Interior Boletin 17

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BOLETÍN TRIMESTRAL DEL GRUPO ESPAÑOL DE INVESTIGACIÓN EN CÁNCER DE MAMA Boletín GEICAM del Nº 17 – MARZO DE 2006 Primer premio en la Convocatoria de Proyectos de Investigación Oncológica 2006 de la AECC Grupo Español de Investigación en Cáncer de Mama CONTENIDOS Carta del Presidente 4 2005: Balance del Año Temas de revisión 6 Resistencia a Trastuzumab (Dra. Montserrat Muñoz) Desde qGEICAM 14 Implicaciones del estudio del Ganglio Centinela para el cirujano mamario. Nuestra experiencia tras 555 casos (Dr. Gabriel Zanón, Dr. Sergi Vidal Sicart, Dr. Alex Sanjuán) Desde rGEICAM 18 Radioterapia hipofraccionada en el cáncer de mama en estadios iniciales: una alternativa eficaz y un paso hacia la optimización de los servicios de oncología radioterápica (Dr. A. Montero, Dr. A. Ramos) Aportaciones científicas del GEICAM 28 Ensayos clínicos del GEICAM 31 Desde la sede 40 Trabajo en remoto (Victoria Ruiz y Ruth Campo) Noticias y convocatorias 41 Actas de reuniones 42 Seguimos animando a todos los lectores del Boletín para que participen en la sección Tribuna abierta, en la que podrán expresar su opinión sobre los temas que deseen. Envíe su contribución para esta sección por correo a la dirección: GEICAM, Avenida de los Pirineos 7, oficina 1-14, 28700 San Sebastián de los Reyes (Madrid), o por correo electrónico a la dirección [email protected] Carta del presidente 2005: Balance 2005 ha sido un buen año para GEICAM. No El año 2005 ha visto también la puesta en marcha sólo se han recogido los frutos de los estudios ini- del primer estudio de quimioprevención de GEI- ciados hace unos pocos años, sino que se han CAM. El estudio EXCEL, en colaboración con el comenzado nuevos proyectos de gran relevancia y National Cancer Institute de Canadá, supone un se ha consolidado el funcionamiento del grupo. Este enorme reto para el grupo, que no tiene previa año coincidía, además, con el décimo aniversario experiencia en este campo. El tipo de mujeres que de la creación de GEICAM, y este acontecimien- participan en el estudio (mujeres sanas), en parti- to fue conmemorado en el V Symposium cular, constituye una novedad que hará enfrentar- Internacional del grupo, que se celebró en San se a los investigadores con una situación sin prece- Sebastián. El éxito de esta reunión a todos los nive- dentes. les (organizativo y científico especialmente) fue completo. Las Dras. Isabel Álvarez y Arrate GEICAM ha abierto durante 2005 una nueva Plazaola, organizadoras del Symposium, invirtie- línea de investigación: la epidemiológica. El primer ron un enorme caudal de entusiasmo, imaginación estudio epidemiológico del grupo, un estudio de y tiempo en la organización del mismo. GEICAM casos y controles coordinado por la Dra. Marina les agradece su gran esfuerzo, que se vio comple- Pollán, fue diseñado y aprobado durante 2005 y se mentado desde la sede por el excelente trabajo de pondrá en marcha inmediatamente. La calidad del Elena Gutiérrez. proyecto viene avalada por el hecho de haber recibido recientemente el primer premio de Proyectos Durante el año 2005 se han producido otros acon- de Investigación Oncológica de la Asociación tecimientos relevantes para el grupo. El lanzamiento Española Contra el Cáncer. Como en el caso del de la revista GEySALUS es uno de ellos. Esta estudio EXCEL, nos encontramos ante un tipo de publicación, iniciativa de GEICAM que ha sido investigación diferente de la habitual, por lo que posible gracias al apoyo del grupo Pfizer, tratará de constituye otro reto para el grupo. informar de una forma seria y rigurosa a las mujeres diagnosticadas de cáncer de mama (y aun a las Durante 2005 recibimos, asimismo, visitas impor- mujeres sanas), de muchos aspectos relacionados tantes. Los Dres. Vicente Valero y Fraser con la enfermedad que son de su interés. La revis- Symmans, del MD Anderson Cancer Center de ta se está distribuyendo en los Servicios y Unidades Houston, asistieron a la reunión de investigadores de Oncología Médica de los hospitales pertenecien- del estudio farmacogenómico del MD Anderson en tes a GEICAM. el que GEICAM colabora. Posteriormente visitaron la sede de GEICAM en San Sebastián de los 4 Boletín del GEICAM del año Reyes. Su visita sirvió, además de su objetivo ini- decir que levantaron gran expectación, hasta el cial, para poner en marcha otros potenciales pro- punto de que dos grupos norteamericanos están yectos de colaboración entre ambas instituciones, pensando en utilizar la rama ganadora (FEC segui- de los que espero poder darles cumplida información do de taxol semanal) como rama control de sus pró- en cuanto se hayan ultimado las negociaciones. ximos estudios. Otras visitas relevantes han sido las de los delegados de CIBOMA en Guatemala, Perú, Argentina, GEICAM presentó, además, 4 pósters en esta reu- México, Brasil, Colombia, Ecuador y Chile, quie- nión que contó, por todo ello, con una importante nes realizaron una estancia en la sede de GEICAM presencia española. para familiarizarse con los procedimientos de tra- En lo que se refiere a las publicaciones en revistas bajo del grupo. biomédicas, la publicación en el New England Journal of Medicine de los resultados del estudio Durante el año 2005 GEICAM tuvo una activa BCIRG 001, en el que GEICAM jugó un papel participación en los dos congresos internacionales relevante, supuso la consolidación del prestigio del más relevantes para nuestro grupo. En ASCO, se grupo a nivel internacional. Este estudio, que se ini- presentaron como pósters los resultados del estudio ció en 1998, ha tenido una gran relevancia para El Álamo y los datos sobre calidad de vida y toxici- nuestro grupo y ha abierto el camino a otros estu- dad de las pacientes tratadas con TAC con y sin dios adyuvantes cuyos resultados se recogerán sin profilaxis primaria con G-CSF. La reunión de San duda en publicaciones de primer nivel. Antonio del año 2005 fue pródiga en novedades sobre quimioterapia adyuvante del cáncer de mama 2005 ha sido, por tanto, un buen año para GEI- precoz y GEICAM tuvo algo que ver con dos de CAM. Creo que todos los miembros del grupo sus más importantes presentaciones orales. La debemos estar satisfechos por los logros de nuestro comunicación probablemente más notable, que se grupo y por el prestigio internacional que está adqui- esperaba con verdadera expectación, fue la que pre- riendo y que refleja la buena salud de la Oncología sentó los resultados del primer análisis interino pla- española. neado del estudio BCIRG 006, realizado en muje- 2005 res cuyos tumores presentaban la alteración her2/neu. El grupo GEICAM colaboró activamente en este estudio. Los resultados del primer Miguel Martin PRESIDENTE DE GEICAM análisis interino del estudio GEICAM 9906 fueron también presentados en SABCS 2005 y debo 5 Nº 17 – MARZO DE 2006 Temas de revisión DRA. MONTSERRAT MUÑOZ Hospital Clinic i Provincial. Barcelona Resistencia al Trastuzumab HER2 es un miembro de la familia de receptores transmembrana ErbB con actividad tirosin-kinasa, implicado en la regulación de la proliferación celular, y ampliamente investigado en cáncer de mama. El gen HER2, que codifica para la proteína receptor HER2, está localizado en el brazo corto del cromosoma 17 y fue descubierto y clonado en 1983. La co-expresión de más de un miembro de la familia ErbB (EGFR, HER2, HER3 y HER4) no es infrecuente en diferentes carcinomas humanos. Todos los receptores de la dicha familia y sus múltiples ligandos forman una red de señalización implicada en el crecimiento y diferenciación de las células humanas normales pero también neoplásicas1 (Fig. 1), compuestos de un dominio de unión extracelular, un segmento transmembrana lipofílico tirosin kinasa y un dominio intracelular con una segmento regulador terminal carboxyl. Tras la unión al ligando, estos receptores forman homodímeros o heterodimeros, a través de los cuales activan las vías de señalización “downstream” implicadas en la proliferación celular y la supervivencia, tales como Ras/Raf/MAPK y la vía PI3-K/Akt. La sobreexpresión de alguno de estos receptores puede favorecer la formación de determinados dímeros con un mayor potencial oncogénico. Fig. 1. Vías de señalización de ErbB (tomada de Yarden and Sliwkowski, 2001). Los ligandos de la familia de receptores ErbB y sus 10 dimericas combinaciones forman la capa externa de recepción. En el gráfico solo se muestran las vías de señalización de 2 dímeros de receptores, el débil mitogénico homodimero ErbB1 y el relativamente potente heterodímero ErbB2-ErbB3. El gen her-2 (erbB2/neu) está amplificado y/o su proteína receptor HER2 sobreexpresado en aproximadamente 20-30% de carcinomas infiltrantes de mama. Esta sobreexpresión o amplificación se asocia a un incremento en el potencial metastático y a una disminución de la supervivencia global en estas pacientes2. 6 Boletín del GEICAM Trastuzumab (Herceptin®) es el primer tratamiento dirigido contra el producto proteico del oncogen HER2, el receptor transmembrana HER2. Se trata de un anticuerpo monoclonal recombinante humanizado dirigido contra el dominio extracelular del receptor tirosin-kinasa HER-23. Su desarrollo ha seguido un diseño racional, altamente específico. La “upregulation” o sobre-activación de la vía de señalización del HER2 parece ser una lesión inicial en el proceso de desarrollo del cáncer, ya que de forma paradoxal, es más frecuente en tumores iniciales que en carcinomas más avanzados4. Desde la demostración por Hudziak y cols5, de que el anticuerpo monoclonal recombinante humanizado dirigido contra HER2 podía inhibir el crecimiento tumoral al igual que el anticuerpo murino del que derivaba, el 4D5, este receptor de membrana se ha convertido en una importante diana cuyos beneficios terapéuticos del Trastuzumab han sido demostrados en pacientes con sobreexpresión de HER2 o amplificación de su gen. Estudios clínicos demostraron la eficacia de Trastuzumab en pacientes con cáncer de mama metastático que sobreexpresaban HER-26. Era el primer tratamiento dirigido en pacientes con cáncer de mama metastático, aprobado en 1998 por la FDA para el tratamiento de pacientes en estadio IV. Sin embargo, su eficacia en monoterapia es moderada, ya que se obtiene un nivel de respuestas en segunda o tercera línea del 15% con una mediana de duración de 9 meses y una mediana de supervivencia de 13 meses7. La existencia de sobreexpresión de HER2 o de la amplificación del gen, es determinante de su eficacia, de manera que existen una diferencia en la proporción de pacientes que responde al Trastuzumab según si presentan o no sobreexpresión de HER2 (3+ vs 2+) o si existe o no amplificación del gen. En 111 pacientes con tumores cuya determinación de HER2 por IHC es de 3+ vs 2+, la proporción de respuestas es de 35% frente al 0%, y del 34% cuando existe amplificación del gen por FISH frente al 7% en no amplificación8. Diecisiete (57%) de los 30 pacientes con una respuesta objetiva y 22 (51%) de las 43% de mujeres con un beneficio clínico no habían progresado tras un seguimiento de 12 meses o superior. Tras la confirmación de su eficacia en monoterapia, Slamon et al9 randomizan a un 469 pacientes a recibir tratamiento con Trastuzumab frente a la combinación de Trastuzumab más quimioterapia, Adriamicina + Ciclofosfamida o Paclitaxel. Los autores demuestran un aumento de la eficacia del tratamiento combinada, consiguiendo un mayor número de respuestas objetivas 50% vs 32% (p<0.001) y una mayor duración de la respuesta, de 9.1 meses de mediana vs 6.1 (p<0.001) (Fig. 2), una mayor supervivencia 25.1 meses versus 20.3 meses (p=0.04), y una reducción del 20% en el riesgo de muerte, en pacientes con sobreexpresión por IHC de 2+ o 3+9. Fig. 2. Beneficio del tratamiento de quimioterapia más Trastuzumab frente a quimioterapia en pacientes con cáncer de mama metastásico. Slamon et al. N Engl J Med 2001. Tras evidenciarse la eficacia de Trastuzumab en pacientes metastásicas con sobreexpresión del HER2, los esfuerzos se dirigieron a investigar su beneficio en el tratamiento adyuvante. Hace poco se publicaron 3 estudios que observan esa misma eficacia en el tratamiento adyuvante de las pacientes con cáncer de mama10-12. La diferencia proyectada a 4 años puede incluso representar un beneficio en SLE de hasta el 18%, sin embargo aunque es un gran avance en el tratamiento de este grupo de pacientes, no todas las pacientes son sensibles al tratamiento. Existe, una clara resistencia primaria en una mayoría de tumores que sobreexpresan HER2 o amplifican el gen, y pacientes diagnosticados de cáncer de pulmón o páncreas, con sobreexpresión de HER2 no responden al tratamiento. En resumen, podemos decir que la sobreexpresión de HER2 o la amplificación de HER2, es una condición necesaria para la acción del Trastuzumab, pero no suficiente. 7 Nº 17 – MARZO DE 2006 Resistencia al Trastuzumab Eficacia clínica del Trastuzumab TEMAS DE REVISIÓN Resistencia clínica al Trastuzumab Sin embargo, los efectos inhibidores del crecimiento que se obtienen con la exposición del anticuerpo en monoterapia en cultivos celulares son citostáticos, y tras la discontinuación del tratamiento se observa una recurrencia en el crecimiento tumoral13. Estos datos y la interpretación de que la inhibición permanente de la vía de señalización de HER2, podía favorecer el control del crecimiento tumoral a pesar de la resistencia clínica al fármaco, llevaron a pensar que quizás existiera una ventaja clínica en el mantenimiento del tratamiento con Trastuzumab incluso tras la progresión. Como hemos comentado en el párrafo anterior, los primeros ensayos clínicos demostraron la existencia de una importante resistencia primaria a la administración de sólo el anticuerpo incluso en grupos seleccionados, y además, la mayoría de las pacientes que responden al tratamiento progresan antes de un año. La pregunta que se realizaron muchos oncólogos médicos en ese momento fue, ¿Qué hacer pues tras la progresión a un fármaco con un mecanismo de acción tan nuevo, atractivo y desconocido? Muchos, apoyados en la falta de datos sobre cual era la duración óptima del tratamiento con tratuzumab, propusieron la no suspensión del mismo tras la progresión. En poco tiempo, se observaron en pacientes metastásica evoluciones clínicas más prolongadas de lo esperado, incluso con localizaciones metastásicas agresivas tales como las metástasis cerebrales, en algunas mujeres en las que no se suspendió el tratamiento con Trastuzumab tras la progresión clínica, aunque si se modificó la quimioterapia con la que se combinaba. Algunos autores como Gelmon14 y Fountzillas15, revisaron el papel que podía tener el mantenimiento del Trastuzumab tras la progresión. Gelmon14 et al revisaron de manera retrospectiva la evolución clínica de 105 pacientes de 13 centros, cuyo tratamiento con Trastuzumab se prolongó más allá de la progresión. El 71% de los tumores presentaron una sobreexpresión 3+ de HER2, y el 21% mostraban amplificación por FISH. El número de líneas de quimioterapia recibidas por estas pacientes fue de hasta 6, con una mediana de 1. El nivel de respuesta global fue del 39% en el primer régimen con taxanos y del 36 y 38% en segunda línea, en monoterapia y en combinación con otros agentes respectivamente. Los autores, hacen especial énfasis en que algunas pacientes que habían progresado a la primera, respondieron a la segunda línea. A pesar de que el número de pacientes es pequeño y la variabilidad grande, los datos plantean si realmente la progresión tras la primera línea es o no un marcador de resistencia al tratamiento. Fountzillas y cols15 revisaron retrospectivamente otras 80 pacientes que recibieron Trastuzumab en monoterapia o en combinación tras la progresión. El 91% presentaban una sobreexpresión de 3+, y la proporción de respuestas entre la primera, segunda y tercera línea eran de 24%, 14% y 19%. En ambos estudios la toxicidad, sobretodo la cardiotoxicidad, aunque fue presente, pero no impidió en la mayoría de pacientes mantener el tratamiento con Trastuzumab en segundas o terceras líneas. Análisis retrospectivos de series de pacientes tratadas no da sino un nivel de evidencia III, insuficiente para basar nuestra práctica clínica. Es evidente que existen indicios clínicos para mantener Trastuzumab más allá de la progresión en primera línea de enfermedad metastásica, dos acciones son necesarias: 1. En primer lugar, hemos visto modificaciones de la evolución clínica esperada en pacientes metastásicas de mal pronóstico. Es desde la práctica clínica que en GEICAM hemos propuesto la realización de un estudio clínico randomizado, en el que tras la progresión a un primer tratamiento con quimioterapia que contenga taxanos de primera línea las pacientes puedan ser randomizadas entre seguir con una segunda línea con la combinación de vinorebina y capecitabina más Trastuzumab, o bien recibir la quimioterapia sin Trastuzumab (Fig. 3). DISEÑO DEL ESTUDIO 2ª línea 1ª línea en cáncer de mama metastásico Herceptin® + Taxanos } Tras progresión de enfermedad Herceptin® 4mg/Kg de carga seguido de 2mg/Kg/s + Vinorelbine 25mg/m2 d1,8 c/21d R + Capecitabina 825mg/m2/12h x14d Vinorelbine 25mg/m2 d1,8 c/21d + Capecitabina 825mg/m2/12h x14d Fig. 3. Diseño del estudio GEICAM 2004-06, abierto para inclusión de pacientes, cuyo objetivo principal es investigar el papel de Trastuzumab (Herceptin®) tras la progresión a una primera línea de combinación de quimioterapia + Trastuzumab en pacientes metastásicas. 8 Boletín del GEICAM Es un estudio difícil. La inclusión de pacientes con sobreexpresión de HER2 reduce en mucho las mujeres candidatas a ser incluidas, y además quizás muchos de nosotros mantenemos el Trastuzumab tras la progresión a pesar de no existir estudios definitivos para apoyar esta conducta. Sin embargo debemos hacer un esfuerzo para obtener un nivel de evidencia más alto en el que basar nuestra práctica clínica. 2. De otra parte, la investigación que se esta realizando en el campo de la biología molecular para esclarecer los mecanismos de acción y resistencia del Trastuzumab es muy importante. Este fármaco fue el ejemplo de una terapia diseñada y dirigida a una diana terapeútica. Vencer la resistencia al Trastuzumab probablemente se consiga tras con la mejoría del conocimiento los mecanismos biológicos que la crean. Fig. 4. Tomada de Crowder y col. Cancer Cell 2004. “Downregulation” de HER2.– Trastuzumab inhibe el crecimiento de las células de cáncer de mama que sobreexpresan HER2 a través de la disminución del número de receptores transmembrana o “down-regulation” de HER2 (p185ErbB2) y la consiguiente inhibición del la vía de señalización subyacente PI3K-Akt16,17. Estudios in vitro han demostrado que en líneas celulares de cáncer de mama, tras un tratamiento con Trastuzumab superior a 20h se produce la “downregulation” de ErbB2, su de fosforilación y la internalización del receptor18. Este cascada de sucesos, por si mismos, provocarían una inhibición de la vía de señalización. Sin embargo, todos estos fenómenos no se producen tras un tratamiento corto de 1 hora de Trastuzumab, y en cambio si se observa una disminución del nivel de fosforilación y activación de Akt, sin que la proteína sufra modificaciones (Fig. 4). Sabemos que Akt está constitutivamente activado en tumores de mama que sobreexpresan HER2 y que Akt es inhibida tras la “downregulation” del receptor y que esta acción es crucial en la respuesta clínica a Trastuzumab. Sin embargo no sabemos como se produce la defosforilación rápida de Akt, fenómeno que podría tener un papel importante en la actividad antitumoral del Trastuzumab. El estudio de PTEN ha permitido entender algo más de este mecanismo. Expresión de PTEN.– PTEN es una fosfatasa dual cuyo papel es crucial en la supresión de tumores. PTEN actúa como regulador de la vía de señalización PI3K-Akt-mTOR. Entre sus acciones, defosforila el trifosfato activo PI3,4,5P3. Debido a que PI3K cataliza la producción de PI3,4,5P3, PTEN antagoniza esta función de PI3K y regula de manera negativa las funciones de Akt. Nagata y cols19 estudian el papel de PI3K en la arriba comentada defosforilazión rápida de Akt, ya que es la molécula situada en la vía de señalización entre el receptor y Akt, y concluyen que la defosforilación rápida de Akt como consecuencia de una corta exposición de las células tumorales a Trastuzumab no depende de la degradación de ErbB2 ni de la inhibición de PI3K, sino de un nuevo mecamisno de acción a través de la activación de la función fosfatasa de PTEN. PTEN, que es funcionalmente inactiva en células que sobreexpresan ErbB220, se activaría como consecuencia de la acción de Trastuzumab y provocaría una desfosforilación de Akt y una consiguiente inactivación de la vía de señalización, contribuyendo así a la eficacia del Trastuzumab. Este mecanismo de acción sería independiente de la conocida “downregulation” del receptor 9 Nº 17 – MARZO DE 2006 Resistencia al Trastuzumab 3. Mecanismos de acción y resistencia al Trastuzumab, los mecanismos de acción conocidos que explican la actividad antitumoral del Trastuzumab y que conllevan mecanismos de resistencia, incluyen: TEMAS DE REVISIÓN ErbB2. Esta acción sería mediada, no únicamente por la activación de la función fosfatasa de PTEN sino a través de Src (Fig. 5). Existiría una comunicación funcional entre el receptor ErbB2 y PTEN a través de Src. Src juega un papel importante en el proceso oncogénico, por ejemplo inactiva PTEN, cuando ErbB2 está sobreexpresado y activado. Trastuzumab provoca la disociación de Src de ErbB2, es decir inhibe Src y en consecuencia activa PTEN. Esta acción favorecerá la actividad antitumoral de Trastuzumab. Una alteración en PTEN que impidiera la puesta en marcha de esta inactivación de la vía Akt-mTOR conduciría a la resistencia al efecto antiproliferativo que tiene Trastuzumab en esas células. Fig. 5. Tomada de Pandolfi y cols. NEJM 2004: A. La sobreexpresión de EbrbB2 conduce a su activación a través de la fosforilación (P). Este estado activo se mantiene por el reclutamiento de Src y PI3K por parte del receptor. La activación de PI3K conduce a la activación de la vía Akt y mTOR. Nagata y cols demuestran que cuando Src está activo, inactiva PTEn produciendo aumento de los niveles de PI3K y su activación. B. Cuando Trastuzumab se une al ErbB2 o HER2 causa la inactivación de Src por mecanismos desconocidos. Entonces PTEN es liberado y antagoniza la activación de la vía de señalización PI3K-Akt-mTOR. La combinación de Trastuzumab con inhibidores de mTOR, sirolimus (rapamicina) y sus análogos everolimus (RAD001) y CCI-779, podrían bloquear esta crítica vía de señalización en dos niveles. C. Un déficit parcial o competo de PTEN desactiva la inhibición de Akt-mTOR, lo que podría provocar una resistencia a Trastuzumab. Nagata y cols realizaron experimentos in vitro y en animales que demostraron como la inhibición del crecimiento de células de cáncer de mama o de tumores implantados en ratones atímicos provocada por Trastuzumab depende de si se conservan o no intactos los niveles de PTEN. Usando oligonucleotidos antisentido para PTEN reducen los niveles de la proteína lo que confiere resistencia a la función antitumoral de Trastuzumab. Pero aún mayor interés tiene el estudio en 47 pacientes tratados con Trastuzumab + taxanos (paclitaxel o docetaxel). En este grupo de pacientes estudian por IRS (clasificación por inmunoreacción) los niveles de expresión de PTEN. Cuando consideran pérdida de expresión de PTEN con una puntuación realmente baja, las diferencia de respuestas entre pacientes PTEN positivo y PTEN negativas es de 11.1% vs 65.8% (p<0.01). Nagata y cols, plantean que considerando que PI3K antagoniza la función PTEN, la inactivación de PI3K podría rescatar resistencias al Trastuzumab por déficit de PTEN, y lo demuestran realizando experimentos in vitro y en animales, con la administración conjunta de Trastuzumab e inhibidores de PI3K. Las mutaciones resultantes en pérdida de PTEN o la pérdida de su función son frecuentes y funcionalmente relevantes en tumores de diferente origen, incluyendo el cáncer de mama21. Un 50% de pacientes con cáncer de mama presentan una mutación o pérdida de al menos una copia del gen PTEN, lo que resultaría, además, en una activación de la vía de señalización PI3K (Fig. 4)22. La severidad de las mutaciones de PTEN o la pérdida completa de este gen correlaciona con alto grado y estadios de enfermedad más avanzados. Tal y como hemos comentado en el apartado anterior, PTEN contribuye a la actividad antitumoral de Trastuzumab, hasta tal punto que es esencial poseer PTEN intacta para conseguir los efectos de inhibición del crecimiento de Trastuzumab. En pacientes con resistencia a Trastuzumab y pérdida de PTEN podría ser útil el uso de fármacos con inhibición directa sobre PI3K. 10 Boletín del GEICAM Papel del inhibidor p27Kip1 en la resistencia a Trastuzumab a través del IGF-IR La activación de la vía de señalización de IGF-I se asocia a la resistencia al Trastuzumab. Lu y cols25 investigaron los mecanismos por los que la vía de señalización IGF-IR atenuaba el efecto de inhibición del crecimiento que tenía el Trastuzumab en líneas celulares. En su trabajo concluyeron que el inhibidor de Cdk p27Kip1 es una diana común downstream de ambas vías de señalización, la de HER2/neu y la de IGF-IR. Ambas vías actuarían incrementando la degradación de p27Kip1, y el déficit secundario a la inactivación de HER2/neu por el Trastuzumab podría ser compensado por una mayor activación de IGF-IR. El proteasoma juega un papel importante en la degradación de las proteínas reguladoras del ciclo celular. La inhibición del proteasoma induce apoptosis, sensibiliza a las células neoplásicas a diferentes tratamientos y es capaz de revertir resistencia a fármacos26. PI3K se sitúa downstream en ambas vías de señalización HER2/neu y IGF-IR. La resistencia a Trastuzumab mediada por IGF-IR implica principalmente la vía PI3K, que conduce a la degradación de p27Kip1 (Fig. 5). Fig. 6. Modificado de Nahta y cols, Cancer Res 2005. En células sensibles al Trastuzumab, IGF-I estimula la vía de señalización IGF-IR, resultando en la fosforilación de IGF-IR y Akt. HER-2 es fosforilado por otros receptores tirosin-kinasa de la membrana tales como EGFR (flechas) o por autofosforilación. En células resistentes al Trastuzumab, IGF-I estimula la vía de señalización de IGF-IR provocando un incremento de la fosforilación de IGF-IR, IRS y Akt. La interacción entre IGF-IR y HER-2 resulta en un aumento de la fosforilación de HER-2 a través de la vía de señalización de IGF-IR. Este concepto de interacción intracelular de las distintas vías de señalización opuesta al concepto anterior de vías que no interaccionan entre si, permite pensar que quizás IGF-IR no sea el único mecanismo molecular de resistencia al Trastuzumab. 11 Nº 17 – MARZO DE 2006 Resistencia al Trastuzumab Relación IGF-1R.– La resistencia a Trastuzumab ha sido también asociada a la sobreexpresión del receptor I del factor de crecimiento insulínico (IGF-IR)23. El IGF-IR es un receptor transmembrana tirosin-kinasa que se activa por la unión de los ligandos IGF. Esta unión genera una poderosa señal proliferativa y antiapoptótica, que conducirá a la activación de las vías Ras/Raf/MAPK y/o la vía PI3K24. Esta señal de proliferación y supervivencia está mediada por la regulación de muchas de las proteínas relacionadas con el ciclo celular, incluyendo la “upregulation” de ciclinas y de la actividad Cdk asociada a ciclinas y la “downregulation” de p27Kip1. La maquinaria del ciclo celular es activada por las ciclinas y las Cdks e inhibida por los inhibidores de las Cdk. Uno de los inhibidores de Cdk, p27Kip1 juega un papel importante en el control de la proliferación, sobretodo en la transición G1-S. La sobreexpresión de HER2/neu correlaciona con una disminución de la expresión de la proteína p27Kip1, inhibidor de ciclo celular, en líneas celulares de cáncer de mama. La activación de HER2/neu provoca un aumento de la degradación de la proteína p27Kip1 mediada por la ubiquitina, lo que conllevaría una activación de la proliferación. TEMAS DE REVISIÓN Papel de la interacción o “cross-talk” entre HER2/neu y IGF-IR en la resistencia a Trastuzumab Natha y cols27 demostraron una interacción entre las vías de señalización de HER2/neu y IGF-IR sólo en células resistentes al Trastuzumab. En células resistentes a Trastuzumab la estimulación por IGF-I resulta en un aumento de la fosforilación de HER2 pero no en células parenterales, y, al contrario la inhibición de la tirosinkinasa de IGF-IR conlleva una disminución de la fosforilación de HER2 solo en células resistentes. La formación de heterodímeros IGF-IR/HER2 contribuye a la resistencia al Trastuzumab. Según estos autores es posible revertir la resistencia a Trastuzumab que se crea a raíz de estos fenómenos de interacción, ya que en la línea celular SKBR3, la inhibición de la tirosin-kinasa IGF-IR bloquea la fosforilación de HER2 y el bloqueo de IGF-IR a través de un anticuerpo monoclonal rompe la interacción IGF-IR/HER2 y restaura la sensibilidad a Trastuzumab. Parece claro que otra diana terapéutica de interés, sobretodo en pacientes resistentes a Trastuzumab, puede ser IGF-IR. Otros mecanismos de acción y resistencia Otros mecanismos de acción del Trastuzumab postulados en la literatura, han sido la prevención de la formación de hetrodímeros HER2/HER3 y HER2/HER4, la inducción de arresto en G1, la inhibición de la angiogénesis, la inducción de la citotoxicidad dependiente de anticuerpo y la inhibición del “cleavage” del ectodominio o porción extramembrana del receptor HER-228. Cualquiera de estos aspectos debe tener asociados mecanismos de resistencia que pueden ser utilizados en el manejo de la resistencia al Trastuzumab. Resumen A pesar de que la investigación en el campo del mecanismo de acción y resistencia al Trastuzumab es importante, aún no conocemos toda su complejidad. La sensibilidad al fármaco puede verse alterada por la acción de algunas de las moléculas esenciales en la activación de la intrincada vía de señalización “downstream” al HER2. También la comunicación de la vía de señalización de HER2 con otras vías de señalización pueden ser cruciales en determinar la sensibilidad o resistencia al fármaco. Como ya hemos dicho antes, la sobreexpresión de HER2 o la amplificación de su gen es una condición necesaria pero no suficiente para la respuesta al tratamiento. En caso de resistencia al Trastuzumab es esencial conocer el mecanismo biológico que la produce y revertirlo dependerá, probablemente, del uso de fármacos actualmente en desarrollo como inhibidores de PI3K, inhibidores del proteosoma o anticuerpos anti IGF-IR. Mientras es importante basar nuestra práctica clínica en evidencias obtenidas de estudios clínicos randomizados. Bibliografía 1. Yarden Y, Sliwkowski MX, Untangling the ErbB signalling networl. 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DR. GABRIEL ZANÓN Hospital Clinic i Provincial. Barcelona DR. SEGI VIDAL SICART DR. ALEX SANJUÁN Implicaciones del estudio del ganglio centinela para el cirujano mamario. Nuestra experiencia tras 555 casos La linfadenectomia axilar, ha sido una técnica quirúrgica que ha formado parte tradicionalmente del tratamiento del cáncer de mama porque permite la estadificación de la enfermedad y establecer, de esta manera, su pronóstico. A pesar de que la biología molecular ha avanzado extraordinariamente, las decisiones del tratamiento postquirúrgico aún son tomadas sobre la base del tamaño tumoral y de la afectación ganglionar. Sin embargo, en los últimos años se empezó a cuestionar la práctica rutinaria de la linfadenectomia en el cáncer de mama. El hecho de que se diagnostiquen cada vez cánceres de menor tamaño, el conocimiento de la relación inversamente proporcional que existe entre el tamaño del tumor y el estado de la axila, y también el deseo de realizar cada vez una cirugía menos agresiva, hizo que algunos autores se cuestionaran la práctica de la linfadenectomia rutinaria. Entre los procedimientos no invasivos que permiten conocer el estado de la axila antes de operarla se ha considerado la tomografía con emisión de positrones (PET) realizada con 18-flúor-2-desoxiglucosa. La experiencia de la literatura muestra cifras de sensibilidad y especificidad del método muy considerables. Es posible que el PET y el ganglio centinela puedan complementarse y que en el futuro se realice el PET a todas las pacientes y en los casos que esta técnica resulte negativa se realice en el quirófano el estudio del ganglio centinela. Asociando ambas seguro que disminuirían los falsos negativos. Hay que tener presente como limitación del PET el que no es capaz de diagnosticar micrometastasis. Otros estudios realizados para predecir el estado de la axila han sido detección de células tumorales en la medula ósea y los estudios de ecografía y doppler. Estos han permitido conocer que existe una relación significativa entre la vascularización arterial tumoral y la presencia de metástasis en la axila. De ser así la información obtenida con esta técnica tendría una utilidad clínica evidente. Procedimiento asistencial que seguimos en la unidad de patología de la mama del Hospital Clinic Este procedimiento asistencial esta basado en nuestra experiencia tras realizar una curva de aprendizaje de 105 casos. Criterios de inclusión Se realiza la técnica a toda paciente diagnosticada de cáncer de mama y propuesta para tratamiento quirúrgico cuyo tumor mida por estudio clínico y de imagen 3 cm o menos. 14 Boletín del GEICAM Criterios de exclusión Hoy en día la quimioterapia previa, la cirugía previa (tumorectomia) o la multifocalidad son criterios de exclusión relativos. Se va a iniciar con GEICAM un protocolo de estudio del ganglio centinela para conocer el valor del mismo en pacientes que han realizado quimioterapia previa. Por otra parte a las pacientes que se les haya practicado una tumorectomía, se puede realizar la técnica mediante una inyección subcutánea en el lugar donde estaba el tumor. Y finalmente en casos de multifocalidad se acepta la inyección intratumoral de ambos nódulos. Procedimiento a seguir 1. La paciente es visitada en la Unidad de Patología de la Mama donde en los casos indicados se le explica el procedimiento quirúrgico a seguir y la técnica del ganglio centinela. Ha de firmar el consentimiento informado y saber que hasta pasados unos días de la intervención, no podremos asegurarle que el caso está cerrado definitivamente. 2. La paciente el día antes de la intervención acude al servicio de Medicina Nuclear donde se le inyecta el radiocoloide. El radiotrazador, habitualmente albúmina coloidal marcada con tecnecio (Nanocoll, Amersham, UK), se inyecta por una de las tres vías comúnmente aceptadas (subcutánea, peritumoral o intratumoral) seleccionando, con la experiencia acumulada, la intratumoral como la que proporciona mejores resultados en nuestra casuística. En los tumores no palpables, la inyección intratumoral la hacemos guiados por ecografía. Posteriormente a los 30 min., a las 2 horas y más tarde si es necesario se realiza la gammagrafia para localizar el GC. Se obtienen proyecciones anteriores, oblicuas y/o laterales para localizar correctamente el ganglio centinela. La proyección anterior nos permite observar posibles drenajes extraaxilares, mientras que la lateral y/o oblicua define con mayor exactitud la Fig. 1. Esquema del drenaje de un tumor profundidad del ganglio centinela y lo separa de posibles interferencias con situado en el CSE de la mama, hacia la axila y hacia la mamaria interna. la región donde se ha inyectado el trazador. Las localizaciones de los ganglios son marcadas en la piel con tinta. Un aspecto importante en la detección y análisis del GC (sobretodo en neoplasias de mama) es la posibilidad de encontrar falsos negativos. Es conocido que existe la posibilidad de que aparezcan metástasis saltadoras naturales (afectación de ganglios de un nivel que no corresponde a la progresión teóricamente ordenada del drenaje linfático) en un porcentaje aproximado del 1.3% al 1.6%. Este fenómeno puede ser la causa de encontrar un GC negativo con afectación neoplásica de otro de los ganglios de la región. La infiltración total por la neoplasia del GC sin posibilidad de que éste capte trazador también puede ser causa de errores ya que existen drenajes alternativos a otros ganglios “no centinelas”. También pueden ser causa de falsos negativos, GCs demasiado próximos al área de inyección que pueden aparecer enmascarados por la misma y/o no ser detectados con la sonda por la alta radiación de fondo. En ganglios intramamarios o en tumores de cuadrante superoexterno es posible que ocurra este fenómeno. Si hubiese captación en otro ganglio (este sí visible en la gammagrafía o detectable fácilmente) podríamos considerarlo erróneamente como centinela. 3. Quince minutos antes de iniciar la intervención se pueden inyectar 1-2 ml de azul de metileno para visualizar peroperatoriamente el GC, así como los canales linfáticos de drenaje. Es una técnica útil que puede ayudar pero que progresivamente vamos abandonando en función de la mayor experiencia que tenemos y además porque no es imprescindible en ningún caso para una correcta realización de la técnica. 4. Nosotros iniciamos la intervención practicando en primer lugar la tumorectomia que como siempre debe ser amplia y con márgenes de seguridad correctos. La pieza la marcamos colocando un punto de seda a las 12 horarias, dos puntos de seda a las tres horarias y un punto de dexon en la cara anterior y la enviamos primero al radiólogo en los casos de tumores no palpables o 15 Nº 17 – MARZO DE 2006 Implicaciones del estudio del ganglio centinela para el cirujano mamario. Nuestra experiencia tras 555 casos 1. Aquellos casos en los que el patólogo al hacer la biopsia peroperatoria nos indique que el tamaño de tumor es mayor de 3 cm. 2. Pacientes que hayan recibido quimioterapia o radioterapia previa. 3. Pacientes con linfadenectomia previa. 4. Pacientes gestantes. 5. Cánceres multifocales o multicentricos. 6. Pacientes con adenopatías cuya PAAF sea positiva para malignidad. 7. No aceptación por parte de la paciente. DESDE qGEICAM directamente al patólogo para confirmar el diagnóstico y sobre todo para que nos aseguren que los márgenes están ampliamente alejados de la neoplasia. 5. Posteriormente a la exéresis del tumor se procede al rastreo del área ganglionar determinada por la linfogammagrafía con una sonda detectora de rayos gamma portátil (Navigator, USCC, USA) buscando la zona de mayor actividad, que normalmente coincide con la marca cutánea realizada el día previo en el Servicio de Medicina Nuclear. Realizamos una incisión de 2-3 cm en la zona de mayor captación y mediante la disección cuidadosa de los tejidos y con la guía de la sonda detectora identificamos el GC que habitualmente es palpable. En este punto de la intervención el buen entendimiento entre el cirujano y el médico de Medicina Nuclear que maneja la sonda es fundamental. Posteriormente a su exéresis, realizamos un rastreo por el lecho quirúrgico para descartar la existencia de otras actividades significativas que sugiriesen la presencia de otros posibles GCs. Fig. 2. Se observa con puntos discontinuos el lugar de la tumoración, la incisión areolar y las señales en piel indicando la situación de los GC de la axila y de la mamaria interna. 6. Cuando el ganglio se localiza en la cadena linfática de la mamaria interna, procuramos asegurarnos bien con el transductor entre qué espacios intercostales se encuentra el GC. En nuestra experiencia este hecho es importante pues dado el poco campo quirúrgico de que disponemos cuanto más precisa sea la incisión inicial más fácil será la exéresis de la adenopatía. Hacemos una incisión en esa zona, disecamos el músculo pectoral mayor y abrimos la fascia situada por debajo para caer en los músculos intercostales. Los seccionamos con bisturí eléctrico hasta que visualizamos el paquete vascular de la arteria y de la vena de la mamaria interna. Buscamos con el transductor la zona de mayor captación y con cuidado y empleando material quirúrgico pequeño y atraumático extirpamos la zona grasa de mayor captación donde se encuentra el ganglio. Los ganglios de esta cadena linfática son de muy pequeño tamaño y excepcionalmente podemos encontrar Fig. 3. Ganglio centinela teñido de azul de metileno. alguno que llegue a los 5mm. 7. Hacemos siempre la biopsia peroperatoria del ganglio centinela. Para ello el patólogo realiza improntas citológicas del ganglio y un estudio por congelación si su tamaño permite su realización. Si la biopsia peroperatoria es negativa no procedemos a la linfadenectomía y damos por terminada la intervención. 8. De forma diferida el patólogo hará un estudio del ganglio con fijación e inclusión en parafina y utilizando las tinciones habituales con hematoxilina -eosina. Si por este procedimiento el ganglio continua siendo negativo, se practicara un estudio del mismo por inmunohistoquímica utilizando un cóctel de queratinas y queratinas de bajo peso molecular anti-Cam 5.2. Solo cuando los tres estudios son negativos se da el caso por cerrado. Si se observara alguna invasión se realizaría una linfadenectomia axilar reglada en un segundo tiempo. 9. Es aconsejable que todos los procedimientos para el estudio del ganglio centinela sean realizados por el mismo equipo. 10. La paciente es dada de alta a las 24-36 horas de la intervención siguiendo controles en la consulta externa. Nuestra casuística CASOS TOTALES ................................................ 555 CASOS DE VALIDACION .............................. 105 CASOS APLICACIÓN CLINICA ............... 450 Visualización linfogammagrafÍa ......................... 440 / 97,7% Detección quirúrgica .............................................. 442 / 98,2% Mamaria Interna ....................................................... 17% GC + .............................................................................. 25% Falsos negativos ......................................................... 4% 16 Boletín del GEICAM Bibliografia recomendada fogammagrafía y sonda detectora intraoperatoria en pacientes con melanoma maligno. Med Clin (Barc) 1999; 112: 681-684. • Mateos JJ, Vidal-Sicart S, Zanón G, Pahisa J, Fuster D, Martín F et al. Sentinel lymph node biopsy in breast cancer patients: subdermal versus peritumoral radiocolloid injection. 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DR. A. MONTERO Hospital Ramón y Cajal. Madrid DR. A. RAMOS Radioterapia hipofraccionada en el cáncer de mama en estadios iniciales: Una alternativa eficaz y un paso hacia la optimización de los servicios de oncología radioterápica El cáncer de mama es la neoplasia más frecuente en mujeres y representa el 25% de todos los nuevos cánceres diagnosticados en España en pacientes de sexo femenino, con una de las incidencias más bajas de Europa (tasa ajustada mundial estimada en 2002: 51 casos/100.000 h/año) y es responsable del 18% de las muertes por cáncer en mujeres de nuestro país1. Hoy en día se acepta, de manera generalizada, que el tratamiento conservador adecuado del cáncer de mama debe incluir necesariamente las realización de radioterapia sobre la mama restante tras la extirpación completa del tumor y del estudio histopatológico de la axila ipsilateral, bien mediante un vaciamiento axilar reglado o bien mediante técnica de estudio del ganglio centinela. Existen numerosas evidencias de nivel I que confirman que la irradiación de todo el volumen mamario restante disminuye la incidencia de recidivas locales y consigue tasas de supervivencia perfectamente superponibles a las obtenidas con mastectomía2-9 (Tablas 1 y 2). Autor Tratamiento Seguimiento (años) n SG (%) Veronessi 1981 7 Cuadrantectomía+ RT (50 Gy/25fx+”boost”) Mastectomía 7 349 352 83 83,5 Sarrazin 19899 Tumorectomía+RT (45 Gy/18fx+”boost”) Mastectomía 10 88 91 80 79 Van Dongen 19925 Cirugía Conservadora+RT (50 Gy/25fx+”boost”) Mastectomía 8 456 526 77 79 Blichert-Toft 19926 Cirugía Conservadora+RT (50 Gy/25fx+”boost”) Mastectomia 6 450 455 82 79 Strauss 19928 Tumorectomía+RT (48,6 Gy/27fx+”boost”) Mastectomía 5 121 116 85 89 Fisher 19952,3 Tumorectomía+RT (50 Gy/25fx) Mastectomía 12 714 682 62 62 RT: radioterapia SG: supervivencia global fx: nº de fracciones Tabla 1. Estudios aleatorizados de radioterapia tras cirugía conservadora frente a mastectomía. 18 Boletín del GEICAM Cirugía Fisher 19952,3 Tumorectomía Clark 199613,14 Tumorectomía Forrest 199617 Tumorectomía Dosis RT (d/fx) n 50 Gy (2 Gy) no RT 567 570 10 35 64 61 7,6 40 Gy (2,5 Gy)+“boost” 12,5 Gy no RT 416 421 11 35 79 76 5,7 50 Gy (2-2,5 Gy) no RT 291 294 5,8 24,5 83 83 12 Rec Loc(%) SG(%) Liljegren 199911,12 Resección amplia 9 54 Gy (2 Gy) no RT 184 197 8,5 24 77,5 78 Veronesi 200116 Cuadrantectomía 9 50 Gy (2 Gy)+“boost” 10 Gy no RT 294 273 5,8 23,5 82,4 76,9 Holli 200118 Tumorectomía 6,7 50 Gy (2 Gy) no RT 80 72 7,5 18,1 97,1 98,6 SG: supervivencia global d/fx: dosis por fracción RT: radioterapia Loc: recidiva loca Tabla 2. Estudios aleatorizados de radioterapia tras cirugía conservadora frente a cirugía sola. El estudio del NSABP B-06 comparó de forma aleatorizada la incidencia de recidiva local en 2105 mujeres con cáncer de mama estadios I/II tratadas mediante mastectomía y linfadenectomía axilar o tumorectomía y linfadenectomía axilar con o sin radioterapia postoperatoria. Con un seguimiento medio de 12 años no se observan diferencias en supervivencia en los tres brazos del estudio. Sin embargo, la incidencia de recidivas locales es significativamente menor en aquellas pacientes tratadas con cirugía y radioterapia (10% vs. 35%, p<0,001) independientemente de cualquier otro factor2-4. En el ensayo llevado a cabo por el grupo sueco de Uppsala-Orebro se comparó la incidencia de recidiva local en 381 mujeres con cáncer de mama T1N0 tratadas con cirugía conservadora con o sin radioterapia. Con un seguimiento medio de 10 años las recidivas locales fueron significativamente mayores en el grupo sin radioterapia (24% vs. 8,5%, p=0,0001)10-12. Del mismo modo el estudio canadiense del Ontario Clinical Oncology Group (OCOG) demostró una menor incidencia de recidivas locales en 837 mujeres con cáncer de mama estadios I/II tratadas con cirugía conservadora seguida o no de radioterapia sobre toda la mama (11% vs. 35%, p<0,001)13,14 . Veronessi et al. analizaron el control local con o sin la adicción de radioterapia tras cirugía conservadora en 567 pacientes con cáncer de mama estadios I/II aleatorizadas a recibir tratamiento quirúrgico mediante cuadrantectomía con o sin radioterapia posterior. Con una mediana de seguimiento de 9 años el control local fue significativamente mayor en las pacientes que recibieron radioterapia (94,2% vs. 76%, p<0,001)15,16. Igualmente los resultados observados en el Scottish Cancer Trials Breast Group en 585 mujeres con cáncer de mama estadios I/II confirman, tras una mediana de seguimiento de 6 años, que la incidencia de recidivas locales en las mujeres que recibieron radioterapia tras cirugía conservadora fue del 5,8% frente al 24,5% en las que no la recibieron17. Finalmente los resultados del estudio finlandés de Holli et al. sobre 152 mujeres con cáncer de mama T1N0 aleatorizadas a tumorectomía y radioterapia o tumorectomía y observación confirman los resultados de ensayos previos y aprecian una tasa de recidivas locales del 7,5% en el brazo irradiado frente al 18,1% en el brazo de tumorectomía sin radioterapia (p=0,03)18. Sin embargo, y a pesar de la equivalencia en cuanto a las tasas de supervivencia global obtenidas con mastectomía o cirugía conservadora de la mama, cerca del 50% de las pacientes que en EE.UU. son candidatas a tratamiento conservador continúan siendo tratadas con mastectomía radical19. Aún más, entre el 15 y 30% de las mujeres tratadas con cirugía conservadora de la mama no reciben radioterapia adyuvante19-21. Diversas razones se han aducido para ello, incluyendo la duración del tratamiento (5-7 semanas), la demora en el inicio de la irradiación debida a la escasez de unidades de tratamiento, así como problemas logísticos entendidos como las dificultades que muchas pacientes encuentran en el acceso a hospitales que dispongan de equipos de radioterapia por la excesiva distancia entre el centro y su domicilio. A modo de ejemplo, Athas et al. observaron que cuando la distancia entre el domicilio de la paciente y el centro de tratamiento era inferior a 10 millas, el 82% de las pacientes operadas mediante cirugía conservadora recibieron radioterapia tras la misma, mientras que si la distancia era superior a 100 millas, tan sólo el 42% de ellas lo recibieron22. Este hecho alcanza una considerable importancia cuando se consideran la ganancia en supervivencia global y causa específica asociadas a la radioterapia. Una reciente evaluación del metaanaálisis del Early Breast Cancer Trialists’ Group (EBCTG) realizado sobre más de 7000 mujeres incluidas en 10 ensayos de radioterapia tras cirugía conservadora ha demostrado no sólo una disminución de la tasa de recidivas locales a 5 años (7% vs. 23%, p=0,00002) cuando se compara frente a mujeres que no reciben radioterapia, sino que también, y a diferencia de anteriores análisis, se ha demostrado un significativo aumento tanto en la supervivencia global (40,5% vs. 35%, p=0,005) como causa específica (36% vs. 30,5%, p=0,0002) con una reducción del riesgo de muerte a 15 años superior al 5% en ambos aspectos23. 19 Nº 17 – MARZO DE 2006 Radioterapia hipofraccionada en el cáncer de mama en estadios iniciales: Una alternativa eficaz y un paso hacia la optimización de los servicios de oncología radioterápica Seguimiento (años) Autor DESDE rGEICAM La importancia de la irradiación tras cirugía conservadora de la mama tiene mayor trascendencia después de que varios ensayos clínicos hayan cuestionado la conveniencia de realizar irradiación en un subgrupo de mujeres consideradas de bajo riesgo, caracterizadas por ser posmenopáusicas, con tumores de tamaño inferior a 1cm., con positividad para receptores estrogénicos y sin afectación ganglionar axilar. Se ha planteado que en estas mujeres la administración exclusiva de tratamiento hormonal con tamoxifeno tras la cirugía sería suficiente a la vista de la baja tasa de recidivas locales. Sin embargo, con un seguimiento superior a los 5 años, ninguno de estos estudios ha conseguido identificar pacientes que no se beneficien de la administración de radioterapia, y si bien no existen diferencias en cuanto a las tasas de supervivencia global, si que es significativa la mejora que se obtiene en el control local al combinar radioterapia y tamoxifeno frente a tamoxifeno exclusivo24-26 (Tabla 3). Autor n 1009 Estadio Tratamiento T1<1cm N0 RT±“boost”+TAM RT TAM 2.8% 9.3% 16.5% p<0.01 NSABP24 Rec. Loc NICC25 761 T1-2 N0; >50 años RT+”boost”+TAM TAM 0.6% 7.7% p<0.001 CALG-B26 636 T1 N0; ≥70 años RT+”boost”+TAM TAM 1% 4% p<0.001 Rec. Loc: recidiva local RT: radioterapia TAM: tamoxifeno Tabla 3. Estudios aleatorizados de cirugía conservadora con o sin radioterapia posterior. Resultados del tratamiento empleando esquemas hipofraccionados En los seis estudios aleatorizados de radioterapia tras cirugía conservadora que incluyen pacientes de similares características se encuentra un evidente beneficio en el brazo que lleva radioterapia pero tan sólo 2 de ellos emplean un esquema de radioterapia similar. Tradicionalmente se utiliza el esquema propuesto por el NSABP y otros grupos cooperativos (RTOG, EORTC) en sus ensayos, consistente en 50 Gy en 25 fracciones de 2 Gy/día, 5 días por semana durante 35 días12. Sin embargo, otros esquemas han demostrado, al menos, el mismo grado de eficacia tras cirugía conservadora (Tabla 2). Un ejemplo de la disparidad existente en los esquemas de radioterapia empleados en el tratamiento del cáncer de mama se observa en los resultados comunicados por Whelan et al. en el análisis realizado sobre los regímenes de radioterapia empleados en la región de Ontario (Canadá) llegando a identificar hasta 48 esquemas diferentes de tratamiento27. Actualmente, el empleo de radioterapia como parte del tratamiento del cáncer de mama representa entre el 25-30% de la carga anual de trabajo de un servicio de Oncología Radioterápica28. Este hecho, junto con la creciente demora en el inicio del tratamiento tras la cirugía, motivado en gran medida por las listas de espera generadas por una notable, en ocasiones, escasez de recursos, así como el conocimiento de que un intervalo entre la cirugía y la radioterapia superior a las 20-26 semanas puede asociarse a una peor supervivencia global cuando no se asocia tratamiento sistémico, ha llevado a numerosos centros, especialmente de Canadá, Reino Unido y otras partes de Europa a desarrollar esquemas acortados, o acelerados, de radioterapia29,30. Los resultados obtenidos con estos esquemas, que emplean dosis por fracción superiores a 2 Gy/día, se comparan muy favorablemente con los observados empleando esquemas de tratamiento con fraccionamiento estándar de 2 Gy/día (Tabla 4). Olivotto et al. encuentran una incidencia de recidiva local del 6% en 186 mujeres con tumores menores de 5 cm y axila negativa tratadas con tumorectomía y 44 Gy en 16 fracciones (2,75 Gy/fracción) y sobreimpresión de 5 Gy si los márgenes eran menores de 2 mm31. Magee et al. observan un control local del 87% en 355 mujeres con tumores menores de 5 cm y axila no estudiada tratadas con 40 Gy en 15 fracciones sobre mama y áreas ganglionares.32 El ensayo realizado por el OCOG en 416 mujeres con tumores menores de 4 cm sin afectación ganglionar que recibieron 40 Gy en 16 fracciones y sobreimpresión del lecho de 12,5 Gy en 5 fracciones apreció un control local del 89% a 8 años15 . Shelley et al. estudiaron 294 mujeres con cáncer de mama estadios I/II tratadas con 40 Gy en 16 fracciones con o sin tratamiento sistémico concurrente (CMF/TAM) en función de la afectación ganglionar y del estatus hormonal. La incidencia de recidiva local fue del 3,5% a 5 años. El 79% de las pacientes refieren un resultado estético bueno o excelente33 . El grupo de Yamada et al. realizó un análisis por pares en 118 mujeres con cáncer de mama estadios I/II tratadas con 40 Gy en 16 fracciones comparándolas con otro grupo de similares características tratadas con 50 Gy en 25 fracciones. La tasa de control local fue del 88% en el grupo analizado frente al 93% en el grupo control si bien estas diferencias no fueron significativas34 . Finalmente Whelan et al. realizaron un estudio aleatorizado en 1234 mujeres con tumores menores de 5 cm y axila negativa que recibieron 42,5 Gy en 16 fracciones ó 50 Gy en 25 fracciones. Un 11% de las pacientes recibieron tratamiento previo con quimioterapia si cumplían al menos dos de los siguientes requisitos: tumores mayores de 2 20 Boletín del GEICAM Dosis RT (nº fx) (días totales) Tratamiento sistémico Rec Loc(%) SG (%) T1-2 N0 44 Gy (16)(22)+”boost” 5 Gy No 6 92 355 353 T1-2 Nx 40 Gy (15)(19) mama+axiloclavicular 40-42,5 Gy (8) lecho tumoral No 13 24 72 72 Clark 199615 416 T≤4cm NO 40 Gy (16)(22)+“boost” 12,5 Gy (5) No 11 79 Shelley 199933 294 T1-2 N-/+ 40 Gy (16)(22) CMF/TAM en N+ Yamada 199934 118 118 T1-3 N-/+ 40 Gy (16)(22) 50 Gy (25)(33) CMF/TAM en N+ Whelan 200227 622 612 T1-2 N0 42,5 Gy (16)(22) 50 Gy (25)(33) QT en T2/N+/RH//TAM en RH+ Autor Olivotto 199631 Magee 199632 n Estadio 186 3,5 12 7 2,8 3,2 88 84 84 ND RT: radioterapia nºfx: número de fracciones Rec. Loc: recidiva loca SG: supervivencia global TAM: tamoxifeno QT: quimioterapia RH: receptores hormonales ND: no diferencias Tabla 4. Resultados de estudios que emplean fraccionamientos alternativos a 2 Gy/día tras cirugía conservadora. Toxicidad de los esquemas hipofraccionados en el tratamiento del cáncer de mama Pese a los resultados observados con el empleo de esquemas de radioterapia hipofraccionados, con tasas de control local y supervivencia perfectamente superponibles a los obtenidos con radioterapia estándar en el tratamiento del cáncer de mama en estadios iniciales, el empleo de los mismos continúa siendo debatido por parte de la comunidad de oncólogos radioterápicos. Las dudas, motivadas por el hecho de aumentar la dosis diaria por fracción y la repercusión que esto puede tener sobre la toxicidad aguda y tardía o sobre el resultado estético a largo plazo, siguen condicionando la aceptación de esquemas hipofraccionados en el tratamiento del cáncer de mama. No obstante, la hipótesis de que a mayor dosis por fracción, peor resultado estético en cuanto a fibrosis y edema, mayor cardiotoxicidad y mayor incidencia de plexopatía braquial no se ha confirmado. Los modelos radiobiológicos predicen que la toxicidad sobre tejidos sanos no aumenta cuando se producen incrementos moderados de la dosis por fracción siempre que se reduzca la dosis total administrada, al igual que confirman que los esquemas de tratamiento acelerados pueden ser igual de eficaces si la reducción en la dosis total se acompaña de una disminución en la duración del tratamiento37,38. La aparición de complicaciones graves, principalmente cardiacas, así como la repercusión del tratamiento sobre el resultado estético tras la cirugía son los dos aspectos más discutidos. En primer lugar, el riesgo de complicaciones cardiovasculares durante el seguimiento a largo plazo de mujeres tratadas por cáncer de mama es un aspecto ampliamente estudiado en los últimos años. La administración de radioterapia tras cirugía, la utilización de esquemas de quimioterapia conteniendo antraciclinas e incluso la menopausia que el tratamiento sistémico (quimioterapia, hormonoterapia) induce en numerosas pacientes son factores que han sido relacionados con un mayor aumento en la toxicidad cardiaca. Un primer estudio publicado por Rutqvist et al. basado en más de 55.000 mujeres con cáncer de mama incluidas en el Registro Sueco de Tumores mostró un aumento de un 7% de la mortalidad de origen cardiaco en aquellas mujeres con tumores de la mama izquierda comparadas con los de la mama derecha. Este estudio ha sido ampliamente criticado porque no se especifican los detalles de la cirugía, radioterapia ni del tratamiento sistémico empleados, ni tan siquiera el porcentaje de pacientes que recibieron cada modalidad de tratamiento39. Años después, Gyenes et al. determinaron en un trabajo realizado sobre 100 mujeres con cáncer de mama izquierda tratadas con cirugía conservadora, el volumen de corazón incluido en la isodosis del 50% utilizando técnicas de planificación tridimensional con TAC. Para las 100 mujeres la mediana de volumen cardiaco que recibía 25 Gy o más fue del 5,7%. Aplicando los mismos criterios observaron que en el estudio sueco que empleaba técnicas hoy en día obsoletas con campos tangenciales profundos para incluir siempre la cadena ganglionar mamaria interna el volumen cardiaco que estaría incluido en la isodosis del 50% era del 25%40. 21 Nº 17 – MARZO DE 2006 Radioterapia hipofraccionada en el cáncer de mama en estadios iniciales: Una alternativa eficaz y un paso hacia la optimización de los servicios de oncología radioterápica cm, G 3 o receptores hormonales negativos. La incidencia observada de fracaso local fue del 2,8% en el grupo de 42,5 Gy y del 3,2% en el de 50 Gy. No se apreciaron diferencias entre los dos grupos en cuanto a la aparición de toxicidad cutánea aguda o tardía, si bien el estudio excluía de inicio a aquellas mujeres con volúmenes grandes de mama (anchura >25 cm). El resultado estético a los 5 años de seguimiento se consideró como bueno o muy bueno en el 76,8% de las pacientes que recibieron 42,5 Gy y en el 77,4% de las que fueron tratadas con 50 Gy35,36. DESDE rGEICAM Dos metaanálisis publicados en los años 90 han hecho especial hincapié en la toxicidad cardiaca. En el primero de ellos, Cuzick et al. analizaron 10 estudios aleatorizados de radioterapia post-mastectomía frente a cirugía sola iniciados todos antes de 1975 y que incluían a más de 10.000 mujeres. Las técnicas de tratamiento utilizadas comprendían tanto campos directos sobre el lecho quirúrgico y cadenas ganglionares como campos tangenciales profundos con el fin de incluir la cadena mamaria interna en el volumen tratado. Cinco de estos estudios emplean ortovoltaje con dosis que oscilan entre 18 a 54 Gy en 10-30 fracciones. Las conclusiones del metaanálisis observan que con un seguimiento superior a los 10 años parece existir un incremento en la mortalidad de origen cardiovascular en aquellas pacientes que recibieron radioterapia. Estas diferencias no son significativas debido principalmente a los 4 estudios más recientes incluidos, que emplean técnicas modernas de planificación y tratamiento con unidades de megavoltaje, y que sí encuentran un beneficio claro en la supervivencia a largo plazo en mujeres tratadas con radioterapia post-mastectomía41. El segundo metaanálisis, realizado por el EBCTG sobre 47 ensayos aleatorizados, incluyendo a más de 20.000 mujeres que recibieron radioterapia tras cirugía del cáncer de mama (mastectomía o conservadora), demostró una disminución de la mortalidad global por cáncer pero, hasta cierto punto, contrarrestada por un aumento en la mortalidad de causa cardiovascular, lo que se traducía en una ausencia de beneficio significativo de la radioterapia adyuvante en el cáncer de mama. Es necesario destacar que un 77% de los estudios incluidos en el análisis incluía en el volumen de irradiación la pared torácica o la mama junto con las áreas ganglionares axilar, supraclavicular y mamaria interna. Tan sólo un 13% de los trabajos (los más modernos) se limitaba al volumen mamario exclusivamente42,43. Recientemente ha sido publicado por Van de Steene et al. un análisis diferente realizado sobre los datos aportados por el EBCTG que identifica tres factores que caracterizan a los estudios que demuestran beneficio de la radioterapia post-cirugía: • Año de inicio del estudio: los ensayos comenzados después de 1980 obtenían resultados significativamente mejores que los iniciados antes de 1970. • Número de pacientes incluidos en el estudio: un número superior a 600 pacientes se asociaba con mejores resultados. • Dosis por fracción: fraccionamientos considerados “seguros”, entre 180-250 cGy/día, se asociaban con una mejora en la supervivencia sin implicar un aumento de la toxicidad. Excluyendo del análisis aquellos estudios considerados antiguos (previos a 1970) y pequeños (menos de 400 pacientes), en los 7 estudios restantes que incluyen un total de 7840 pacientes (44,6% del total) se aprecia una mejoría significativa en la supervivencia global de mujeres con cáncer de mama tratadas con radioterapia tras cirugía44. La gran mayoría de los trabajos incluidos en estos grandes metaanálisis empleaban técnicas de radioterapia hoy en desuso: ortovoltaje, campos amplios y directos, campos tangenciales profundos o irradiación indiscriminada de todas las áreas ganglionares. En una reciente revisión de los ensayos aleatorizados publicados entre 1994 y 2001, Rutqvist et al. analizan 42 trabajos que utilizan técnicas más modernas. La conclusión que se obtiene de esta revisión es que la radioterapia tras cirugía, bien sea mastectomía o cirugía conservadora, disminuye la incidencia de recidiva local, aumenta el intervalo libre de enfermedad y la supervivencia causa-específica, pero que este beneficio no es tan evidente sobre la supervivencia global debido al incremento en la aparición de fenómenos cardiovasculares. Sin embargo, 3 de los 4 estudios que específicamente inciden en este punto de la toxicidad cardiovascular no observan ninguna diferencia entre aquellas mujeres que reciben radioterapia frente a las que reciben cirugía exclusiva, ni entre las pacientes irradiadas en la mama izquierda o derecha45. Al menos 4 ensayos no aleatorizados han estudiado el riesgo de toxicidad cardiaca y de muerte por infarto agudo de miocardio (IAM) en mujeres con cáncer de mama tratadas con cirugía conservadora y radioterapia (Tabla 5): Autor Seguimiento Dosis RT (años) (d/fx) Energía 9 50 Gy (2) No RT Co-60/4 MV CMF 3% TAM 15% CMF 14% TAM 21% 1,8% 4,8% ND I/II 12 45-50 Gy (1,8)+”boost” 4-8 MV CMF 25% TAM 2% 2% ND 300 6 NE 10 40 Gy (2,5)+”boost” Co-60/AL 12,5 Gy NE 2% I 1% D I>D* 212 8 I/II/III 10 40 Gy (2,5)±”boost” 12,5 Gy 2% ND n Estadio Rutqvist 199846 684 499 6 T1-2 N0 T1-2 MV N0 Nixon 199847 745 Paszat 199948 Vallis 200249 Tratamiento sistémico IAM CMF 19% Co-60/6 Adriamicina 3% MV TAM 22% RT: radioterapia d/fx: dosis por fracción IAM: Infarto agudo de miocardio TAM: tamoxifeno NE: no especificado * en mujeres>60 años al diagnóstico I: izquierda D: derecha Lateralidad ND: no diferencias Tabla 5. Incidencia de toxicidad cardiaca severa largo plazo en pacientes con cáncer de mama tratadas con cirugía conservadora y radioterapia. 22 Boletín del GEICAM 1. Factores dependientes de la paciente: edad, estado hormonal, volumen y anatomía de la mama. 2. Factores dependientes de la radioterapia: técnica, volumen de tratamiento, energía empleada, dosis total administrada y dosis por fracción. 3. Factores dependientes del tratamiento quirúrgico: volumen, tipo de cirugía, alteraciones de la cicatrización, dehiscencias, hematomas, seromas, infecciones. 4. Factores dependientes del tratamiento sistémico: fármacos empleados, esquema de administración (simultáneo vs. secuencial). Clarke et al.57 analizaron el resultado estético en 78 mujeres tratadas mediante tumorectomía con o sin linfadenectomía seguida de radioterapia con tres esquemas de radioterapia externa diferentes [250cGy/día, 4 días/semana, 55 Gy (5p); 200 cGy/día, 5 días/semana, 50 Gy (10p); 180 cGy/día, 5 días/semana, 45-50 Gy (63p)] seguidos en todos los casos de sobreimpresión hasta 18-25 Gy con electrones, braquiterapia con Ir-192, o supervoltaje. Un 23% (18 p) desarrollaron fibrosis en la mama siendo severa en 3 pacientes, dos de los cuales fueron tratados con 250 cGy/día seguidos de una sobreimpresión superior a 20 Gy. En el análisis realizado el resultado estético estuvo relacionado con: 1. Tamaño de la mama (copa “D” peor que “A”), por el mayor contenido en grasa de la misma y la mayor separación entre las entradas de los dos campos tangenciales. 2. Tamaño del tumor (> ó 1000 pacientes) se reservarán alrededor del 10% de plazas entre los autores para los centros “pequeños” que hayan hecho un esfuerzo especial de reclutamiento. La selección de dichos centros se llevará a cabo en junta directiva, y caso por caso. Así mismo, en los estudios en los que se requiere la aportación de la muestra de tumor para establecer correlatos biológicos, se penalizará con un 0,25% a los casos clínicos en los que no se aporte la muestra biológica. Así, cada caso con tejido tumoral puntuará 1, y cada caso sin tejido, puntuará 0,75%, a efectos de cómputo de casos para autoría. 11.- PROTOCOLO DE GEICAM 2003-10 (adyuvancia y ganglios positivos) Se incluirá una hoja de recogida de toxicidad referida a folículo piloso (cuero cabelludo, cejas, pestañas, pubis, axilas). Se comenzará el estudio de polimorfismos incluido en el protocolo GEICAM 2003-10 como objetivo terciario, para lo cual habrá que recoger una muestra de sangre de las pacientes asignadas al brazo de capecitabina del estudio. El procedimiento consiste en obtener la muestra de sangre en cualquier momento, en un tuno de bioquímica, y congelar a –20ºC. Después se enviarán los tubos a Málaga, en hielo seco. 12.- PROYECTO DE EPIDEMIOLOGÍA epiGEICAM Se ha elaborado un proyecto de investigación titulado “Riesgo de cáncer de mama y estilo de vida: relación con hábitos de ingesta y ejercicio físico”, con el asesoramiento de expertos. Se ha creado el grupo de trabajo epiGEICAM, que estará liderado por la Dra. Marina Pollán, Jefe de Servicio de Epidemiología del Cáncer del ISCIII, y formado por P. Sánchez Rovira, A. Lluch, A. Antón, M. Pollán y B Pérez (epidemióloga del ISCIII). 6.- LANZAMIENTO DE LA REVISTA GEySALUS Se informa que los tres primeros números de la revista GEySALUS han tenido muy buena acogida, y se ha aumen- 42 Boletín del GEICAM El proyecto consiste en la auto-administración de un cuestionario a 1000 casos y a 1000 controles apareados. El cuestionario cubriría aspectos sociales, laborales, dietéticos, de hábitos tóxicos, de historia ginecológica, de historia familiar, de estado general de salud, etc. Además, se complementa el proyecto con la recogida de muestras de sangre o saliva, para el estudio en la población española de posibles polimorfismos genéticos relacionados con el cáncer de mama. 18.- PROYECTOS COMENZADOS EN 2005 Se revisan los objetivos de reclutamiento de los nuevos proyectos, y se exponen por parte de los asistentes algunas ideas para intentar potenciar el mismo. 19.- SUB-ESTUDIO PARA DETERMINAR LA UTILIDAD DE LOS NUEVOS MARCADORES DE FORMACIÓN ÓSEA (Balp) y resorción ósea (CTX, NTX, DpD) EN EL DIAGNÓSTICO PRECOZ DE LAS METÁSTASIS ÓSEAS EN PACIENTES CON CÁNCER DE MAMA” Se trata de realizar análisis de rutina de marcadores de remodelado óseo en mujeres en seguimiento de adyuvancia con alto riesgo de recidiva, definido como: • ganglios positivo >4 • tumores > 5cm • tumores T4 El análisis permitirá detectar metástasis ósea asintomática, y proponer a estas pacientes su participación en el estudio de zometa vs. observación para el retraso de la aparición de síntomas. Se pretende obtener muestra de sangre y de orina en 125 pacientes. 13.- PROPUESTA DE COLABORACIÓN CON EL MDACC El Dr. Martín informa acerca de una propuesta de colaboración con los investigadores del MD Anderson Cancer Center de Houston. Ellos están trabajando en la validación de un chip de sensibilidad a paclitaxel/antraciclinas (estudio GEICAM 2004-04). En este contexto, se propone el envío de laminillas de cortes de los Tissue Microarrays de muestras del estudio GEICAM 9906, para que realicen determinación por inmunohistoquímica de presencia de proteínas como Tau y otros productos de traducción de los genes del chip. Se ha enviado al MDACC una “Letter of Collaboration” el 29 de septiembre de 2005, para su comité ético. Se está a la espera de la contestación del mismo. 20.- “ESTUDIO PILOTO PARA EVALUAR LA PÉRDIDA ÓSEA RELACIONADA CON EL TRATAMIENTO QUIMIOTERÁPICO ADYUVANTE EN MUJERES PREMENOPÁUSICAS CON CÁNCER DE MAMA CON RECEPTORES HORMONALES NEGATIVOS” PILOTO AL GEICAM/2004-03 En 2004 se aprobó la realización del estudio de título: “Ensayo multicéntrico, aleatorizado y abierto para evaluar el uso de ácido zoledrónico en la prevención de la pérdida ósea relacionada con el tratamiento quimioterápico adyuvante en mujeres premenopáusicas con cáncer de mama con receptores hormonales negativos” La escritura del protocolo se evidenció imposible porque no existen referencias en la bibliografía que ilustren la pérdida de DMO en este grupo de mujeres, por efecto de la quimioterapia. Por tanto, no se podía plantear la hipótesis en términos cuantificables, ni calcular el tamaño de muestra. Este estudio piloto, que se pretende realizar en 100 pacientes de centros de GEICAM, generaría la información necesaria sobre DMO en una serie propia de GEICAM. Se mediaría la DMO en 3 momentos: • Estudio de extensión previo a cirugía. • Al año. • A los 2 años. Se estimaría el cambio porcentual, respecto a la visita basal, en la DMO de la columna lumbar L2 a L4. También la altura del cuello. Se seleccionarán centros con máquinas que cumplan unos mínimos requisitos, y que garanticen la homogeneidad en las mediciones. Se realizarán las tres DO a cada paciente siempre en la misma máquina. 14.- EVALUACIÓN DE LA CALIDAD DE LA INVESTIGACIÓN CLÍNICA DE GEICAM Esther Mahillo, gerente de GEICAM, presenta un informe sobre la calidad de la investigación clínica del grupo en 2004, basado en 245 informes que compilan información sobre 1100 pacientes revisados por los monitores de GEICAM. Se describen los hallazgos relativos al consentimiento informado, al archivo del investigador, a los documentos fuente, y a la contabilidad del fármaco en estudio. Se destaca como lo más grave el retraso en la notificación de los acontecimientos adversos graves, y en el seguimiento de los mismos. 15.-pGEICAM El Dr. Palacios presenta los resultados de la colaboración entre GEICAM y pGEICAM. De los dos grandes estudios de adyuvancia ya acabados, continúa la recogida de muestras. De los estudios de neoadyuvancia, las muestras disponibles del estudio GEICAM/2002-01 ya fueron analizadas, y los resultados forman parte de la publicación que se está elaborando en estos momentos. Se plantea como reto inmediato el comenzar la recogida de muestras de tejido de los dos grandes estudios de adyuvancia que reclutan pacientes en estos momentos. 16.- qGEICAM El Dr. Vázquez informa que ya hay 98 miembros de qGEICAM. Se han aprobado dos proyectos de investigación en qGEICAM, el GEICAM/2005-06, de título “LA MASTECTOMÍA SUBCUTÁNEA COMO PROFILAXIS DEL CÁNCER DE MAMA EN MUJERES PREMENOPÁUSICAS Y COMO FORMA DE TRATAMIENTO ALTERNATIVO A LA MASTECTOMÍA, DEL CÁNCER DE MAMA NO INVASOR”, y el GEICAM/ 2005-07, de título “ESTUDIO PILOTO, PROSPECTIVO, DE VALIDACIÓN DE LA BIOPSIA SELECTIVA DEL GANGLIO CENTINELA (BGC) EN EL CÁNCER DE MAMA TRAS QUIMIOTERAPIA PRIMARIA O DE INDUCCIÓN” También se presenta la “lectura quirúrgica” de los proyectos “Álamo I y II”, como complemento al enfoque de los libros. Por último, se presenta un proyecto de registro de ganglio centinela en hospitales españoles. 21.- VI SIMPOSIUM INTERNACIONAL DE GEICAM Se presenta la sede del VI Simposium internacional de GEICAM, que se celebrará en Sevilla. El Presidente da por concluida la sesión. 17.- rGEICAM El Dr. Piñero, en representación del Dr. Manuel de las Heras, presenta la información acerca del grupo rGEICAM. Ya hay 40 miembros, un año después de la constitución del grupo de trabajo. Se ha aprobado el primer ensayo clínico, de código GEICAM/2005-01, que lleva por título “ENSAYO CLÍNICO FASE II, MULTICÉNTRICO, PARA LA ADMINISTRACIÓN DE CAPECITABINA SIMULTÁNEA A RADIOTERAPIA EN PACIENTES CON RECIDIVA LOCAL DE CÁNCER DE MAMA Y TUMORES HER2 NEGATIVOS”. 43 Nº 14 – JUNIO DE 2005 ACTAS DEL GEICAM ACTA JUNTA DIRECTIVA FECHA: 7 de octubre de 2005 Hora: 10:30 horas Lugar: Palacio de Congresos de San Sebastián. Asistentes: E. Alba, E. Adrover, I. Álvarez, J. Albanell, A. Antón, A. Barnadas, L. Calvo, R. Colomer, JM López Vega, A. Lluch, M. Martín, A. Plazaola, A. Pelegrí, M. Ramos, A. Rodríguez-Lescure, A. Ruiz, M. Ruiz Borrego, P. Sánchez Rovira, M.A. Seguí, J. Palacios (pGEICAM), C. Vázquez (qGEICAM), M. De las Heras (rGEICAM), M. Sentís (dGEICAM). Sánchez (estadístico) y a Edith Pérez y Vicente Valero (oncólogos). Futuro estudio de adyuvancia de GEICAM Se invita a todos los miembros a pensar en un diseño de ensayo clínico de tratamiento adyuvante para: • Pacientes HER2 positivo. • Pacientes RH positivos y HER2 negativo. 2.- “RIESGO DE CÁNCER DE MAMA Y ESTILO DE VIDA: RELACIÓN CON HÁBITOS DE INGESTA Y EJERCICIO FÍSICO” (epiGEICAM/2005-01) La Dra. Marina Pollán, epidemióloga del ISCIII, presenta su propuesta de proyecto de epidemiología, que consistiría en la auto-administración de un cuestionario a 1000 casos y a 1000 controles apareados. El cuestionario cubriría aspectos sociales, laborales, dietéticos, de hábitos tóxicos, de historia ginecológica, de historia familiar, de estado general de salud, etc. Además, propone que se complemente el proyecto con la recogida de muestras de sangre o saliva, para el estudio en la población española de posibles polimorfismos genéticos relacionados con el cáncer de mama. Se aprueba el proyecto presentado por la Dra. Pollán. Se designa el equipo de trabajo en el mismo, que estará formado por P. Sánchez Rovira, A. Lluch, A. Antón, M. Pollán y B Pérez (epidemióloga del ISCIII). Invitada: Marina Pollán. ORDEN DEL DIA 1.- INFORME DEL PRESIDENTE: CV actualizado de GEICAM Se informa que se han enviado 5 comunicaciones al congreso SABCS de 2005, que 4 han sido aceptadas como póster, y 1 como comunicación oral. Hasta el momento se han publicado 14 artículos en revistas revisadas por pares, y se han realizado 12 comunicaciones orales a congresos. También en 29 ocasiones los trabajos de GEICAM se han presentado como póster. 3.- PROPUESTA DE COLABORACIÓN ENTRE GEICAM Y LA SOCIEDAD ESPAÑOLA DE SENOLOGÍA Y PATOLOGÍA MAMARIA El Dr. Carlos Vázquez será el nuevo presidente de la Sociedad Española de Senología y Patología Mamaria, por lo que la Dra. Lluch propone que se estrechen las relaciones entre grupo y sociedad, mediante la realización conjunta de proyectos en concreto. Se aprueba la propuesta. Modificación del PNT de autoría-PNT GE-010 A partir de las modificaciones aprobadas en la anterior reunión, se envió a los miembros de GEICAM un cuestionario acerca del número de pacientes con cáncer de mama anual por hospital. Alrededor de 20 investigadores han respondido al cuestionario. Los resultados de la encuesta plantean serias dudas a la hora de clasificar los centros como grandes, medianos o pequeños, así como de su potencial de reclutamiento real. Se decide que el PNT contemplará que en los estudios de gran tamaño de muestra (> 1000 pacientes) se reservarán alrededor del 10% de plazas entre los autores para los centros “pequeños” que hayan hecho un esfuerzo especial de reclutamiento. La selección de dichos centros se llevará a cabo en junta directiva, y caso por caso. Así mismo, en los estudios en los que se requiere la aportación de la muestra de tumor para establecer correlatos biológicos, se penalizará con un 0,25% a los casos clínicos en los que no se aporte la muestra biológica. Así, cada caso con tejido tumoral puntuará 1, y cada caso sin tejido, puntuará 0,75%, a efectos de cómputo de casos para autoría. 4.- “ESTUDIO DE MARCADORES GENÓMICOS Y FARMACODINÁMICOS ASOCIADOS CON LA RESPUESTA AL TRATAMIENTO CON DOCETAXEL COMO AGENTE ÚNICO EN MUJERES CON CÁNCER DE MAMA” GEICAM/2003-01 El Dr. Albanell informa que se dispone de 20 muestras congeladas en el hospital Clinic i Provincial. También informa que la compañía Millenium ha cambiado de criterio con respecto al estudio inicial, así que GEICAM les ha solicitado quedar liberado del compromiso que tenía con Millenium de enviar estas muestras. En su lugar, el Dr. Albanell propone que el proyecto lo lleve a cabo el Dr. Palacios, en el CNIO. Colaboración con el MDACC El Dr. Martín informa acerca de una propuesta de colaboración con los investigadores del MD Anderson Cancer Center de Houston. Ellos están trabajando en la validación de un chip de sensibilidad a paclitaxel/antraciclinas (estudio GEICAM 2004-04). En este contexto, se propone el envío de laminillas de cortes de los Tissue Microarrays de muestras del estudio GEICAM 9906, para que realicen determinación por inmunohistoquímica de presencia de proteínas como Tau y otros productos de traducción de los genes del chip. Se ha enviado al MDACC una “Letter of Collaboration” el 29 de septiembre de 2005, para su comité ético. Se está a la espera de la contestación del mismo. 5.- PROTOCOLO PARA LA DETERMINACIÓN DE POLIMORFISMOS RELACIONADOS CON LA CAPECITABINA EN PACIENTES INCLUIDAS EN EL ENSAYO CLÍNICO GEICAM 2003-10 El Dr. Alba expone que las diferencias en eficacia y toxicidad del tratamiento con capecitabina se deben a diversos factores, tales como: • Factores no genéticos: edad, función orgánica general, medicaciones concomitantes, etc. • Factores genéticos: polimorfismos genéticos. • Posibles polimorfismos implicados: – Timidilato sintasa® TSER 2R/2R 2R/3R 3R/3R. Variante 3R/3R mayor expresión y niveles TS: menor eficacia 5FU/Capecitabina. – MTHFR® SNP 677 C/T. Variante T/T mayor eficacia y toxicidad 5FU. – DPD® 39 mutaciones identificadas. Deficiencia DPD alto riesgo toxicidad grave 5FU. – CES2® Enzima clave metabolismo xenobióticos. Localización hepática. 24 SNPs (NCBI Database). – CDD® Enzima implicada metabolismo pirimidinas. Localización hepática. 37 SNPs (NCBI Database). El Dr. Alba describe los resultados del trabajo titulado Pharmacogenetic study in patients with metastatic breast and colorectal cancer treated with capecitabine (Proc Am Soc Clin Oncol 2005;23:2005 abst.) en el que se trataba de determinar posible relación entre la eficacia/toxicidad de capecitabina y las variantes genéticas enzimáticas CES2 (6 SNPs) CDD (6 SNPs) TS (TSER 2R/2R 2R/3R 3R/3R) DPD (IVS14+1 G/A). Estudio CIBOMA/2004-01 El compromiso alcanzado hasta el momento es el siguiente: • Brasil: 10 centros y 100 pacientes/año. • Perú: 13 centros y 100 pacientes/año. • Venezuela: 4 centros y 40 pacientes/año. • Argentina: 9 centros y 100 pacientes/año. • México: 15 centros y 120 pacientes/año. • Uruguay: 5 centros y 20 pacientes/año. • España (primera fase): 15 centros y 100 pacientes/año. Se designa como coordinadores médicos del proyecto en GEICAM a los Dres. Lluch, Calvo y Ruiz Borrego. Se deben designar a los miembros del IDMC de CIBOMA, que según protocolo deben ser 2 oncólogos y un estadístico, todos ellos que hablen español. Entre sus obligaciones estará el reunirse una vez por año para revisar los informes de seguridad y eficacia del estudio. Se propone a José Javier 44 Boletín del GEICAM 9.- “LA MASTECTOMÍA SUBCUTÁNEA COMO PROFILAXIS DEL CÁNCER DE MAMA EN MUJERES PREMENOPÁUSICAS Y COMO FORMA DE TRATAMIENTO ALTERNATIVO A LA MASTECTOMÍA, DEL CÁNCER DE MAMA NO INVASOR”. GEICAM/2005-06 Propuesta presentada por el Dr. Vázquez, cuyo objetivo principal es cuantificar la tasa de recaídas (locales y a distancia), tras la técnica de mastectomía subcutánea aplicada a pacientes de alto riesgo. Los grupos de riesgo serían las mujeres de cualquier edad portadoras de mutaciones en los genes BRCA1 y/o BRCA2, y las mujeres con un cáncer de mama previo contralateral no hormonosensible. Se excluyen las pacientes con diagnóstico de carcinoma ductal in situ. El proyecto se aprueba pendiente de revisión de los criterios definitivos de inclusión. Se analizaron datos de 109 pacientes con CM (n=58) y CCR (n=51) metastásico tratados con capecitabina. • CDD 943 insC® mayor incidencia HFS grado 3 en pacientes con formas heterocigotas (27%) y homocigotas (13%) que con variante salvaje (6%) (p= 0,03). • CES2 5’UTR 823 C/G® mayor tasa RO en pacientes con variante heterocigota (71%) y homocigota (50%) que con la forma salvaje (35%) (p=0,007). • TSER® En el subgrupo de pacientes con CM mayor tasa RO en aquellas con variante 2R/2R (54%) y 2R/3R (42%) que con la forma 3R/3R (0%) (p=0,02). En función de estos resultados, el Dr. Alba propone comenzar el estudio de polimorfismos incluido en el protocolo GEICAM 2003-10 como objetivo terciario, para lo cual habrá que recoger una muestra de sangre de las pacientes asignadas al brazo de capecitabina del estudio. El procedimiento consiste en obtener la muestra de sangre en cualquier momento, en un tuno de bioquímica, y congelar a –20ºC. Después se enviarán los tubos a Málaga, en hielo seco. 10.- “PHASE II MULTICENTER, DOUBLE-BLIND, RANDOMIZED TRIAL COMPARING ANASTROZOLE (ZC1033, ARIMIDEX)-PLACEBO TO THE COMBINATION ANASTROZOLE-ZD1839 (GEFITINIB, IRESSA) IN POSTMENOPAUSAL PATIENTS UIT ESTROGEN RECEPTOR (ER) AND/OR PROGESTERONE RECEPTOR (PgR) METASTATIC BREAST CANCER”. Este proyecto es una propuesta de colaboración del MDAnderson cancer Center de Houston. El periodo de inclusión de pacientes finaliza en junio de 2006, y se solicita a GEICAM que incluya 30 pacientes. Se decide que no se puede asumir el compromiso propuesto. 6.- DIFUSIÓN DE LAS ACTIVIDADES DE GEICAM EN LOS MEDIOS DE COMUNICACIÓN Aunque GEICAM es un grupo reconocido en el ámbito de prensa especializada, aún queda lograr el reconocimiento de los medios de comunicación de masas. Se propone contratar un periodista especializado, que consiga potenciar la imagen de GEICAM entre el público general. 7.- “ESTUDIO PILOTO PARA EVALUAR LA PÉRDIDA ÓSEA RELACIONADA CON EL TRATAMIENTO QUIMIOTERÁPICO ADYUVANTE EN MUJERES PREMENOPÁUSICAS CON CÁNCER DE MAMA CON RECEPTORES HORMONALES NEGATIVOS” PILOTO AL GEICAM/2004-03 En 2004 se aprobó la realización del estudio de título: “Ensayo multicéntrico, aleatorizado y abierto para evaluar el uso de ácido zoledrónico en la prevención de la pérdida ósea relacionada con el tratamiento quimioterápico adyuvante en mujeres premenopáusicas con cáncer de mama con receptores hormonales negativos” La escritura del protocolo se evidenció imposible porque no existen referencias en la bibliografía que ilustren la pérdida de DMO en este grupo de mujeres, por efecto de la quimioterapia. Por tanto, no se podía plantear la hipótesis en términos cuantificables, ni calcular el tamaño de muestra. Este estudio piloto, que se pretende realizar en 100 pacientes de centros de GEICAM, generaría la información necesaria sobre DMO en una serie propia de GEICAM. Se mediaría la DMO en 3 momentos: • Estudio de extensión previo a cirugía. • Al año. • A los 2 años. Se estimaría el cambio porcentual, respecto a la visita basal, en la DMO de la columna lumbar L2 a L4. También la altura del cuello. Se seleccionarán centros con máquinas que cumplan unos mínimos requisitos, y que garanticen la homogeneidad en las mediciones. Se realizarán las tres DO a cada paciente siempre en la misma máquina. 11.- “A randomized, open-label, phase III study of rpr109881 iv every 3 weeks versus capecitabine (Xeloda) tablets twice daily for 2 weeks in 3-week cycles in patients with metastatic breast cancer progressing after taxanes and anthracycline therapy (xrp9881b3001)” Este proyecto es una propuesta de colaboración del MDAnderson cancer Center de Houston. El primer paciente se reclutó en abril de 2004. Hasta el momentos e han reclutado 292 de 800 pacientes. Se esperaba acabar el reclutamiento en marzo del 2006, pero hay que prolongar el periodo de reclutamiento. Además, hay investigadores españoles que participan fuera de GEICAM en el estudio, y describen la gran dificultad para reclutar en el estudio. Se decide que no se puede asumir el compromiso propuesto. 12.- SUB-ESTUDIO PARA DETERMINAR LA UTILIDAD DE LOS NUEVOS MARCADORES DE FORMACIÓN ÓSEA (Balp) y resorción ósea (CTX, NTX, DpD) EN EL DIAGNÓSTICO PRECOZ DE LAS METÁSTASIS ÓSEAS EN PACIENTES CON CÁNCER DE MAMA” Se trata de realizar análisis de rutina de marcadores de remodelado óseo en mujeres en seguimiento de adyuvancia con alto riesgo de recidiva, definido como: • ganglios positivo >4 • tumores > 5cm • tumores T4 El análisis permitirá detectar metástasis ósea asintomática, y proponer a estas pacientes su participación en el estudio de zometa vs. observación para el retraso de la aparición de síntomas. Se pretende obtener muestra de sangre y de orina en 125 pacientes. Se aprueba la modificación del protocolo para incluir este subestudio. 8.- “ESTUDIO PILOTO, PROSPECTIVO, DE VALIDACIÓN DE LA BIOPSIA SELECTIVA DEL GANGLIO CENTINELA (BGC) EN EL CÁNCER DE MAMA TRAS QUIMIOTERAPIA PRIMARIA O DE INDUCCIÓN” Estudio propuesto por el Dr. Antonio Piñero, cuyo objetivo principal es comprobar la utilidad de la biopsia selectiva del ganglio centinela para valorar la afectación ganglionar tras quimioterapia primaria o de inducción en pacientes con carcinoma de mama localmente avanzado o inflamatorio. Se acepta que se pueden incluir en este proyecto pacientes participantes en ensayos clínicos de GEICAM, ya que el procedimiento no afecta a los objetivos de dichos estudios (respuesta patológica y supervivencia). El protocolo servirá para establecer unos parámetros mínimos requeridos para la técnica de la BGC, tales como establecer el tipo de radiofármaco a utilizar, así como el tamaño de la molécula, y exigir como mínimo radiofármaco. También se establecerá el procedimiento común de anatomía patológica para análisis de las muestras. 13.- “CHEMOTHERAPY PLUS LAPATINIB OR TRASTUZUMAB OR BOTH IN HER2 POSITIVE PRIMARY BREAST CANCER. A RANDOMIZED PHASE IIb STUDY WITH BIOMARKER EVALUATION” GEICAM/2005-08 Este proyecto, propuesto por el Dr. Llombart, compite con el estudio GEICAM/2003-03, actualmente en fase de reclutamiento, y que será sustituido por el GEICAM/2004-02, actualmente a la espera. Por ello se decide no aceptar esta propuesta. 45 Nº 14 – JUNIO DE 2005 ACTAS DEL GEICAM ACTA JUNTA DIRECTIVA FECHA: 18 de enero de 2006 Hora: 10:30 horas Lugar: Sede de GEICAM Asistentes: E. Alba, E. Adrover, J. Albanell, A. Antón, A. Barnadas, R. Colomer, A Lluch, M. Martín, A. Pelegrí, M. Ramos, A. Rodríguez-Lescure, A. Ruiz, M. Ruiz Borrego, P. Sánchez Rovira, M.A. Seguí, J. Palacios (pGEICAM), C. Vázquez (qGEICAM), M. De las Heras (rGEICAM), 14.- “CHEMOTHERAPY PLUS LAPATINIB OR TRASTUZUMAB OR BOTH IN HER2 POSITIVE PRIMARY BREAST CANCER. A RANDOMIZAED PHASE IIb STUDY WITH BIOMARKER EVALUATION” GEICAM/2005-08 El estudio tiene como objeto mujeres con cáncer de mama operable y hormonosensible, de >2 cm. Se analizan los criterios de inclusión, y se aprueba el proyecto. 15.- ASUNTOS VARIOS Se aceptan las siguientes solicitudes de alta en GEICAM: • Juana Mª Cano, H. De Torrecárdenas. • Javier Valdivia, H. De Torrecárdenas. • Beatriz Cirauqui, H. Germans Trias y Pujol. • Mª Elena García Martínez, H. Morales Meseguer. Excusan su asistencia: Lourdes Calvo, José Manuel López Vega, M. Sentís (dGEICAM). ORDEN DEL DIA Se aceptan las siguientes solicitudes de alta en qGEICAM: • Ramón Labastida, Intitut Universitari Dexeus. • Ángel Miguel Martínez Agulló, H. Clín. U. De Valencia. • Javier Recio San Pedro, H. De Donostia. • Francisco Fernández Robayna, H. U. De Canarias. • Antonio José Caballero Gárate, H. Clín. Univ. Valencia. • Mª Isabel Correa Antúnez, H. U. Infanta Cristina. • José Luis Amaya Lozano, H. U. Infanta Cristina. • Antonio Piñero Madrona, H. U. Virgen de la Arrixaca. • Antonio Llauradó Oller, H. U. Sant Pau. • Manuel Molina García, H. U. Virgen de la Victoria. • Ismael Aznar Carretero, H. U. La Fe. • Tadeo Matais Pastor, H. U. La Fe. • José Medrano González, H. Luis Alcañiz. • José Antonio Torró Richart, H. Luis Alcañiz. • Fernando Dobón Giménez, H. U. La Fe. • José M. San Román, Fundación Jiménez Díaz. • José Manuel Suárez Cueva, Clínica Ntra. Sra. De Covadonga. • Victoria Scholz Gutiérrez, H. Virgen de la Victoria. • Concepción Soler, H. U. Virgen de la Victoria. • Benito Ortegón, H. De Jerez de la Frontera. • Diego Ramírez, H. La Inmaculada. • Pedro José Galindo, H. U. Virgen de la Arrixaca. • Manuel Sánchez del Río, H. Río Hortega. • Constantí Serra Genis, H. Gral. De Vic. 1.- INFORME DEL PRESIDENTE Presupuesto de ingresos y gastos previsto para 2006 Se presenta el presupuesto de ingresos y gastos previsto para el año 2006, que es aprobado por Junta Directiva. Recaudación de Giselle Se informa acerca de la cantidad recaudada en la función de Giselle que María Giménez dedicó a beneficio de GEICAM, así como a través de la fila cero. Los beneficios se destinarán a financiar el proyecto de fertilidad de GEICAM. Se repetirá el acto en 2006, posiblemente con la celebración de una cena benéfica en el propio teatro. Línea editorial de GEICAM GEICAM dispone de autores y material docente multidisciplinar, de reciente redacción, que puede ser distribuido a través de una línea editorial comercial propia. Se aprueba esta propuesta. Procedimiento Normalizado de Trabajo (PNT) GE-23: gestión de muestras biológicas Se ha redactado un PNT para gestión de muestras biológicas que contempla todas las normas de envío, recepción, almacenamiento y cumplimiento con la normativa sobre protección de datos personales. Se dispondrá en la sede de GEICAM de armarios para el almacenamiento de muestras en parafina, y de un congelador de –120ºC, para centralizar la gestión en la misma de todas las muestras biológicas de los ensayos clínicos del grupo. De esta forma se garantizará su uso limitado a los fines establecidos en los protocolos, así como su devolución a los centros de origen una vez cumplidos tales fines. Se aceptan las siguientes solicitudes de alta en rGEICAM: • Rosario del Moral Ávila, H. Virgen de las Nieves. • Francisco José Andreu Martínez, H. Sant Joan de Reus. • Victor Manuel Muñóz Garzón, H. Meisoeiro. • Ana Isabel Alonso García, H. Meisoeiro. • José Antonio Carceller Vidal, H. Arnau de Vilanova. • Ana María Lafuerza Torres, H. Sant Joan de Reus. • Mª Carmen Silva Rodríguez, H. Oncológico de Galicia. • Isabel Facio Villanueva, H. Oncológico de Galicia. • José Luis Mengual, IVO. • Leoncio Arribas Alpuente, IVO. • Ismael Herruzo Cabrera, H. Carlos Haya. • José María Urraca de la Serna, H. De Donostia. • Andoni Orube Bone, H. De Donostia Procedimiento Normalizado de Trabajo (PNT) GE-24: aval científico Se procederá a redactar un PNT sobre concesión del aval científico de GEICAM, en los siguientes términos: • Las propuestas de solicitud de aval serán siempre revisadas y aceptadas por junta directiva. Existen varios supuestos: • Proyectos científicos sin financiación externa: el aval se concede sin coste alguno. • Proyectos científicos con financiación externa: el aval se concede si se donan 2000 euros. Cada año se convocará un concurso de tesis doctorales de oncología médica, y se concederán uno o varios a la o las mejores. El número de premios dependerá de la recaudación en concepto de aval del año previo. El Presidente da por concluida la sesión. 2.- PROTOCOLO GEICAM/2005-10, CIRG/TORI 010: “ A randomized phase II trial of double-blind, placebo controlled AMG 706 in combination with paclitaxel, or open-lable bevacizumab in combination with paclitaxel, as first line therapy in women with HER2 negative locally recurrent or metastatic breast cancer” El protocolo y la propuesta de colaboración fueron aprobados en la anterior junta directiva. El problema es que sólo habrá 70 centros en todo el mundo, y 10 han sido asignados a GEICAM. Se prevé el inicio del reclutamiento en junio de 2006, y se deberá completar un total de 273 pacientes en 10 meses. Ello implica un compromiso mínimo de 4 pacientes por centro. 46 Boletín del GEICAM Se propone que se ofrezca la posibilidad de participar en este estudio a los 10 máximos reclutadores en estudios de quimioterapia en primera línea, en los últimos 3 años. Por un lado, se pretende incentivar a los mismos, y premiar su compromiso con el grupo. Por otra parte, se intenta contar con una garantía de cumplimiento del acuerdo de reclutamiento. Uno de los requisitos del estudio es que se puedan enviar imágenes digitalizadas de TAC a un laboratorio central. la necesidad de realizar el test genético, sólo al alcance de hospitales donde se disponga de unidad de consejo genético. Se decide no aceptar la propuesta. Post- reunión: se convoca una teleconferencia con la presencia de la Dra. Llort, para exponer de nuevo la invitación y la información acerca del estudio. 9.- PROYECTO “ A PHASE II, OPEN-LABEL, NONCOMPARATOR EVALUATION OF ORAL KU_59435 IN PATIENTS WITH METASTATIC BRCA1 OR BRCA2 ASSOCIATED BREAST OR OVARIAN CANCER (REFRACTORY AT LEAST ONE PRIOR QT AND/OR ENDOCRINE THERAPY) GEICAM/2006-02 Segundo estudio propuesto por la Dra. Gema Llort a GEICAM, enfocado a pacientes portadoras de mutaciones en los genes BRCA 1 y BRCA2. Se exponen diversos problemas, como la escasa casuística y la necesidad de realizar el test genético, sólo al alcance de hospitales donde se disponga de unidad de consejo genético. Se decide pedir información adicional a la Dra. Llort acerca del posible compromiso del grupo, para valorar si es factible. Post- reunión: se convoca una teleconferencia con la presencia de la Dra. Llort, para exponer de nuevo la invitación y la información acerca del estudio. 3.- COORDINADOR PARA EL ENSAYO CLÍNICO GEICAM/2005-05 Se designa al Dr. Miguel Ángel Seguí como coordinador del estudio GEICAM/2005-05 4.- GRUPOS DE GEICAM Se expone que la continua creación de nuevos grupos de trabajo en GEICAM (pGEICAM, qGEICAM, rGEICAM, dGEICAM, fmcGEICAM, gcmGEICAM, fGEICAM, epiGEICAM), implica la necesidad de la presencia de 2-3 miembros de la junta directiva de en cada reunión de trabajo y en cada grupo. Se revisan los estatutos, y se acuerda aumentar el número de miembros oncólogos médicos de junta directiva de GEICAM a 20. Se acuerda mantener y respetar el criterio de elección anterior, es decir, el 60% de los miembros lo son por elección directa (reclutamiento en los últimos 3 años), y el 40% por candidatura y elección en asamblea general. 10.- PROYECTO “ENSAYO CLÍNICO, FASE II, DE DISTRIBUCIÓN ALEATORIA PARA COMPARAR EL TRATAMIENTO NEOADYUVANTE ESTÁNDAR FRENTE A TRATAMIENTO SELECTIVO SEGÚN SUBTIPO BIOLÓGICO EN MUJERES POSTMENOPÁUSICAS CON CÁNCER DE MAMA EN ESTADIO II/III” GEICAM/2006-03 Proyecto presentado por los Dres. Alba y Lluch. El Dr. Alba explica la justificación del estudio. El objetivo principal es comparar la respuesta completa patológica en pacientes con tratamiento neoadyuvante estándar frente a tratamiento selectivo según subtipo biológico determinado por técnicas inmunohistoquímicas. Los tipos serían: • Luminal A: RE+ Rp+ HER2- CK8/18+ • Luminal B/C: RE+ Rp+ HER2- CK8/18 – ó RE+ RpHER2- CK8/18 + ó RE+ Rp- HER2- CK8/18 – • HER2+: 3+ por IHQ o FISH positivo • Basal: RE-Rp-HER2-CK5/6+ y/o REGF+ El análisis se dirigirá en función de las respuestas patológicas completas con quimioterapia estándar, frente a las respuestas en los brazos de tratamiento “a la carta”. Se trata de un estudio fase II de distribución aleatoria. Las pacientes se distribuirán a quimioterapia estándar, o a clasificación de subgrupo biológico y tratamiento individual. Los estratos serán el centro, el tamaño tumoral, el grado histológico y la afectación ganglionar. El seguimientos erá sólo hasta cirugía. Brazo de tratamiento estándar: AC x4 – docetaxel x4 (60/600-100 q3w). Grupo luminal A: inhibidor de la aromatasa x 6 meses. Grupo luminal B/C: AC x4 – docetaxel x4 (60/600-100 q3w). Grupo basal: - CDP – docetaxel x 6 (75 /75). Las pacientes HER2 positivas deben recibir la oferta de participar en los estudios de neoadyuvancia activos en el GEICAM para ellas (GEICAM 2003-03, GEICAM 2004-02). El estudio es sometido a votación y aprobado. 5.- RENOVACIÓN DE LA JUNTA DIRECTIVA DE GEICAM Los estatutos establecen la renovación de la junta directiva de GEICAM cada 6 años, en asamblea general ordinaria, que se celebrará en el primer semestre del año. Según el acuerdo descrito anteriormente, los siguientes hospitales tendrán un representante en la nueva junta directiva, si así lo aceptan: • H. Clínico San Carlos, Madrid. • H. Clínico U. De Valencia. • IVO, Valencia. • H. Virgen del Rocío, Sevilla. • C.H. Juan Canalejo, La Coruña. • H. Germans Trías i Pujol, Badalona. • H. Virgen de la Victoria, Málaga. • H. Clinic i Provincial, Barcelona. • C.O. Galicia, La Coruña. • H. Miguel Servet, Zaragoza. • H. Gral. De Elche. • H. Ciudad de Jaén. La composición de la nueva junta directiva se completará con la elección de 8 miembros más, que deberán presentar su candidatura. Se enviará la convocatoria en enero, se cerrará la lista de candidaturas el 15 de febrero, y se convocará asamblea general ordinaria en marzo. 6.- PROYECTO “RIESGO DE CÁNCER DE MAMA Y ESTILO DE VIDA: RELACIÓN CON HÁBITOS DE INGESTA Y EJERCICIO FÍSICO” Se dispone del cuestionario para caso-control. Se validará con una mínima selección de 6 casos-controles en el mesd e febrero. Está previsto enviar la documentación a los CEIC de los centros participantes en el mes de marzo. 7.- PROYECTO “SITUACIÓN DE LA CALIDAD ASISTENCIAL HOSPITALARIA DEL CÁNCER DE MAMA EN ESPAÑA EN 2006” El proyecto, previamente aprobado, se pondrá en marcha de inmediato. El equipo de expertos está formado por los Dres. Ana Ruiz Casado, Miguel Martín, Lourdes Calvo y Álvaro Rodríguez-Lescure. Se dispone de un profesional en la sede que será entrenado específicamente en el proyecto. 11.- PROYECTO “ENSAYO CLÍNICO DE DISTRIBUCIÓN ALEATORIA, FASE III, PARA VALORAR EL TIEMPO ÓPTIMO DE ADMINISTRACIÓN DE TRASTUZUMAB ENA DYUVANCIA TRAS QUIMIOTERAPIA ESTÁNDAR, EN PACIENTES CON CÁNCER DE MAMA OPERABLE Y TUMORES HER2 POSITIVOS” GEICAM/2006-04 Estudio internacional presentado por el Dr. Martín, quien presenta la justificación del mismo. El estudio se aprueba, condicionado a los resultados del estudio HERA que se presenten en el mes de Marzo de 2006 en el Congreso Europeo de Oncología Médica. 8.- PROYECTO “A RANDOMIZED PHASE II PILOT TRIAL OF CARBOPLATIN COMPARED TO DOCETAXEL FOR PATIENTS UIT METASTATIC GENETIC BREAST CANCER (1ST LINE)” GEICAM/2006-01 Estudio propuesto por la Dra. Gema Llort a GEICAM, enfocado a pacientes portadoras de mutaciones en los genes BRCA 1 y BRCA2. Se exponen diversos problemas, como la escasa casuística y 12. PROYECTO “ESTUDIO FASE II MULTICÉNTRICO DE DISTRIBUCIÓN ALEATORIA QUE COMPARA CARBOPLATINO-ALIMTA FRENTE A GEMCITABINA CON VINORELBINA EN EL TRATAMIENTO DE PACIENTES CON CÁNCER D 47 Nº 14 – JUNIO DE 2005 ACTAS DEL GEICAM ACTA DE LA ASAMBLEA DE rGEICAM CELEBRADA EN CÁDIZ EL DÍA 7 DE OCTUBRE DE 2005 EN EL SENO DEL XIII CONGRESO DE LA AERO. MAMA METASTÁSICO PREVIAMENTE TRATADAS CON ANTRACICLINAS Y TAXANOS”. GEICAM/2006-05, B9E-EW-S098. El Dr. Martín presenta esta propuesta. Se trata de un ensayo clínico internacional promovido por Lilly, en el que se desea que GEICAM participe con 40 pacientes y 7 centros. Los países participantes son España, Italia y Alemania, y se espera la incorporación de Suiza y República Checa. Se aprueba la propuesta, pero se solicitará a Lilly que considere: • Análisis centralizado en España de los tipos biológicos por IHQ (véase estudio GEICAM/2006-03). • Análisis centralizado en España de polimorfismos en sangre y su relación con la respuesta al tratamiento. Se abre la sesión a las 15 horas cuarenta y cinco minutos con la intervención del Dr. Manuel de las Heras presidente de la AERO y coordinador de rGEICAM. Expone que GEICAM es un grupo académico de excelencia con una trayectoria que ya ha superado los diez años y que está presidido por el Dr. Miguel Martín y está constituido por Oncólogos Médicos. Dada la multidisciplinariedad del tratamiento del cáncer de mama se han ido creando grupos de especialistas relacionados con el mismo. Así se ha creado pGEICAM que está coordinado por el Dr. José Palacios del CNIO, cuyo grupo tiene ya ensayos en marcha; qGEICAM compuesto por cirujanos y ginecólogos que coordina Carlos Vázquez del IVO que está trabajando activamente en la implantación de la técnica de la biopsia selectiva del ganglio centinela a nivel nacional. 13.- “ESTUDIO MULTICÉNTRICO PARA EVALUAR LA EFICACIA DE LA MASTECTOMÍA SUBCUTÁNEA COMO TRATAMIENTO PROFILÁCTICO DE MUJERES CON ALTO RIESGO DE CÁNCER DE MAMA” GEICAM/2005-06 Los coordinadores del proyecto son el Dr. Vázquez (qGEICAM) y la Dra. Ruiz (GEICAM). Se trata de definir lo más adecuadamente posible los criterios de inclusión de las pacientes en este estudio. Se acuerda que quedarán como sigue: • Mujeres de cualquier edad portadoras de mutaciones en los genes BRCA1 o/y BRCA2. • Mujeres premenopáusicas que presenten riesgo de padecer un cáncer de mama en los próximos cinco años equivalente a una puntuación en el test de Gail de 5 o superior. Está en marcha el grupo rGEICAM que está compuesto por Oncólogos Radioterapeutas que se ha puesto en marcha con la colaboración de los Drs. Manuel de las Heras, Juan Salinas y Jorge Contreras. Se comenta que en estos momentos forman parte de rGEICAM 27 hospitales y 40 profesionales. 14.- REUNIÓN q-GEICAM. 16-17 FEBRERO 2006. ESTUDIOS 2005/06 Y 2005/07. BUENA PRACTICA CLINICA El Dr. Vázquez presenta la agenda de la reunion que tendrá lugar en Elche el 16 y 17 de febrero, y en la que realizará una session de entrenamiento en BPC (necesaria para todos los investigadores que participan por primera vez en estudios de GEICAM), y se realizará una mastectomía subcutánea en directo. A continuación se hace una propuesta de Junta Directiva de rGEICAM que estaría compuesta por: • Coordinador: Dr. Manuel de las Heras • Secretario: Dr. José A. Carceller • Vocales: Dr. Jorge Contreras Martínez, Dr. Juan Salinas Ramos, Dra. Eloisa bayo Lozano, Dr. José López Torrecilla Se comenta que las propuestas científicas son en principio los cursos de formación médica continuada (fmcGEICAM), con un curso en marcha de formación multidisciplinar en cáncer de mama en tres módulos coordinados por el Dr. Agustí Barnadas y cada uno de los módulos por: • Módulo 1, Dr. Melchor Sentís y Dr. José Palacios • Módulo 2, Dr. Carlos Vázquez y Dr. Manuel de las Heras • Módulo 3, Dra. Encarna Adrover y Dr. Agustí Barnadas El curso será itinerante y estará reconocido por SEAFORMEC. 15.- VI SIMPOSIUM INTERCIONAL DE GEICAM El Dr. Ruiz Borrego presenta el programa preliminary del VI Simposium Internacional que se celebrará en Sevilla del 8 al 10 de marzo de 2007. El tema central sera la terapia individualizada en el tratamiento del cancer de mama. 16.- ASUNTOS VARIOS Se aceptan las siguientes solicitudes de alta en GEICAM: • Sonia Servitja, H. Del Mar. Entre otras propuestas está la de realizar unas guías terapéuticas multidisciplinares y en cualquier caso el objetivo mas importante es llevar a cabo investigación. Se comenta la posibilidad de visualizar en la Intranet de GEICAM los protocolos en marcha, las hojas de información a pacientes, estado de reclutamiento de centros, listado de miembros, etc. La dirección es http://www.geicam.org. Se aceptan las siguientes solicitudes de alta en qGEICAM: • Luis Rivero Alemán, H. Gran Canaria Dr. Negrín. • Pedro Pérez Correa, H. Insular de Gran Canaria. • Mª Isabel Gutiérrez, H. Insular de Gran Canaria. • Víctor Manuel Vega Benítez, H. Insular de Gran Canaria. • Francisco José Arlandis Félix, H. S.V.S. De Alcoy. • Mª del Mar Vernet Tomás, H. Del Mar. • Pasqual I. Molina Faus, H. De Gandía • Mª Dolores Guadalupe Peñalva, H. Gral. De Granollers Se informa de que GEICAM tiene una publicación periódica que se llama Geysalus. A continuación se comenta un ensayo clínico que se va a poner en marcha en rGEICAM que se denomina. “Capecitabina concomitante con radioterapia en pacientes que no hayan recibido radioterapia previamente y que presenten recidiva local con Her2 negativo” Se aceptan las siguientes solicitudes de alta en rGEICAM: • Mª Teresa Murillo González, H.U. 12 de Octubre. • Rosa Mª Cañón Rodríguez, H. San Jaime (Torrevieja). • Mª Cristina Miró Guillem, F. Jiménez Díaz. • Eduardo Lanzós González, H. 12 de Octubre. • Fernando Moreno Sala, ICO. • Manuel Ignacio Algara López, IOR, Hospital de la Esperanza Se aceptan las siguientes solicitudes de alta en pGEICAM: • Mª Esther Gimeno Esteras, Hospital Miguel Servet. • Encarna Andrada Becerra, Hospital General de Elche. • Miguel Pérez Ramos, Hospital General de Elche. Se aceptan las siguientes solicitudes de alta en epiGEICAM: • Marina Pollán, ISCIII. • Beatriz Pérez, ISCIII. El Presidente da por concluida la sesión. 48 Boletín del GEICAM Solicitud de admisión a GEICAM (Grupo Español de Investigación en Cáncer de Mama) Por favor, recorte el formulario, rellénelo y envíelo por fax al número 91 651 04 06 ó por correo a la dirección: GEICAM, Avenida de los Pirineos 7, Oficina 1 – 14, 28700 San Sebastián de los Reyes (Madrid) Datos del solicitante: Nombre y apellidos: Título de Especialidad: Año: Centro donde trabaja: Tel.: Dirección Centro: Fax: Dirección particular: Tel.: Correo electrónico: Solicito ser miembro de GEICAM, aceptando sus estatutos. En ................................................................................. a .......... de ........................................ de ........................................ Firmado: Miembros de GEICAM que le avalan: Nombre y apellidos: Centro donde trabaja: En ................................................................................. a .......... de ........................................ de ........................................ Firmado: Nombre y apellidos: Centro donde trabaja: En ................................................................................. a .......... de ........................................ de ........................................ Firmado: 49 Nº 14 – JUNIO DE 2005 Formulario de Inscripción como Miembro Colaborador Recorte el formulario, complételo y envíelo por fax al número 91 651 04 06, o por correo postal a la siguiente dirección: Grupo Español de Investigación en Cáncer de Mama Avenida de los Pirineos 7, Oficina 1 – 14 28700 San Sebastián de los Reyes (Madrid) Nombre o entidad: NIF: Domicilio: Localidad: País: C.P. Teléfono: Correo electrónico : Aportación periódica: Anual Mensual Cuantía de la aportación: Aportación única Formas de pago Domiciliación bancaria Tarjeta de crédito Transferencia bancaria Talón nominativo Domiciliación bancaria Consigne los siguientes datos: (Los encontrará en su libreta, talonario o extracto del banco) Nº de Entidad (4 dígitos) Nº de Oficina (4 dígitos) D.C. (2 dígitos) Nº de Cuenta (10 dígitos) Tarjetas de crédito válidas: Visa, Mastercard Consigne los siguientes datos: Nombre de la tarjeta: VISA Número de la tarjeta (16 dígitos): MASTERCARD OTRAS _________________________________ Fecha de caducidad: Titular de la tarjeta: Transferencias Bancarias: Caixa Laietana: 2042 0160 42 3300000146 Talón nominativo: Expedirlo a favor del Grupo Español de Investigación en Cáncer de Mama y remitirlo a la dirección: Grupo Español de Investigación en Cáncer de Mama Avenida de los Pirineos 7, Oficina 1 – 14 28700 San Sebastián de los Reyes (Madrid) 50 Boletín del GEICAM