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Hipertensión pulmonar
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Riociguat: una nueva sustancia para aliviar las dificultades respiratorias
Presión peligrosa en los pulmones
A menudo, la hipertensión pulmonar sigue tardando mucho en detectarse, con consecuencias que pueden llegar a ser mortales. Si se diagnostica a tiempo, los medicamentos modernos pueden por lo menos aliviar los síntomas. Los investigadores de Bayer HealthCare están desarrollando nuevas sustancias para aumentar la capacidad de esfuerzo físico y hacer más fácil la vida a los afectados.
Un complejo sistema de ventilación: Esta radiografía coloreada del corazón y los pulmones muestra las finas ramificaciones del sistema vascular que proporciona oxígeno al organismo humano.
esta particular forma de hipertensión. Y es que «allí no es posible medir la tensión externamente con un brazalete y un fonendoscopio», explica Gerrit Weimann. Sólo es posible un diagnóstico preciso mediante el llamado cateterismo derecho, que consiste en introducir un catéter a través de las venas de la ingle o el cuello hasta los vasos pulmonares para medir la tensión sanguínea pulmonar. Si el valor es manifiestamente elevado se diagnostica hipertensión pulmonar.
Una enfermedad con cinco causas posibles En el ser humano, el ventrículo derecho del corazón bombea la sangre «usada», pobre en oxígeno, hacia los pulmones. Allí, el oxígeno inspirado pasa de los alveolos pulmonares a los vasos sanguíneos, y la sangre así oxigenada retorna al ventrículo izquierdo. La circulación pulmonar tiene aproximadamente siete veces menos vasos que la corporal, pero tiene que dar cabida al mismo volumen de sangre. Por eso, los vasos pulmonares son especialmente flexibles, y si esta flexibilidad se ve afectada, las consecuencias pueden ser graves. Las causas son variadas: la hipertensión pulmonar puede deberse a cinco grupos diferentes de enfermedades subyacentes. La hipertensión arterial pulmonar (HAP) puede deberse a causas genéticas, aún desconocidas en su mayoría, o a otras afecciones como enfermedades reumáticas, infección por VIH o cirrosis hepática. La hipertensión pulmonar también puede aparecer por insuficiencia cardiaca izquierda, enferme-
dad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) o trombosis y embolias crónicas. «Todos estos factores afectan a las arterias de la circulación pulmonar», explica Weimann. Éstas se estrechan y sufren una modificación duradera que provoca daños masivos: la capa de células musculares lisas de las arterias pulmonares multiplica su grosor y los delicados vasos se convierten en una especie de «neumático de automóvil que además se rellena con hormigón», según describe gráficamente el especialista Friedrich Grimminger, catedrático del Hospital Universitario de Giessen, en Alemania (véase «Indagando»). En las personas con hipertensión pulmonar, las paredes de los vasos pulmonares son demasiado gruesas o rígidas, lo que provoca un estrechamiento del vaso de modo que la sangre no se oxigena lo suficiente. El corazón debe bombear con más fuerza para impulsar a través del organismo la sangre insuficientemente oxigenada. La presión en las cavidades derechas del corazón va aumentando, lo que provoca una sobrecarga y finalmente una insuficiencia. Sólo hace unos diez años que existen medicamentos contra esta enfermedad. Entre los hitos en el desarrollo de principios activos contra la hipertensión pulmonar figuran la prostaciclina (epoprostenol) y sus derivados sintéticos como el iloprost, que actualmente forman parte del tratamiento medicamentoso establecido para la hipertensión pulmonar. El iloprost y otras sustancias pueden al menos retrasar la aparición de la insuficiencia cardiaca derecha dilatando los vasos pulmonares estrechados, con lo que disminuye la sensación
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La enfermedad comienza con síntomas como palpitaciones, cansancio, dificultades respiratorias o desvanecimiento, que pueden hacer pensar en una insuficiencia cardiaca o una enfermedad pulmonar. Por eso, a menudo no se diagnostica a tiempo la verdadera dolencia, potencialmente mortal. Y eso que la hipertensión pulmonar no es algo tan infrecuente. Se estima que en todo el mundo hay unos 17 millones de personas afectadas por alguna de sus formas, aunque existe una elevada cifra encubierta. La hipertensión pulmonar puede tener diversas causas. Puede estar provocada por medicamentos, por enfermedades del tejido conjuntivo, del hígado, del corazón o pulmonares. Como inicialmente no suelen observarse daños orgánicos y la tensión arterial es normal, a menudo los enfermos van de médico en médico. «Pero una tensión de 130/85 es sólo parte de la historia», advierte el internista Dr. Gerrit Weimann de Bayer HealthCare AG en Wuppertal-Elberfeld (Alemania). Algo que mucha gente aún no sabe es que en la circulación pulmonar también puede existir hipertensión, con consecuencias que llegan a ser mortales. El hecho de que la circulación pulmonar se desarrolle en las profundidades de la caja torácica ha provocado que, durante mucho tiempo, la medicina no haya prestado demasiada atención a
Pared vascular engrosada
Red de vasos sanguíneos pulmonares
Glóbulos rojos (eritrocitos)
Alveolos pulmonares Dióxido de carbono
Sangre pobre en oxígeno Sangre rica en oxígeno
Del ventrículo derecho
Estrechamiento de los capilares alveolares Hipertensión pulmonar
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Al ventrículo izquierdo
El ventrículo derecho del corazón bombea a los pulmones sangre «usada» pobre en oxígeno. Allí cede dióxido de carbono (azul) y absorbe el oxígeno inhalado (rojo), que pasa desde los alveolos pulmonares a los vasos sanguíneos y vuelve a las cavidades izquierdas del corazón. Generalmente, los capilares sanguíneos de los alveolos son muy distensibles para poder adaptarse a las variaciones del caudal de sangre en función de las distintas necesidades. En pacientes con hipertensión pulmonar, las paredes de los vasos sanguíneos son demasiado gruesas y rígidas y no pueden dilatarse lo suficiente. La consecuencia es que cada vez se oxigena menos sangre, el corazón debe realizar un mayor esfuerzo para bombear la sangre a los pulmones a través de los vasos estrechados, y la presión sanguínea aumenta cada vez más. Al final, el corazón ya no puede vencer esa presión y aparece insuficiencia cardiaca.
de fatiga y se incrementa la capacidad de esfuerzo. Sin embargo, estos eficaces medicamentos sólo pueden administrarse mediante catéter o inhalador, lo que llevó a desarrollar fármacos administrados en forma de comprimidos, como el bosentán, el ambrisentán o el sildenafilo. Sin embargo, a pesar de los éxitos logrados, siguen siendo necesarias investigaciones para continuar mejorando el tratamiento de los pacientes. Con ese fin se pretende actuar sobre otras vías metabólicas que influyen en la capacidad de dilatación de los vasos sanguíneos pulmonares. Por eso, un grupo de Bayer encabezado por el Dr. en Farmacología Johannes-Peter Stasch está estudiando un enfoque alternativo: «El punto de partida —subraya Stasch— fue el hecho de que en la hipertensión pulmonar existe una actividad insuficiente del sistema del NO del organismo». El monóxido de nitrógeno (NO) no es un gas desconocido en la medicina (véase también «Ensanchar el corazón» en el número 17 de research, pág. 82). Los estadounidenses Ferid Murad, Robert Furchgott y Louis J. Ignarro recibieron en 1998 el premio Nobel de Medicina
y Fisiología por el descubrimiento de su mecanismo de acción. El NO actúa como transmisor que indica a los vasos que se distiendan. Sin embargo, el NO gaseoso resulta inadecuado para un tratamiento continuado, ya que se degrada en segundos y además el organismo se habitúa, por lo que sus efectos disminuyen. La poca duración del NO tiene un buen motivo: sólo se forma en los vasos sanguíneos pulmonares cuando son distendidos mecánicamente. Esto permite, no obstante, una adaptación perfecta a la respiración. «Los vasos sanguíneos pulmonares se dilatan siempre que los alveolos adyacentes se llenan al inspirar», explica Weimann. De este modo, el organismo se asegura de que sólo fluya sangre en abundancia en los lugares en que puede producirse un intercambio de gases.
Los inhibidores de la FDE como estimulantes Sin embargo, la poca duración del NO es un obstáculo para su empleo clínico. «La inhalación de NO en caso de hipertensión pulmonar ha quedado únicamente como tratamiento de emergencia, por
ejemplo en neonatos o intervenciones de cirugía cardiaca», subraya Weimann. Los investigadores de Bayer querían obtener efectos terapéuticos más estables. Se dieron cuenta de que para ello debían influir en los pasos de la cadena posteriores al monóxido de nitrógeno. El NO se produce en las células del endotelio —la capa interna de las arterias— pero se difunde rápidamente hacia las células musculares lisas situadas a mayor profundidad, y sólo allí activa la guanilato-ciclasa soluble (GCs), una enzima. La GCs produce entonces monofosfato cíclico de guanosina (MFGc), un transmisor que es el auténtico responsable de la relajación de las células musculares lisas. La consecuencia lógica es que, a más MFGc, más distensibles son los vasos y más puede disminuir la tensión. En los pacientes con hipertensión pulmonar, toda esta vía metabólica es menos activa: el MFGc es insuficiente. Una posibilidad de actuación reside en frenar la degradación del MFGc, que es lo que hacen los inhibidores de la fosfodiesterasa (FDE), aunque resultan ineficaces en uno de cada cuatro pacientes. Puede que en esos casos se produzca tan
IIndagando daga do
? poco MFGc que no sirva de nada inhibir su degradación. Por eso, los investigadores de Bayer apuntaron a otro objetivo, como explica Stasch: «Queríamos actuar del modo más directo posible sobre la guanilato-ciclasa y estimularla específicamente mediante sustancias activas».
Varios estudios clínicos con una sustancia prometedora Desde 1994, un grupo de investigadores de Elberfeld venía trabajando en el descubrimiento, síntesis y ensayo de sustancias que actuaran directamente sobre la enzima: los estimulantes de la guanilato-ciclasa soluble (GCs). El largo trabajo dio sus frutos: en 2002, el grupo del Dr. Stasch presentó el riociguat, un principio activo totalmente novedoso. Sorprendentemente, este estimulante de la GCs presenta un efecto doblemente positivo estimulando directamente la enzima a través de un receptor distinto que el NO. Los ensayos de laboratorio demostraron que estos estimulantes de la GCs y el NO reforzaban incluso recíprocamente su efecto. «Hemos descubierto una importante innovación farmacológica, y precisamente en
una enfermedad para la que se buscan urgentemente nuevos medicamentos», afirma la Dra. María Luisa Rodríguez, jefa global del equipo de proyecto en Wuppertal que lanzará al mercado el nuevo principio activo. Ya están en marcha estudios clínicos. En varias clínicas alemanas, pacientes con hipertensión pulmonar recibieron comprimidos con riociguat en el marco de un estudio de fase II. Los pacientes no sólo hubieron de someterse a controles periódicos de la función cardiopulmonar, sino que cada 14 días debían caminar durante seis minutos por los pasillos del hospital llegando lo más lejos que pudieran. Muchas personas con hipertensión pulmonar no superan los 200 o 300 metros en esta prueba. «Conseguir recorrer 50 o 100 metros más sería un gran logro», afirma Weimann. Actualmente se están evaluando los resultados del estudio. Si tienen éxito se emprenderán varios estudios de fase III en numerosas clínicas de Europa, Norte y Sudamérica, Sudáfrica, Australia y Asia. La esperanza es que los nuevos medicamentos permitan tratar la hipertensión pulmonar con la misma facilidad que cualquier otra hipertensión.
www.hipertensionpulmonar.es
La Asociación Nacional de Hipertensión Pulmonar ofrece abundante información sobre la enfermedad.
«En caso de sospecha, consulte a un experto» El Dr. Friedrich Grimminger es catedrático director de los departamentos clínicos IV y V del Hospital Universitario de Giessen-Marburg (Alemania), un centro de prestigio mundial para el tratamiento de la hipertensión pulmonar. Allí se está ensayando también el nuevo principio activo de Bayer HealtCare. Muchas veces, la hipertensión pulmonar se detecta demasiado tarde. ¿Qué puede hacer una persona que crea sufrirla? En caso de dificultades respiratorias de origen poco claro, los médicos de cabecera deberían remitir siempre al paciente a un especialista. Y es que, por fin, ahora disponemos de medicamentos que, con un comienzo temprano del tratamiento, pueden reducir la hipertensión pulmonar o incluso normalizarla. Sabemos que la hipertensión arterial apenas reduce la esperanza de vida si se controla a tiempo con medicamentos. ¿Por qué no iba a ocurrir lo mismo con la hipertensión pulmonar? Además, confiamos en que la investigación farmacéutica logre nuevos progresos. ¿En qué dirección habría que avanzar? Necesitamos más medicamentos que no dilaten globalmente todos los vasos estrechados del pulmón, sino sólo aquéllos que realmente deben transportar sangre. En un pulmón parcialmente dañado por enfermedades previas, sólo es razonable abrir los vasos que llevan a zonas pulmonares todavía oxigenadas. ¿Qué resultados ha proporcionado hasta ahora su estudio clínico de fase II sobre el riociguat? A partir de los resultados está previsto lanzar un programa de fase III antes de que termine 2008. En cualquier caso, con las nuevas sustancias hemos dado un gran paso hacia un tratamiento de las causas. Creemos que con el sistema del NO podremos atajar la enfermedad en su raíz.
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Juntos contra la hipertensión pulmonar: Los responsables de investigación y desarrollo de Bayer, Dr. Gerrit Weimann, Dra. María Luisa Rodríguez y Dr. Johannes-Peter Stasch (de izquierda a derecha), trabajan conjuntamente para prolongar de forma decisiva la supervivencia de los pacientes y lograr que, tal vez, esta grave enfermedad que a menudo no se reconoce a tiempo pase a ser tan fácil de tratar como la hipertensión arterial.