Neuropatías ópticas Heredodegenerativas

Transcript

CAPÍTULO 7 NEUROPATÍAS ÓPTICAS HEREDODEGENERATIVAS Bernardo Sánchez Dalmau, Virginia Nunes BASES GENÉTICAS DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL NEUROPATÍAS ÓPTICAS AISLADAS ATROFIA ÓPTICA HEREDITARIA CON OTROS SIGNOS NEUROLÓGICOS O SISTÉMICOS NEUROPATÍA ÓPTICA COMO MANIFESTACIÓN DE ENFERMEDADES DEGENERATIVAS HEREDITARIAS O DEL DESARROLLO Estudiaremos en este capítulo las afecciones del nervio óptico de trasmisión hereditaria. Los últimos avances en genética humana han permitido catalogar y filiar todo un grupo heterogéneo de enfermedades con una alteración común, la atrofia óptica. Por este motivo, haremos inicialmente una revisión básica de la genética humana, para posteriormente intrincarnos en las características clínicas de cada una de las enfermedades. BASES GENÉTICAS Las neuropatías ópticas heredodegenerativas desde el punto de vista genético pueden dividirse en dos grupos, las que presentan herencia nuclear o mendeliana y las que presentan herencia mitocondrial o materna. Entre las primeras se encuentran formas de herencia autosómica dominante y recesiva, y formas ligadas al sexo. Autosómica hace referencia a la herencia de cualquiera de los genes que se localizan en los autosomas o cromosomas no sexuales (22 pares numerados del 1 al 22). Todos los individuos heredan de sus padres un cromosoma paterno y uno materno. Los casos en que la presencia de un único alelo mutado (bien proveniente de la madre, o bien del padre) da lugar a un fenotipo anómalo son de herencia autosómica dominante. En contraposición, los casos en que es necesaria la presencia de dos alelos mutados (uno del padre y otro de la madre) para presentar la enfermedad son de herencia autosómica recesiva. Cuando el gen mutado responsable de la enfermedad se localiza en uno de los cromosomas sexuales (X o Y) se habla de herencia ligada al sexo. Un portador es un individuo que presenta una única copia mutada de un gen que se hereda con un patrón de herencia autosómico recesivo, y fenotípicamente es indistinguible de un individuo de la población normal. Existen casos llamados de dominancia parcial, en los que los portadores presentan un cierto fenotipo, que nunca llega a ser el del individuo afecto. El término homozigoto se aplica a los individuos que presentan dos alelos mutados, y el de heterozigoto a aquéllos que sólo presentan un alelo mutado. En los casos de dominancia, la no-penetrancia es una complicación frecuente. La penetrancia de un carácter determinado, para un genotipo dado, se define como la probabilidad por parte de una persona que presente el genotipo de manifiestar el carácter. Por definición, un carácter dominante se manifiesta en una persona heterozigota y así muestra el 100% de penetrancia. Relacionada con la no-penetrancia está la expresión variable que se da frecuentemente en las afecciones dominantes. Actualmente se conocen algunos de los genes responsables de neuropatías ópticas y en otros casos existe ya ligamiento a alguna región cromosómica. Esta situación permite plantear un diagnóstico, directo en el primer caso e indirecto en el segundo caso, siendo posible una vez conocido el gen analizar directamente su secuencia y buscar mutaciones. Otras veces tenemos que utilizar marcadores más polimórficos que nos permitan distinguir el cromosoma portador de la mutación del normal, y en el análisis indirecto interesa utilizar los marcadores más próximos al gen. En cualquier caso, una vez identificada, ya sea la mutación o un haplotipo (conjunto de marcadores) en un paciente afecto, es posible realizar el estudio de los restantes miembros de la familia y formular un consejo genético. 138 Neuropatías ópticas: diagnóstico y tratamiento DNA Mitocondrial (DNAmt) Cada célula humana contiene cientos de copias de mitocondrias y cada mitocondria contiene 2-10 copias de una molécula de DNA circular con una doble cadena de 16,569 Kb. Típicamente hay de 1000 a 10000 copias de DNAmt por célula (1). El DNAmt contiene 37 genes, de los cuales 24 codifican para los 24 RNA que precisa la síntesis proteica (22 RNAt y 2 RNAr) (2,3) (fig. 7-1). Los 13 genes restantes codifican para proteínas que son subunidades esenciales de la cadena respiratoria y que juegan un papel básico en la regulación de la fosforilación oxidativa. El DNAmt posee unas características únicas y la genética mitocondrial presenta las siguientes diferencias respecto a la herencia nuclear: • Los DNAmt de mamíferos no contienen intrones y ambas hebras de la molécula circular de DNAmt se transcriben como un largo transcrito primario que con- tiene varios genes. Estos transcritos primarios se procesan posteriormente y liberan los RNAt, RNAr y RNAm individuales (4). • Algunos codones mitocondriales difieren de los codones utilizados por el código genético nuclear. • El DNAmt se trasmite de forma casi exclusivamente materna (5). • La tasa de mutación en el DNAmt es diez veces superior a la del DNA nuclear. • Un individuo puede ser portador de varias formas alélicas diferentes de DNAmt y estar en proporciones diferentes en los distintos tejidos. La coexistencia de más de un tipo de móleculas de DNAmt en una célula, un tejido o un individuo se conoce como heteroplasmia, en contraposición a la homoplasmia, situación en la que todas las moléculas de DNAmt son idénticas (6). Así, puede hablarse de homoplasmia para moléculas salvajes y homoplasmia para una mutación. Genética Mitocondrial Figura 7-1. Representación esquemática de la molécula de DNAmt. Se presentan las diferentes regiones que codifican para cada uno de los genes de las subunidades de los complejos de la cadena respiratoria. Para el complejo I: 7 de los 43 genes que lo componen (ND1, 2, 3, 4, 4L, 5, 6). Un gen citocromo b: cit b de los 11 del complejo III. Tres (COX I,II y III) de los 13 del complejo IV y dos (ATPasa 6 y 8) de los 16 del complejo V. Codifica también para dos RNAr de 12 y 16S respectivamente y para 22 RNAt, identificados por sus abreviaturas. OH = origen de replicación de la cadena pesada. OL = origen de replicación de la cadena ligera. H1 y H2 = promotores de la cadena pesada. L = promotor de la cadena ligera. La capacidad de realizar la fosforilación oxidativa está estrictamente regulada durante el desarrollo embrionario y en diferentes situaciones fisiológicas. Los desarreglos en dicha capacidad, debidos a mutaciones tanto nucleares como mitocondriales son responsables de un gran espectro de enfermedades mitocondriales. Hasta el momento la mayoría de enfermedades mitocondriales para las cuales se ha establecido la causa genética consisten en mutaciones en el DNAmt. Existen dos tipos mayoritarios de mutaciones en el DNAmt: grandes reordenamientos, que incluyen delecciones y duplicaciones, así como mutaciones puntuales. Las mutaciones pueden ocurrir bien espontáneamente en la línea germinal, lo que permite herencia materna, o bien en células somáticas, lo que da lugar a casos esporádicos de las enfermedades. La existencia de heteroplasmia, con una mezcla de moléculas normales y moléculas mutadas en la misma célula puede no afectar a la función respiratoria si la cantidad de moléculas normales es capaz de complementar a las defectuosas. Sin embargo, si se supera un cierto umbral entre moléculas mutadas y normales se producirá un defecto en la cadena respiratoria. El umbral a partir del cual aparecen los síntomas depende del requerimiento energéti- Capítulo 7. co de un tejido en particular. Tejidos tales como SNC, corazón, músculo esquelético, hígado o riñón tienen un mayor requerimiento energético y son particularmente sensibles (7). La distribución de moléculas de DNAmt mutadas en los diferentes tejidos influye sobre los síntomas clínicos de los pacientes. Al contrario de lo que ocurre con el DNA nuclear, el DNAmt no se replica de forma sincrónica con la división celular y las moléculas de DNAmt se segregan completamente al azar a las células hijas. Ello hace posible que una célula hija reciba todas las mitocondrias mutadas y otra no reciba ninguna, por lo que el grado de heteroplasmia no tiene que mantenerse estable a lo largo de las divisiones mitóticas de la célula. Distribuciones aleatorias de los DNAmt mutados en las primeras etapas de la embriogénesis pueden conducir a diferentes proporciones de los mismos en los tejidos, y la posterior segregación durante el desarrollo puede dar lugar a que en las células de un mismo tejido se den proporciones diferentes de DNAmt mutados. Los niveles de éstos pueden variar de forma dramática, y la variabilidad en la segregación también se da en línea germinal de una generación a la siguiente, debido a que los hermanos a menudo heredan cantidades muy variables de moléculas de DNAmt mutadas. La gravedad de los síntomas causados por una mutación en el DNAmt particular es muy variable en función de la segregación mitótica y meiótica de la mutación, así como en función del requerimiento energético de los diferentes tejidos. Las neuropatías ópticas hereditarias son un grupo heterogéneo de trastornos que se manifiestan de forma primaria con atrofia óptica bilateral y que tienen etiología hereditaria, sugerida por expresión familiar o demostrada por análisis genético. Se han clasificado clásicamente en relación a similares características clínicas y patrones de trasmisión. Sin embargo, hay evidencias de variaciones significativas intra e interfamiliares en la expresión de estos trastornos. Los últimos avances en genética molecular han ayudado a identificar las alteraciones genéticas que causan algunas de las formas, lo cual ha permitido mejorar el diagnóstico y el conocimiento de las enfermedades hereditarias del nervio óptico. En el pasado se clasificaban relacionándose con patrones específicos de herencia familiar o con el reconocimiento de características clínicas determinadas. Las técnicas de genéti- Neuropatías ópticas heredodegenerativas 139 ca molecular permiten en la actualidad realizar el diagnóstico incluso en aquellos casos que quedaban fuera de las características clínicas típicas y la localización de los defectos en los genes puede aportar más información acerca de la patogenia de las lesiones en el nervio óptico en estos trastornos. Conforme se siga avanzando por este camino, se podrá empezar a hablar de consejo genético, y plantear posibles terapias génicas, médicas o combinadas. Las clasificaremos (tabla 7-1) en formas primarias monosintomáticas, formas asociadas con otros trastornos neurológicos o sistémicos, pero en los que la atrofia óptica es elemento predominante y formas asociadas a enfermedades degenerativas o del desarrollo. Incidiremos más en las dos primeras variedades, aunque en todas ellas la participación del oftalmólogo será primordial. No comentaremos en este capítulo aquellos tipos de glaucoma con una base genética clara, como en el glaucoma juvenil (8) o los asociados a disgenesias angulares, que pese a producir una neuropatía óptica con un claro componente hereditario, no son evidentemente el objetivo de este tratado y se deben tratar en el contexto del glaucoma. Las formas primarias se caracterizan por una pérdida visual de predominio central, discromatopsia y defectos de campo visual centrales. Son bilaterales y simétricas, con la excepción de la neuropatía óptica de Leber, que puede sobrevenir con un intervalo de presentación muy variable entre un ojo y el otro. Existen otras formas de atrofia óptica hereditaria, que suelen acompañarse de trastornos neurológicos o sistémicos asociados, en los que la presencia de la atrofia óptica es uno de los signos predominantes, y finalmente existen aquellas formas de atrofia óptica que se integran en el contexto de enfermedades neurológicas hereditarias (ataxias, polineuropatías) o de enfermedades de depósito y degeneraciones cerebrales en la infancia. Toda esta diversidad de afecciones queda reflejada en la tabla 7-1. DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL Cuando el antecedente familiar es claro, el diagnóstico no suele ofrecer dificultades, pero en muchas ocasiones no se conoce este antecedente o es imposible acceder a explorar a los familiares y se plantea entonces el diagnóstico diferencial. En primer lugar 140 Neuropatías ópticas: diagnóstico y tratamiento Tabla 7-1. Clasificación de las neuropatías ópticas hereditarias 1. Neuropatías ópticas hereditarias aisladas • Neuropatía óptica de Leber • Atrofia óptica dominante • Atrofia óptica autosómica recesiva • Atrofia óptica ligada al cromosoma X 2. Atrofia óptica hereditaria con otros signos neurológicos o sistémicos • Atrofia óptica autosómica dominante con sordera congénita • Atrofia óptica autosómica dominante con sordera progresiva y ataxia • Atrofia óptica autosómica dominante con sordera progresiva y polineuropatía • Atrofia óptica autosómica dominante con sordera, oftalmoplejía y miopatía • Atrofia óptica autosómica dominante con sordera progresiva, tetraplejía espástica, deterioro mental y muerte (Degeneración óptico-cócleo-dentado) • Atrofia óptica recesiva ligada al cromosoma X, ataxia, sordera, tetraplejia y arreflexia • Encefalopatía progresiva con edema subcutáneo, hipsarritmia y atrofia óptica (síndrome PEHO) • Atrofia óptica progresiva, con diabetes mellitus juvenil, diabetes insípida y sordera (síndrome de Wolfram, DIDMOAD) • Atrofia óptica hereditaria infantil complicada (síndrome de Behr) 3. Neuropatía óptica como manifestación de enfermedades degenerativas hereditarias o del desarrollo • Heredoataxias: – Ataxia de Friedreich – Ataxias o degeneraciones espinocerebelosas • Polineuropatías hereditarias: – Enfermedad de Charcot-Marie-Tooth – Disautonomía familiar (síndrome de Riley-Day) • Enfermedades de depósito y degeneraciones cerebrales de la infancia: – Mucopolisacaridosis – Lipidosis – Leucodistrofias – Distrofia neuroaxonal infantil – Enfermedad de Hallervorden-Spatz – Síndrome de Menkes – Enfermedad de Canavan – Síndrome de Cockayne – Síndrome de Smith-Lemli-Opitz – Síndrome de GAPO • Trastornos mitocondriales: – Síndrome de Leigh – Epilepsia mioclónica con fibras rojas rasgadas (MERRF) – MELAS se debe descartar la presencia de otras alteraciones hereditarias, como las degeneraciones retinianas primarias, especialmente las distrofias de conos. Éstas cursan con un cuadro clínico similar, causando una ligera palidez papilar, y a veces las alteraciones retinianas no aparecen hasta fases más avanzadas, por lo que el diagnóstico se podrá realizar con la evidencia de atenuación arteriolar retiniana y un ERG anómalo. Pese a ello, se han descrito ocasionalmente formas coexistentes de retinopatía y neuropatía óptica here- dodegenerativas (9). También se deben descartar otras causas de neuropatía óptica con afectación central y simétrica, entre las que se destacan las causas tóxicas y las compresivas. En aquellos casos sin historia familiar y para eliminar la posibilidad de éstas últimas es, a veces, necesaria la realización de exploraciones neurorradiológicas (sobre todo RM). Finalmente, una vez diagnosticada la atrofia óptica hereditaria, se deberá realizar un diagnóstico diferencial entre sus diversas formas. Capítulo 7. NEUROPATÍAS ÓPTICAS AISLADAS Se estudiarán en la presente sección la atrofia óptica dominante, la neuropatía óptica de Leber (NOHL), la atrofia óptica recesiva y la atrofia óptica ligada al sexo. Atrofia Óptica Dominante Es la forma más frecuente de neuropatía óptica hereditaria y, caracterizada inicialmente por Kjer (10), tiene una incidencia de entre 1:50.000 y 1:10.000 nacidos vivos (11). Se han descrito clásicamente dos formas: una infantil (o congénita) y otra juvenil (12), siendo la primera más severa, con presencia de nistagmo, y la segunda más leve. En realidad, se trata de variaciones en la forma de presentación del mismo proceso, por lo que lo que en la actualidad son consideradas de forma unificada. La clínica tiene un debut insidioso, y se puede presentar desde el año de edad, aunque la edad más frecuente es entre los 4 y los 8 años. Pese a ello, la atrofia óptica dominante puede pasar desapercibida clínicamente hasta el principio de la vida adulta y algunas veces se diagnostica en revisiones escolares de los niños o en la exploración de familiares de algún paciente afecto. En la serie de Hoyt, entre un 15 y un 20% de los pacientes tenían tan pocas manifestaciones visuales, que no referían sintomatología y sólo se detectaban en una revisión oftalmológica (13). La agudeza visual oscila entre 0,1 y 1,0, con una media de 0,2, en raras ocasiones desciende hasta percepción luminosa, y es superior a 0,5 en el 15% de los casos (14). La agudeza disminuye lentamente con la edad en algunas familias y en otras no, aunque es raro que descienda rápidamente, no habiéndose descrito casos de recuperación espontánea. La severidad de la pérdida visual en una generación no es predictiva de una gravedad similar en la generación siguiente del mismo árbol familiar. El nistagmo sólo se aprecia en aquellos casos con afectación visual severa. Como en casi todas las neuropatías ópticas hereditarias, excepto la NOHL, la agudeza visual y el resto de resultados de la exploración funcional son muy similares en ambos ojos. En las series iniciales de Kjer (10) se objetivó una incapacidad para percibir el color azul, confirmada por otros autores posteriormente, aunque también se ha descrito una discromatopsia generali- Neuropatías ópticas heredodegenerativas 141 zada (15), tan frecuente como la alteración en el eje azul-amarillo. No existe correlación entre la severidad de la discromatopsia y la agudeza visual (15). De la misma forma que se ha descrito en la NOHL, parece haber un respeto selectivo de las fibras retinotectales, por lo que la afectación del reflejo fotomotor sería escasa comparada con la afectación de la función visual (16). La campimetría muestra un defecto del campo visual centrocecal, central o paracentral que puede ser muy sutil en pacientes con enfermedad leve y amplio en pacientes con enfermedad severa. Hay además una predominancia de defectos campimétricos superotemporales (14) (figs. 7-2 y 7-3) y el campo visual periférico suele ser normal salvo una inversión de las isópteras roja y azul, compatible con la tritanopia característica. En la exploración oftalmoscópica se aprecia una palidez del anillo neurorretiniano, más acusado en la zona temporal, pero que puede afectar a todo el disco óptico. En la serie de Votruba, un 55% de los pacientes tenían ligera palidez papilar o palidez temporal, mientras que un 44% tenían atrofia difusa del disco (14) (fig. 7-2). Se ha descrito como característica de la atrofia óptica dominante la presencia de una porción de excavación triangular temporal (13), lo que ha motivado en los últimos tiempos la discusión de su diagnóstico diferencial con el glaucoma de baja tensión (17) (fig. 7-3). Otros hallazgos descritos incluyen atrofia peripapilar con un creciente grisáceo, ausencia de reflejo foveal, leves cambios pigmentarios maculares, atenuación arteriolar y excavación no glaucomatosa (9). A diferencia de otras neuropatías ópticas (enfermedad de Leber o neuritis óptica) la RM muestra sólo una reducción del complejo vaina-nervio óptico sin anomalías de señal y con un espacio de LCR visible (18). Los estudios histopatológicos sugieren que en esta afección hay una degeneración primaria de las células ganglionares retinianas (CGR) seguida de una atrofia óptica ascendente (19). Ello viene apoyado por los hallazgos en el ERG pattern, donde aparece una relación entre las ondas N95 y P50 reducida, por disminución de la amplitud de la N95, considerada específica para dichas células (20). En cuanto a la genética de la atrofia óptica dominante, existen dos loci conocidos, el más frecuente (OPA1) se mapó en el cromosoma 3 en q28-q29 (21) y uno mucho más raro que se mapa en 18q12.2-12.3 (22). Cuando el gen se hereda tiene una penetrancia del 142 Neuropatías ópticas: diagnóstico y tratamiento Figura 7-2. Paciente de 64 años de edad afecto de atrofia óptica dominante, que presenta defectos campimétricos centrales, pero con tendencia a afectar los cuadrantes temporales superiores en los campos visuales derecho (A) e izquierdo (B). (Programa 24-2, Humphrey Field Analizer). Su agudeza visual es 0,4 en AO. Era clínicamente asintomático hasta que se diagnosticó a su hijo. Aspecto oftalmoscópico de las papilas derecha (C) e izquierda (D). Figura 7-3. Campimetría y aspecto oftalmoscópico del hijo del paciente de la Fig. 7-2, afecto también de atrofia óptica dominante. Su agudeza visual es 0,1 en AO. Obsérvese la mayor severidad del defecto de los campos visuales derecho (A) e izquierdo (B). Las papilas muestran una excavación triangular de predominio temporal característica, y un creciente grisáceo peripapilar, en el OD (C) y en el OI (D). Capítulo 7. 98% (23), si bien la enfermedad es de expresión muy variable y muestra penetrancia incompleta en algunas familias. Las variaciones fenotípicas y la pérdida de CGR (24), de forma parecida a como sucede en la NOHL, han sugerido un posible mal funcionamiento de las mitocondrias en esta patología (25). Se especula con la posible participación del gen afecto en la codificación nuclear de algún elemento de la vía de la fosforilación oxidativa. Recordemos que 1/3 de los enzimas de la cadena son codificados por genes del núcleo y los otros 2/3 por genes mitocondriales. Se postula que el gen puede ser un OPA1 mapado en la región candidata y codifica para una proteína relacionada con la dinamina que se localiza en la mitocondria. Dicho gen ocupa 69 kb, está formado por 29 exones (26), y en él se han identificado 11 mutaciones putativamente patológicas, que están reseñadas en la tabla 7-2 (27). Estas alteraciones podrían interferir sobre la integridad mitocondrial ocasionando un defecto del aporte de energía. A la larga ello afectaría el proceso metabólico normal en las CGR y, por consiguiente, a su superviviencia. No existen en la actualidad posibilidades terapéuticas para la atrofia óptica dominante. En cuanto al consejo genético, es difícil poder establecerlo de modo adecuado en estos casos. Debemos diferenciar si nos hallamos frente a un caso aislado o frente a uno conocido en el contexto de una familia afecta. También se debe considerar la posibilidad del diferente grado de afectación visual entre los diferentes miembros de la misma familia (figs. 7-2 y 7-3). En la actualidad la determinación genética de rutina del gen OPA 1 no se Neuropatías ópticas heredodegenerativas 143 realiza, quedando limitada a laboratorios de investigación genética. Neuropatía Óptica de Leber Aunque conocida desde tiempo atrás, la NOHL era hasta hace unos pocos años un enigma en cuanto al patrón de herencia del defecto que la causaba. A raíz de la descripción de la primera mutación en el DNA mitocondrial (mutación de Wallace) (28) en 1989, a la que han seguido varias que se comentan en el apartado de genética, ha sido posible caracterizar con mayor definición la enfermedad. Como características clínicas, la NOHL afecta de forma predominante a varones (80-90%), entre los cuales, un 20-60% de los portadores manifiestan la enfermedad, mientras que ésta se presenta en un 8-32% de las mujeres portadoras. Suele debutar entre los 15 y 35 años, aunque se han descrito casos entre los 1 y 80 años de edad, confirmados por estudios de genética molecular (29). Se caracteriza por la aparición de una pérdida visual central e indolora en un ojo seguida de una pérdida similar en el otro ojo semanas o meses después. Se han descrito casos de afectación simultánea, de intervalo más prolongado entre ambos ojos, y, más raramente, de afectación unilateral (9). La pérdida visual suele ser la única manifestación clínica, aunque se han publicado casos con la existencia de un fenómeno de Uthoff (30) asociado, similar al de otras neuropatías ópticas. También hay descripciones con otros síntomas inespecíficos, como cefalea, parestesias o Tabla 7-2. Mutaciones detectadas en el gen OPA1 Localización Alteración de nucleótido Cambio de AA predicho Exon 8 Exon 9 Intron 9 Exon 10 Exon 11 Exon 13 Exon 14 Exon 17 Exon 20 Exon 27 Exon 28 G869A G899A IVS91G->A 1016delC C1096T 1296delCAT 1354delG 1644insT deleción de todo el exon 2708-2711delTTAG 2823-2826del AGTT Arg290Gln Gly300Glu Eliminación del exon 10 Cambio pauta de lectura 19 AA nuevos y luego STOP Arg366 X (STOP) Del432Ile Cambio pauta de lectura 14 AA nuevos y STOP Cambio pauta de lectura 12 AA nuevos y STOP 13 nuevos AA y STOP Val903Gly y arg904Asp cambia los 19 últimos AA por 24 AA nuevos 144 Neuropatías ópticas: diagnóstico y tratamiento Figura 7-4. Campo visual en un paciente con NOHL que muestra un escotoma central denso, responsable de la disminución severa de la agudeza visual. (Programa ST completo. Octopus Field Analyzer). Figura 7-5. Paciente afecto de NOHL que presenta el aspecto característico de la papila en la fase aguda, con seudoedema y microangiopatía telangiectásica (flechas) (A). Ésta es especialmente evidente en la fase crónica de atrofia óptica (B). visión de destellos luminosos (31). La agudeza visual oscila entre no percepción luminosa y 1,0, hallándose en la mayoría de pacientes por debajo de 0,1, y la velocidad de instauración de la pérdida visual máxima oscila entre algunos días y 2 años, con una media de pocos meses (9). La visión de los colores se afecta de forma severa, a menudo precozmente en el curso de la enfermedad, habiéndose descrito afectaciones leves en familiares asintomáticos. La exploración campimétrica revela escotomas centrales o centrocecales (fig. 7-4). En la mayoría de pacientes estas alteraciones persisten de forma permanente, aunque excepcionalmente se produce la recuperación parcial de la visión central años después del debut del proceso, que en algunas series llega hasta el 85% (32). Sin embargo, esta recuperación está restringida a unos pocos grados centrales dentro de un escotoma central profundo. Parece ser que hay mutaciones más favorables a la posibilidad de recuperación, describiéndose la mutación 11778 como la de peor pronóstico y la mutación 14484 como la de mejor pronóstico (33). Los pacientes cuyo debut se produce antes de los 15 años de edad tienen asimismo mejor pronóstico sea cual sea la mutación causal (34). Se ha descrito en la NOHL un fenómeno consistente en una respuesta pupilar parcialmente preservada en rela- ción a la pérdida de la función visual, por lo que se ha comentado la posible disociación entre la afectación de las vías visual y pupilomotora, respetando esta última (35). Dicho fenómeno ha sido investigado por Jacobson sin que se hayan podido confirmar estos resultados (36). A su vez, Sadun ha descrito que se afectan más selectivamente los axones de menor tamaño y, por lo tanto, las células ganglionares parvocelulares (p) respetando parcialmente las magnocelulares (M), dato que según el autor apoyaría la existencia de la disociación visual-pupilar (37). Mucho se ha comentado respecto a la imagen del fondo de ojo en esta enfermedad, especialmente en la fase aguda, llegando incluso a definir una triada de signos como patognomónicos. Así, la triada diagnóstica de la NOHL consistiría en: microangiopatía telangiectásica circumpapilar, edema de la capa de fibras alrededor del disco óptico (seudoedema) (fig. 7-5) y ausencia de escape del disco o región peripapilar en la AGF, distinguiéndolo del verdadero edema de papila (38). El porcentaje de pacientes en los que se pueden ver estas alteraciones es alrededor del 60% (31,33), aunque en alguna serie llega hasta el 100% de los afectos (30). Las alteraciones oftalmoscópicas pueden apreciarse también en aquellos casos que aún no han Capítulo 7. iniciado la pérdida visual, y en un porcentaje significativo de familiares maternos (30) (fig. 7-6). Sin embargo, la ausencia de las mismas no excluye el diagnóstico de NOHL. Una vez pasada esta fase aguda, se aprecia una atrofia óptica sin características propias, siendo indistinguible de otras posibles causas. En cuanto a los signos y síntomas asociados, la pérdida visual es la mayoría de las veces la única manifestación de la enfermedad. No obstante, en algunas series, especialmente escandinavas, hay descripciones de anomalías de la conducción cardíaca, incluidos síndromes de preexcitación como los de Wolff-ParkinsonWhite y de Low-Ganong-Levine (39). También se han descrito alargamiento del intervalo Q-T, palpitaciones, síncopes y muerte súbita. Es de señalar que existen casos en los que se presenta un cuadro desmielinizante indistinguible de la esclerosis múltiple (40). Hay familias en las que se manifiestan además de la neuropatía óptica alteraciones neurológicas que incluyen trastornos motores, distonía, espasticidad, trastornos psiquiátricos, mielopatía y encefalopatía infantil, siendo referenciados como síndromes Leber «plus» (41). Si se exceptúan las pruebas genéticas, las exploraciones complementarias tienen un rendimiento limitado. Pese a ello, se aconseja realizar una AGF para documentar la ausencia de escape de contraste del disco y diferenciarlo de un verdadero edema de papila, y un ECG para buscar anomalías de la conducción cardíaca. La RM suele ser normal en fase aguda aunque puede mostrar un aumento de la señal en T2 de los nervios ópticos, e incluso se ha descrito la captación de gadolinio en esta fase (42). Por lo que se refiere a la genética de la NOHL, durante mucho tiempo hubo dudas respecto a su patrón de herencia, y esto se debía especialmente a tres motivos. Primero, la expresividad de la atrofia óptica y la pérdida visual en las familias es muy variable y en muchas de ellas existe un único caso. Segundo, la afectación es mucho más frecuente en hombres que en mujeres (relación hombre: mujer 9-4:1). Tercero, la penetrancia puede ser muy variable entre familias NOHL y entre diferentes poblaciones. El descubrimiento de que la NOHL se debía a mutaciones puntuales en el DNAmt fue la clave que ayudó a clarificar la complejidad genética de la afección, quedando así establecido que el patrón de herencia era materno. Así pues, la NOHL fue la primera enfermedad que pudo asociarse a mutaciones puntuales en el DNA mitocondrial (DNAmt) (28) (tabla 7-3). Las Neuropatías ópticas heredodegenerativas 145 Figura 7-6. Disco óptico de un paciente en fase de portador de NOHL asintomático, que muestra una discreta dilatación de los capilares superficiales. Unos meses más tarde este ojo desarrolló la neuropatía óptica aguda con pérdida visual y borrosidad papilar. mutaciones Leber se clasifican en primarias y secundarias. Las primarias (G11778A, G3460A y T14484C) son causa suficiente para provocar NOHL por sí mismas y no se detectan en controles normales. Las secundarias se han encontrado también en controles normales, aparecen junto con otras mutaciones primarias o secundarias, y se asume que actúan sinérgicamente en el desarrollo de la enfermedad, aumentando la probabilidad de expresar el fenotipo (43). Nuestro grupo ha analizado hasta la fecha 101 individuos independientes, que nos han sido remitidos de distintos centros, básicamente de Barcelona, para descartar la posibilidad de una NOHL (44). Entre las mutaciones encontradas, su frecuencia ha sido: 15% para la mutación 3460A, 8% tanto para la 11778A como para 14484C; 35% para la 15257A; 23% para la 4732G y 11% para la 15812. Sin embargo, este tipo de estudio no se debería realizar rutinariamente, sino en el contexto clínico y tras un examen oftalmológico exhaustivo. La trasmisión de la mutación no está siempre asociada a la trasmisión de la enfermedad, pues la cantidad de mitocondrias con moléculas mutadas necesaria para provocar el fenotipo Leber puede ser muy variable de una persona a otra. Además, el número de mitocondrias por célula varía en función de los requerimientos energéticos de cada tejido, por lo que los resultados obtenidos en sangre pueden no reflejar la situación en los oocitos. Todo esto dificulta el consejo genético y cuestiona la posibilidad de ofrecer diagnóstico prenatal para esta patolo- 146 Neuropatías ópticas: diagnóstico y tratamiento Tabla 7-3. Mutaciones responsables de la neuropatía óptica de Leber Nomenclatura MGH Confirmadas MTND1*LHON3460A MTND1*LHON4216C MTND2*LHON4917G MTND4*LHON11778A MTND6*LDYT14459A MTND6*LHON14484C Provisionales MTND1*LHON3394C MTND1*LHON4136G MTND1*LHON4160C MTND2*LHON5244A MTCO1*LHON7444A MTATP6*LHON9101C MTCO3*LHON9438A MTCO3*LHON9738T MTCO3*LHON9804A MTND5*LHON13708A MTND5*LHON13730A MTCYB*LHON15257A MTCYB*LHON15812A Nucleótido AA o RNA Homo. Hetero. 3460(G->A) 4216(T->C) 4917(A->G) 11778(G->A) 14459(G->A) 14484(T->C) A->T Y->H D->N R->H A->V M->V sí sí sí sí sí sí sí no no sí sí sí 3394(T->C) 4136(A->G) 4160(T->C) 5244(G->A) 7444(G->A) 9101(T->C) 9438(G->A) 9738(G->T) 9804(G->A) 13708(G->A) 13730(G->E) 15257(G->A) 15812(G->A) Y->H Y->C L->P G->S Term-K I->T G->S A->T A->T A->T G->E D->N V->M sí sí sí no sí sí sí sí sí sí no sí sí no no no sí no no no no no no sí no no MGH = Mapa genético humano; negrita = mutaciones primarias; AA = amino ácido; Homo = homoplasmia; Hetero = heteroplasmia. gía. En la fig. 7-7 se muestra un pedigree típico de NOHL que refleja lo comentado anteriormente, en el que el individuo III-2 es afecto y presenta la mutación Figura 7-7. Árbol familiar de una familia con atrofia óptica de Leber. Cuadros = varones. Círculos = mujeres. En negro individuos con la enfermedad. Het = heteroplasmia. Los que sólo tienen el número de la mutación corresponden a individuos que la presentan en homoplasmia. La flecha indica al propósito. ND = no determinado. primaria 14484C en heteroplasmia. Otros individuos de la familia, como por ejemplo sus primos III-3 y III4 tienen la mutación, incluso en homoplasmia en el caso de III-3, y no padecen la enfermedad. El individuo I-3, tío abuelo del propósito también presentaba la enfermedad y tenía la mutación en homoplasmia. De lo que no cabe ninguna duda es de que I-2 (no pudo ser analizada) fue la trasmisora de la mutación a todos sus hijos (II-2, II-3 y II-5). Aunque hace ya 14 años se pudo demostrar que la NOHL era una enfermedad de origen mitocondrial siguen existiendo todavía muchas cuestiones sin respuesta. Las peculiaridades de la herencia mitocondrial probablemente contribuyen a esta complejidad. No existe un tratamiento eficaz para la NOHL. En la actualidad se desconoce que es lo que determina que entre diferentes miembros de una misma familia se manifieste con diferente severidad, e incluso en algunos no se produzca el trastorno. Parece ser que el stress oxidativo generado por diversos agentes externos como fármacos (45), tabaco (46), alcohol (47), traumatismos (48), etc., puede ser un factor desencadenante en Capítulo 7. aquellos pacientes portadores de las mutaciones, aunque los diversos estudios se contradicen (49). Se han postulado múltiples tratamientos, desde corticoides hasta cirugía descompresiva, pero se ha comprobado que todos ellos son ineficaces. Dado que algunas citopatías mitocondriales responden a ciertos tratamientos que aumentan la producción de energía mitocondrial, éstos se han probado también en la NOHL. El primero en ser usado fue el coenzima Q10, y más recientemente Mashima ha descrito mejoría clínica en pacientes tratados con idebenona oral (180 mg/día) (50), una quinoleína precursora del coenzima Q10 que estimula la formación de ATP. Se ha administrado, bien de forma aislada o bien asociada a vitamina B2 (60 mg/día) y vitamina C (750 mg/día) (51), con el fin de mejorar el transporte de electrones en los complejos I Y II mitocondrial la primera y como agente antioxidante la segunda (ver capítulo 15). En lo referente al consejo genético, tal como se comenta previamente, la manifestación fenotípica de la enfermedad varía. En general, es de señalar que los varones no trasmitirán la mutación a sus hijos, al contrario que las mujeres afectas o portadoras, aunque no todas aquellas personas con la mutación manifestarán clínicamente la enfermedad. Atrofia Óptica Recesiva Es muy infrecuente, suele estar presente al nacer o se desarrolla de forma precoz en la infancia y acostumbra a existir consanguinidad entre los padres. La agudeza visual se afecta de forma muy severa, por lo que siempre hay nistagmo. En la campimetría se aprecia una retracción variable de campo periférico asociada a la presencia de escotomas paracentrales. Se debe realizar diagnóstico diferencial con las degeneraciones tapetorretinianas, siendo de gran interés la práctica de un ERG, que es normal en el caso de atrofia óptica. No se asocia con otro tipo de trastorno neurológico o sistémico. Atrofia Óptica Ligada al Sexo Es extremadamente rara y en las familias afectas se producen saltos hereditarios originados por la presencia de mujeres portadoras no afectas. Al contrario que en la forma recesiva, suele acompañarse de anomalías Neuropatías ópticas heredodegenerativas 147 neurológicas y retinianas. Se ha descrito otro gen OPA2 (MIM 311050) ligado al cromosoma X, en posición Xp11.4-p11.21, en un intervalo entre los marcadores DXS993 y DXS991. La edad de aparición es en la juventud temprana y la pérdida de capacidad visual es progresiva y muy lenta. Las mujeres portadoras no presentan ningún síntoma. ATROFIA ÓPTICA HEREDITARIA CON OTROS SIGNOS NEUROLÓGICOS O SISTÉMICOS Comentaremos en esta sección del capítulo únicamente las formas más importantes de atrofias ópticas asociadas a otros signos neurológicos o sistémicos (tabla 7-1). Entre los no comentados, la mayoría de los casos son descripciones de una o pocas familias afectas del trastorno. Síndrome de Wolfram o DIDMOAD Se caracteriza por la presencia, junto a la atrofia óptica, de diabetes mellitus juvenil, asociada a diabetes insípida (70-75%) e hipoacusia neurosensorial (66%), de ahí el epónimo por el cual también es conocido con las iniciales de estos trastornos en inglés (DI: diabetes insípida, DM: diabetes mellitus, OA: atrofia óptica, D: sordera) (52). La afectación visual suele presentarse en la 1.ª década, junto a la diabetes mellitus, apareciendo los otros trastornos hacia la 2.ª década. Aparecen además otras anomalías de la vía urinaria, del desarrollo sexual, y hacia la 3.ª década complicaciones en el SNC, como nistagmo, alteraciones pupilares, ataxia, crisis comiciales y mioclonías. La pérdida visual es progresiva, con una agudeza inicial aceptable y discromatopsia leve, evolucionando a una atrofia óptica severa con retracción de campo visual y/o escotomas centrales en un periodo promedio de 7 años. En la oftalmoscopía se aprecia un disco óptico muy pálido con una excavación moderada. Estos pacientes suelen fallecer antes de la 5.ª decada de la vida por complicaciones neurológicas. Se ha descrito una forma de herencia recesiva, localizándose en el cromosoma 4p (53), pero se cree que hay participación mitocondrial, así como influencia del HLA, asociándose al HLA-DR2. 148 Neuropatías ópticas: diagnóstico y tratamiento Figura 7-8. Campimetría y aspecto oftalmoscópico de una madre y una hija afectas de síndrome de Behr, apreciándose la mayor gravedad del cuadro en la hija. A y B: fondo del ojo de la madre. C y D: campos visuales de la madre. E y F: fondo del ojo de la hija. G y H: campos visuales de la hija. Capítulo 7. Síndrome de Behr Es un síndrome que se caracteriza por atrofia óptica de inicio precoz, asociado a trastornos piramidales, ataxia, retraso mental, incontinencia urinaria y pie cavo. La afectación visual es de moderada a severa, acompañándose frecuentemente de nistagmo. Tiene una herencia autosómica recesiva y se ha descrito una anomalía metabólica con la presencia de ácido metilglutacónico en la orina, en diversas familias judías (54). Se considera una forma de transición entre las atrofias ópticas heredofamiliares y las ataxias hereditarias. (fig. 7-8). Síndrome PEHO Está en discusión si se trata de un síndrome propio o de una variante del síndrome de Behr y tiene una herencia autosómica recesiva. Se caracteriza por encefalopatía progresiva de inicio en los primeros 6 meses de vida, seguida de hipsarritmia, retraso mental severo, edema facial y corporal transitorio o persistente y atrofia óptica. Esta última suele aparecer en los 2 primeros años de vida, acompañada de nistagmo. NEUROPATÍA ÓPTICA COMO MANIFESTACIÓN DE ENFERMEDADES DEGENERATIVAS HEREDITARIAS O DEL DESARROLLO Ataxias Hereditarias Las ataxias hereditarias engloban a un conjunto heterogéneo de enfermedades neurodegenerativas crónicas que afectan al cerebelo y sus conexiones. Clásicamente se han diferenciado dos grupos en relación a su forma de afectación, predominantemente espinal o cerebelosa. Probablemente esta clasificación es artificiosa a la vista de los recientes avances genéticos, que permiten clasificarlas en relación a la alteración cromosómica causal. La presencia de atrofia óptica es un hallazgo frecuente entre estos pacientes (9). Por un lado, la ataxia espinal más característica es la de Friedreich, que debuta entre los 8 y los 15 años, con ataxia de la marcha progresiva, trastornos del habla, ausencia de reflejos osteotendinosos y respuestas extensoras plantares. Suele haber disartria, Neuropatías ópticas heredodegenerativas 149 escoliosis, deformidades del pie, diabetes mellitus y afectación cardíaca (55). A nivel oftalmológico se caracteriza por la presencia de nistagmo, movimientos oculares anormales en relación al trastorno de la función cerebelosa y atrofia óptica. Esta última afecta clínicamente a un 30-50% de los pacientes y es moderada, con una agudeza visual raramente inferior a 0,25. La enfermedad tiene una herencia autosómica recesiva, hallándose la alteración en el brazo largo del cromosoma 9 (9q13-q21), y los pacientes suelen fallecer hacia la 4.ª o 5.ª décadas de vida por causa infecciosa o cardiológica. Por otro lado, se halla el grupo de ataxias de causa predominantemente cerebelosa, definidas como ataxias espinocerebelosas (tabla 7-4), y también conocidas como atrofias olivopontocerebelosas. Acostumbran a tener un patrón de herencia autosómico dominante. Cursan con hiperactividad de los reflejos Tabla 7-4. Clasificación de las ataxias espinocerebelosas (SCA) Tipo Tipo 1 Tipo 2 Enfermedad de Machado-Joseph y Tipo 3 Tipo 4 Tipo 5 Tipo 6 Atrofia dentado-rubro-palido Tipo 7 Atrofia espinocerebelar autosómica dominante con degeneración retiniana Tipo 8 Tipo 9 Tipo 10 Tipo 11 Tipo 12 Tipo 13 Tipo 14 Tipo 15 Tipo 16 Tipo 18 Tipo 19 Tipo 21 Tipo 22 Alteración cromosómica Cr. 6p23 Cr. 12q23- q24.1 Cr. 14q 24.3-q31 Cr. 16q22.1 Cr. 11p11-q11 Cr. 19p13 Cr. 12 p 13.31 Cr. 3 p 21.1-p 12 Cr. 13 q 21 Pendiente confirmar Cr. 22q13 Cr. 15q 14-21.3 Cr. 5q31-q33 Cr. 19q 13.3-q13.4 Cr. 19q 13.4qter Pendiente confirmar Cr. 8 q23-24.1 Pendiente confirmar Pendiente confirmar Pendiente confirmar Pendiente confirmar 150 Neuropatías ópticas: diagnóstico y tratamiento profundos, no suele haber anomalías esqueléticas, y producen frecuentemente oftalmoplejia. Estos pacientes pueden presentar pérdida de la función visual por afectación primaria del nervio óptico, con atrofia y retracción de campo visual, que se presenta en aproximadamente un 30% o, más frecuentemente, secundaria, por degeneración retiniana (56) (fig. 7-9). Parece ser que la forma tipo 3 es la que más se asocia con atrofia óptica, sobre todo si la ataxia es severa, mientras que el tipo 2 no se asocia a atrofia óptica. Polineuropatías Hereditarias La enfermedad de Charcot-Marie-Tooth engloba en realidad a un grupo de trastornos heredo-familiares caracterizados por debilidad y atrofia muscular generalizada, que se inicia en las dos primeras décadas de vida. Los primeros signos suelen ser esqueléticos, con pies cavos u otras deformidades de los mismos, o escoliosis. Existe un adelgazamiento desproporcionado de las extremidades inferiores y los síntomas motores predominan sobre las anomalías sensoriales (57). Es la causa más frecuente de neuropatías hereditarias y se hereda de forma autosómica dominante, recesiva o Figura 7-9. Imagen oftalmoscópica de un paciente de 33 años de edad, con ataxia espinocerebelosa tipo 5. Nótese una leve palidez papilar, junto con una alteración pigmentaria macular, responsable ésta última de una agudeza visual de 0,2 en AO. incluso ligada al sexo. Existen diversas formas, siendo la más habitual la tipo 1, que puede originarse por alteración en el cromosoma 17q (más frecuente) o en el cromosoma 1p, mientras que la forma más severa es la tipo 3. La mayoría de los pacientes con esta neuropatía hereditaria tienen algún grado de afectación visual (hasta un 75%) (9), demostrado por estudios clínicos y electrofisiológicos, aunque en muchos casos la neuropatía óptica es asintomática. La disautonomía familiar o síndrome de Riley-Day es un trastorno autosómico recesivo que se presenta con alteraciones de la sensibilidad y del sistema vegetativo. Suele haber afectación corneal severa por el trastorno sensitivo asociado, y hay atrofia óptica, por desmielinización, más acusada en aquellos casos que logran sobrevivir a la infancia (58). Enfermedades de Depósito y Degeneraciones Cerebrales de la Infancia Dentro de este grupo se engloba una gran variedad de alteraciones metabólicas, todas con afectación visual en mayor o menor grado, habiéndose descrito más de 100 enfermedades. De entre ellas, las que clásicamente se han asociado con atrofia óptica son las mucopolisacaridosis y las lipidosis (tabla 75). En las mucopolisacaridosis la atrofia óptica es de causa variada, por hidrocefalia, por compresión secundaria a depósito local de los mucopolisacáridos o por depósito en las células gliales del nervio óptico. En cambio, en las lipidosis la atrofia óptica suele ser secundaria a la afectación retiniana severa que las acompaña. Otros trastornos de depósito en los que la atrofia óptica se manifiesta de forma prominente son las leucodistrofias hereditarias, de las cuales presentan con mayor frecuencia esta asociación las siguientes: • Leucodistrofia metacromática, causada por déficit de arilsulfatasa A. Existen varias formas, asociándose a atrofia óptica las infantiles tardías y las juveniles. Cursa con trastornos de la marcha, neuropatía periférica, alteraciones del comportamiento y deterioro intelectual. • Adrenoleucodistrofia, de herencia recesiva ligada al cromosoma X. Se presenta en niños de 5-10 años de edad, con cambios sutiles de comportamiento, deterioro mental y signos de insuficiencia suprarrenal. El tras- Capítulo 7. Tabla 7-5. Enfermedades de depósito y degeneraciones cerebrales en la infancia que pueden ser causa de atrofia óptica 1. Mucopolisacaridosis • MPS IH (Hurler) • MPS IS (Scheie) • MPS IHS (Hurler-Scheie) • MPS IIA y IIB (Hunter) • MPS III A y IIIB (Sanfilippo) • MPS IV (Morquio) • MPS VI (Maroteaux-Lamy) 2. Lipidosis • GM 1-I (Gangliosidosis generalizada) • GM 1-II (Gangliosidosis juvenil) • Tay-Sachs (GM2-II) • Sandhoff (GM2-II) • GM2-III (Gangliosidosis juvenil) • Niemann-Pick A 3. Leucodistrofias • Krabbe (leucodistrofia de células globoides) • Leucodistrofia metacromática (infantil) • Leucodistrofia metacromática (juvenil y adulto) • Adrenoleucodistrofia 4. Síndrome de Zellweger 5. Enfermedad de Pelizaus-Merzbacher 6. Distrofia neuroaxonal infantil 7. Enfermedad de Hallervorden-Spatz 8. Síndrome de Menkes 9. Enfermedad de Canavan 10. Enfermedad de Alexander 11. Síndrome de Cockaine 12. Síndrome de Smith-Lemli-Opitz 13. Síndrome GAPO (retraso mental, seudoanodontia y atrofia óptica) 14. Parálisis cerebral 15. Anomalías DNA mitocondrial: • Síndrome de Leigh • Epilepsia mioclónica con fibras rojas rasgadas (MERRF) • MELAS • Oftalmoplejía externa progresiva crónica (OEPC) torno visual que se asocia más a afectación de la corteza visual, pero también se observa atrofia óptica. • Leucodistrofia de Krabbe. Es sabido que los pacientes con parálisis cerebral tienen más alteraciones oftalmológicas que la población general. Entre ellas es de destacar la atrofia óptica, presente en un 10% de los pacientes de la serie de Black (59). Neuropatías ópticas heredodegenerativas 151 Existen otros trastornos de causa mitocondrial, conocidos por estudio genético, bioquímico o clínico, en los que la atrofia óptica no es la manifestación primaria como en la NOHL, sino que es una manifestación secundaria, de forma variable según el fenotipo de la enfermedad. En este grupo se hallan la epilepsia mioclónica con fibras rojas rasgadas (MERFF), el síndrome de MELAS (mioencefalopatía mitocondrial, acidosis láctica y episodios cerebrovasculares), la oftalmoplejía externa progresiva crónica y el síndrome de Leigh (encefalomielopatía necrotizante subaguda). BIBLIOGRAFÍA 1. Clayton DA. Replication and transcription of vertebrate mitochondrial DNA. Annu Rev Cell Biol 1991; 7: 453-78. 2. Anderson S, Bankier AT, Barrell BG et al. Sequence and organization of the human mitochondrial genome. Nature 1981; 290: 457-65. 3. Andrews RM, Kubacka I, Chinnery PF et al. Reanalysis and revision of the Cambridge Reference Sequence. Nat Genet 1999; 23: 147. 4. Montoya J, Gaines G, Attardi J. The pattern of transcription of human mitochondrial rRNA genes reveal two overlapping transcription units. Cell 1983; 34: 151-9. 5. Giles RE, Blanc H, Cann HM et al. Maternal inheritance of human mitochondrial DNA. Proc Natl Acad Sci USA 1980, 77: 6715-19. 6. Ligthowlers RN, Chinnery PF, Turnbull DM et al. Mammalian mitochondrial genetics: heredity, heteroplasmy and disease. Trends Genet 1997; 13: 450-5. 7. Larsson NG, Clayton DA. Molecular genetics aspects of human mitochondrial disorders. Annu Rev Genet 1995, 29: 151-78. 8. Alward WLM, Fingert JH, Coote MA et al. Clinical features associated with mutations in the chromosome 1 open- angle glaucoma gene (GLC1A). N Engl J Med 1998; 338: 1022-7. 9. Newman NJ. Hereditary optic neuropathies. En: Miller NR, Newman NJ (eds.). Walsh & Hoyt’s Clinical NeuroOphthalmology 5th ed. Baltimore: Williams & Wilkins, 1999: p. 741-73. 10. Kjer P. Infantile optic atrophy with dominant mode of inheritance: a clinical and genetic study of nineteen Danish families. Acta Ophthalmol 1959; suppl. 54: 9-45. 11. Kjer B, Eiberg H, Kjer P et al. Dominant optic atrophy mapped to chromosome 3q region. II. Clinical and epidemiological aspects. Acta Ophthalmol 1996; 74: 3-7. 12. Jaeger W. Hereditary optic atrophies in childhood. J Genet Hum 1966; 15: 312-21. 13. Hoyt CS. Autosomal dominant optic atrophy: a spectrum of disability. Ophthalmology 1980; 87: 245-51. 152 Neuropatías ópticas: diagnóstico y tratamiento 14. Votruba M, Fitzke FW, Holder GE et al. Clinical features in affected individuals from 21 pedigrees with dominant optic atrophy. Arch Ophthalmol 1998; 116: 351-8. 15. Kline LB, Glaser JS. Dominant optic atrophy: The clinical profile. Arch Ophthalmol 1979; 97: 1680-6. 16. Bremner FD, Tomlin EA, Shallo-Hoffmann et al. The pupil in dominant optic atrophy. Invest Ophthalmol Vis Sci 2001; 42: 675-8. 17. Fournier AV, Damji KF, Epstein DL et al. Disc excavation in dominant optic atrophy. Differentiation from normal tension glaucoma. Ophthalmology 2001; 108: 1595-602. 18. Votruba M, Leary S, Losseff N et al. MRI of the intraorbital optic nerve in patients with autosomal dominant optic atrophy. Neuroradiology 2000; 42: 180-3. 19. Johnston PB, Gaster RN, Smith VC et al. A clinical pathological study of autosomal dominant optic atrophy. Am J Ophthalmol 1979; 88: 868-75. 20. Holder GE. Significance of abnormal pattern electroretinography in anterior visual pathway dysfunction. Br J Ophthalmol 1987; 71: 166-71. 21. Alexander C, Votruba M, Pesch UEA et al. OPA1, encoding a dynamin-related GTPas, is mutated in autosomal dominant optic atrophy linked to chromosome 3q28. Nature Genetics 2000; 26: 211-5. 22. Kerrison JB, Arnould VJ, Ferraz Sallum JM et al. Genetic heterogeneity of dominant optic atrophy, Kjer type: identification of a second locus on chromosome 18q12.2- 13.3. Arch Ophtalmol 1999; 117: 805-10. 23. Johnston RL, Seller MJ, Behnam JT et al. Dominant optic atrophy: Redefining the clinical diagnostic criteria in light of genetic linkage studies. Ophthalmology 1999; 106: 123-8. 24. Kjer P, Jensen OA, Kliken L. Histopathology of eye, optic nerve and brain in a case of dominant optic atrophy. Acta Ophtalmol 1983; 61: 300-12. 25. Kerrison JB, Howell N, Miller NR et al. Leber hereditary optic neuropathy: electron microscopy and molecular genetic analysis of a case. Ophthalmology 1995; 102: 1509-16. 26. Delettre C, Lenaers G, Griffoin JM et al. Nuclear gene OPA1, encoding a mitochondrial dynamin-related protein, is mutated in dominant optic atrophy. Nature Genetics 2000; 26: 207-10. 27. Behnam JT, Hamer C, Spalton D et al. Phisical and transcript map of the dominant optic atrophy (OPA1) gene critical region at 3q28-q29. Genomics 2001; 72: 213-6. 28. Wallace DC, Singh G, Lott MT et al. Mitochondrial DNA mutation associated with Leber’s hereditary optic neuropathy. Science 1988; 242: 1427-30. 29. Newman NJ. Leber’s hereditary optic neuropathy. New genetic considerations. Arch Neurol 1993; 50: 540-8. 30. Nikoskelainen E, Sogg RL, Rosenthal AR et al. The early phase in Leber hereditary optic atrophy. Arch Ophthalmol 1977; 95: 969-78. 31. Newman NJ, Lott MT, Wallace DC. The clinical characteristics of pedigrees of Leber’s hereditary optic neuropathy with the 11778 mutation. Am J Ophthalmol 1991; 111: 1930-6. 32. Nikoskelainen EK, Huoponen K, Juvonen V et al. Ophthalmologic findings in Leber hereditary optic neuropathy, with special reference to mtDNA mutations. Ophthalmology 1996; 103: 504-14. 33. Riordan-Eva P, Sanders MD, Govan GG et al. The clinical features of Leber’s hereditary optic neuropathy defined by the presence of a pathogenic mitochondrial DNA mutation. Brain 1995; 118: 319-37. 34. Kerrison JB, Newman NJ. Clinical spectrum of Leber’s hereditary optic neuropathy. Clin Neurosci 1997; 50: 295-301. 35. Wakakura M, Yokoe J. Evidence for preserved direct pupillary light response in Leber’s hereditary optic neuropathy. Br J Ophthalmol 1995; 79: 442-6. 36. Jacobson DM, Stone EM, Miller NR et al. Relative afferent pupillary defects in patients with Leber hereditary optic neuropathy and unilateral visual loss. Am J Ophthalmol 1998; 126: 291-5. 37. Sadun AA, Win PH, Ross-Cisneros FN et al. Leber’s hereditary optic neuropathy differentially affects smaller axons in the optic nerve. Trans Am Ophthalmol Soc 2000; 98: 223-35. 38. Smith JL, Hoyt WF, Susac JO. Ocular fundus in acute Leber optic neuropathy. Arch Ophthalmol 1973; 90: 349-54. 39. Nikoskelainen EK, Savontaus ML, Huoponen K et al. Preexcitation syndrome in Leber’s hereditary optic neuropathy. Lancet 1994; 344: 857-8. 40. Tran M, Bhargava R, Mac Donald IM. Leber hereditary optic neuropathy, progressive visual loss and multiple-sclerosis-like symptoms. Am J Ophthalmol 2001; 132: 591-3. 41. Nikoskelainen EK, Marttila RJ, Huoponen K et al. Leber’s «plus»: neurological abnormalities in patients with Leber’s hereditary optic neuropathy. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1995; 59: 160-4. 42. Vaphiades MS, Newman NJ. Optic nerve enhancement on orbital magnetic resonance imaging in Leber’s hereditary optic neuropathy. J Neuroophthalmol 1999; 19: 238-9. 43. Wallace DC, Lott MT, Brown MD et al. Mitochondria and Neuro-ophtalmologic diseases. En: Scriver C, Boudet A, Valle D et al. (eds.). The metabolic and molecular bases of inherited diseases. 8th ed. New York: McGraw-Hill, 2001: p. 2425-512. 44. Gómez-Zaera M, Barrientos A, Arias L et al. Análisis de 6 mutaciones Leber en 31 individuos con atrófia óptica. Estudio de su transmisión en 5 familias. Med Clin 1999; 112: 326-9. 45. Shaikh S, Ta C, Basham AA et al. Leber hereditary optic neuropathy associated with antiretroviral therapy for human inmunodeficiency virus infection. Am J Ophthalmol 2001; 131: 143-5. 46. Tsao K, Aitken PA, Johns DR. Smoking as an etiological factor in a pedegree with Leber’s hereditary optic neuropathy. Br J Ophthalmol 1999; 83: 577-81. 47. Chalmers RM, Harding AE. A case-control study of Leber’s hereditary optic neuropathy. Brain 1996; 119: 1481-6. 48. Redmil B, Mutamba A, Tandon M. Leber´s hereditary optic neuropathy following trauma. Eye 2001; 15: 544-7. Capítulo 7. 49. Kerrison JB, Miller NR, Hsu F et al. A case-control study of tobacco and alcohol consumption in Leber hereditary optic neuropathy. Am J Ophthalmol 2000; 130: 803-12. 50. Mashima Y, Hilda Y, Oguchi Y. Remission of Leber’s hereditary optic neuropathy with idebenone. Lancet 340: 368-9. 51. Mashima Y, Kigasawa K, Wakahura M et al. Do idebenone and vitamin therapy shorten the time to achieve visual recovery in Leber hereditary optic neuropathy? J Neuroophthalmol 2000; 20:166-70. 52. Barrett TG, Bundley SE, Macleod AF. Neurodegeneration and diabetes: UK nationwide study of Wolfram (DIDMOAD) syndrome. Lancet 1996; 346: 1458-63. 53. Polymeropoulos MH, Swift RG, Swift M. Linkage of the gene for Wolfram syndrome to markers on the short arm of chromosome 4. Nature Genet 1994; 8: 95. Neuropatías ópticas heredodegenerativas 153 54. Costeff H, Elpeleg O, Apter N et al. 3-methylglutaconic aciduria in «optic atrophy plus». Ann Neurol 1993; 33: 103-4. 55. Bressman SS. Inherited and adquired ataxias. En: Rowland LP (ed.). Merrit’s Textbook of Neurology. 9th ed. Philadelphia: Williams & Wilkins, 1995: p. 686-94. 56. Weiner LP, Konigsmark BW, Stoll J et al. Hereditary olivopontocerebellar atrophy with retinal degeneration. Arch Neurol 1967; 16: 364-76. 57. Lovelace RE, Rowland LP. Hereditary Neuropathies. En: Rowland LP (ed.). Merrit’s Textbook of Neurology. 9th ed. Philadelphia: Williams & Wilkins, 1995: p. 651-6. 58. Rizzo JF, Lessell S, Liebman S. Optic atrophy in familial dysautonomia. Am J Ophthalmol 1986; 102: 463-7. 59. Black PD. Ocular defects in children with cerebral palsy. Br J Med 1980; 2: 487-8.