Modelo Cinético Para La Dosimetría Del

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MODELO CINÉTICO PARA LA DOSIMETRÍA DEL LUTATE (177Lu-DOTATATO) Marina Ferreira Lima y Carlos Henrique de Mesquita INSTITUTO DE PESQUISAS ENERGÉTICAS E NUCLEARES (IPEN) Av. Professor Lineu Prestes, 2242, São Paulo, CEP 05508-000, Brazil email: [email protected] MÉTODOS TRADICIONALES PARA EVALUACCIÓN DE DOSIS EM EL DESARROLLO DE NUEVOS RADIOFÁRMACOS ANIMAL → HUMANO HUMANO → HUMANO MONTE CARLO • Modelo Anatómico y Geométrico • Cinética • área trapezoidal bajo la curva. • mínimos cuadrados. EVALUACCIÓN DE DOSIS HUMANO → HUMANO MONTECARLO: Modelos Matemáticos Antropomórficos (Fantomas) Diferentes pesos corporales y una misma fisiología DOSIMETRÍA USANDO MONTE CARLO • Modelo Anatómico y Geométrico • Modelo Cinético Compartimental • Simulacción del transporte de radiacción en el paciente usando los datos anatómicos y la distribucción geométrica de actividad em las regiones de interés (ROI) para el cálculo de dosis. • Simulacción del transporte de radiacción en el paciente usando los coeficentes de transferencia fracional entre los órganos y tejidos considerados en el modelo compartimental para el cálculo de dosis . DOSIMETRÍA USANDO MONTE CARLO • Modelo Anatómico y Geométrico • Modelo Cinético ANÁLISIS COMPARTIMENTAL • Perfección del modelo: • Mayor número de órganos medidos. • Mayor número de medicciones por un rangode tiempo largo. • Mediciones sequenciales de concentracción de actividad en los órganos y uso de parámetros de muestreo. • Permiten la evaluacción de la actividad en um órgano mismo cuando no se la puede medir directamente. • ANACOMP®: Posibilita la evaluacción de dosis en 26 tejidos y órganos. Datos expresos como AI%(t): Porcentaje de la actividad inyectada como función del tiempo post inyección . MODELO CINÉTICO PARA LA DOSIMETRÍA DEL LUTATE • (*) Actividad Inicial Inyectada . • • Compartimentos: (1) Bomba de infusión, (2) cuerpo todo, (3) bazo, (4) riñones, (5) resto del cuerpo y (6) vejiga. • (Δ) Parámetros de muestreo Sigma (si,j). Siendo (i) el nombre de la serie de datos y (j) el nombre del compartimento: s1,1; s2,2; s2,3; s2,4; s2,5; s3,2; s4,2; s4,4; s5,2; s5,5. • (km,n) Coeficiente de transferencia fracional, del compartimento de salida (m) para el compartimento de entrada (n). 67 pacientes de PRRT (Wehrmann y col., 2007) ANÁLISIS COMPARTIMENTAL • (Δ) Parámetros de muestreo Sigma si,j. • Permiten la sustracción de la actividad resultante de la sobre posición de tejidos. • P. ej.: Contribución de la actividad presente en la sangre cuando se mide la ROI relativa al hígado. Importancia: El hígado contiene 10% de la sangre. CONCENTRACIÓN DE ACTIVIDAD VERSUS TIEMPO POST INYECCIÓN ROI PARÁMETRO SIGMA PIEL http://www.med66.com PARÁMETRO SIGMA Muslos http://www.med66.com PARÁMETRO SIGMA Hígado Órganos más externos Estómago Intestinos http://www.med66.com PARÁMETRO SIGMA Órganos más internos http://www.med66.com ? DÓNDE SE CALCULA LA DOSIS PARÁMETRO SIGMA ? ÓRGANOS VISCERALES Páncreas Bazo Vasos sanguíneos Riñones Vejiga MATERIAIS Y MÉTODOS •WEHRMANN, C., SENFTLEBEN, S., ZACHERT, C. MÜLLER, D. BAUM, R. Results of individual patient dosimetry in peptide receptor radionuclide therapy with 177Lu-DOTATATE and 177Lu-DOTA-NOC. Cancer Biother. Radiopharm., v. 22(3), p. 406-16, 2007. • 67 pacientes . •Normalización de las ROI ( sin tumores) → Biodistribución Humano Standard. •ANACOMP + SOFTWARE DE ANÁLISIS COMPARTIMENTAL ANACOMP Primera parte Solamente cinética: concentración x tiempo (vida media biológica) DESCRIPCIÓN DE LA COMPOSICIÓN DE LAS TOMAS DE MUESTRAS (PARÁMETRO SIGMA ) CONSIDERADOS EN LA ANÁLISIS COMPARTIMENTAL DE DATOS DE PACIENTES DE PRRT (WEHRMANN Y COL.) MUESTREO/DESCRIPCIÓN DEL SIGMA (▲) Bomba de infusion (s1,1) Sangre (s2,2) 1 2 1 1 0 0 0 0 VALORES DE SIGMA (s) 1 1 Sangre sobrepuesto al bazo (s3,2) 2 0 0,014 0 0,014 Bazo (s3,3) 3 1 0 1 Resto del cuerpo sobrepuesto al bazo (s3,5) 5 1 0 0,00324 Resto del cuerpo (s5,5) 5 1 0 0 0,0011+0,0021 4 0 Sangre sobrepuesto a los riñones (s4,2) 2 0 0,0124 0 0,0124 Riñones (s4,4) Resto del cuerpo sobre-puesto a los riñones (s5,4) 4 1 0 0 1 5 1 0 0,0077+0,0004430 0,0123 Sangre sobrepuesto al resto del cuerpo (s2,5) 2 0 0,075 0 0,075 Sangre sobrepuesto al cuerpo todo (s5,2) 2 0 0,0002 0 0,0002 COMP (FCOMP) (%SANGRE/ORG) (PORG/PCT) 1 Resto del cuerpo sobrepuesto a la vejiga 5 1 0 0,00015+0,0007 0,00023 (s6,5) Vejiga (s6,6) 6 1 0 0 1 (COMP) Compartimentos considerados en el estudio: 1 bomba de inyección, 2 sangre, 3 bazo, 4 riñones, 5 resto del cuerpo y 6 vejiga. (FCOMP) Fracción del órgano/tejido en su mismo compartimento. (%SANGRE/0RG) Concentración de sangre en los órganos/tejidos como % del volumen total. (PORG/PCT) Razón entre los pesos de los órgano/tejidos y el peso del cuerpo todo (ICRP89)8 añadido de la concentración mediana de sangre en los tejidos sobrepuestos que contribuyen proporcionalmente en el computo de las ROI. SIGMAS CONSIDERADOS EN LA ANÁLISIS COMPARTIMENTAL DE DATOS DE PACIENTES DE PRRT (WEHRMANN Y COL.) Bomba de infusion (s1,1) Sangre (s2,2) 1 2 VALORES DE SIGMA (s) 1 1 Sangre sobrepuesto al bazo (s3,2) 2 0,014 Bazo (s3,3) 3 1 Resto del cuerpo sobrepuesto al bazo (s3,5) 5 0,00324 Resto del cuerpo (s5,5) 5 1 Sangre sobrepuesto a los riñones (s4,2) 2 0,0124 Riñones (s4,4) 4 1 Resto del cuerpo sobre-puesto a los riñones (s5,4) 5 0,0123 Sangre sobrepuesto al resto del cuerpo (s2,5) 2 0,075 Sangre sobrepuesto al cuerpo todo (s5,2) 2 0,0002 Resto del cuerpo sobrepuesto a la vejiga (s6,5) 5 0,00023 Vejiga (s6,6) 6 1 MUESTREO/DESCRIPCIÓN DEL SIGMA (▲) COMP (COMP) Compartimentos : 1 bomba de inyección, 2 sangre, 3 bazo, 4 riñones, 5 resto del cuerpo y 6 vejiga. Concentración de actividad (%AI) BIODISTRIBUCIÓN NORMALIZADA DEL LUTATE PARA HUMANOS SANOS 1E+02 Bomba de inducción Resto del cuerpo 1E+01 1E+00 Vejiga Riñones Bazo 1E-01 0 20 40 60 Tiempo post inyección (h) 80 CONSTANTES CINÉTICAS Constantes de transferencia fracional (k) para a biodistribución de LUTATE en el Humano adulto Constantes de transferencia fracional (ki,j) (horas-1) k5,0 (de la vejiga para la excreción) k2,1 (del bazo para la sangre) k3,1 (fde los riñones para la sangre) k4,1 (del resto del cuerpo para la sangre) k5,1 (de la vejiga para la sangre) k1,2 (de la sangre para el bazo) k1,3 (de la sangre para los riñones) k1,4 (de la sangre para el resto del cuerpo de la sangre para la vejiga) k3,5 (de los riñones para la vejiga) tiempo=0-3,25h post inyección 1,43E+00 4,00E+02 1,25E-02 8,36E-02 4,87E+00 6,00E-06 1,25E-02 2,13E-01 1,87E-01 2,00E-06 tiempo=3,25-68.5h post inyección 4,15E-02 4,44E-02 9,99E-03 2,11E+01 1,00E-06 2,86E-03 1,13E-02 2,00E-06 0,00E+00 1,23E-01 SOFTWARE DE ANÁLISIS COMPARTIMENTAL ANACOMP Segunda parte Características físicas y químicas del 177Lu MONTE CARLO ANACOMP: METODOLOGÍA DE CÁLCULO DE DOSIS DOSIS EN LOS ORGANOS (mGy) o (mSv) FRACIONE ESPECIFICAS DE IRRADIACAO s (Gy/Bq.h)│ CARTA DE RADIONUCLEÍDOS INTERNA AL ANACOMP PARA SELECCIÓN ╠═══════════════════════════╗ ║Use as Setas ─→↓←─↑ para localizar. Tecle [Enter] para selecionar o nuclideo ║ ╠════════════════════════════════════════════════════════════ ══════════════════╣ ║ I-124 I-125 I-126 I-128 I-129 I-130 I-131 I-132 ║ ║ I-133 I-134 I-135 I-136 In-111 In-113m In-114 In-114m ║ ║ In-115 In-115m In-116m In-117 In-117m Ir-190 Ir-190m1 Ir-190m2 ║ ║ Ir-192 Ir-193m Ir-194 Ir-194m K-40 K-42 K-43 Kr-79 ║ ║ Kr-81 Kr-83m Kr-85 Kr-85m Kr-87 Kr-88 Kr-89 Kr-90 ║ ║ La-140 La-141 La-142 Lu-177 Lu-177m Mg-27 Mg-28 Mn-52 ║ ║ Mn-52m Mn-53 Mn-54 Mn-56 Mn-57 Mn-57 Mo-93 Mo-99 ║ ║ Mo-101 N-13 N-16 Na-22 Na-24 Nb-90 Nb-91 Nb-91m ║ ║ Nb-92 Nb-92m Nb-93m Nb-94 Nb-94m Nb-95 Nb-95m Nb-96 ║ ║ Nb-97 Nb-97m Nd-147 Nd-149 Ni-56 Ni-57 Ni-59 Ni-63 ║ ║ Ni-65 Np-235 Np-236 Np-236m Np-237 Np-238 Np-239 Np-240 ║ ║ Np-240m O-15 Os-185 Os-186 Os-190m Os-191 Os-191m Os-193 ║ ║ P-32 P-33 Pa-230 Pa-231 Pa-233 Pa-234 Pa-234m Pb-203 ║ ║ Pb-204m Pb-205 Pb-209 Pb-210 Pb-211 Pb-212 Pb-214 Pd-103 ║ ║ Pd-107 Pd-109 Pm-143 Pm-144 Pm-145 Pm-146 Pm-147 Pm-148 ║ ║ Pm-148m Pm-149 Pm-151 Po-209 Po-210 Po-211 Po-212 Po-213 ║ ║ Po-214 Po-215 Po-216 Po-218 Pr-142 Pr-143 Pr-144 Pr-144m ║ ║ Pt-191 Pt-193 Pt-193m Pt-195m Pt-197 Pt-197m Pu-236 Pu-237 ║ ║ Pu-238 Pu-239 Pu-240 Pu-241 Pu-242 Pu-243 Pu-244 Pu-245 ║ ║ Pu-246 Ra-222 Ra-223 Ra-224 Ra-225 Ra-226 Ra-228 Rb-81 ║ ║ Rb-82 Rb-83 Rb-84 Rb-86 Rb-87 Rb-88 Rb-89 Rb-90 ║ ╚══════════════════════════════════════════════════════════ Espectro característico de radiaciones y energías del 177Lu consideradas por el ANACOMP para cálculos de deposición de dosis usando EL Código de Monte Carlo PARTÍCULAS BETA Intensidad relativa (%) Energía Mediana (MeV) Energía Máxima (MeV) 1er. 12,300000 0,04730000 0,17578000 2º. 9,000000 0,11130000 0,38415000 3er. 79,699997 0,14890000 0,49710000 4º. 0,04600 0,07820000 0,24740000 ELÉCTRONES Intensidad relativa (%) Energía (MeV) Intensidad relativa (%) EnergÍa (MeV) 1er. 8,803800 0,00618000 6º. 0,498300 0,11241000 2º. 7,018000 0,10168000 7º. 0,273900 0,04480000 3er. 5,244400 0,04760100 8º. 0,115800 0,00629500 4º. 1,735400 0,11035000 9º. 0,100100 0,19709000 5º. 0,594000 0,14301001 Intensidad relativa (%) EnergÍa (MeV) FOTONES Intensidad relativa (%) EnergÍa (MeV) 1er. 11,000000 0,20836000 6º. 1,197000 0,06320000 2º. 6,380000 0,11295000 7º. 0,218900 0,32131001 3er. 3,256200 0,00790000 8º. 0,212300 0,24969000 4º. 2,853700 0,05579000 9º. 0,160600 0,07164600 5º. 1,629500 0,05461100 10º. 0,050600 0,13673000 ANACOMP- ELECCIÓN DE FANTOMAS PARA CÁLCULO DE DOSIS POR MONTE CARLO Adulto - Homem standard.........................: 73.7kg Adulto – Mujer standard..............................: 56.8kg Bebe recién nato ........................................: 3,6kg Niño - 1 año..... ............................................: 9,7kg Niño - 5 años ...............................................: 19.8kg Niño - 10 años .............................................: 33.2kg Niño - 15 años ..............................................: 56.8kg ANACOMP- ELECCIÓN DE LAS ACTIVIDADES INICIALES INYECTADAS DOSIS RADIOACTIVA INCORPORADA AL PACIENTE Bq = Bequerelios kBq = x10^3 Bequerelios MBq 1 =x10^6 Bequerelios GBq = x10^9 Bequerelios TBq = x10^12 Bequerelios uCi = x10^-6 Bequerelios mCi = x10^-3 Curies Ci = Curie ANACOMP- ELECCIÓN DE LOS ÓRGANOS BLANCOS CONSIDERADOS EN EL MODELO PARA CÁCULO EN 0-Comp.Extra Corporeo 1-Adrenais 2-Cerebro 3-Mamas 4-Vesicula Biliar 5-Intest Grosso Inferior 6-Instestino Delgado 7-Estomago 8-Intest Grosso Superior │ 9-Coraçao 10-Parede Coracao 11-Rins 12-Figado 13-Pulmoes 14-Outros (Musculos) 15-Ovarios 16-Pancreas 17-Medula Ossea 18-Osso cortical 19-OssoTrabecular 20-Baço 21-Testiculos 22-Timo 23-Tireoide 24-Bexiga 25-Utero 26-Corpo Inteiro CORRESPONDENCIAS ENTRE COMPARTIMENTOS [f(i)] DO MODELO E OS ORGAOS ALVOS │f1=Comp. Extra Corporeo │ │f2=Corpo Inteiro │ │f3=Baco │ │f4=Rins │ │f5=Corpo Inteiro │ │f6= Bexiga │ └ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ ─┤Setas ↑↓ seleciona Orgao Dosimetrico [Enter]= Confirma [Esc/End]= Ok DOSIS CALCULADA DIRECTAMENTE POR EL ANACOMP Comparación de resultados de dosimetría del LUTATE para el Humano adulto (70kg), paciente de PRRT calculados por análisis compartimental y los resultados publicados por Wehrmann y colaboradores. SEGMENTACIÓN DE LA CURVA DE BIODISTRIBUCIÓN EN 5 PARTES PARA ESTUDIO DE LA CONTRIBUCCIÓN DE DOSIS SEGÚN EL RANGO DE TIEMPO POST INYECCIÓN COMPARACIÓN DE RESULTADOS DE DOSIMETRÍA DEL LUTATE ESTE TRABAJO BIODISTRIBUCIÓN TIEMPO POST INYECCIÓN (HORAS) 0-3,25 ÓRGANO/TEJIDO Adrenales Cerebro Mamas Vesícula † 3,25-20,25 20,25-68,25 3,25-68,25 DOSIS ABSORBIDA MEDIANA †D WEHRMANN Y COL. ‡D ←---------------------------DOSIS ABSORBIDA (mGy/MBq)--------------------------------------------→ 0,008 0,165 0,051 0,069 0,077 0,077 0,006 0,151 0,046 0,062 0,068 0,068 0,006 0,007 0,149 0,161 0,045 0,049 0,061 0,067 0,067 0,074 0,067 0,074 Intestino Grueso Inferior 0,007 0,162 0,051 0,074 0,081 0,077 Intestino Delgado Estómago 0,007 0,009 0,161 0,164 0,05 0,05 0,069 0,068 0,038 0,0385 0,038 0,038 Intestino Grueso Superior 0,007 0,16 0,049 0,068 0,0375 0,037 Corazón Riñones Hígado Pulmones Muslos Ovarios Páncreas Medula Ósea Oso Superior Piel Bazo Testículos Timo Tiroides Vejiga Úteros Cuerpo Todo 0,007 0,081 0,006 0,007 0,006 0,007 0,011 0,008 0,157 2,368 0,157 0,155 0,154 0,162 0,172 0,188 0,048 1,163 0,048 0,047 0,047 0,051 0,053 0,057 0,064 1,525 0,065 0,063 0,065 0,073 0,071 0,078 0,0355 0,803 0,0355 0,035 0,0355 0,04 0,041 0,043 0,036 0,803 0,036 0,035 0,036 0,04 0,041 0,043 0,007 0,006 1,735 0,006 0,006 0,006 0,144 0,007 0,011 0,161 0,148 4,529 0,154 0,154 0,154 1,751 0,168 0,175 0,049 0,045 1,402 0,048 0,047 0,047 1,261 0,055 0,056 0,067 0,061 1,884 0,068 0,063 0,063 3,438 0,085 0,078 0,037 0,0335 1,8095 0,037 0,0345 0,0345 1,791 0,046 0,0445 0,037 0,033 1,81 0,037 0,035 0,034 1,791 0,046 0,045 ‡ 1,625±0,576 1,300±0,212 0,0775±0,008 CONCLUSIONES •Las dosis medianas estimadas fueron las mismas repartindo la curva de biodistribución en 2 o 5 partes. •La segmentación en 5 partes mostró que la mayor contribución de dosis ocurre en el tiempo post inyección entre 3,25h y 24,25h, cuando los aminoácidos ya fueron excretados, pero todavía no ocorrió el completo clareamento del LUTATE no captado por la lesiones tumorales.