020/0059) Hospital Vall D´Hebron Barcelona, Dr. Josep Sánchez de Toledo. (RD06/0020/1021) El grupo del grupo del Departamento de Patología del Hospital Clínico de la Universidad de Valencia (DP-UV) realizara su aportación al programa transversal como laboratorio de referencia de la sociedad española de Oncología Pediátrica en la determinación y análisis de factores fenotípicos y genotípicos de los casos de tumores neuroblásticos remitidos de los distintos hospitales pediátricos, así como de otros tumores de células redondas. El grupo del Dr. Enrique de Álava realizará fundamentalmente estudios moleculares en tumores de Ewing, PNET, tumores desmoplásicos de células redondas y sarcomas sinoviales. Está particularmente especializado como laboratorio de referencia en la detección mediante FISH en material de parafina de translocaciones de estos y otros sarcomas, realización de arrays de CHG de sarcomas y tumores neuroblásticos, así como su integración en el diagnóstico anatomopatológico. El Hospital Vall d’Hebron, estará más dedicado al estudio molecular de rabdomiosarcomas. Actividades a desarrollar en los próximos años • • • Determinación y Análisis de Factores fenotípicos y genotipos con implicación diagnostica, pronóstica y terapéutica en Tumores neuroblásticos: Aplicación de toda la tecnología descrita en el apartado metodológico en aproximadamente 100 nuevos casos/año de neuroblastomas primarios. Análisis de los mismos factores en 100 casos/año post-tratamiento. Análisis de los factores fenotípicos y genotípicos descritos en el apartado metodológico en aproximadamente 30 nuevos casos de tumor de Ewing/PNET, 30 casos de rabdomiosarcoma, 20 casos de sarcoma sinovial. Intercambio de muestras con resto de grupos afines del programa transversal Bibliografía - Navarro S, Amann G, Beiske K, et al. Prognostic value of international neuroblastoma pathology classification in localized resectable peripheral neuroblastic tumors: a histopathologic study of localized neuroblastoma European study group 94.01 trial and protocol. J Clin Oncol 2006; 24: 695-9. - Brodeur GM. Neuroblastoma: biological insights into a clinical enigma. Nat Rev Cancer 2003; 3: 203-16. - de Álava E, Gerald WL. “Biology of Neoplasia. Ewing’s sarcoma and related tumors. Tumor biology and clinical applications”. J Clin Oncol 2000; 18: 204-13. - Gallego S, Llort A, Roma J, Sabado C, Gros L, de Toledo JS. Detection of bone marrow micrometastasis and microcirculating disease in rabdomiosarcoma by a real-time RT-PCR assay. J Cancer Res Clin Oncol 2006; 132(6): 356-62. 88 - Subramanian MM, Piqueras M, Navarro S, Noguera R. Aberrant copy numbers of ALK gene is a frequent genetic alteration in neuroblastomas. Hum Pathol 2009; 40(11): 1638-42. - Noguera R, Fredlund E, Piqueras M, Piedras A, Beckman S, Navarro S, Palman S. HIF-1alpha and HIF-2alpha are differentially regulated in vivo in neuroblastoma: high HIF-1 alpha correlatos negatively to advanced clinical stage and tumor vascularization. Clin Cancer Res 2009; 15(23):7130-6. - Machado I, Noguera R, Pellin A, Lopez-Guerrero JA, Piqueras M, Navarro S, Llombart-Bosch A. Molecular diagnosis of Swing sarcoma family of tumors: a comparative analysis of 560 cases with FISH and RT-PCR. Diagn Mol Pathol 2009; 18(4):189-99. SUBPROGRAMA DE DIAGNÓSTICO POR IMAGEN DE LA RED DE CÁNCER Dra. Francesca Pons, Hospital Clinic, Barcelona Este subprograma actúa como una plataforma de servicios con algunas particularidades, ya que no realiza el análisis de muestras sino que aplica nuevas técnicas de imagen en la investigación básica y clínica. Objetivos • Desarrollar y aplicar las nuevas tecnologías de diagnóstico por la imagen, en especial la PET, que puedan tener repercusión en el diagnóstico, pronóstico y evaluación de la respuesta terapéutica en oncología. • Proporcionar acceso a dichas técnicas a los centros que no dispongan de ellas y compartir métodos y conocimientos aprovechando el entorno multidisciplinar que proporciona la Red de Cáncer. • Actuar como un entorno idóneo para la formación de personal especializado en PET, tanto para técnicos como investigadores pre y postdoctorales. Servicios, Técnicas y Metodologías RADIOFARMACIA Š Preparación Radiofármacos no PET Š Síntesis de Radiofármacos PET: 18F, 11C, 13N, 15O ESTUDIOS PET Š Estudios PET con FDG Š Estudios PET con Radiofármacos no FDG GANGLIO CENTINELA: Š Linfogammagrafía, sonda de detección externa y gammacámara portátil Š Melanoma maligno Š Cáncer de mama Š Cáncer de vulva Š Cáncer de cérvix Š Cáncer de útero Š Cáncer de pene Š Cáncer de cabeza y cuello OTRAS TÉCNICAS Š Cualquier técnica de Medicina Nuclear para detección de tejido tumoral 89 CUANTIFICACIÓN Y TRATAMIENTO DE IMÁGENES de SPECT y PET: ASESORÍA: Š Formación en síntesis y control de calidad de radiofármacos PET Š Formación en síntesis y control de calidad de radiofármacos no PET Š Formación en PET y PET-TAC Š Formación en la técnica del ganglio centinela Š Asesoramiento en procesado de datos SPECT Š Asesoramiento en procesado de datos PET Grupos Participantes La plataforma de diagnóstico por imagen estaba compuesta en su inicio por cuatro grupos que ya habían participado en la anterior convocatoria de la Red de Cáncer y que pertenecen a los siguientes centros: ƒ Francesca Pons: Hospital Clínic - IDIBAPS de Barcelona (RD06/0020/0038) ƒ Iván Peñuelas: Clínica Universitaria de Navarra - CIMA de Pamplona ƒ Antonio Rodríguez: Hospital Virgen de las Nieves de Granada (RD06/0020/0032) ƒ Olga Millán: Institut d’Alta Tecnología (IAT) - IMIM de Barcelona. Los grupos de Iván Peñuelas y Olga Millán no fueron reconocidos como grupos dentro de la Red. En la convocatoria del 2007 se incorporó al subprograma el grupo de Juan Ignacio Rayo, del Complejo Hospitalario Universitario de Badajoz (RD06/0020/1009). Se ha de resaltar la participación y colaboración que se ha tenido en todo momento del grupo de Iván Peñuelas, destacando en este grupo el interés y participación de María José García Velloso. Como se mencionó en el párrafo anterior, actualmente este grupo no forma parte de la Red del Cáncer. Actividades a desarrollar en los próximos años 1. Realizar las acciones necesarias para fomentar la participación de nuevos investigadores y grupos en el subprograma. Este objetivo se concreta en dos acciones diferentes: - Contactar con aquellos investigadores que, habiendo demostrado su interés en participar, quedaron fuera de la anterior convocatoria por diversos problemas. - Potenciar la incorporación de nuevos grupos interesados en el diagnóstico por la imagen del cáncer y que dispongan de infraestructura técnica para formar parte de esta plataforma. 2. Elaborar protocolos consensuados para la realización de los estudios PET. 3. Incorporar las nuevas tecnologías de diagnóstico por la imagen que vayan surgiendo a la investigación del cáncer. Bibliografía - Vidal-Sicart S, Puig-Tintoré LM, Lejárcegui JA, Paredes P, Ortega ML, Muñoz A, Ordi J, Fusté P, Ortín J, Duch J, Martín F, Pons F. Validation and application of sentinel lymph node concept in malignant vulvar tumours. Eur J Nucl Med Mol Imaging 2007; 34: 384-91. - Ortín J, Van Rijs MC, Valdés-Olmos MA, Vidal-Sicart S, Nieweg OE, Vilalra A, Kroon BBR, Pons F. Lymphatic mapping and sentinel node biopsy in Merkel’s cell carcinoma. Eur J Surg Oncol 2007; 33: 119-22. - Paredes P, Vidal-Sicart S, Zanón G, Roé N, Rubí S, Lafuente S, Pavía J, Pons F. Radioguided occult lesion localisation in breast cancer using an intra-operative portable gammacamera. First results. Eur J Nucl Med Mol Imaging 2008; 35: 230-5. - Fuster D, Duch J, Paredes P, Velasco M, Muñoz M, Santamaría G, Fontanillas M, Pons F. Preoperative staging of large primary breast cancer with [18F]Fluorodeoxyglucose Positron Emission Tomography/ Computed Tomography compared with conventional imaging procedures. J Clin Oncol 2008; 26: 4746-51. - Orero A, Vidal-Sicart S, Roé N, Muxí A, Rubí S, Duch J, Rull R, Pavón N, Pons F, Pavia J. 90 Monitoring system for isolated limb perfusion based on a portable gamma camera. Nuklearmedizin 2009; 48: 166-72. - Duch J, Fuster D, Muñoz M, Fernández P, Paredes P, Fontanillas M, Guzmán F, Rubí S, Lomeña F, Pons F. 18F-FDG PET/CT for early prediction of response to neoadjuvant chemotherapy in breast cancer. Eur J Nucl Med Mol Imaging 2009; 36: 1551-7. - Pons F, Duch J, Fuster D. Breast cancer therapy: the role of PET-CT in decision making. Q J Nucl Med Mol Imaging 2009; 53: 210-23. PROGRAMA 5 : EPIDEMIOLOGIA, BIOSTADISTICA Y REGISTROS DE TUMORES Coordinador: Josep María Borràs 1. ANTECEDENTES El desarrollo de la investigación en cáncer requiere de la contribución de diversas metodologías de estudio entre las cuales se cuentan la epidemiología y la bioestadística así como la aportación esencial de los registros de cánceres, tanto hospitalarios como poblacionales, para conocer el impacto que causa la enfermedad en la población y su resultado en términos de supervivencia. Esta importancia ya fue reconocida por la anterior RTICCC que comprendía el programas de registros de tumores y un programa de epidemiología, bioinformática y bioestadística que, en esta nueva propuesta se han decidido unificar por lo que se refiere a registro de tumores y epidemiología y separar bioinformática, que se integra en la de genómica y proteómica. Estos cambios redundan en una mayor coherencia en la metodología que se propone desarrollar como asesoría, siendo este nuevo programa más centrado en el apoyo metodológico a investigación con poblaciones o grupos de pacientes. Por otro lado, el análisis de resultados de microchips se coordinará con el programa de bioinformática. Este programa se construye sobre la experiencia del anterior, cuya actuación fue bien evaluada, y se centró en el asesoramiento en bioestadística para investigaciones clínicas y epidemiológicas y en el desarrollo e implementación de técnicas automatizadas de registros de cáncer hospitalarios en centros sanitarios de diversas comunidades autónomas. Por tanto, el programa anterior combinó una actividad clásica de asesoría con la transferencia de herramientas aplicativas para mejorar el conocimiento de la realidad del impacto del cáncer en la comunidad y en el sistema sanitario. Finalmente, el programa contribuyó a formar en metodología a los registros poblacionales, automatización de datos, métodos de ‘record-linkage’ y epidemiología genética a investigadores. El Registro Nacional de Tumores Pediátricos, que formaba parte de la anterior Red de tumores pediátricos, ha permitido el estudio de los resultados de la asistencia al cáncer infantil en España y contribuir a la epidemiología descriptiva de estos tumores. En los objetivos que se plantean para esta nueva etapa de la RTICC, con la incorporación de la experiencia en registro de cáncer infantil y la cooperación formal con diferentes registros de cáncer poblacional, se espera poder contribuir a profundizar en la mejora de la utilización de los instrumentos epidemiológicos y estadísticos en sus diversas variantes, con una vocación de contribuir a promover herramientas metodológicas para conocer el impacto del cáncer en nuestra sociedad y los resultados de las medidas preventivas. 2. OBJETIVOS 91 Los avances en metodología estadística y epidemiológica han facilitado la gestión de bases de datos de gran volumen y complejidad con datos poblacionales, que incluyen características demográficas, factores de riesgo y, con el desarrollo de las técnicas de investigación genómica y proteómica, y las determinaciones de polimorfismos genéticos. Estos conjuntos de datos, que permiten evaluar en el ámbito poblacional, estudios de variantes genéticas y su asociación con el riesgo de desarrollar cáncer, convierten en esencial la utilización apropiada de la metodología epidemiológica y de las técnicas estadísticas. La facilidad de aplicación de estas nuevas tecnologías no debe hacer olvidar la necesidad de su uso apropiado. Por otro lado, las técnicas de automatización de datos facilitan enormemente la configuración de registros de cáncer, lo que debe redundar en una conocimiento más detallado y con significativas consecuencias en cada territorio en el momento de definir sus prioridades asistenciales y de investigación. El acceso a este tipo de metodologías automatizadas y con el asesoramiento en la selección y aplicación de las técnicas estadísticas apropiadas, son básicas para mantener una investigación de calidad. Por tanto, los objetivos de este Programa de la Red, son los siguientes: 1. Apoyar las líneas de investigación básicas, clínicas, epidemiológicas y traslacional de los diferentes grupos y programas de la RTICC. 2. Efectuar y/o asesorar sobre las técnicas de análisis bioestadísticos avanzados que se soliciten por los grupos de la Red. 3. Coordinar su actividad con otros programas de la Red, específicamente el de Genómica, proteómica y bioinformática. 4. Servir de apoyo técnico en los análisis derivados de las bases de datos de registros de incidencia y/o de mortalidad por cáncer y en la implantación de registros de cáncer de base hospitalaria, poblacional o de registros de cáncer hereditario. 5. Promover la coordinación de los distintos registros de cáncer poblacionales existentes en nuestro país en una plataforma común, y la cooperación con el registro de tumores infantiles. 6. Facilitar el acceso a los datos de incidencia y mortalidad por cáncer a los investigadores y realizar análisis de interés específico, como son los de variabilidad geográfica. 7. Ofrecer apoyo metodológico para la recogida de datos de exposición ambiental, ocupacional o nutricional con metodología estandarizada y adaptada a la población española. 8. Promover la participación de la Red en los programa europeos de estos ámbitos de investigación. 9. Facilitar la formación técnica del personal especializado en las áreas de este programa.Ofrecer asesoramiento en las nuevas técnicas que se desarrollen y validen en este ámbito En consecuencia, los objetivos del programa se orientan a tres áreas diferenciadas: oferta de asesoramiento en la aplicación de técnicas de análisis epidemiológico y bioestadístico; asesoramiento en el desarrollo y análisis de los datos de los registros de cáncer; y, formación en los ámbitos de interés del Programa. 3. ORGANIZACIÓN Y COORDINACIÓN DEL PROGRAMA El programa se estructura con un coordinador (Dr JM Borràs) que asume la coordinación general del mismo y la correspondiente a su representación en el comité ejecutivo. Existen dos coordinadores adjuntos, la Dra Josepa Ribes y el Dr Rafael Peris Bonet, para el ámbito de los registros hospitalarios y poblacionales adultos y pediátricos. 92 Estos dos investigadores poseen experiencia previa en su ámbito de coordinación y son responsables de las ofertas de servicio específicos. En el área de registros de cáncer, tanto la experiencia de la Dra Ribes como la del Dr Peris son esenciales para contribuir a facilitar la extensión y la colaboración con otros registros poblacionales en nuestro país para avanzar en la consecución del punto quinto de los objetivos mencionados. Actualmente se colabora con un número significativo de registros poblacionales entre los existentes en nuestro país como son el de Girona, Tarragona, Mallorca o Zaragoza. Se establecerá un comité de coordinación del programa, formado por los coordinadores adjuntos y los responsables de cada grupo de investigación, al que podrán ser invitados otros expertos, si se considera conveniente, que se reunirá una vez al año para revisar la evolución del programa y preparar la memoria anual y los objetivos del siguiente año. La oferta de asesoramiento se establecerá a partir de la página web de la RTICC y se llevará a cabo en cada unidad de servicio del programa, actualmente IMIM, IDIBELL-ICO y Universidad de Valencia. 4. CATALOGO DE SERVICIOS Epidemiología La metodología epidemiológica se ofrece tanto en relación al diseño de estudios como en la resolución de aspectos metodológicos necesarios para la realización de los mismos y específicamente de la recogida de información sistematizada y estandarizada, adaptada a las características de nuestro entorno. De forma similar al planteamiento enunciado en el área de bioestadística, el asesoramiento puede evolucionar de la orientación sobre la metodología apropiada hasta la colaboración en el diseño y análisis de los resultados. En este sentido, aunque no de forma exclusiva, se ofrecen a la red las siguientes técnicas como asesoramiento: a) Diseño y análisis de estudios epidemiológicos etiológicos (estudios de caso-control, longitudinales así como su variantes: estudios anidados y caso-cohorte). b) Diseño y análisis de estudios de epidemiología genética1. Estudios de asociación y análisis de interacción genético-ambientales. c) Evaluación de la exposición ambiental y ocupacional de acuerdo con las características de los puestos de trabajo en nuestro país2,3. En el caso de exposición ocupacional se pone a disposición del red el software CC-Exam desarrollado específicamente para evaluación de relación entre ocupación y exposición a agentes cancerígeno según probabilidad, frecuencia, intensidad y fiabilidad. d) Encuestas nutricionales, validación y aplicación de marcadores biológicos de exposición a factores nutricionales y ambientales de cáncer4,5. Estudios sobre marcadores bioquímicos de estatus nutricional y sobre aductos en ADN. e) Asesoramiento metodológico en la evaluación de potenciales clusters de casos de cáncer en la comunidad relacionados con factores ambientales. Registros de cáncer La investigación en oncología requiere de la disponibilidad de registros de cáncer hospitalarios o de base poblacional, según sea definida la población que debe ser incluida en el registro. Los datos de incidencia o supervivencia de los pacientes oncológicos son esenciales para evaluar la situación de la enfermedad en un país determinado, su impacto así como la efectividad de los servicios sanitarios y las actividades preventivas. Por otro lado, la disponibilidad de registros de 93 cáncer permite realizar estudios epidemiológicos con datos de marcadores biológicos, evaluación del seguimiento de los pacientes y estudios clínicos en los que se puede acudir al registro para comprobar la supervivencia de los pacientes. Ejemplos de este tipo de estudios en los que han participado investigadores de nuestro país son los proyectos EUROCARE y ACCIS que permiten comparar la supervivencia de base poblacional entre diversos países europeos, tanto en los pacientes adultos como pediátricos6,7,8. Otros ejemplos de investigación en servicios sanitarios que facilitan los registros de cáncer son los referidos a la evaluación de servicios sanitarios9. Por lo tanto, disponer de registros poblacionales que cumplan con los criterios de calidad establecidos por el programa de la International Agency for Research on Cancer es esencial para la investigación en nuestro país. Actualmente existen los siguientes: Tabla 1. Registros de Cáncer Poblacional en España Albacete Asturias País Vasco Girona Granada Mallorca Murcia Navarra Tarragona Zaragoza 1990 1978 1986 1994 * 1985 1989 * 1981 1970 1980 1960 *Año en que se inicia la recogida de información de todas las localizaciones tumorales. Antes eran monográficos el registro de Girona que recogía información de los casos de cáncer genital y de mama en las mujeres, y el de Mallorca que recogía información de los casos de cáncer colorectal. Las dificultades para su desarrollo se derivan de la necesidad de inversión en personal que requiere la recogida manual de datos. Disponer de metodología de recogida de datos automatizada puede suponer una mejora de la eficiencia y efectividad delos registro existentes avance muy notable en el desarrollo de nuevos registros poblacionales y hospitalarios. En la primera etapa de la RTICC y dentro del programa transversal de registros de tumores cabe destacar el impulso que se produjo en el desarrollo de software específico para registros de cáncer y en su cesión a más de 20 hospitales de distintas CCAA. Principalmente cabe destacar i) técnicas de ‘record-linkage’ DALINK automatizado, diseñado para el cruce de múltiples bases de datos; ii) automatización de registros de cáncer mediante el software ASEDAT, que efectúa el procesamiento de datos del alta hospitalaria y de anatomía patológica de los centros sanitarios10 y iii) CAN2001, gestor de bases de datos específicos para registros de cáncer poblacionales.. Por tanto, en esta nueva etapa de la RTICC el objetivo será mejorar el software en algunos aspectos como el aprovechamiento de la información existente en las bases de datos sanitarias y en el asesoramiento en la implementación de más registros de cáncer. La incorporación del grupo que lidera el Registro Nacional de Tumores Pediátricos, procedente de la antigua red de investigación cooperativa en tumores infantiles, permitirá progresar en esta línea de asesoramiento y en la construcción de una plataforma de información sobre la epidemiología descriptiva del cáncer en España para ponerla a disposición de los investigadores. El conjunto de registros actualmente vinculado a esta plataforma permite plantear como un objetivo, relacionado con la línea vertical de Epidemiología, la configuración de una base de datos común para todo el 94 país de los datos del cáncer en España, que eviten acudir a fuentes internacionales cuando se buscan datos de casos nuevos, supervivencia o mortalidad. Por lo tanto, y de acuerdo con este planteamiento basado en la experiencia previa de los distintos grupos vinculados a este programa transversal, se plantean los siguientes servicios: a) Ofrecer a la Red y a otros investigadores y gestores el siguiente software para elaborar y analizar registros de cáncer automatizados: DALINK, para cruzar datos con información sanitaria de distintas bases de datos procedentes de distintos centros sanitarios, ASEDAT para procesar las bases de datos de anatomía patológica y alta hospitalaria de un mismo individuo para construir el registro hospitalario y CAN2001, gestor de bases de datos de registro de cáncer poblacional. Se distribuye de forma libre y se efectúa asesoría sobre su uso y aplicaciones. b) Software específico para el análisis de la incidencia y mortalidad según diversas variables y análisis geográfico, análisis de tendencias mediante diversas técnicas, análisis de supervivencia absoluta, relativa y estandarizada según edad y condicional. c) Desarrollo de metodologías bayesianas para las proyecciones de incidencia y mortalidad por cáncer en España. Tiempo de respuesta en los servicios ofertados Se estima que en el caso de los servicios de asesoramiento que se puedan efectuar on line en áreas de bioestadística y epidemiología se realizarán en 48 horas. La disponibilidad de asesoramiento específico para la implantación de software se deberá acordar con la coordinación adjunta. En el caso de análisis de datos de incidencia, supervivencia o mortalidad de cáncer así como mapas de riesgo se estima una respuesta en 48 horas. 5. ACTIVIDADES DE FORMACIÓN, COORDINACIÓN E INTEGRACIÓN La integración de las actividades de este programa con los registros poblacionales es una necesidad que es básica en el ámbito del Registro Nacional de Tumores Infantiles por la condición de baja incidencia de este tipo de cáncer y la necesidad de aproximar los diferentes registros a la oncología, tal y como recomendaban las evaluaciones de la RTIC G03/089. Por tanto, se debe plantear como orientación estratégica la configuración de una plataforma de registros de base poblacional, actualmente no existente, que facilite la disponibilidad de los datos de incidencia y supervivencia, en su caso, así como otras variables de interés, en una sola base de datos públicamente disponible a la cual se le añadan otros datos como estimaciones de incidencia para CCAA y proyecciones de incidencia y mortalidad futura. Indudablemente, este propuesta de coordinación supondría un avance notable en la utilización de los datos del cáncer en nuestro país por parte de los investigadores y de las propias administraciones sanitarias. El Registro Nacional de Tumores Infantiles estará, asimismo, integrado con la línea vertical de cáncer pediátrico, a la que contribuirá con la evaluación de los resultados de la cobertura especializada, de la protocolización y de la inclusión en ensayos clínicos de los tumores infantiles en España; así como con la investigación de las variaciones geográficas y tendencias temporales de la incidencia y la supervivencia, y la epidemiología de los factores biológicos de interés clínico. Otro aspecto relevante de la actividad del programa continuará siendo la contribución a actividades de formación en aspectos metodológicos relacionados con los temas propios de este programa, siguiendo la experiencia previa de la RTICCC. Específicamente, se desarrollarán las siguientes actividades: 95 - Curso sobre Epidemiología genética. Curso sobre análisis de supervivencia Curso: Metodología de Registros automatizados de cáncer Curso de epidemiología molecular Otros que se consideren de interés según evaluación de necesidades. 7. BIBLIOGRAFÍA 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. Malalts N, Calafell F. Advanced glossary on genetic epidemiology . J Epidemiol Community Health 2003; 57:480-2 y 562-4. Tardón A, Velarde P, Rodríguez S et al. Exposure to extremely low frequency magnetic fields among primary school children in Spain. J Epidemiol Community Health 2002; 56:342-3. Kogevinas M, ‘t Manetje A, Cordier S, Ranft U, Conzalez CA et al. Occupation and bladder cancer in western Europe. Cancer Causes Control 2003; 14:907-14. Garcia Closas R, Castellsague X, Bosch FX, Gonzalez CA. Diet and nutrition in cervical carcinogenesis: a review of recent evidence. Int J Cancer 2005; 117:629-37. Jakszyn P, Aguado A, Ibáñez R, Garcia Closas R, Pera G, Gonzalez CA. Development of a food database of nitrosamines, heterocyclic amines and polycyclic aromatic hydrocarbons. J Nutr 2004; 134:2011-4. Sant M, Aareleid T, Berrino F et al. EUROCARE 3: survival of cancer patients diagnosed in 1990-94: results and commentary. Ann Oncol 2003; 14/supl 5):v128-49. Gatta G, Capocaccia R, Stiller C et al. Childhood cancer survival trends in Europe. J Clin Oncol 2005; 23:3742-51. Sterialova-Foucher E, Stiller C, Kaatsch P et al. Geographical patterns and time trends of cancer incidence and survival among children and adolescents in Europe since 1970s: the ACCIS project. Lancet 2004; 364:2097-105. Giralt J, Giner J, Badal D, Navajas A, Ortiz M, Peris R et al. Changing trends in the national practice of external beam radiotherapy for children with CNS tumours in Spain: results from the Cancer Registry of the Spanish Society of Paediatric Oncology. Int J Radiation Oncol Biol Physics 2003; 57:S422. Cleries R, Ribes J, Gálvez J et al. Automatización de un registro de tumores hospitalario. Gac Sanit 2005; 19:221-8. PROGRAMA 6 : INVESTIGACIÓN TRASLACIONAL Coordinador: Eduardo Diaz-Rubio Nuevas tecnologías en Investigación Traslacional del Cáncer. La biología molecular ha revolucionado la oncología. Sin embargo, a pesar de que se conocen los mecanismos patogénicos de muchas neoplasias, el desarrollo de marcadores moleculares con capacidad pronóstica o de nuevos fármacos que cambien el curso natural del tumor son todavía escasos. Esta es el área que abarca la investigación traslacional en oncología. La nuevas tecnologías genómicas y proteómicas representan una nueva promesa en la lucha contra el cáncer ya que suministran una visión global de la interacción entre las distintas redes moleculares de la célula tumoral, facilitando la identificación de factores pronóstico o determinantes de sensibilidad o resistencia a fármacos, pudiendo mejorar su estadificación, capacidad pronóstica y selección de tratamiento. La comprensión de las interacciones en red que tienen lugar en la célula tumoral que posibilitan estas nuevas tecnologías tienen repercusiones sobre la manera en la que se desarrolla tanto la investigación preclínica como la clínica. 96 Métodos de Investigación Preclínica. Para determinar los mecanismos de oncogénesis o la actividad de una nueva terapia previamente a su ensayo clínico, se desarrolla un amplio estudio preclínico, para los que son clave el uso del cultivo de células y los modelos animales. Estos estudios abordan la identificación de nuevas dianas terapéuticas mediante el descubrimiento de nuevas proteínas que participen en el proceso de carcinogénesis que sean susceptibles de modulación, seguido de la verificación de las alteraciones de la diana en tumores humanos y de la definición del espectro de tumores humanos potencialmente beneficiarios de esa terapia. A continuación se diseñan y sintetizan moléculas moduladoras de las dianas terapéuticas, con las que se realizan análisis de actividad antitumoral en cultivo celular y en modelos animales sobre una variedad de tumores humanos. Con las moléculas de mayor interés se estudia su actividad antitumoral in vivo en un sistema de ratones atímicos Nu/Nu o SCID, tanto por inyección subcutánea o en sistemas ortotópicos. Previamente, deben haberse establecido las dosis máximas toleradas en estudios de toxicidad en ratones. Seguidamente, se practican pruebas farmacodinámicas, farmacocinéticas y toxicológicas en animales de experimentación para estudiar las acciones y efectos del fármaco sobre el organismo y del organismo sobre el metabolismo y actividad del fármaco. Posteriormente, se validan las dianas terapéuticas in vivo definiendo si su efecto antitumoral se ejerce a través de su diana. Esta aproximación requiere disponer de marcadores apropiados de actividad del fármaco. El uso racional de estos fármacos va a requerir, además, el estudio de los efectos transcripcionales debidos al tratamiento tanto en líneas tumorales establecidas como en explantes de tumores humanos y el análisis de las diferencias interindividuales en la respuesta a fármacos (farmacogenética) y genético-moleculares que pueden definir nuevas dianas terapéuticas (farmacogenómica o genómica funcional). Además, el uso racional de fármacos requiere la identificación de los mecanismos de resistencia al fármaco para asegurar la correcta selección de pacientes candidatos a tratamiento. El ensayo clínico y la investigación clínica aplicada. La fase final de la investigación traslacional con fármacos incluye estudios clínicos que examinan nuevos regímenes y terapéuticas con la finalidad de desarrollar mejores aproximaciones para el tratamiento del cáncer. Se analiza si los tratamientos activos en preclínica son seguros y eficaces en humanos y si son tan efectivos o más que los tratamientos estándar para cada tipo tumoral. La posible utilización de nuevos fármacos en terapia humana requiere la identificación de la dosis efectiva y toxicidad (fase I), la evaluación de la indicación y pauta terapéutica eficaz (fase II) y la evaluación de la respuesta terapéutica comparando la terapia investigada con la estándar (ensayos fase III). Finalmente, un número limitado de ensayos se efectúan en la etapa de postcomercialización (fase IV). Las nuevas tecnologias potencian el uso racional de fármacos, facilitando la selección de pacientes candidatos a ensayos clínicos y el diseño de protocolos terapéuticos individualizados y su seguimiento, de modo complementario al diagnóstico histopatológico y de extensión tumoral clásicos. Contribución de las nuevas tecnologias a la mejora en el abordaje del cáncer. Desde el inicio de los años noventa la mortalidad por cáncer está estabilizada o descendiendo en la mayoría de países occidentales. La aplicación sistematizada de los conocimientos existentes en el ámbito del diagnóstico precoz y de la terapia oncológica, en sus distintas especialidades, y su vocación multidisciplinar ha contribuido a mejorar los resultados de la investigación traslacional en nuestro país. Esta observación no podría sostenerse sin la experiencia acumulada en los numerosos estudios preclínicos y clínicos llevados a cabo en oncología, que en España, como en el resto de países desarrollados, ha crecido exponencialmente. En nuestro país, actualmente se 97 están realizando más de 300 ensayos clínicos, indicador de una elevada capacidad traslacional. Estructura de trabajo del Programa de Investigación Traslacional Para potenciar la capacidad traslacional del Sistema Nacional de Salud, el programa horizontal 6, de Investigación Traslacional de la RTICC, se dotará de tres subplataformas de Servicio, una por área de trabajo identificada, que actuarán de modo coordinado para dar respuesta a las necesidades de los diversos grupos clínicos y básicos de la Red en cada una de las áreas arriba descritas. El Programa estará coordinado por el Coordinador General, Dr. Eduardo Diaz-Rubio, que contará con el apoyo de cuatro coordinadores adjuntos que serán responsables de la supervisión y funcionamiento de las correspondientes plataformas. Existirán plataformas en los ámbitos de Métodos de Investigación Preclínica, Investigación Clínica Aplicada y Ensayos Clínicos. La división del programa en tres plataformas con responsables directos y una actuación coordinada favorecerá la evaluación y el desarrollo de nuevos marcadores pronóstico y de nuevas estrategias terapéuticas, potenciando la colaboración interdisciplinar dentro de la RTICC y facilitando la incorporación de los avances en investigación básica a la investigación clínica a la vez que el traslado de las cuestiones pendientes de respuesta desde la clínica a la básica. La colaboración entre grupos de investigación y la aplicación coordinada de este programa horizontal con otros programas horizontales y líneas verticales proporcionará un valor añadido a la RTICC, en concordancia con su plan estratégico global. Coordinador General del Programa: Eduardo Diaz-Rubio Coordinadores Adjuntos de las Plataformas de Servicio: Plataforma 1: Métodos de investigación preclínica. Coordinadores: Juan Carlos Lacal y Atanasio Pandiella Plataforma 2: Investigación Clínica Aplicada. Coordinador: Joan Albanell Plataforma 3: Ensayos Clínicos. Coordinador: Alfredo Carrato Mena Calendario de Reuniones y Eventos Enero 2007: Puesta en marcha de la plataforma con una reunión del comité ejecutivo de la plataforma en el cual se estudiarán las propuestas recibidas en la encuesta realizada. Se realizará la selección de proyectos traslacionales que serán soportados desde la plataforma y se elaborará un programa de actuación conjunta para la primera anualidad que de servicio a todos los grupos interesados. Elaboración de un calendario de hitos que permita la presentación a final de 2007 de un calendario de actuación para el año 2008 con la integración del mayor número posible de grupos que se beneficien de los servicios disponibles. Febrero 2007: Reunión de todos los grupos aceptados que han mostrado interés en participar activamente en la plataforma como usuarios de los diferentes servicios o asesorías disponibles que hayan sido admitidos tras la evaluación del Carlos III. Esta reunión permitirá evaluar las necesidades reales de los grupos interesados en los estudios preclínicos y en el desarrollo preclínico de fármacos, tal y como se describe en los 6 ámbitos de actuación de la plataforma. Iniciación de la prestación de servicios para grupos integrados en la red en función de sus necesidades. Marzo 2007: Puesta en marcha de la pagina Web del Programa de Investigación Traslacional. Mantendrá información actualizada de los servicios disponibles en la plataforma y de sus costes, 98 de la actividad de las plataformas de servicio y de sus grupos responsables, de la bases de datos de ensayos clínicos activos de nueva creación en este programa, y de los acuerdos del comité ejecutivo del Programa. Diciembre 2007: Reunión conjunta de todos los usuarios y elaboración de un informe que resuma todos los servicios prestados, indicando su naturaleza (asesorías, servicios, colaboraciones), fase de desarrollo, y grado de satisfacción con los servicios prestados. En esta reunión se identificarán las áreas que necesiten un refuerzo del servicio, se definirán aquellos ámbitos del programa que precisen una modificación de diseño o funcionamiento, y se elaborará una propuesta para la renovación de la plataforma en la siguiente anualidad. En esta reunión, y en base a los resultados obtenidos y las expectativas de funcionamiento en el año 2008, se estudiará la posibilidad de abrir la oferta de servicios a otros grupos de investigación nacionales no integrados en la red. Mayo de 2007, 2008, 2009 y 2010: Organización de un simposium sobre investigación traslacional para divulgar los métodos disponibles en nuestra plataforma e identificar nuevas tecnologías a incorporar. Organización de talleres de trabajo en aquellas plataformas en que exista demanda por parte de los grupos de la RTICC para que las incorporen a sus centros de trabajo. Junio 2009: Creación de una base de datos pública de los ensayos clínicos con medicamentos de uso humano en oncología, realizados en los centros del Sistema Nacional de Salud que participan en la RTICC Año 2010: Valoración global del impacto de la plataforma sobre los proyectos de la RTICC Plataforma Métodos de Investigación Preclínica: Generación de nuevos modelos de enfermedad, identificación terapéuticas y desarrollo preclínico de fármacos de nuevas dianas Coordinadores: 1.- Juan Carlos Lacal. Unidad de Oncología Traslacional, Instituto de investigaciones Biomédicas “Alberto Sols”, Madrid 2.- Atanasio Pandiella. Centro de Investigación del Cáncer, Salamanca 1. JUSTIFICACIÓN DE LA ESTRUCTURA GENERAL DEL PROGRAMA El propósito general de este programa es ofrecer a la comunidad científica un servicio que permita trasladar a la clínica de manera rápida, eficiente, y segura nuevos fármacos que actúan, principalmente, sobre dianas celulares y aumentar su capacidad de predecir su comportamiento biológico de los distintos tipos tumorales. En los años recientes, hemos asistido a un gran desarrollo de conocimiento acerca de los mecanismos moleculares que participan en la génesis y progresión de diferentes neoplasias, y esto ha provocado el desarrollo de fármacos que actuando sobre estas moléculas pudieran frenar el crecimiento tumoral. Ante este escenario, es imprescindible que España se posicione como país líder, y para ello es crítico que se realice un esfuerzo, uniendo investigadores clínicos y básicos comprometidos en realizar un traslado rápido de los hallazgos de laboratorio hacia la clínica. En este sentido, la reputación de los grupos que coordinan esta plataforma, representa una garantía y esta conjunción ofrece una oportunidad única para consolidar y extender la experiencia traslacional acumulada por los diferentes miembros participantes en esta Plataforma. En esta subplataforma se contemplan tres situaciones: (A) el desarrollo de compuestos contra 99 nuevas dianas, (B) el estudio de fármacos de nueva generación, que ya están en fase de desarrollo (por ejemplo, los inhibidores del receptor del IGF-1), pero en los que está por ver su eficacia en patologías específicas, su sinergia con otros fármacos, y su mecanismo de acción en esas patologías, y (C) generación de nuevos modelos de enfermedad. Estos tres escenarios requieren un abordaje diferente, y por ello se describen en distintos apartados. 2. FUNDAMENTOS DE LA TECNOLOGÍA/METODOLOGÍA A. Desarrollo de fármacos nuevos La plataforma ofrecida en esta propuesta traza el recorrido completo y continuo desde la identificación de un producto génico catalogable como una potencial diana terapéutica en cáncer, la comprobación de su actividad tumoral, su validación en muestras tumorales humanas, la identificación y el diseño de moléculas que modulen su actividad, la comprobación de los efectos sobre la misma en sistemas in vitro e in vivo, y concluye con la validación del efecto antitumoral de las moléculas identificadas en sistemas in vivo. Una última etapa, contemplada en la plataforma, consiste en la verificación de que los efectos tóxicos permiten su uso potencial en ensayos clínicos de Fase I. Esta plataforma presenta la ventaja que dada su gran flexibilidad, permite la incorporación como usuarios de una gran diversidad de grupos a diferentes niveles, incluyendo grupos de investigación básica pura, investigación básica aplicada (traslacional), y grupos de investigación clínica orientados fundamentalmente al diagnóstico, el pronóstico y seguimiento de la respuesta al tratamiento. Por otra parte, el desarrollo de esta plataforma se realizará en estrecha colaboración con los Programas 2 (banco de tumores), 3 (genómica, proteómica y bioinformática) y 4 (diagnóstico). En una primera fase, la plataforma concentrará sus esfuerzos en la creación de una estructura de apoyo al desarrollo de nuevos fármacos antitumorales permitiendo su entrada en fase clínica, así como al diseño de nuevos tratamientos combinatorios de fármacos ya en uso clínico. Las diferentes etapas que constituyen la plataforma en su vertiente tecnológica y que puede manifestarse tanto en su versión de asesoría como de prestación del servicio se han agrupado en 6 ámbitos de actuación concretos: 1.- Identificación de nuevas dianas terapéuticas, verificación de las alteraciones en tumores humanos y validación en sistemas in vivo 2.- Identificación, diseño, síntesis y modelización de moléculas moduladoras de la actividad de las dianas terapéuticas identificadas 3.- Análisis de actividad antitumoral de nuevos fármacos en modelos in vitro e in vivo 4.- Farmacodinámica, farmacocinética y toxicología de fármacos en sistemas experimentales 5.- “Drug profiling”: farmacogenómica y farmacogenética en sistemas experimentales 6.- Identificación de mecanismos de resistencia a fármacos en sistemas experimentales B. Estudio de fármacos de nueva generación, su sinergia con otros agentes, y estudio de su mecanismo de acción. En la presente plataforma se pretende estudiar de forma global la actividad de algunos de nuevos tratamientos dirigidos frente a los mecanismos básicos de generación y mantenimiento del clon tumoral. Los principales servicios ofertados serán 1) Evaluación de la eficacia, la toxicidad y el mecanismo de acción de nuevos fármacos; 2) Análisis de combinaciones de nuevos fármacos que puedan presentar un efecto sinérgico, particularmente con aquellos que ya se encuentran en la clínica; 3) aquellos fármacos que presenten unas mejores perspectivas clínicas en los estudios 100 in vitro se llevarán al modelo animal para estudiar los puntos señalados anteriormente. C. Modelos animales Los modelos animales son cruciales en el estudio de la oncogénesis y en el desarrollo de nuevos antitumorales. La generación de modelos animales que repliquen de manera más próxima el comportamiento clínico de las distintas neoplasias es esencial para incrementar nuestra capacidad trasnacional en oncología. Esta actividad potenciará la comprensión de los mecanismos patogénicos de los distintos tipos tumorales, incrementando la capacidad de predecir su comportamiento biológico y de desarrollar fármacos más efectivos frente a estas patologías. En esta plataforma se ofrece un servicio de modelos animales que pretenda dar respuesta a problemas clínicos y biológicos requeridos por los grupos de la Red. Desde este punto de vista, este servicio pretende facilitar la investigación de grupos que no posean experiencia o infraestructura para analizar, por ejemplo, el comportamiento biológico de células tumorales y/o su respuesta in vivo a tratamientos antineoplásicos. El servicio se encargará del establecimiento del modelo animal adecuado, así como del análisis in vivo del crecimiento tumoral, su capacidad metastásica, o sensibilidad a tratamientos. En este sentido, y basándonos en la integración de las diferentes áreas de esta plataforma, si fuera requerido por los investigadores, se procedería a abordar estudios mecanísticos, por ejemplo, de genes de susceptibilidad metastásica, o mecanismo de acción in vivo del fármaco objeto de estudio. Se contempla también la posibilidad de participar en el desarrollo de modelos animales para enfermedades oncológicas para las cuales no existan modelos completamente satisfactorios, como por ejemplo para la línea vertical de mieloma múltiple o la de tumores sólidos. 3 METODOLOGÍA DE ESTUDIO DE FÁRMACOS DE NUEVA GENERACIÓN La metodología que se empleará seguirá el siguiente esquema general, en función de los objetivos planteados: 1) Análisis de la eficacia Los estudios de eficacia se llevarán a cabo en diferentes tipos celulares y en diferentes situaciones., utilizando técnicas que cuantifican viabilidad (MTT) y proliferación celular (BrdU). a. Líneas celulares de tumores sólidos y hematológicos: Se emplearán tanto líneas sensibles como resistentes a los tratamientos convencionales, si las hubiere. b. Células aisladas de pacientes al diagnóstico y refractarios a diversos tratamientos. c. Análisis de la eficacia de los fármacos en presencia del estroma/micromedioambiente, dada la importancia que tienen los tejidos de soporte en varios tipos de tumores. 2) Análisis de la toxicidad Una vez conocida la eficacia antineoplásica de los fármacos se evaluará la toxicidad en células procedentes de donantes sanos, cuando sea factible. Estos estudios se llevarán a cabo mediante MTT y estudios de Anexina-V por citometría de flujo. 3) Estudio del mecanismo de acción En todos los fármacos se analizarán las siguientes vías generales, y en cada uno de ellos se realizarán estudios complementarios en función de sus dianas biológicas específicas. a. Estudio de la apoptosis: Se utilizarán técnicas de Anexina-V por citometría de flujo y Western-Blot para conocer las principales proteínas implicadas en la muerte celular. b. Análisis del ciclo celular mediante citometría de flujo, y en caso de observar alguna alteración importante se analizarán las principales proteínas de ciclo celular mediante Western-Blot. 101 c. Estudios de vías de señalización celular: Asimismo se estudiarán mediante Western-Blot el efecto causado por el tratamiento con las drogas sobre las vías más importantes de proliferación celular como son Erk, PI3K/AKT, NFkB, JAK/STAT. d. Estudios de farmacogenómica: Se analizarán las modificaciones producidas en el perfil de expresión génica por los fármacos que se van a estudiar. En muchos casos, estos estudios serán el punto de partida para la realización de otros estudios más específicos que delinearán mejor el mecanismo de acción. 4) Estudios combinatoriales Se evaluarán las combinaciones de fármacos que presenten un mayor efecto sinérgico mediante las técnicas descritas. La potencial sinergia/aditividad/antagonismo se analizará mediate el programa Calcusyn (algoritmo de Chou-Talalay).Análisis de la eficacia en modelos animales 5) Análisis de la eficacia en modelos animales Aquellos fármacos con mejores resultados “in vitro” y que tengan posibilidades de ser llevados a la clínica serán analizados en el modelo animal con los siguientes objetivos: a. Análisis farmacocinético con el fin de conocer el perfil de absorción y eliminación de la droga. Este análisis sólo se llevará a cabo si no ha sido realizado previamente por la compañía farmacéutica. b. Estudio de la toxicidad del fármaco in vivo y de la máxima dosis tolerada. c. Análisis de la eficacia del fármaco “in vivo”. Mediante el estudio de la reducción de la masa tumoral y mediante un análisis de supervivencia de animales tratados frente a controles. d. Análisis del mecanismo de acción. Tiene por objetivo corroborar los resultados obtenidos por los estudios “in vitro”. 3. GRUPOS QUE CONTRIBUYEN A LA PLATAFORMA Dr. Juan Carlos Lacal, Unidad de Oncología Traslacional, Instituto de Investigaciones Biomédicas “Alberto Sols”, Madrid. En este grupo se centralizarían todos los ensayos relacionados con los tumores sólidos. Este grupo tiene un amplia experiencia de más de 23 años en la identificación de nuevas dianas terapéuticas en cáncer y en el desarrollo de nuevos antitumorales. Ha mantenido en los últimos años colaboraciones con empresas farmacéuticas de ámbito y relevancia internacional como Serono, Bristol-Myers Squib, Roche Pharmaceuticals, AstraZeneca, y nacionales como Laboratorios Knoll (Grupo BASF) y Pharmamar. Ha participado en la identificación de nuevas dianas terapéuticas en oncología, y en la confirmación de su actividad tumoral y metastásica. También ha participado en la identificación de inhibidores para las mismas mediante técnicas de screening, en el diseño y síntesis de nuevas moléculas inhibidoras para las dianas identificadas, incluyendo el ensayo de su actividad in vitro e in vivo. Ha participado en el estudio de la actividad in vivo de los nuevos fármacos sintetizados por técnicas de inmunohistoquimica, PCR cuantitativa, arrays de varias plataformas (Affymetrix, Consorcio Compugen, Code Link y tarjetas microfluídicas de Applied Biosystems), RMN, etc, así como la identificación de mecanismos de acción y sistemas de resistencia. Por último, participa en sistemas de expresión de proteínas oncogénicas en sistemas recombinantes, su purificación y cristalización para el modelado de nuevas moléculas inhibidoras. Dr. Atanasio Pandiella, Centro de Investigación del Cáncer (CIC), Salamanca. En este grupo se centralizarían todos los ensayos relacionados con los tumores hematológicos. Este grupo, en colaboración con el Servicio de Hematología del Hospital Clínico Universitario de Salamanca ha realizado varios trabajos sobre la caracterización del efecto antineoplásico de diferentes fármacos de nueva generación, como el bortezomib, Glivec, o los inhibidores de 102 histona deacetilasas, y trabaja de forma permanente en el estudio de nuevas dianas moleculares en tumores hematológicos y sólidos, con especial énfasis en la identificación de vías de señalización que participan en la proliferación de células tumorales. En la actualidad, este grupo de investigación mantiene un portfolio de fármacos de nueva generación que se pondrá a disposición de los grupos de la red interesados para su análisis en las patologías que ellos consideren oportunas, como parte de los servicios ofrecidos. Este servicio debe realizarse, por supuesto, con el beneplácito de las compañías suministradoras, a las cuales el grupo del CIC presentará una propuesta de trabajo para su estudio y aprobación. 4. PROGRAMA Y ESTRATEGIA DE TRABAJO. Una encuesta preliminar realizada entre los grupos admitidos a ser integrantes de la red ha permitido identificar un total de 35 grupos (33% de la red) interesados en diferentes aspectos preclínicos y del desarrollo de nuevos fármacos del programa. De éstos, 26 se han identificados como usuarios potenciales de servicios y 21 como usuarios de asesoramiento. La prestación de servicios como plataforma se pone en marcha con dos grupos que centralizarán todas las actuaciones de forma integral en sus facetas de tumores hematológicos y tumores sólidos, y con una estrecha colaboración entre ambos que permita una coordinación fluida de toda la plataforma preclínica, y tres grupos de modelos animales. Además se dispondrá de la prestación de servicios de tres grupos con actividad complementaria en diferentes aspectos del uso de modelos animales. Existen dos aspectos que estratégicamente serán abordados por la plataforma: (i) actuar como servicio de análisis de fármacos de nueva generación para aquellos grupos que lo soliciten, tanto a nivel de la efectividad del fármaco en una patología requerida (utilizando los ensayos in vitro e in vivo mencionados), como a nivel del estudio de su mecanismo de acción: y (ii) identificar proyectos traslacionales presentados por grupos de la red con objeto de potenciar su desarrollo. 5. BIBLIOGRAFÍA. 1. Embade N., Valerón P.F., Aznar S., Lopez-Collazo E, Lacal J.C. Apoptosis induced by Rac GTPase correlates with induction of FasL and ceramides production. Mol. Biol. Cell 2000; 11:4347-4358. 2. Aznar S., Valerón P.F., del Rincon S.V., Pérez L.F., Perona R., Lacal J.C. Simultaneous tyrosine and serine phosphorylation of Stat3 transcription factor is involved in RhoA GTPase oncogenic transformation. Mol. Biol. Cell 2001; 12:3282-3294. 3. Ramírez de Molina A., Penalva, V., Lucas L., Lacal J.C. Regulation of Choline kinase activity by Ras proteins involves RalGDS and PI3K. Oncogene 2002; 21: 937-946. 4. Benitah S.A., Valerón P.F., Rui H., Lacal J.C. STAT5a activation mediates the epithelial to mesenchimal transition induced by oncogenic RhoA. Mol Biol Cell. 2002; 14:40-53.. 5. Benitah S.A., Valerón P.F., Lacal J.C. ROCK and nuclear factor kappaB-dependent activation of cyclooxigenase-2 by Rho GTPases: effects on tumor growth and therapeutic consequences. Mol. Biol. Cell. 2003; 14:3041-3054. 6. Rodríguez-González A., Ramírez de Molina A, Fernández F., Ramos M.A., Nuñez, M. del C., Campos, J. M, Lacal J.C. Inhibition of choline kinase as a specific cytotoxic strategy in oncogene-transformed cells. Oncogene 2003; 22:8803-8812. 7. Braña M.F., Cacho M., García M.A., de Pascual-Teresa B., Ramos A., Domínguez M.T., Pozuelo J.M., Abradelo C., ReyStolle M.F., Yuste M., Báñez-Coronel M., Lacal J.C.. New analogues of amonafide and elinafide containing aromatic heterocycles: synthesis, antitumor activity, molecular modeling and DNA binding properties. J. Med. Chem. 2004; 11:13911399. 8. Ramírez de Molina A., Báñez-Coronel M., Gutiérrez R., Rodríguez-González A., Olmeda D., Megías D., Lacal J.C. Choline kinase activation is a critical requirement for the proliferation of primary human mammary epithelial cells and breast tumor progression. Cancer Res. 2004; 64:6732-6739. 9. Rodríguez-González A, Ramírez de Molina A, Fernández F., Lacal JC. Choline kinase inhibition induces the increase in ceramides resulting in a highly specific and selective cytotoxic antitumoral strategy as a potential mechanism of action. Oncogene 2004;23:8247-8259 10. Conejo-García A., Báñez-Coronel M., Sánchez-Martín R.M., Rodríguez-González A., Ramos A., Ramírez de Molina A., Espinosa A., Gallo M.A., Campos J.M., and Lacal J.C. Influence of the Linker in the Human Choline Kinase Inhibition of Bispyridium Compounds. J Med Chem. 2004; 47:5433-5440 11. Sánchez-Martín R., Campos J.M., Conejo-García A., Cruz-López O., Báñez-Coronel M., Rodríguez-González A., Gallo M.A., Lacal J.C., Espinosa A. Symmetrical bis-quinolinium compounds: new human choline kinase inhibitors with antiproliferative activity against the HT-29 cell line. J. Med Chem. 2005;48:3354-63 12. Ramírez de Molina A., Gallego-Ortega D., Sarmentero J., Bañez-Coronel M., Martín-Cantalejo Y., Lacal J.C. Choline kinase is a novel oncogene that potentiates RhoA-induced carcinogenesis. Cancer Res. 2005; 65:5647-53 103 13. Al-Saffar NM, Troy H, Ramírez de Molina A, Jackson LE, Madhu B, Griffiths JR, Leach MO, Workman P, Lacal JC, Judson IR, Chung YL. Noninvasive Magnetic Resonance Spectroscopic Pharmacodynamic Markers of the Choline Kinase Inhibitor MN58b in Human Carcinoma Models. Cancer Res. 2006;66:427-34. 14. Gallego-Ortega D, Ramirez de Molina A, Gutierrez R, Ramos MA, Sarmentero J, Cejas P, González Barón M, Nistal M, Lacal JC.Generation and characterization of monoclonal antibodies against choline kinase a and their potential use as diagnostic tools in cancer. Int. J. Oncol. 2006;29:335-40. 15. Céspedes MV, Espina C, Garcia-Cabezas MA, Trias M, Boluda A, Gómez del Pulgar MT, Sancho FJ, Nistal M, Lacal JC, Mangues R..Orthotopic microinjection of colorectal cancer cells in nude mice replicates the pattern of human metastasis to mesenteric lymph nodes, liver and lung. Enviado. 16. Espina C, Garcia-Cabezas MA, Céspedes MV, Gómez del Pulgar MT, Mangues R, Lacal JC. Modulation of Rac1 levels in human colorectal adenocarcinoma cells unveils its critical role in tumor progression. Enviado. 17. Gómez del Pulgar T, Bandrés E, Espina C, Valdés-Mora F, García-Amigo F, García-Foncillas J, Lacal JC. Differential expression of Rac1 identifies its target genes and its contribution to progression of colorectal cancer. Enviado. 18. Maiso P, Carvajal-Vergara X, Ocio EM, Lopez-Perez R, Mateo G, Gutierrez N, Atadja P, Pandiella A, San Miguel JF. The histone deacetylase inhibitor LBH589 is a potent antimyeloma agent that overcomes drug resistance. Cancer Res. 2006 Jun 1;66(11):5781-9. 19. Blanco B, Perez-Simon JA, Sanchez-Abarca LI, Carvajal-Vergara X, Mateos J, Vidriales B, Lopez-Holgado N, Maiso P, Alberca M, Villaron E, Schenkein D, Pandiella A, San Miguel J. Bortezomib induces selective depletion of alloreactive T lymphocytes and decreases the production of Th1 cytokines. Blood. 2006 May 1;107(9):3575-83. 20. Carvajal-Vergara X, Tabera S, Montero JC, Esparis-Ogando A, Lopez-Perez R, Mateo G, Gutierrez N, Parmo-Cabanas M, Teixido J, San Miguel JF, Pandiella A. Multifunctional role of Erk5 in multiple myeloma. Blood. 2005 Jun 1;105(11):4492-9. 21. Esparis-Ogando A, Alegre A, Aguado B, Mateo G, Gutierrez N, Blade J, Schenkein D, Pandiella A, San Miguel JF. Bortezomib is an efficient agent in plasma cell leukemias. Int J Cancer. 2005 Apr 20;114(4):665-7. 22. Pandiella A, Carvajal-Vergara X, Tabera S, Mateo G, Gutierrez N, San Miguel JF. Imatinib mesylate (STI571) inhibits multiple myeloma cell proliferation and potentiates the effect of common antimyeloma agents. Br J Haematol. 2003 Dec;123(5):858-68. 23. Yuste, L., J.C. Montero, A. Esparís-Ogando, y A. Pandiella. “Activation of ErbB2 by overexpression or transmembrane neuregulin results in differential signalling and sensitivity to Herceptin”. Cancer Res. 65:6801-6810 (2005). 24. Ocaña A, J.J. Cruz, y A. Pandiella. “Trastuzumab and antiestrogen therapy: focus on mechanisms of action and resistance”. Am. J. Clin. Oncol. 29:90-95. (2006). 25. San-Miguel, J.F., M.V. Mateos, y A. Pandiella. “Novel drugs for Multiple Myeloma”. Hematology 2(1):205-211 (2006). 26. Cruz, JJ., A. Ocaña, E. Del Barco, y A. Pandiella. “Targetting receptor tyrosine kinases and their signal transduction routes in head and neck cancer”. Ann. Oncol. (en prensa). 27. Céspedes MV, Casanova I, Parreno M, Mangues R. Mouse models in oncogenesis and cancer therapy. Clin Transl Oncol. 2006 May;8(5):318-29. 28. Farre L, Casanova I, Guerrero S, Trias M, Capella G, Mangues R. Heterotopic implantation alters the regulation of apoptosis and the cell cycle and generates a new metastatic site in a human pancreatic tumor xenograft model. FASEB J. 2002 Jul;16(9):975-82. 29. Guerrero S, Figueras A, Casanova I, Farre L, Lloveras B, Capella G, Trias M, Mangues R. Codon 12 and codon 13 mutations at the K-ras gene induce different soft tissue sarcoma types in nude mice. FASEB J. 2002 Oct;16(12):1642-4. 30. Diaz R, Ahn D, Lopez-Barcons L, Malumbres M, Perez Castro I, Lue J, Ferrer N, Mangues R, Tsong J, Garcia R, Perez-Soler R, Pellicer A. The N-ras proto-oncogene can suppress the malignant phenotype in the presence or absence of its oncogene. Cancer Res. 2002, 62(15):4514-8. 31. Diaz R, Lopez-Barcons L, Ahn D, Garcia-Espana A, Yoon A, Matthews J, Mangues R, Perez-Soler R, Pellicer A. Complex effects of Ras proto-oncogenes in tumorigenesis. Carcinogenesis. 2004 Apr;25(4):535-9. 32. Cespedes MV, Sancho FJ, Guerrero S, Parreno M, Casanova I, Pavon MA, Marcuello E, Trias M, Cascante M, Capella G, Mangues R. K-Ras Asp12 mutant neither interacts with Raf, nor signals through Erk, and is less tumorigenic than K-Ras Val12. Carcinogenesis. 2006 May 5; (Epub ahead of print) 33. Casanova I, Parreno M, Farre L, Guerrero S, Cespedes MV, Pavon MA, Sancho FJ, Marcuello E, Trias M, Mangues R. Celecoxib induces anoikis in human colon carcinoma cells associated with the deregulation of focal adhesions and nuclear translocation of p130Cas. Int J Cancer. 2006 May 15;118(10):2381-9. 34. Parreno M, Vaque JP, Casanova I, Frade P, Cespedes MV, Pavon MA, Molins A, Camacho M, Vila L, Nomdedeu JF, Mangues R, Leon J. Novel triiodophenol derivatives induce caspase-independent mitochondrial cell death in leukemia cells inhibited by Myc. Mol Cancer Ther. 2006 May;5(5):1166-75. 35. Mangues R, Henriquez R, Jimeno J. Use of Aplidine for the Treatment of Pancreatic Cancer. PharmaMar, SA, Grupo Zeltia. PCT/GB02/04816, PCT WO 03/033013 A1, April 24, 2003; GB / 15.04.02 / GBA 0208624.7, April 15, 2002; USP 348412, USP286803, 10/492659, April 13, 2004 36. Cuberes R, Frigola J, Casanova I, Mangues R. Lab. Esteve. P200400362, Febrero 17, 2004; PCT/GB02/04816, US 10/804,695, March 19, 2004, PXWO00087/2005, March 30, 2005 104 Anexo 1 Catálogo de Servicios ofrecidos por el Dr. Lacal, Instituto de Investigaciones Biomédicas, Madrid SERVICIO Análisis del transcriptoma diferencial entre diversos tipos de tejidos o células en cultivo mediante microarrays de ADN y oligonucleótidos, que permitan identificar posibles nueva dianas terapéuticas específicas de cada tipo tumoral. Validación de niveles de expresión por PCR cuantitativa, Western blots, inmunohistoquímica, inmunocitoquímica, citometría, microscopía de fuorescencia y microscopía confocal. Análisis de actividad transformante de un gen mediante transfecciones en diversos sistemas celulares murinos y humanos: ensayos de focos, tasas de proliferación, densidad de saturación, y capacidad de crecimiento en agar blando. Análisis de la actividad transformante de un gen mediante la modulación de su expresión (sobreexpresión, supresión o mutación) en sistemas celulares adecuados y la determinación de la capacidad de inducción de tumores en sistemas animales adecuados. Análisis de la capacidad de un gen determinado o sus variantes en inducir el incremento de la actividad migratoria y la capacidad invasiva in vitro en diversos sistemas celulares. Análisis de actividad metastásica in vivo de un gen en sistema de metástasis experimental (inyección en vena) y sistema de metástasis espontánea (inyección subcutánea). Diseño de estrategias de cribaje de alto rendimiento (HTS) basados en dianas moleculares ya conocidas o potenciales, orientados a la identificación de nuevas moléculas con actividad antitumoral. Análisis de los efectos de nuevos fármacos en vías de señalización relacionadas con la proliferación, apoptosis, diferenciación y senescencia en diversos sistemas celulares mediante WB, citometría, microscopía de fluorescencia, microarrays, etc Análisis de actividad antitumoral in vivo de un nuevo fármaco o de nuevas combinaciones de fármacos ya conocidos, medidos por la reducción de la tasa de crecimiento del tumor primario y aumento de la supervivencia. Análisis de actividad antimetastásica in vivo de un nuevo fármaco o de nuevas combinaciones de fármacos ya conocidos, medidos por la reducción en número y tamaño de metástasis. Análisis de toxicidad aguda por nuevos antitumorales o de nuevas combinaciones de fármacos ya conocidos, medidos por la determinación de la dosis máxima tolerada Análisis de la eficacia in vivo de nuevos antitumorales o de nuevas combinaciones de fármacos ya conocidos, medidos por el efecto en marcadores moleculares o bioquímicos definidos previamente para cada fármaco. Análisis de los efectos farmacogenéticos y farmacogenómicos mediante el análisis de la expresión diferencial en sistemas celulares y animales adecuados. Diseño, desarrollo y análisis de modelos celulares y animales que permitan el estudio de los efectos tóxicos (agudos, subcrónicos y crónicos) en modelos experimentales murinos. Diseño y generación de sistemas celulares apropiados que muestren resistencia a los fármacos en estudio, incluyendo xenotransplantes de tumores humanos. Análisis de perfiles de expresión diferencial en células sensibles y resistentes a los tratamientos en estudio mediante arrays de DNA y de anticuerpos. Sistemas de expresión de proteínas en sistemas eucarióticos o procarióticos adecuados, purificación de las mismas, cristalografía y modelización. Asesoramiento en el diseño y análisis de los efectos antitumorales in vivo mediante el seguimiento de marcadores moleculares o bioquímicos específicos de cada fármaco o modelo tumoral, utilizando el modelo celular o animal y las técnicas apropiadas para cada caso (inmunohistoquímica, wester-blot, RNM, etc) Catálogo de Servicios ofrecidos por el Dr. A. Pandiella, Centro de Investigación del Cáncer, Salamanca SERVICIO Estudio de la actividad antitumoral in vitro de fármacos de nueva generación sobre líneas celulares (estimado en base a cuatro líneas celulares diferentes, y estudio de dosis-respuesta y tiempo-respuesta). Estudio de la actividad antitumoral in vitro de fármacos de nueva generación sobre células de pacientes. Estudio de la actividad antitumoral in vitro de fármacos de nueva generación en cocultivos de células tumorales y estroma. Estudios combinatoriales con otros fármacos: análisis de posible sinergia (Chou-Talalay). Análisis del efecto de fármacos de nueva generación sobre ciclo celular y apoptosis (estudios de citometría con ioduro de propidio, y con Anexina V-FITC). Estudio mediante microarrays de genes desregulados por fármacos de nueva generación 105 Validación por PCR cuantitativa de genes desregulados Estudios de tipo Western: se realizarán para genes desregulados, identificados en los estudio de microarrays (en caso de que existan anticuerpos). Estudios de tipo Western para proteínas que controlan la progresión en el ciclo (p21, p27, p53, ciclinas de G1/S y G2/M, CDK2, CDK4, CDK6, Rb). Estudios de tipo Western para proteínas que controlan la apoptosis (Bcl1, BclX, Bad, Bim, tBid, PARP, caspasa-8, caspasa-9, caspasa-3, fraccionamiento AIF-citocromo C). Análisis biológicos sobre un determinado gen: de disminución de función (inhibidores químicos, siRNA, o dominantes negativos) o de ganancia de función (formas activas o sobreexpresión con vectores virales). Plataforma de Investigación Clínica Aplicada Coordinador de la plataforma: Joan Albanell, Hospital del Mar-IMIM, Barcelona 1. Justificación de la estructura general del programa Ámbito de Servicio en Investigación Clínica Aplicada Esta plataforma tiene por objeto dar servicio a los grupos investigadores de la RTICC y a los grupos cooperativos para llevar a cabo estudios de pronóstico, predicción de respuesta y estudios farmacodinámicos en muestras biológicas obtenidas de pacientes que reciben terapia antitumoral y de los que se dispone de información clínica sobre su enfermedad y/o respuesta/toxicidad al tratamiento. Los estudios de predicción de respuesta y pronóstico son esenciales para la correcta selección de pacientes candidatos a terapias oncológicas y para la selección de tratamientos de manera individualizada. Por otro lado, cada vez es más importante el estudio de los efectos biológicos de las terapias antineoplásicas in vivo, en muestras obtenidas de pacientes. Para analizar el efecto biológico de los fármacos al ser administrados in vivo podemos utilizar directamente el tejido diana (biopsias de tumor pre- y post-tratamiento), o muestras biológicas indirectas de fácil acceso como son la sangre periférica o la piel. La utilización de muestras biológicas indirectas permite aumentar el número de muestras tomadas durante el ensayo y resulta menos invasiva. En general, el efecto del fármaco sobre estas muestras indirectas es similar al efecto sobre el tejido diana (tumor), pero esta equivalencia potencial debe validarse mediante los estudios farmacodinámicos apropiados. Los estudios farmacodinámicos tienen como objetivo demostrar la actividad biológica del fármaco sobre su diana terapéutica cuando se administra a pacientes (in vivo) y cuantificar esta actividad, así como analizar los efectos biológicos que se producen como consecuencia de la acción del fármaco sobre la diana, e identificar los efectos moleculares (marcadores) relacionados con la respuesta y resistencia al fármaco. Se cuenta con experiencia dentro de los grupos que ofrecen la plataforma en estos estudios así como con la infraestructura necesaria para su desarrollo (ver referencias 1-12). 2. Fundamentos de la tecnología /metodología La investigación clínica aplicada es esencial para que la investigación preclínica y de los modelos animales se validen en un contexto clínico. El objetivo último es avanzar hacia una terapia individualizada, basada en la biología tumoral, que puede mejorar los resultados terapéuticos y optimizar los recursos disponibles. La plataforma que se oferta tiene la clara finalidad de proporcionar evidencias clínicas que puedan contribuir al desarrollo racional de nuevas terapias y a la identificación y validación de nuevos factores pronósticos y predictivos. 106 La tecnología disponible se basa en el desarrollo de técnicas inmunohistoquímicas, Western blot y (en colaboración con el grupo de la red del Dr. F. Solé) FISH frente a marcadores predictivos/pronósticos o farmacodinámicos conocidos o nuevos. Se dispone de capacidad para generar macroarrays de tejidos para estudios que precisen análisis de series de tumores amplias (p.ej. > 100 muestras). Se dispone además de metodología de biología celular y molecular para el desarrollo de los marcadores en modelos preclínicos (3,6,8) posteriormente extrapolables a estudios en muestras biológicas derivadas de pacientes, así como para el estudio de dianas moleculares novedosas en muestras biológicas (p.ej. proteasoma) (6). Necesidad para la RTICC: Esta plataforma quiere dar respuesta a las necesidades de los grupos de investigacion de la RTICC y de los grupos cooperativos existentes en el área de investigación traslacional, haciendo posible que aquellos grupos con más recursos tecnológicos, experiencia y conocimientos técnicos puedan ofrecer asesoría o servicio, a otros grupos de la RTICC, que aunque no participan en la implementación de esta tecnología, tengan interés en aplicarla en su investigación. De esta forma un mayor número de grupos podrán llevar a cabo estudios de predicción de respuesta, pronóstico o estudios con componente farmacodinámico en muestras biológicas (fundamentalmente tumor) derivadas de pacientes. Esta plataforma potenciará el diseño, validación y desarrollo clínico de nuevos fármacos y terapias no farmacológicas y su uso racional, así como la identificación de marcadores pronósticos del comportamiento tumoral. 3. Descripción sintética de los grupos La Plataforma de Investigación Clínica Aplicada está ofertada por el grupo del Hospital del Mar dirigido por Joan Albanell (Coordinador adjunto de este programa 6). Grupo de Terapéutica Experimental del Cáncer, Hospital del Mar-IMIM. IP: Joan Albanell: El grupo posee experiencia considerable en el desarrollo de estudios de predicción de respuesta y ensayos farmacodinámicos. Así, se centralizan en el grupo estudios farmacodinámicos asociados a ensayos clínicos desarrollados dentro del grupo europeo SENDO (Southern Europe New Drug Organization) (Ref. 12) y se ha colaborado o se está colaborando con otros grupos, incluyendo otros grupos de la red, en estudios pronósticos y predictivos en diversos tipos tumorales. La tecnología disponible se basa en el desarrollo de técnicas inmunohistoquímicas, western blot y (en colaboración con el grupo de la red del Dr. F. Solé, también de nuestra institución) FISH frente a marcadores conocidos o nuevos. Se dispone de capacidad para generar macroarrays de tejidos para estudios que precisen análisis de series de tumores amplias (p.ej. > 100 muestras). Se dispone además de metodología de biología celular y molecular para el desarrollo de los marcadores en modelos preclínicos, posteriormente extrapolables a estudios en muestras biológicas derivadas de pacientes. Así, el grupo dispone de un laboratorio propio en el recién inaugurado PRBB (Parque de Investigación Biomédica de Barcelona), totalmente equipado para técnicas de biología celular y molecular. Además, trabaja de manera conjunta en los laboratorios de anatomía patológica del PRBB, anexos a nuestro propio laboratorio, dedicados a estudios inmunohistoquímicos y moleculares aplicados a muestras biológicas. Los laboratorios disponen de toda la tecnología necesaria para llevar a cabo los estudios. Adicionalmente, contamos con patólogos e investigadores dedicados a estudios farmacodinámicos, ubicados en el Servicio de Anatomía Patológica que dirige el Dr. Serrano en el Hospital del Mar, donde estamos desarrollando en la actualidad investigaciones farmacodinámicas como centro de referencia en dos ensayos europeos del grupo SENDO (Ref. 12). 107 4. Programa de trabajo para los 4-5 años Recursos humanos: La Plataforma de Investigación Clínica Aplicada requiere contratar a un Postdoctoral, que trabajará en la coordinación del Servicio de medicina predictiva y farmacodinámica, la ejecucion de experimentos, la asesoría en el diseño de experimentos y el análisis estadístico e interpretación de resultados. Asimismo se solicita un técnico para el procesamiento de muestras histológicas, construcción de macroarrays de tejido, y técnicas de inmunohistoquímica y biología molecular aplicadas a estudios predictivos y farmacodinámicos. Se solicita tambien presupuesto para mantenimiento del material inventariable que se utilizara en esta plataforma y gastos de coordinación. Centro de Referencia: El Hospital del Mar será centro de referencia para estudios inmunohistoquímicos, western blot, FISH u otras tecnologías aplicados a muestras biológicas derivadas de pacientes. 5. Bibliografía 1. Albanell J, Rojo F, Baselga J. Pharmacodynamic studies with the epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor ZD1839. Semin Oncol. 2001;28:56-66. 2. Albanell J, Codony-Servat J, Rojo F, Del Campo JM, Sauleda S, Anido J, Raspall G, Giralt J, Rosello J, Nicholson RI, Mendelsohn J, Baselga J. Activated extracellular signal-regulated kinases: association with epidermal growth factor receptor/transforming growth factor alpha expression in head and neck squamous carcinoma and inhibition by anti-epidermal growth factor receptor treatments. Cancer Res. 2001;61:65006510. 3. Albanell J, Rojo F, Averbuch S, Feyereislova A, Mascaro JM, Herbst R, LoRusso P, Rischin D, Sauleda S, Gee J, Nicholson RI, Baselga J. Pharmacodynamic studies of the epidermal growth factor receptor inhibitor ZD1839 in skin from cancer patients: histopathologic and molecular consequences of receptor inhibition. J Clin Oncol. 2002;20:110-124. 4. Baselga J, Albanell J, Ruiz A, Lluch A, Gascon P, Guillem V, Gonzalez S, Sauleda S, Marimon I, Tabernero JM, Koehler MT, Rojo F. Phase II and tumor pharmacodynamic study of gefitinib in patients with advanced breast cancer. J Clin Oncol. 2005;23:5323-5333. 5. Bellmunt J, Albanell J, Paz-Ares L, Climent MA, Gonzalez-Larriba JL, Carles J, de la Cruz JJ, Guillem V, Diaz-Rubio E, Cortes-Funes H, Baselga J. Pretreatment prognostic factors for survival in patients with advanced urothelial tumors treated in a phase I/II trial with paclitaxel, cisplatin, and gemcitabine. Cancer. 2002;95:751-757. 6. Codony-Servat J, Tapia MA, Bosch M, Oliva C, Domingo-Domenech J, Mellado B, Rolfe M, Ross JS, Gascon P, Rovira A, Albanell J. Differential cellular and molecular effects of bortezomib, a proteasome inhibitor, in human breast cancer cells. Mol Cancer Ther. 2006;5:665-675. 7. Domingo-Domenech J, Mellado B, Ferrer B, Truan D, Codony-Servat J, Sauleda S, Alcover J, Campo E, Gascon P, Rovira A, Ross JS, Fernandez PL, Albanell J. Activation of nuclear factor-kappaB in human prostate carcinogenesis and association to biochemical relapse. Br J Cancer. 2005;93:1285-1294. 8. Domingo-Domenech JM, Oliva C, Rovira A, Codony J, Tapia M, Filella X, Alcover J, Gascon P, Albanell J, Mellado B. High serum interleukin-6 levels predicts resistance to chemotherapy in hormoneindependent prostate cancer cell lines and in patients. Clin Cancer Res (en prensa). 9. Montagut C, Tusquets I, Ferrer B, Corominas JM, Bellosillo B, Campas C, Suarez M, Fabregat X, Campo E, Gascon P, Serrano S, Fernandez PL, Rovira A, Albanell J. Activation of nuclear factor-kappa B is linked to resistance to neoadjuvant chemotherapy in breast cancer patients. Endocr Relat Cancer. 2006;13:607-616. 10. Montagut C, Grau JJ, Grimalt R, Codony J, Ferrando J, Albanell J.Abnormal hair growth in a patient with head and neck cancer treated with the anti-epidermal growth factor receptor monoclonal antibody cetuximab. J Clin Oncol. 2005;23(22):5273-5. 11. Perotti A, Maur M, Vigano L, Gallerani E, Angst R, Albanell J, Sessa C, Liliberte R, Marsoni S, 108 Gianni L. Phase Ib pharmacokinetic and pharmacodynamic study to define the optimal dose for combining the mTOR inhibitor AP23573 with capecitabine. Proc ASCO 2006 12. Valle JW, Montagut C, Pronk LC, Jones ET, Tosca M, Beech J, Taylor B, Zugmaier G, Gascon P, Albanell J. A phase Ib study of pertuzumab (P), a recombinant humanized antibody to HER2, and capecitabine (C) in patients (pts) with advanced solid tumors. AACR-NCI-EORTC Meeting, Geneva 2004 Anexo: Oferta de Servicios Catálogo de Servicios ofrecidos por el grupo del Dr. Albanell, Hospital del Mar-IMIM, Barcelona SERVICIO Construcción de macro-arrays de tejido (TMA) parafinado TMA matriz, 1 mm, 3 punch/tumor Inmunohistoquimica Determinacion con fosfo-anticuerpo validado Inmunohistoquimica Determinacion con anticuerpo validado Inmunohistoquimica Determinacion de dianas terapeuticas con kit comercial Validacion de anticuerpos Selección de reactivos, determinacion de sensibilidad y especificadad del anticuerpo, western blot sobre lineas celulares y muestras tisulares, localizacion subcelular por inmunocitoquimica/inmunofluorescencia, optimizacion condiciones, metodo de scoring y definicion patron expresión Hibridizacion in sittu de fluorescencia (FISH) Ensayos de sondas comerciales (amplificacion, delecion, traslocacion) Ensayos de Western Blot Scoring de resultados. Asesoramiento en el diseño y análisis de estudios predictivos, pronosticos o farmacodinamicos aplicados a muestras biologicas derivadas de pacientes. Plataforma de Ensayos Clínicos Coordinador: Alfredo Carrato Mena Servicio Oncología Médica, Hospital Ramón y Cajal, Madrid 1. Justificación de la estructura general del programa Introducción Debido al gran volumen de la investigación clínica en Oncología y la consecuente complejidad para acceder a la información generada por la misma es necesario disponer de una herramienta que permita tener acceso directo (online) y en tiempo real, de los ensayos clínicos que se encuentran en curso que permita a los Investigadores conocer las distintas líneas de estudio. En España se realiza anualmente numerosos de ensayos clínicos en diferentes disciplinas de la Oncología, fundamentalmente en Fases II tardías, III y IV, promovidos por Unidades Clínicas o Grupos Cooperativos y financiados en su mayor parte por la Industria Farmacéutica. Muchos de estos estudios se encuentran duplicados o solapados y, lo más importante es que no existe un conocimiento ni general ni particular sobre los mismos al no existir una normativa oficial para ello, tal como sucede en otros países. Este hecho fue destacado hace ya muchos años en los EEUU al detectarse errores importante en los análisis y la interpretación de resultados2,4,5,6 . Para ello el NIH establece en el NCI en 1985 una base de datos de ensayos clínicos en curso en los 109 EEUU que puede ser consultada libremente por quien lo desee a través de internet (www.ncbi.nlm.nih.gov). Dentro de la misma línea de actuación en 2005 las revistas mas prestigiosas de área de medicina acordaron no publicar ningún artículo relacionados a ensayos clínicos que previamente no hayan sido anunciados y registrados en bases de datos7,8. En España no existe en el momento actual ningún registro de éste tipo a pesar que la Directiva Europea y el Real Decreto 223704 sobre Ensayos Clínicos contemplan su existencia. Fue por ello que previa consulta a la Agencia española del Medicamento (AEM) se decidió iniciar acciones dentro del anterior Programa 9 de la RTICCC intentar desarrollar una estructura que se pueda ofrecer a los investigadores clínicos mediante la creación de una Base de Datos informatizada. En dicha Base de Datos deberá constar siempre el Número de EUdrug que posee cada fármaco registrado en la UE así como la descripción del ensayo y su situación. Con objeto de ir conociendo la situación, el año pasado se realizó una encuesta a través de correo normal, electrónico y teléfono sobre 53 Unidades de Oncología Médica y los Grupos Cooperativos Oncológicos registrados en la SEOM. La misma fue contestada por 14 Unidades Clínicas, 5 Grupos Cooperativos además de 3 Laboratorios farmacéuticos y se obtuvo información de 235 ensayos en curso sobre los que se comenzó a trabajar. En base a ello se estudio la posibilidad de establecer un programa de registro y explotación de la información así como un plan para lograr una mayor participación de todos los investigadores. Ante esta necesidad se planteó su desarrollo dentro Programa de Investigación Traslacional. Ámbito de Servicios que se ofrecen y Metodología disponible Esta plataforma pretende establecer una Base de Datos de Ensayos Clínicos que servirá de órgano consultivo de los estudios clínicos en curso a nivel nacional, mediante la recopilación de estudios en curso y establecimiento de un sistema de registro permanente actualizado que permita su consulta online en cualquier momento. Para ello es necesario primero acceder a las distintas áreas en donde se estén realizando los ensayos, explicando las ventajas de este servicio para la investigación clínica con objeto de lograr su colaboración que redundará en la calidad de dicho servicio. Además ésta plataforma puede posteriormente ofertar servicios de asesoramiento en el diseño, desarrollo y evaluación de ensayos clínicos a nivel nacional. La posibilidad de disponer de una base de datos consultiva sirve para conocer los estudios en curso para la inclusión de casos y para el diseño de estudios futuros evitando solapamientos de diseños. Estructura de trabajo de la plataforma Como se menciona mas adelante la plataforma funcionará con un equipo de especialistas clínicos que trabajarán de manera coordinada de acuerdo a unas directrices preestablecidas. Se ha procurado seleccionar candidatos con experiencia en investigación clínica, que estén aceptados en la selección actual de la red y que puedan cubrir inicialmente las patologías oncológicas más importantes. Se establecerá para ello un plan de trabajo coordinado cuyo objetivo final es el de disponer toda la información de la actividad de investigación clínica desarrollada dentro de ensayos a nivel nacional. 2.- Fundamentos de la Tecnología Los ensayos clínicos son la base científica de la investigación clínica y de su correcto diseño dependen el logro de sus resultados. En general en España existe un enorme potencial de desarrollo de estudios clínicos en constante crecimiento. Como ya se mencionó en la introducción en el momento actual no existe ningún registro de ensayos clínicos a nivel oficial y la AEM aún no ha establecido ningún sistema para su 110 realización. El objetivo final de la plataforma es tener una Base de Datos permanentemente actualizada con la información de los ensayos realizados y en marcha a nivel nacional, en la que los investigadores tendrán acceso al conocimiento de las distintas líneas de estudio, ya sean estudios patrocinados por la industria farmacéutica, desarrollados por los distintos Grupos Cooperativos nacionales o directamente estudios intramurales de las Unidades Clínicas. Para poder realizar esta acción es necesario el disponer de una herramienta informática específicamente diseñada a tal efecto. Se han realizado consultas y analizado algunas empresas dedicadas a éste tipo de trabajo realizado fundamentalmente para la Industria farmacéutica habiéndose seleccionado en el momento actual una de ellas con amplia experiencia en éste tipo de proyectos, “Onmedic”, a la que se le encargó el diseño inicial del proyecto que fue denominado ECO-BD. Este proyecto cumple el objetivo de facilitar la labor de identificación de los Unidades y la recogida de datos y por lo tanto permite a los especialistas involucrados el acceso a una herramienta sencilla en su manejo, pero con una enorme capacidad de gestionar y almacenar información; así como posibilidad de ampliación de las capacidades para adaptarse a necesidades futuras de las RTICC 3.- Grupos que contribuyen a la plataforma El objetivo fundamental de la plataforma será la de establecer una Base de Datos de Ensayos Clínicos a nivel nacional en la que estén incluidos todos y cada uno de los ensayos en sus distintas situaciones: diseño, en curso, en evaluación, cerrados, etc. Para ello se empleará un programa específico mencionado en el punto anterior, diseñado a tal efecto que se encuentra en fase de desarrollo. El responsable de dicha acción será el coordinador de la plataforma “Ensayos Clínicos” dentro del Programa Horizontal de Investigación Traslacional. Con objeto de lograr una máxima eficacia en el establecimiento y desarrollo de la plataforma se propone nominar a varios responsables investigadores expertos en diferentes áreas temáticas situados en distintos Centros de investigación clínica a saber: 1.- Ensayos fase I-II-III: Cáncer de Mama. R.Colomer, Girona, ICO 2.- Ensayos fase I-II-III (Otros tumores): Alfredo Carrato, Hospital Ramón y Cajal, Madrid Todos los responsables son cualificados investigadores en su tema y disponen de amplia experiencia en el diseño y desarrollo de ensayos clínicos mediante la participación activa en estudios propios como cooperativos. Todos forman parte de grupos seleccionados para participar de la estructura de la futura red. Sus funciones serán las de recabar información exhaustiva sobre todos los estudios en curso en su correspondiente tema a nivel nacional tanto en ensayos de Grupos Cooperativos nacionales como internacionales así como de estudios promovidos por la industria farmacéutica u otras entidades. Se le dotará de recursos para poder establecer una mínima infraestructura de recogida de datos que se volcarán en la Base de Datos previamente diseñada. Contarán además con el apoyo de las Sociedades científicas correspondientes (SEOM y SEH) así como de la propia infraestructura de los correspondientes Grupos cooperativos establecidos a nivel nacional y regional. La Base de Datos estará disponible para todos los investigadores clínicos mediante un acceso restringido para detalles de la marcha de cada estudio. Los listados con el título del ensayo serán 111 de libre acceso. Justificación del Presupuesto Los gastos se aplicarán fundamentalmente a disponer de apoyo en la recogida de información y elaboración de la misma para su incorporación den la Base de datos, realizada a través de un Data Manager que coordinará toda la actividad de incorporación de nuevos datos (registro), seguimiento y actualización de los ensayos de los Servicios y Unidades Clínicas, Grupos Cooperativos y Laboratorios Farmacéuticos de su área de responsabilidad. Será necesario, especialmente durante el primer año la realización de al menos dos reuniones, una inicial y la otra al cabo de 6 meses para establecer las bases de funcionamiento, el manejo del sistema informático y la manera de recoger y procesar la información. También deberá existir una comunicación fluida entre los diferentes Data Managers o encargados de la incorporación de los datos entre sí y coordinados desde Madrid. La Base de Datos se establecerá a través de un diseño específico y establecimiento para el primer año, cuyo coste se encuentra incorporado al presupuesto, posteriormente y de acuerdo a su expansión se establecerá su crecimiento a través de mejoras que se estudiarán en los presupuestos de los años siguientes de acuerdo al calendario establecido. 5.- Programa de trabajo desarrollado Primer semestre 2007 Reunión constitutiva de los participantes en la plataforma con objeto de analizar los objetivos de la misma y establecer la mecánica de trabajo. Establecimiento de la mejor manera de lograr un inventario de los ensayos clínicos oncológicos a nivel nacionales, según las variables proporcionadas. Planificación del calendario de inicio para el primer volcado de datos. Directrices generales e identificación del sistema informático y empresa solvente, para la elaboración del programa informático y recogida de información a través de los Data Managers. Estudio de las necesidades de cada grupo e intentar solventarlas con objeto de lograr la máxima eficacia de funcionamiento. Segundo semestre 2007 Análisis de la información recolectada en el período anterior y elaboración del primer informe. Ampliación del número de variables a recoger, y a definir interfaces a construir, de tal forma que los diferentes usuarios puedan realizar consultas en la base de datos, además de facilitar la alimentación semi-automática de la misma por los propios usuarios. Estas fases no estaban totalmente contempladas en la propuesta debido a la falta de definición de los requerimientos y funcionalidades a desarrollar. Segunda reunión de los participantes para la planificación de las modificaciones necesarias para un mejor funcionamiento de la plataforma. Primer semestre 2008 Expansión de la plataforma al registro de datos de otras patologías no incluidas en el primer año. Elaboración de un informe con el análisis del primer año de funcionamiento de la plataforma con las correspondientes recomendaciones sobre acciones destinadas a su mejora. Segundo semestre 2008 Presentación oficial de los resultados del primer año, discusión y divulgación de la información disponible en la plataforma. 112 Años 2009 y 2010 Presentación de los resultados de los años anteriores con los correspondientes ajustes de funcionamiento y presupuestario. Elaboración del Informe Final donde se valorará el impacto de la plataforma en los proyectos de la RTICC. Establecimiento del plan de actuación futura. 6.- Bibliografía propia y general del ámbito 1: Cortés-Funes H, Lacal JC, Sierra J, RTICCC, Programa 9: Desarrollo y evaluación de nuevos fármacos y otras estrategias terapéuticas. Reunión Coordinadores de Nodos y Programas, Octubre de 2005. 2: Simes RJ. Publication bias: the case for an international registry of clinical trials.J Clin Oncol. 1986 Oct; 4(10):1529-41. 3: Simes RJ. Confronting publication bias: a cohort design for meta-analysis. Stat Med. 1987 JanFeb;6(1):11-29. 4: Delbaldo C, Michiels S, Syz N, Soria JC, Le Chevalier T, Pignon JP. Benefits of adding a drug to a single-agent or a 2-agent chemotherapy regimen in advanced non-small-cell lung cancer: a meta-analysis. JAMA. 2004 Jul 28;292(4):470-84. 5: Dickersin K, Chan S, Chalmers TC, Sacks HS, Smith H Jr. Publication bias and clinical trials. Control Clin Trials. 1987 Dec;8(4):343-53. 6: Shuster JJ. Publishing clinical trials and dealing with external comparisons. Control Clin Trials. 1998 Jun;19(3):269-70. 7: De Angelis CD, Drazen JM, Frizelle FA, Haug C, Hoey J, Horton R, Kotzin S,Laine C, Marusic A, Overbeke AJ, Schroeder TV, Sox HC, Van Der Weyden MB; International Committee of Medical Journal Editors. Is this clinical trial fully registered? A statement from the International Committee of Medical Journal Editors. Lancet. 2005 May 28-Jun 3;365(9474):1827-9. 8: Jonasson O. The importance of registering clinical trials. J Am Coll Surg. 2006 Apr;202(4):A30-2. No abstract available. 9: Horton R. Trial registers: protecting patients, advancing trust. Lancet. 2006 May 20;367(9523): Anexo: Catálogo de Servicios y tarifas de la Plataforma Ensayos Clínicos Catálogo de Servicios: - - Acceso directo online a través de la página Web de la RTICC Base de datos de Ensayos Clínicos en: o Estudios Fase I-II en tumores sólidos o Estudios Fase III en tumores sólidos o Tumores pediátricos o Tumores hematológicos (Mielomas y Linfomas) Listado por centros participantes Listado por principio activo Listado por tipo de tumor Listado por tipo de ensayo Listados cruzados según varios de los anteriores items Diseño de los estudios Existencia o no de estudio biológico asociado Datos de contacto Promotores de los estudios Tamaño muestral Fechas de comienzo y finalización 113 - Seguimiento Publicaciones Sistema de registro permanentemente actualizado Asesoramiento para el diseño de los estudios clínicos 114