Medicamentos: Información Y Evaluación De Novedades Terapéuticas

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Unidad de Farmacología Clínica Hospital General Universitario de Alicante Dirección General para la Prestación Farmacéutica MEDICAMENTOS INFORMACIÓN Y EVALUACIÓN DE NOVEDADES TERAPÉUTICAS INFORME Nº: 30 Principio activo: Levocetirizina Especialidades: Xazal® Fecha de la última revisión: Mayo 2004 Revisores: Horga JF, Más P, Peiró AM, Zapater P CONTENIDO Ficha informativa Informe y Evaluación Ficha Técnica remitida por el laboratorio: Xazal® ELABORADO POR: Unidad de Farmacología Clínica Hospital General Universitario de Alicante Dirección General para la Prestación Farmacéutica 1 Unidad de Farmacología Clínica Hospital General Universitario de Alicante Dirección General para la Prestación Farmacéutica FICHA INFORMATIVA FICHA Nº: 30 Levocetirizina (DCI); Xazal® Última Actualización: mayo 2004 EFICACIA En el tratamiento de la rinitis alérgica perenne, levocetirizina 5 mg mejora significativamente (47%) comparado con placebo los síntomas tanto de forma aguda (1 a 4 semanas de tratamiento) como durante 6 meses de tratamiento. Frente a loratadina en el control de la rinitis alérgica perenne en pacientes expuestos a los ácaros del polvo doméstico en la cámara de provocación de Viena mostró diferencias (pacientes con mejoría de al menos el 20% respecto al valor basal: 83,8% con levocetirizina 5 mg, y 66,6% con loratadina 10 mg) que no fueron estadísticamente significativas. En la rinitis alérgica estacional, las dosis de levocetirizina de 5 y 10 mg lograron mejorías significativas comparadas con placebo. Levocetirizina 5 mg fue equivalente a cetirizina 10 mg en la mejoría de los síntomas y superior a desloratadina 5 mg en un estudio realizado en la cámara de provocación (disminución 6.5 vs 4.7 puntos en la escala CPS). En pacientes con urticaria crónica idiopática, levocetirizina 5 mg mejoró significativamente comparado con placebo las lesiones cutáneas, el prurito y la calidad de vida medida mediante la escala HRQoL. TOXICIDAD MÁS RELEVANTE En los ensayos clínicos terapéuticos con levocetirizina 5 mg las reacciones adversas relacionadas con el fármaco con una incidencia igual o superior al 1% fueron: cefalea (placebo 3,2% vs levocetirizina 2,6 %), somnolencia (1,4% vs 5,2 %), sequedad de boca (1,6% vs 2,6%) y fatiga (1,2% vs 2,5%). Se observaron otras reacciones adversas con frecuencias entre 1/1000 y 1/100, como astenia o dolor abdominal. La incidencia de reacciones adversas al fármaco ligeramente sedativas como somnolencia, fatiga y astenia fueron algo más comunes con 5 mg de levocetirizina (8,1%) que con placebo (3,1%) COSTE / EFICACIA No se han publicados resultados de estudios farmacoeconómicos. Su coste diario es de 0.56€, para una dosis de 5 mg/día. INDICACIONES AUTORIZADAS La levocetirizina está indicada en el tratamiento de: rinitis alérgica estacional (incluyendo los síntomas oculares); rinitis alérgica perenne y urticaria crónica idiopática. APORTACIONES PRINCIPALES Levocetirizina presenta una eficacia superior a desloratadina y loratadina en rinitis alérgica estacional, aunque su eficacia en rinitis alérgica perenne parece similar a otros antihistamínicos conocidos como cetirizina o loratadina. Su vida media permite su administración en pauta de una dosis al día. Se ha evaluado en niños de 6 años en adelante. 2 Unidad de Farmacología Clínica Hospital General Universitario de Alicante Dirección General para la Prestación Farmacéutica En pacientes con urticaria crónica idiopática, levocetirizina 5 mg mejoró significativamente comparado con placebo las lesiones cutáneas, el prurito y la calidad de vida medida mediante la escala HRQoL (Kapp A y Pichler WJ. Allergy 2003; 58 (S 74): 85). Mecanismo de acción y Farmacocinética Levocetirizina es el enantiómero activo de cetirizina, antagonista de segunda generación de los receptores H1 (Gillard y cols. Mol Pharmacol. 2002;61:391-9). Levocetirizina tiene una buena absorción, con una concentración máxima a las 0,9 horas de su administración. Los alimentos no influyen en su absorción. Se une a proteínas plasmáticas en un 90%. Se metaboliza menos del 14% de la dosis. Se elimina predominantemente en forma inalterada por vía renal (85,4%). La vida media en plasma y en adultos es de 7,9 ± 1,9 horas (Benedetti y cols. Eur J Clin Pharmacol. 2001;57:571-82). Seguridad En los ensayos clínicos terapéuticos con levocetirizina 5 mg (total de 935 pacientes) se observaron las siguientes reacciones adversas relacionadas con el fármaco con una incidencia igual o superior al 1%: cefalea (placebo 3,2% vs levocetirizina 2,6 %), somnolencia (1,4% vs 5,2 %), sequedad de boca (1,6% vs 2,6%) y fatiga (1,2% vs 2,5%). Se observaron otras reacciones adversas con frecuencias entre 1/1000 y 1/100, como astenia o dolor abdominal. La incidencia de reacciones adversas al fármaco ligeramente sedativas como somnolencia, fatiga y astenia fueron algo más comunes (8,1 %) con 5 mg de levocetirizina que con placebo (3,1 %) (Ficha Técnica del Producto). No se dispone de datos clínicos en mujeres embarazadas. Datos limitados con cetirizina no indican efectos adversos sobre la mujer o el feto. No se recomienda su uso en mujeres lactantes porque se excreta por leche materna. Eficacia Diversos ensayos clínicos farmacodinámicos han demostrado que levocetirizina tiene una eficacia similar a cetirizina, fexofenadina y mizolastina y superior a distintas dosis de desloratadina, loratadina y ebastina en contrarrestar los efectos de la histamina, tanto a nivel cutáneo como de la vía aérea nasal (Devalia y cols. Allergy. 2001;56:50-7; Clough y cols. Allergy. 2001;56:9858; 11. Grant y cols. Ann Allergy Asthma immunol 2002;88:190-7; 20. Purohit y cols. Br J Clin Pharmacol. 2003;56:388-94; 7. Denham y cols. Inflamm Res. 2003;52:424-7; 25. Wang y cols. Allergy. 2001;56:339-43). Pauta terapéutica e indicaciones En la rinitis alérgica perenne, levocetirizina 5 mg ha mejorado significativamente más que placebo los síntomas medidos usando la escala T4SS (prurito nasal, prurito ocular, rinorrea y estornudos), tanto de forma aguda (1 a 4 semanas de tratamiento) (Potter y cols. Allergy 2003;58: 893-9) como durante 6 meses de tratamiento (Bachert y cols. Allergy 2003; 58 (S 74): 77). Un estudio comparativo de la eficacia de levocetirizina 5 mg y loratadina 10 mg en el control de la rinitis alérgica perenne en 39 pacientes expuestos a los ácaros del polvo doméstico en la cámara de provocación de Viena no encontró diferencias significativas. La levocetirizina está indicada en el tratamiento de: rinitis alérgica estacional (incluyendo los síntomas oculares); rinitis alérgica perenne y urticaria crónica idiopática. En adultos y adolescentes a partir de 12 años, la dosis diaria recomendada es de 5 mg. En ancianos se recomienda ajustar la dosis si existe insuficiencia renal leve-moderada. En niños de 6 a 12 años, la dosis diaria es de 5 mg. Para niños menores de 6 años todavía no es posible ajustar la dosis en función del peso. En pacientes con insuficiencia renal, los intervalos de dosificación se deben individualizar de acuerdo con el valor de CLcr: >50 ml/min - 5 mg/24 h; 30 – 49 ml/min – 5 mg/48 h; < 30 ml/min – 5 mg/72 h; enfermedad renal terminal – contraindicado. En la rinitis alérgica estacional, las dosis de levocetirizina de 5 y 10 mg consiguieron disminuciones significativas en el valor global de la escala T4SS (Leynadier y cols. Acta Otorhinolaryngol Belg. 2001;55:305-12). En un ensayo con 797 pacientes con rinitis alérgica estacional al polen de gramíneas y/o malezas, levocetirizina 5 mg fue equivalente a cetirizina 10 mg (diferencia entre ambos de –0,12 unidades en la escala T4SS (IC90%: -0,41-0,17)). La eficacia de levocetirizina 5 mg en pacientes expuestos a polen en unidades de Exposición Medioambiental fue superior a la de desloratadina 5 mg (disminución en –1.87 unidades a favor de levocetirizina (p = 0.015)) (Day y cols. Int J Clin Pract. 2004; 58:10918) y loratadina 10 mg (Stuebner y cols, 2002). Coste del tratamiento Su coste diario es de 0.56€. Lugar en la terapéutica Levocetirizina muestra una eficacia y un perfil de seguridad no diferente al de cetirizina y su coste diario es superior. No existe ninguna diferencia relevante en los ensayos clínicos publicados para asumir que levocetirizina supone un avance sobre la eficacia y seguridad ya conocida de cetirizina. 3 Unidad de Farmacología Clínica Hospital General Universitario de Alicante Dirección General para la Prestación Farmacéutica INFORME Y EVALUACIÓN Informe Nº: 30 Fármaco: XAZAL® Código 971671 Grupo Terapéutico R06AE: ANTIHISTAMINICOS, USO SISTÉMICO: PIPERAZINAS Laboratorio 455: UCB PHARMA Forma Farmacéutica COMPRIMIDOS Caducidad: CADUCIDAD INFERIOR A 5 AÑOS Fecha de alta 15/04/2003 Fuente: http://www.portalfarma.com/home.nsf Especialidades comercializadas en España que contienen levocetirizina: Clase Código Nombre ESPEC. 971671 XAZAL 5 MG 20 comprimidos cubierta pelicular Fuente: http://www.portalfarma.com/home.nsf Coste de las especialidades de comercializadas en España: Especialidad Laboratorio XAZAL 5 MG 20 comprimidos UCB PHARMA Fuente: http://www.portalfarma.com/home.nsf 4 PVP (IVA incl.) Fecha de alta 11,17euros 15/04/2003 Unidad de Farmacología Clínica Hospital General Universitario de Alicante Dirección General para la Prestación Farmacéutica ÍNDICE A) INTRODUCCIÓN .......................................................................................................... 6 B) FARMACOLOGÍA DE LA LEVOCETIRIZINA ............................................................. 8 FARMACODINAMIA. MECANISMO DE ACCIÓN. ............................................................................. 8 FARMACOCINÉTICA ................................................................................................................ 11 Absorción ....................................................................................................................... 11 Distribución .................................................................................................................... 12 Metabolismo y eliminación............................................................................................. 12 Farmacocinética en grupos especiales de pacientes.................................................... 13 Insuficiencia renal: .................................................................................................................... 13 Insuficiencia hepática: .............................................................................................................. 13 Ancianos................................................................................................................................... 13 Niños ........................................................................................................................................ 14 C) EFICACIA DE LA LEVOCETIRIZINA ............................................................................... 14 RINITIS ALÉRGICA .................................................................................................................. 14 URTICARIA CRÓNICA IDIOPÁTICA ............................................................................................. 19 D) SEGURIDAD ..................................................................................................................... 20 INTERACCIONES:.................................................................................................................... 22 SOBREDOSIS: ........................................................................................................................ 22 EMBARAZO Y LACTANCIA: ....................................................................................................... 22 EFECTOS SOBRE LA CAPACIDAD PARA CONDUCIR Y UTILIZAR MÁQUINAS:................................... 23 CONTRAINDICACIONES:.......................................................................................................... 23 PRECAUCIONES:.................................................................................................................... 24 E) PAUTA TERAPÉUTICA E INDICACIONES ..................................................................... 24 INDICACIONES TERAPÉUTICAS: ............................................................................................... 24 POSOLOGÍA Y FORMA DE ADMINISTRACIÓN: ............................................................................. 24 F) FARMACOECONOMÍA ..................................................................................................... 26 G) CONCLUSIONES.............................................................................................................. 27 5 Unidad de Farmacología Clínica Hospital General Universitario de Alicante Dirección General para la Prestación Farmacéutica A) INTRODUCCIÓN La levocetirizina es el enantiómero (R) de la cetirizina, metabolito ácido carboxílico de la hidroxicina. Actúa como antagonista competitivo de los receptores H1 de la histamina, presentando una afinidad por los receptores H1 humanos dos veces mayor que la cetirizina. Los efectos antihistamínicos se manifiestan por vasoconstricción con reducción del edema y del flujo sanguíneo nasal, broncodilatación del músculo liso bronquial y reducción de la urticaria y del prurito. Asimismo, presenta una mayor polaridad que hidroxizina, lo que explica su escasa capacidad para atravesar la barrera hematoencefálica. Levocetirizina (5 mg) presenta una actividad comparable a cetirizina 10 mg tanto a nivel de piel (inhibición de las erupciones y ronchas inducidas por histamina) como nasal. La presentación de la levocetirizina en España se ha comercializado con las indicaciones de: rinitis alérgica estacional (incluyendo los síntomas oculares), rinitis alérgica perenne y urticaria crónica idiopática. Rinitis alérgica: La rinitis alérgica es una reacción alérgica local desencadenada por la inhalación de alergenos como pólenes, polvo, caspa de animales, moho, entre otros, que causan la liberación de mediadores por los mastocitos de la submucosa nasal previamente sensibilizados con anticuerpos IgE. Estos, además de liberar histamina, también activan la secreción de hasta una docena de citoquinas por los linfocitos T que atraen a células inflamatorias, como los eosinófilos, hacia las vías aéreas. Estas células junto con sus mediadores (proteína básica mayor catiónica, peroxidasa y neurotoxina) se acumulan induciendo un incremento de las concentraciones de metabolitos (histaminasas, enzimas, prostaglandinas y leucotrienos) y siendo ellas mismas, las que se degranulan durante la reacción alérgica. La rinitis alérgica puede clasificarse de acuerdo a la frecuencia de presentación en estacional y perenne (Tabla 1). 6 Unidad de Farmacología Clínica Hospital General Universitario de Alicante Dirección General para la Prestación Farmacéutica Tabla 1. Clasificación de la rinitis alérgica: a) La rinitis alérgica estacional se presenta en estaciones o periodos bien definidos del año, generalmente relacionados con la cantidad y el tipo de polen en el aire. b) La rinitis alérgica perenne se manifiesta con síntomas durante todo el año variando en intensidad. Generalmente se presenta como reacción a estímulos en el medio ambiente cotidiano (polvo casero, esporas de hongos, animales o insectos). Los síntomas que refieren los pacientes son principalmente congestión nasal, estornudos en salva, secreción nasal abundante y acuosa, comezón en la nariz, ojos y paladar, ojos rojos, lagrimeo y párpados hinchados. Urticaria crónica idiopática: La urticaria se define por la presencia de habones pruriginosos con o sin angioedema, que aparecen entre minutos y horas tras el contacto con el alergeno, y que usualmente se autolimitan en 24 horas. Esta patología se considera crónica si la duración del cuadro clínico es mayor de 6 semanas. Se denomina idiopática cuando el mecanismo fisiopatológico persistente se desconoce, como sucede en el 70% de los casos. La urticaria está causada por la degranulación del mastocito por causas de orden inmunológico, no inmunológico e idiopáticas. La degranulación libera potentes mediadores vasoactivos que inducen vasodilatación y un incremento de la permeabilidad capilar lo que se refleja en eritema y la formación del habón. El prurito y el dolor son causados por estimulación nerviosa sensorial. El principal mediador vasoactivo es la histamina, pero también existen otros mediadores inflamatorios como los metabolitos del ácido araquidónico (leucotrienos C4, D4 y E4, prostaglandina D2), serotonina, acetilcolina, factor activante de plaquetas, heparina, codeína, anafilotoxinas C3, C5a, quininas y neuromediadores liberados de terminaciones nerviosas cutáneas. Se ha demostrado que alrededor del 50% de estos pacientes presenta autoanticuerpos liberadores de histamina dirigidos contra el receptor de alta afinidad de Ig E (FceRI) o contra la misma Ig E. 7 Unidad de Farmacología Clínica Hospital General Universitario de Alicante Dirección General para la Prestación Farmacéutica Existen diversas formas de presentación de la urticaria, desde la aparición de habones ocasionales y localizados hasta un compromiso generalizado recurrente con o sin angioedema. Existe una clasificación clínica simple de la urticaria que la divide en urticaria provocada por estímulos físicos, por contacto y la vasculitis urticariana de otras presentaciones. Los grupos no son excluyentes si tenemos en cuenta que la urticaria ordinaria y física pueden coexistir. El diagnóstico es sencillo y se basa en la historia clínica del paciente y el examen físico, requiriéndose en raras ocasiones pruebas especiales para identificar a qué sustancias es alérgico el paciente. Así, las estrategias terapéuticas han estado dirigidas a obtener un control de los síntomas y especialmente a prevenir las exacerbaciones. El manejo terapéutico tanto de la rinitis como de la urticaria se basa en medidas farmacológicas y no farmacológicas individualizados. Actualmente se dispone de una gran variedad de antihistamínicos, descongestivos y sprays nasales de corticoides, cromoglicato y antileucotrienos. B) FARMACOLOGÍA DE LA LEVOCETIRIZINA Farmacodinamia. Mecanismo de acción. La cetirizina es un compuesto racémico que contiene un centro quiral, formado en un 50% por levocetirizina y en un 50% por dextrocetirizina. La levocetirizina es el enantiómero activo de la mezcla racémica. Levocetirizina es un antagonista competitivo de la unión de la histamina al receptor H1 humano. Estudios in vitro han demostrado que la levocetirizina muestra una elevada afinidad para el receptor H1 histamínico humano (Constante de inhibición (Ki) = 3 nM); unas 33 veces superior a la afinidad de la dextrocetirizina (Ki = 100 nM). Además, la levocetirizina se disocia lentamente de su unión al receptor (tiempo medio de disociación de 142 minutos) comparado con la dextrocetirizina (tiempo medio de disociación de 6 minutos) (Guillard y cols, 2002). Estos datos in vitro se han confirmado posteriormente en preparaciones de tejido aislado como íleo y traquea en los que dextrocetirizina mostró una potencia 10 veces inferior a levocetirizina (Christophe y cols, 2003) y lo mismo se ha observado en diversos modelos animales. 8 Unidad de Farmacología Clínica Hospital General Universitario de Alicante Dirección General para la Prestación Farmacéutica Existen estudios en animales y humanos que evalúan la eficacia del fármaco mediante la prueba de prick o de habón-eritema inducida por histamina que es una prueba validada y ampliamente aceptada para evaluar actividad antihistamínica. Para esta prueba se utiliza solución de histamina, habitualmente 100 mg/ml, y una lanceta de acero con punta y rebordes de 1 mm que se usa para presionar la superficie de la piel en un ángulo de 90º a través de una gota de solución de histamina. La prueba suele realizarse en la cara volar del antebrazo antes de la administración del fármaco y, después, en momentos puntuales definidos previamente. Los habones y eritemas inducidos por histamina que aparecen en la piel se marcan con tinta después de 10 minutos exactos y se miden las áreas. En perros, levocetirizina intravenosa fue 10 veces más potente que dextrocetirizina intravenosa en la inhibición de habones inducidos por histamina. Cuando los dos fármacos se administraron a los perros vía oral, levocetirizina mantuvo su eficacia mientras que dextrocetirizina resultó inactiva (información del Laboratorio). En un ensayo clínico aleatorizado, doble ciego y cruzado realizado en 18 voluntarios sanos en los que se evaluó la actividad farmacológica y la potencia de cetirizina (5 mg), levocetirizina (2,5 mg) y dextrocetirizina (2,5 mg) para inhibir la aparición de habones y eritema inducidas por histamina. Tanto cetirizina como levocetirizina redujeron de forma marcada el tamaño de los habones y de la superficie eritematosa durante las 32 horas siguientes a la administración local de histamina, mientras que dextrocetirizina resultó inactiva en este modelo. El análisis estadístico de estos datos demostró que cetirizina y levocetirizina fueron equivalentes en cuanto a la inhibición máxima de las lesiones, pero levocetirizina fue superior a cetirizina cuando se comparó el área bajo la curva del % de inhibición de 0 a 32 horas. La inhibición de la respuesta a histamina causada por cetirizina y levocetirizina fue evidente desde 1 h después del estímulo con histamina y duró 24,4 y 28,4 h, respectivamente, siendo máxima dicha respuesta a las 6 h (Devalia y cols, 2001). Clough y colaboradores (2001) realizaron un ensayo clínico cruzado, aleatorizado y doble ciego en el que compararon los efectos de levocetirizina (5 mg), loratadina (10 mg), y placebo sobre la aparición de habones y eritema inducidas por histamina en voluntarios sanos. Comparado con placebo, levocetirizina redujo las áreas medias de eritema, habón y la intensidad del prurito 9 Unidad de Farmacología Clínica Hospital General Universitario de Alicante Dirección General para la Prestación Farmacéutica en un 60%, 68%, y 91%, respectivamente. Los efectos de loratadina fueron variables y no significativos estadísticamente (Clough y cols, 2001). Grant y colaboradores (2002) publicaron los resultados de un ensayo clínico aleatorizado, doble ciego y cruzado en el que se administró levocetirizina 5 mg, ebastina 10 mg, fexofenadina 180 mg, loratadina 10 mg, mizolastina 10 mg, o placebo en dosis únicas a 18 voluntarios sanos varones y se evaluó la respuesta a la administración epicutánea de histamina (100 mg/mL) a 0, 0.5, 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12, y 24 horas tras cada dosis. El efecto global de cada fármaco se evaluó mediante el área bajo la curva del eritema/habón de 0 a 24 horas. Levocetirizina, fexofenadina, y mizolastina inhibieron la respuesta cutánea tras 1 hora con un máximo de efecto inhibidor a las 4 horas. El efecto de ebastina y loratadina no pudo distinguirse del efecto del placebo hasta las 4 horas. Tras el tratamiento con levocetirizina los 18 voluntarios tuvieron un efecto inhibidor >95% de la respuesta. Levocetirizina fue el fármaco evaluado más eficaz y constante en el bloqueo de la respuesta de pápula y eritema inducida por histamina. Más recientemente se han publicado los resultados de otro estudio muy similar al de Grant con la misma metodología y número de voluntarios en el que se comparó levocetirizina (5 mg), desloratadina (5 mg) o placebo, encontrando que tanto levocetirizina como desloratadina eran superiores en su efecto inhibidor de las lesiones cutáneas inducidas por histamina a placebo. La inhibición total de la aparición del habón ≥ 95%) ocurrió sólo con levocetirizina. La mediana de los valores de máxima inhibición de la aparición de habones fueron 44.2% con placebo, 55.0% con desloratadina y 100% con levocetirizina. El momento en el que se alcanzó el máximo efecto inhibidor fue 4 h (mediana) en los tres grupos de pacientes, aunque el rango de desloratadina (3-24 h) fue mayor que el de levocetirizina (2-4 h). Con la desloratadina, 5 de 18 (28%) voluntarios lograron un efecto inhibidor de al menos el 70% entre las 3 y las 10 h, mientras que con levocetirizina todos los voluntarios [18/18 (100%)] alcanzaron este nivel de inhibición entre 1 y 3 h. La mediana de la duración del 70% de inhibición de la aparición de pápulas fue de cero con placebo y desloratadina, y de 21.4 h con levocetirizina (P < 0.0001 entre los 3 fármacos, y P < 0.0001 entre los dos fármacos activos) (Purohit y cols, 2003). Denham y colaboradores (2003), publicaron un estudio muy parecido en el que se comparaba la eficacia de levocetirizina 5 mg, desloratadina 5 mg y placebo. 10 Unidad de Farmacología Clínica Hospital General Universitario de Alicante Dirección General para la Prestación Farmacéutica En este estudio, realizado en 12 voluntarios sanos, se observó que tras la administración de placebo, el área media del habón (+/- ES) a los 10 minutos de inyectar la histamina era de 79.3 +/- 6.9 mm2, el área media de enrojecimiento durante los primeros 5 minutos era de 26.6 +/- 2.7 cm2, y la puntuación del prurito durante el mismo período era de 48.5 +/- 7.6%. Los efectos de desloratadina fueron variables entre los voluntarios, las reducciones medias en las áreas de habones y eritema fueron del 17% (P = 0.033) y del 12% (P = 0.036), respectivamente. Desloratadina no redujo el prurito de forma significativa. Levocetirizina fue más consistente en sus efectos con una reducción media del área de habones, eritema y prurito del 51%, 67% 78%, respectivamente (todos P < 0.001 comparado con placebo). En un estudio aleatorizado, doble ciego y cruzado, realizado en 24 voluntarios sanos se evaluó el efecto del tratamiento con levocetirizina (5 mg), dextrocetirizina (5 mg), cetirizina (10 mg) y placebo sobre los cambios producidos por la administración en aerosol de histamina (intervalo de concentraciones entre 0.25 y 32 mg/ml) en la resistencia al paso del aire por las fosas nasales medida con una rinomanometría anterior pasiva. Tanto levocetirizina como cetirizina atenuaron de forma significativa la resistencia de la vía aérea nasal en casi un 50% (desde una mediana de resistencia de 2.51 Pa por cm3/s a 1.29 y 1.31 Pa por cm3/s, respectivamente) y aumentaron el umbral para los efectos de la histamina en 4 veces (de 8 a 32 mg/ml), si se comparaban con placebo. Estos efectos antihistamínicos no se observaron con dextrocetirizina (Wang y cols, 2001). Estos estudios farmacodinámicos demostraron que en humanos la levocetirizina tiene una eficacia similar a cetirizina a la hora de contrarrestar los efectos de la histamina, tanto a nivel cutáneo como de la vía aérea nasal, mientras que dextrocetirizina resulta inactiva. Farmacocinética Absorción La levocetirizina se absorbe amplia y rápidamente por vía oral, alcanzando una concentración plasmática máxima 0.9 horas después de su administración oral. Las concentraciones plasmáticas máximas que se alcanzaron en un estudio 11 Unidad de Farmacología Clínica Hospital General Universitario de Alicante Dirección General para la Prestación Farmacéutica realizado en 4 voluntarios sanos fueron de 270 ng/ml (tras dosis única de 5 mg) (Benedetti y cols, 2001). En este mismo estudio, la administración de levocetirizina marcada demostró que 168 horas tras una dosis de 5 mg se recuperaba el 85,4% de la dosis en la orina y el 12,9% en heces (Benedetti y cols, 2001). El estado de equilibrio se alcanza a las 48 h. Las concentraciones máximas suelen ser de 308 ng/ml tras la administración de dosis diarias repetidas de 5 mg. El grado de absorción es independiente de la dosis y no se modifica con la comida, pero ésta reduce y retrasa el pico de concentración máxima (Ficha técnica Xazal). Distribución Levocetirizina se une en un 90-95% a las proteínas plasmáticas y por tanto su volumen de distribución es reducido (Vd/F ≤ 0.4 l/kg) (Ficha técnica Xazal). Levocetirizina se une fundamentalmente a la albúmina sérica humana (50,7% del total del fármaco unido) aunque también se une a la alfa1-glicoproteína ácida (5,2%) y a las lipoproteínas de alta densidad (6,7%) (Bree y cols, 2002). Metabolismo y eliminación El grado de metabolismo de la levocetirizina en humanos es reducido, inferior al 14% (Benedetti y cols, 2001). Las vías metabólicas comprenden la oxidación de compuestos aromáticos, la N-desalquilación y O-desalquilación y la conjugación de taurina. El principal mediador de las vías de desalquilación es el CYP3A4, mientras que en la oxidación de compuestos aromáticos participan múltiples isoformas de CYP y/o isoformas que aún no han sido identificadas. La levocetirizina no tuvo ningún efecto sobre la actividad de las isoenzimas CYP 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 y 3A4 a concentraciones por encima de las concentraciones máximas en plasma tras una dosis oral de 5 mg (Ficha técnica Xazal). Levocetirizina se elimina predominantemente en forma inalterada por vía renal (85,4%) (Benedetti y cols, 2001). Levocetirizina se excreta tanto por filtración glomerular como por secreción tubular activa. La vida media en plasma y en adultos es de 7,9 ± 1,9 horas. El aclaramiento medio total aparente es de 0,63 ml/min/kg (Ficha técnica Xazal). 12 Unidad de Farmacología Clínica Hospital General Universitario de Alicante Dirección General para la Prestación Farmacéutica Farmacocinética en grupos especiales de pacientes Insuficiencia renal: El aclaramiento corporal aparente de la levocetirizina se correlaciona con el aclaramiento de creatinina. Por tanto, se recomienda ajustar los intervalos de administración de las dosis de levocetirizina, tomando como base el aclaramiento de creatinina en pacientes con insuficiencia renal moderada o grave. En sujetos anúricos con enfermedad renal terminal, el aclaramiento corporal total es aproximadamente un 80% menor que en sujetos normales. La cantidad de levocetirizina eliminada durante un procedimiento de hemodiálisis estándar de 4 horas es <10% (Ficha técnica Xazal). Insuficiencia hepática: Levocetirizina se metaboliza en el hígado en una proporción reducida (menos del 20%), su rango terapéutico es amplio y en torno al 86% de la dosis se excreta inalterada por lo que se supone que es un fármaco que no debería afectarse en exceso por las modificaciones de la función hepática. Sin embargo, debe tenerse en cuenta que hasta el momento no se han publicado datos de estudios farmacocinéticos de levocetirizina en estos pacientes. No parece preciso ajustar la dosis en pacientes que sólo tengan insuficiencia hepática. Sí se recomienda ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal y hepática (Ficha técnica Xazal). Ancianos Estudios previos con cetirizina han mostrado que los cambios farmacocinéticos están en relación a la reducción de la función renal y no a la edad (Lefebvre y cols 1988; Matzke y cols, 1987). Se asume, aunque no existen estudios específicos, que con la levocetirizina debe suceder lo mismo. 13 Unidad de Farmacología Clínica Hospital General Universitario de Alicante Dirección General para la Prestación Farmacéutica Niños Se ha evaluado la farmacocinética y la eficacia/seguridad de cetirizina en niños en varios estudios (Spicak y cols, 1997; Watson y cols, 1989). Como el enantiómero-D no afecta a la disposición de levocetirizina y la actividad terapéutica se apoya en el enantiómero-L se ha decidido aplicar las recomendaciones de la cetirizina en niños a la levocetirizina, aunque no se han publicado datos de estudios que evalúen específicamente la farmacocinética de levocetirizina en esta población. C) EFICACIA DE LA LEVOCETIRIZINA Rinitis alérgica Se han publicado los resultados de un ensayo clínico aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo de 8 semanas de duración en el que se reclutó en 26 centros de Sudáfrica durante los meses de invierno del 2000 a 368 pacientes con un mínimo de 12 años de edad con rinitis alérgica perenne y sensibilización a los ácaros del polvo doméstico. Se excluyó a pacientes con rinitis alérgica estacional, a pacientes con infecciones de garganta, nariz y oídos durante las dos semanas previas al estudio, pacientes con rinitis vasomotora o medicamentosa, pacientes tratados con antihistamínicos o corticosteroides por dermatitis atópica o urticaria y pacientes con enfermedades debilitantes. De los 368 pacientes reclutados se aleatorizó a un total de 294 a levocetirizina 5 mg una vez al día al acostarse (n=150) o a placebo (n=144) durante 6 semanas. El estudio incluyó una semana de lavado de medicaciones previas antes de inicial el tratamiento y otra semana sin tratamiento al final de las 6 semanas. La evaluación de la eficacia de los tratamientos se realizó mediante la escala T4SS en la que se agrupa la puntuación que concede el paciente a 4 síntomas: prurito nasal, prurito ocular, rinorrea y estornudos. Además se evaluó la congestión nasal. La gravedad de los síntomas era valorada por los pacientes con una escala de 0 (ausencia del síntoma) a 3 (síntomas graves que interfieren con las actividades diarias y/o el sueño). En este estudio sólo se incluyó y aleatorizó a pacientes con una T4SS media de 5 Unidades o superior (Potter y cols, 2003). 14 Unidad de Farmacología Clínica Hospital General Universitario de Alicante Dirección General para la Prestación Farmacéutica Las variables principales del estudio fueron la diferencia en la puntuación T4SS entre levocetirizina y placebo en la primera semana de tratamiento y durante 4 semanas de tratamiento. Además, se recogieron como variables secundarias la puntuación media de la escala T4SS en las 6 semanas de tratamiento, la puntuación media de la escala T4SS en las semanas 2-6, la puntuación de cada síntoma individual (prurito nasal, prurito ocular, rinorrea, estornudos) en la escala T4SS en la 1ª semana, en la 4ª semana y a lo largo de todo el periodo de tratamiento y la congestión nasal en los distintos periodos. La recogida de la información la hacía el paciente diariamente, y antes de la toma del medicamento, registrando en un cuaderno la severidad de los síntomas durante las 24 horas previas. Durante el estudio los pacientes hicieron 6 visitas al investigador: inicial, de randomización, 2 visitas de control, al final del tratamiento y 1 semana después. Se produjeron 18 abandonos: 5 en el grupo de levocetirizina y 13 en el grupo de placebo. Las medias basales de la T4SS fueron comparables en los dos grupos de tratamiento: 7,69 ± 1,82 con levocetirizina y 7,44 ± 1,80 con placebo. Durante la primera semana de tratamiento la media de la puntuación T4SS en los tratados con placebo fue de 6,16 ± 0,19 frente a 4,94 ± 0,18 en los tratados con levocetirizina. Durante las 4 primeras semanas la media de la puntuación T4SS en los tratados con placebo fue de 5,39 ± 0,18 y de 4,17 ± 0,18 en los tratados con levocetirizina y al final de las 6 semanas de estudio los resultados fueron de 5,10 ± 0,18 y de 3,93 ± 0,18 con placebo y levocetirizina, respectivamente. Comparado con placebo, la disminución lograda por la levocetirizina en cada uno de los períodos estudiados fue significativa. (Figura 1). 15 Unidad de Farmacología Clínica Hospital General Universitario de Alicante Dirección General para la Prestación Farmacéutica 8 7 6 5 4 placebo levocetirizina 3 2 1 0 basal semana 1 semanas 1-4 semana 6 Figura 1: puntuación media en la escala T4SS basal, durante la semana 1, durante el período entre la semana 1 y la semana 4 y en la semana 6 del estudio de Potter y cols (2003) en pacientes con rinitis alérgica perenne. También en las variables secundarias se observó mejorías significativas de levocetirizina respecto a placebo. La puntuación de T4SS en las 6 semanas de tratamiento supuso una mejoría de levocetirizina respecto a placebo del 47%. La puntuación de cada síntoma individual en la 1ª semana mostró que levocetirizina mejoraba significativamente todos los síntomas individuales. Igualmente, levocetirizina redujo la intensidad de los síntomas de la congestión nasal más que placebo en los distintos periodos de tiempo evaluados. Los efectos adversos fueron leves a moderados. Los pacientes en tratamiento con levocetirizina experimentaron con mayor frecuencia somnolencia. No se registraron modificaciones en el intervalo QTc. El laboratorio fabricante del producto hace referencia a otros dos estudios de eficacia de levocetirizina en rinitis alérgica perenne, uno de búsqueda de dosis en el que se observó que las 3 dosis de levocetirizina evaluadas (2,5, 5 y 10 mg) fueron significativamente superiores a placebo y un segundo estudio comparativo de la eficacia de levocetirizina 5 mg, loratadina 10 mg y placebo en el control de los 16 Unidad de Farmacología Clínica Hospital General Universitario de Alicante Dirección General para la Prestación Farmacéutica síntomas de la rinitis alérgica perenne en 39 pacientes expuestos a los ácaros del polvo doméstico en la cámara de provocación de Viena en el que no se encontró diferencias significativas entre los dos tratamientos activos evaluados (Horak y cols, 2001). Ninguno de estos dos estudios se ha publicado en revistas sometidas a proceso de revisión por lo que habrá que esperar a dicha publicación para valorar estos resultados. En el llamado ensayo XPERT se analizó por primera vez los efectos del tratamiento con levocetirizina durante 6 meses comparado con placebo en 551 pacientes con rinitis alérgica persistente. En este estudio del que por el momento solo tenemos referencias a través de diferentes abstracts a congresos se observó una mejoría significativa de los síntomas de la rinitis (escala T5SS) con levocetirizina a las 4 semanas que se mantuvo durante 6 meses. La calidad de vida medida con la escala HRQoL fue significativamente mejor con levocetirizina (Bachert y cols, 2003). En el caso de la rinitis alérgica estacional se han publicado los resultados de varios estudios. Un estudio fue de búsqueda de dosis controlado frente a placebo, aleatorizado y doble ciego. En este ensayo se incluyeron 470 pacientes a los que se aleatorizó a recibir placebo (n=119), levocetirizina 2,5 mg (n=117), levocetirizina 5 mg (n=116) o levocetirizina 10 mg (n=118) una vez al día durante dos semanas. La variable principal del estudio fue el cambio sobre el nivel basal de la media global de la escala T4SS (Total Four-Sympton Score) midiendo: estornudos, rinorrea, prurito nasal y prurito ocular con puntuaciones verbales de 0-3 puntos para cada síntoma (rango total de puntos 0-12). En este estudio, las 3 dosis de levocetirizina consiguieron disminuciones significativas en el valor global de la escala T4SS a lo largo de todo el periodo respecto a placebo. Las diferencias respecto a placebo fueron 0,91, 1,11 y 1,61 unidades (p<0,001) con las dosis de 2,5 mg, 5 mg y 10 mg respectivamente. Como en el diseño del estudio los autores asumieron un efecto placebo de dos puntos, se requería un efecto mínimo de 1 punto del tratamiento activo respecto a placebo para poder concluir eficacia por lo que el resultado de levocetirizina 2,5 mg no cumple el criterio de eficacia preespecificado. El efecto de levocetirizina muestra una relación dosis-dependiente (p<0,0001). Los efectos adversos fueron leves-moderados e incluyeron dolor de cabeza, somnolencia, fatiga y boca seca, siendo mayor la 17 Unidad de Farmacología Clínica Hospital General Universitario de Alicante Dirección General para la Prestación Farmacéutica incidencia con la dosis de 10 mg. No se realizaron electrocardiogramas para verificar que no hubiese modificaciones del intervalo QTc (Leynadier y cols, 2001). En un segundo estudio se han comparado las eficacias relativas en el tratamiento de la rinitis alérgica estacional de levocetirizina 5 mg y cetirizina 10 mg. Se realizó un ensayo clínico aleatorizado, doble ciego y multicéntrico en el que se aleatorizó a un total de 797 pacientes con rinitis alérgica estacional al polen de gramíneas y/o malezas a uno de los tres brazos de tratamiento: levocetirizina 5 mg, cetirizina 10 mg y placebo. La variable principal fue la escala T4SS. La diferencia entre levocetirizina y placebo fue de 1,73 unidades (IC97,5%: 1,26-2,19) y entre cetirizina y placebo de 1,88 unidades (IC97,5%: 1,42-2,35). Entre cetirizina y levocetirizina la diferencia fue de –0,12 unidades (IC90%: -0,41-0,17) apoyando la hipótesis de equivalencia clínica de ambos fármacos en estas condiciones. Estos datos no se han publicado todavía en forma de artículo en revistas sometidas a proceso de revisión y la información disponible procede del material divulgativo del laboratorio fabricante. Habrá que esperar a su publicación para conocer los pormenores del estudio en detalle. Recientemente se han publicado los resultados de un ensayo clínico con asignación aleatoria del tratamiento, doble ciego, paralelo y controlado con placebo en el que se comparó la eficacia de una dosis diaria de levocetirizina 5 mg (n=141), desloratadina 5 mg (n = 140) o placebo (n = 92) en pacientes expuestos a polen en una Unidad de Exposición Medioambiental, un sistema específicamente diseñado para suministrar determinados niveles de polen para estudiar medicaciones antialérgicas. La fase de tratamiento consistió en dos días de tratamiento consecutivo con una duración en la exposición al polen de 7 y 6 horas en los días 1 y 2, respectivamente. Las manifestaciones clínicas y síntomas mostrados por los pacientes se evaluaron mediante escalas cada media hora mientras duraba la exposición al polen. Concretamente, los síntomas se evaluaron usando el llamado Complejo de Síntomas Principales (CSP), una puntuación compuesta derivada de la suma de puntuaciones que representan la gravedad de las secreciones nasales, el catarro, el picor nasal, el sonarse la nariz, los estornudos y el lagrimeo y también mediante el complejo de síntomas totales que se obtiene incorporando otros 4 síntomas: picor ocular y auricular, picor de garganta, tos y goteo postnasal al CSP. En los dos días, levocetirizina produjo una mejoría superior en el CSP (la puntuación basal media que era de 14.86±5.50 se redujo en –6.51±0.41 unidades) 18 Unidad de Farmacología Clínica Hospital General Universitario de Alicante Dirección General para la Prestación Farmacéutica que desloratadina (la puntuación basal media que era de 16.04±6.05 se redujo en -4.65±0.41 unidades) consistente en –1.87 unidades a favor de levocetirizina (p = 0.015); ambos tratamientos fueron mejores que placebo (p < 0.001). Levocetirizina fue eficaz antes en el tiempo (1 h vs. 3 h) y logró un alivio de la sintomatología mayor que desloratadina a las 24 (p = 0.003). En la puntuación del CST, levocetirizina fue superior a placebo y a desloratadina. Levocetirizina también logró el alivio de la obstrucción nasal mejor que desloratadina (p = 0.007) en el primer día. Ambos fármacos se toleraron bien (Day y cols, 2004). En un estudio en la cámara de provocación de Viena, levocetirizina 5 mg se comparó con loratadina 10 mg en 73 sujetos con antecedentes de rinitis alérgica estacional. El estudio fue cruzado, doble ciego, aleatorizado y controlado con placebo y su objetivo principal era la eficacia medida mediante la CSP encontrando que levocetirizina logró una mejoría mayor y más rápida que loratadina. Ambas diferencias fueron estadísticamente significativas. Estos datos no se han publicado todavía y están disponibles sólo en forma de comunicación a congreso (Stuebner y cols, 2002). Urticaria crónica idiopática No se ha publicado en forma de artículo completo ningún ensayo clínico que evalúe la eficacia clínica de levocetirizina en esta condición. Existen estudios que evalúan la eficacia del fármaco mediante la prueba de prick o de pápula-eritema inducida por histamina y que se han descrito previamente en el apartado de farmacodinamia (ver apartado B). Se ha comunicado a un congreso los resultados de un ensayo clínico aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo en el que se comparó en 166 pacientes con urticaria crónica idiopática la eficacia de levocetirizina 5 mg (n=81) y placebo (n=85) administrados durante 4 semanas (Kapp y Pichler, 2003). En este estudio la variable de eficacia primaria fue la puntuación de la gravedad del prurito encontrándose con levocetirizina una mejoría estadísticamente significativa comparada con placebo a las 1 y 4 semanas de tratamiento (mejoría en 1.05 unidades con levocetirizina y en 0.26 unidades con placebo en la semana 1 y de 1.14 unidades con levocetirizina y 0.52 unidades con placebo en la semana 4). También hubo mejorías significativas en la duración media del prurito y en el 19 Unidad de Farmacología Clínica Hospital General Universitario de Alicante Dirección General para la Prestación Farmacéutica número y tamaño de los habones y pápulas. Estos datos se asociaron a una mejoría en la calidad de vida medida mediante la escala HRQoL. D) SEGURIDAD En los ensayos clínicos realizados en pacientes de ambos sexos con edades comprendidas entre 12 y 71 años, el 15.1% de los pacientes tratados con 5 mg/24 h (n=935) presentaron al menos una reacción adversa frente al 11.3% de los pacientes del grupo tratados con placebo (n=771) (Ficha Técnica del Producto). En cerca del 92% de los casos estas reacciones adversas fueron consideradas de intensidad leve o moderada. Según la ficha técnica la tasa de abandonos debida a las reacciones adversas fue de un 1% con levocetirizina (5 mg) y de un 1.8% con placebo. En estos mismos estudios las reacciones adversas al fármaco que aparecieron con una frecuencia del 1% o superior fueron (ficha técnica del producto): Tabla 2. reacciones adversas que aparecieron con una frecuencia del 1% o superior en los ensayos clínicos comparativos entre placebo y levocetirizina Reacciones adversas Placebo Levocetirizina Cefalea 25 (3.2%) 24 (2.6%) Somnolencia 11 (1.4%) 49 (5.2%) Sequedad de boca 12 (1.6%) 24 (2.6%) Fatiga 9 (1.2%) 23 (2.5%) Se observaron otras reacciones adversas poco corrientes (frecuencia >1/1000 y <1/100), como astenia o dolor abdominal. La incidencia de reacciones adversas al fármaco ligeramente sedativas como somnolencia, fatiga y astenia fueron algo más comunes (8,1 %) con 5 mg de levocetirizina que con placebo (3,1 %) (ficha técnica del producto). Varios estudios han evaluado los efectos de levocetirizina sobre las funciones cognitivas y psicométricas y sobre la capacidad de conducción de 20 Unidad de Farmacología Clínica Hospital General Universitario de Alicante Dirección General para la Prestación Farmacéutica vehículos. En el año 2001, Hindmarch y colaboradores publicaron los resultados de un estudio en el que se trató a 20 voluntarios sanos (edades comprendidas entre 18 y 50 años) con levocetirizina 5 mg, cetirizina 10 mg, loratadina 10 mg, prometazina 30 mg y placebo administrados una vez al día durante 4 días de forma cruzada. Todos los voluntarios fueron evaluados mediante test psicométricos: frecuencia crítica de fusión (CFF), el tiempo de elección de reacción (CRT), una tarea de seguimiento continuo (CTT) y escalas de puntuación subjetiva de sedación (LARS). El estudio encontró que los pacientes tratados con levocetirizina, cetirizina y loratadina tenían resultados similares a placebo en todos los test objetivos y subjetivos en los 4 días (Hindmarch y cols, 2001). En un segundo estudio se trató a 19 voluntarios sanos varones con levocetirizina 5 mg, difenhidramina 50 mg o placebo una vez al día durante 5 días consecutivos (estudio cruzado). A diferencia de difenhidramina, cuando se comparan con placebo, levocetirizina no modificó la CFF (Gandon y Allain, 2002). En otro ensayo clínico, doble ciego y aleatorizado se comparó los efectos de levocetirizina (5 mg), difenhidramina (50 mg), y placebo sobre la memoria y la capacidad psicomotora tras 1 y 4 días de tratamiento en 48 voluntarios sanos (24 hombres y 24 mujeres) y nuevamente mostró que levocetirizina no modificaba estas capacidades, cosa que sí hacía la difenhidramina (Verster y cols, 2003a). El mismo grupo realizó un ensayo clínico aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo en el que comparó los efectos de difenhidramina y levocetirizina sobre la capacidad de conducción de 48 voluntarios sanos encontrando nuevamente que dicha capacidad se modificaba con difenhidramina pero no con levocetirizina ni con placebo (Verster y cols, 2003b). Todos estos estudios indican que levocetirizina no altera significativamente las funciones cognitivas y psicométricas ni la capacidad de conducción de vehículos. En dos de los ensayos clínicos con levocetirizina se ha evaluado la posibilidad de que el fármaco causara modificaciones en la duración del intervalo QT del ECG. Uno de estos estudios lo valoró en 36 voluntarios sanos tratados con la dosis de 30 mg y otro estudio en pacientes (n=111) (datos del laboratorio) que no encontraron prolongaciones de dicho intervalo respecto a los valores basales. 21 Unidad de Farmacología Clínica Hospital General Universitario de Alicante Dirección General para la Prestación Farmacéutica Interacciones: No se han realizado estudios de interacción con levocetirizina (incluyendo estudios con inductores del CYP 3A4). Estudios realizados con el compuesto racémico cetirizina han demostrado que no había interacciones clínicamente relevantes (con pseudoefedrina, cimetidina, ketoconazol, eritromicina, azitromicina, glipizida y diazepam). En un estudio de dosis múltiples con teofilina (400 mg, una vez al día) se observó una ligera disminución (16%) en el aclaramiento de cetirizina, mientras que la disposición de teofilina no se alteró con la administración concomitante de cetirizina. La absorción de levocetirizina no se reduce con la comida, pero la velocidad de absorción sí disminuye. En pacientes sensibles la administración simultánea de cetirizina o levocetirizina y alcohol u otros depresores del SNC puede producir efectos sobre el sistema nervioso central, aunque se ha demostrado que el compuesto racémico cetirizina no potencia el efecto del alcohol (Ficha técnica del producto). Sobredosis: Los síntomas de sobredosis pueden incluir somnolencia en adultos y en niños inicialmente agitación e inquietud, seguido por somnolencia. No existe ningún antídoto específico conocido contra la levocetirizina. De producirse sobredosis, se recomienda seguir un tratamiento sintomático o de apoyo. El lavado gástrico se podrá realizar tras una ingesta a corto plazo. La levocetirizina no se elimina de forma efectiva por hemodiálisis (Ficha técnica del producto). Embarazo y lactancia: Embarazo: Los datos disponibles sobre un número limitado de embarazadas indican que cetirizina no tiene efectos adversos sobre el embarazo o sobre la salud del feto/recién nacido. Hasta la fecha no se dispone de más datos epidemiológicos relevantes. No se dispone de datos clínicos de levocetirizina en mujeres embarazadas. 22 Unidad de Farmacología Clínica Hospital General Universitario de Alicante Dirección General para la Prestación Farmacéutica Estudios realizados en animales no indican efectos nocivos directos o indirectos sobre el embarazo, desarrollo embrional/fetal, parto o desarrollo post natal (Ficha técnica del producto). Lactancia: Se espera que la Levocetirizina se excrete por la leche materna por lo que no se recomienda su uso durante la lactancia a menos que el beneficio sobre la madre sea mayor que cualquier riesgo teórico sobre el hijo (Ficha técnica del producto). Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas: Estudios clínicos comparativos no han mostrado evidencias de que levocetirizina produzca alteraciones de la atención, la capacidad de reacción y la habilidad para conducir a la dosis recomendada. Sin embargo, se recomienda que los pacientes que vayan a conducir, realizar actividades potencialmente peligrosas o utilizar maquinaria no superen la dosis recomendada y que tengan en cuenta su respuesta al fármaco. En pacientes sensibles, el uso concomitante con alcohol u otros depresores del SNC puede producir una reducción adicional del estado de alerta y del rendimiento (Ficha técnica del producto). Contraindicaciones: - Historia de hipersensibilidad a levocetirizina, a cualquier otro componente de la formulación o a cualquier derivado piperazínico. - Pacientes con enfermedad renal terminal con un aclaramiento de creatinina inferior a 10 ml/min (Ficha técnica del producto). 23 Unidad de Farmacología Clínica Hospital General Universitario de Alicante Dirección General para la Prestación Farmacéutica Precauciones: - No se recomienda utilizar levocetirizina en niños menores de 6 años ya que los comprimidos disponibles no permiten un ajuste de la dosis. - Se recomienda precaución con la ingesta de alcohol. - Los pacientes con problemas hereditarios raros de intolerancia a la galactosa, deficiencia de lactosa Lapp o malabsorción de glucosa-galactosa no deberían tomar este medicamento (Ficha técnica del producto). E) PAUTA TERAPÉUTICA E INDICACIONES Indicaciones terapéuticas: La levocetirizina está indicada en el tratamiento de síntomas asociados a enfermedades alérgicas como: Rinitis alérgica estacional (incluyendo los síntomas oculares); Rinitis alérgica perenne; Urticaria crónica idiopática. Posología y forma de administración: El comprimido con cubierta pelicular se administra por vía oral, tragándolo entero con ayuda de líquidos, y se puede tomar tanto en ayunas como con alimentos. Se recomienda que la dosis diaria se administre en una sola toma. Adultos y adolescentes a partir de 12 años: La dosis diaria recomendada es de 5 mg (1 comprimido con cubierta pelicular). Ancianos: Se recomienda ajustar la dosis en ancianos con insuficiencia renal de leve a moderada (ver más abajo “Uso en pacientes con insuficiencia renal”). 24 Unidad de Farmacología Clínica Hospital General Universitario de Alicante Dirección General para la Prestación Farmacéutica Niños de 6 a 12 años: La dosis diaria recomendada es de 5 mg (1 comprimido con cubierta pelicular). Para niños menores de 6 años todavía no es posible ajustar la dosis en función del peso. Pacientes con insuficiencia renal: Los intervalos de dosificación se deberán individualizar de acuerdo con la función renal. Consulte la siguiente tabla y ajuste la dosis según proceda. Para utilizar esta tabla de dosificación, es preciso disponer de una estimación del aclaramiento de creatinina (CLcr) del paciente, en ml/min. El valor de CLcr (en ml/min) se puede estimar a partir de la determinación de creatinina en suero (mg/dl) mediante la siguiente fórmula: CLcr = [140 − edad (años)] x peso (kg ) (x 0,85 para mujeres ) 72 x creatinina en suero (mg / dl ) Tabla 3. Ajuste de la dosis en pacientes con insuficiencia renal: Grupo Aclaramiento de creatinina (ml/min) Dosis y frecuencia Normal ≥ 80 1 comprimido una vez al día Leve 50 – 79 1 comprimido una vez al día Moderada 30 – 49 1 comprimido una vez cada 2 días Severa < 30 1 comprimido una vez cada 3 días Enfermedad renal terminal – pacientes que precisan diálisis < 10 Contraindicado 25 Unidad de Farmacología Clínica Hospital General Universitario de Alicante Dirección General para la Prestación Farmacéutica Pacientes con insuficiencia hepática No parece preciso ajustar la dosis en pacientes que sólo tengan insuficiencia hepática. Sí se recomienda ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal y hepática. Duración del tratamiento La duración del tratamiento depende del tipo, duración y curso de los síntomas. Para la fiebre del heno de 3 a 6 semanas, y en caso de exposiciones al polen durante cortos periodos de tiempo, una semana puede ser suficiente. Actualmente se dispone de experiencia clínica con comprimidos de 5 mg de levocetirizina con cubierta pelicular durante un periodo de tratamiento de 4 semanas. Para urticaria crónica y rinitis alérgica crónica existe experiencia clínica de hasta un año con el compuesto racémico, y hasta 18 meses en pacientes con prurito asociado con dermatitis atópica. F) FARMACOECONOMÍA Tabla 4. Coste diario de un tratamiento calculado con las dosis iniciales establecidas para fármacos usados en indicaciones similares a levocetirizina: Fármaco Levocetirizina Cetirizina Desloratadina Loratadina Ebastina Especialidad (Lab.) Dosis día Envase. Precio (euros) Coste (euros) tratamiento/día XAZAL 5 mg 20 comprimidos 5 mg 11.17 0.56 GENÉRICOS 10 mg 6.29* 0.31 AERIUS 5 mg 20 comprimidos 5 mg 12.32 0.62 GENÉRICOS 10 mg 6.44* 0.32 EBASTEL 10 mg 20 comprimidos 10 mg 12.65 0.63 Precios (PVP IVA incluido) tomados de la Base de datos www.portalfarma.com/home.nsf del medicamento del Consejo General de Colegios Farmacéuticos de España. Genéricos indica la existencia de diversas formulaciones de genéricos de este principio activo en el mercado español. * precio de referencia. 26 Unidad de Farmacología Clínica Hospital General Universitario de Alicante Dirección General para la Prestación Farmacéutica En el estudio XPERT se incluyó como variable secundaria un análisis farmacoeconómico observándose durante los 6 meses de estudio menos comorbilidades en el grupo de levocetirizina comparado con placebo con un 50% menos de asma (7 casos vs 13) y con una reducción del 59% en la pérdida de productividad en el trabajo y del 52% en la realización de actividades diarias por lo que se asume que levocetirizina reduce los costes directos e indirectos si se compara en estos pacientes con placebo (Bachert y cols, 2003). Sin embargo, debemos esperar a la publicación de estos resultados para poder evaluar adecuadamente el análisis y sus conclusiones. No se han publicado resultados de estudios farmacoeconómicos prospectivos comparativos con tratamiento activo de levocetirizina. G) CONCLUSIONES Levocetirizina es el isómero activo de cetirizina y, al igual que ésta, está indicada en rinitis alérgica estacional (incluyendo los síntomas oculares), rinitis alérgica perenne y urticaria idiopática crónica. Levocetirizina se ha mostrado más eficaz en estas indicaciones que placebo y no diferente a cetirizina. El perfil de seguridad es similar al de cetirizina y su coste diario es superior. No existe ninguna diferencia relevante en los ensayos clínicos publicados para asumir que levocetirizina supone un avance sobre la eficacia y seguridad ya conocida de cetirizina. 27 Unidad de Farmacología Clínica Hospital General Universitario de Alicante Dirección General para la Prestación Farmacéutica BIBLIOGRAFÍA. 1. Bachert C, Bosquet J, Canonica GW, Durham SR, Klimek L, Miret JM, van Cauwenberge P. 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