Identificación De Riesgo De Cáncer De Mama

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REV. OBSTET. GINECOL. - HOSP. SANTIAGO ORIENTE DR. LUIS TISNÉ BROUSSE. 2009; VOL 4 (3): 211-214 ARTÍCULO Identificación de riesgo de cáncer de mama Claudia Parra G. INTRODUCCIÓN Se ha identificado la presencia de diferentes factores de riesgo que aumentan la probabilidad de desarrollar cáncer de mama en mujeres sanas. Una de cada 8 a 12 mujeres desarrollará cáncer de mama a lo largo de su vida. La proporción es mayor entre los 35 y 55 años, con las muertes cardiovasculares por encima de las muertes por cáncer de mama en todas las edades1. Aunque existen variaciones en distintos países, las pacientes con riesgo de cáncer de mama son típicamente asignadas a alguna categoría: bajo, moderado o alto riesgo, siendo cada categoría manejada de distinta manera de acuerdo a guías de reducción de riesgo. Riesgo alto o moderado2 • Portadoras de mutaciones de alta penetrancia (BRCA 1 y 2; otras mutaciones). • Familiares de primer grado con cáncer bilateral o cáncer antes de los 50 años, sin mutaciones demostradas. • Radioterapia de tórax antes de los 30 años. • Antecedente de hiperplasia atípica, neoplasia lobulillar, atipia plana, cicatriz radiada. • Antecedente personal de cáncer de mama. • Densidad mamográfica aumentada. Riesgo bajo • Mayores de 60 años. • Historia familiar después de los 60 años, de segundo o tercer grado. • Factores reproductivos (menarquia precoz, menopausia tardía, nuliparidad, primer parto mayor de 35 años). • Enfermedades mamarias benignas proliferativas. • Sobrepeso después de la menopausia. • Ingesta crónica de alcohol. • Algunas terapias de reemplazo hormonal en la menopausia. • Nivel socioeconómico elevado. Se estima que 5%-10% de todos los cánceres de mama ocurren en mujeres con predisposición genética y la mayoría de ellos son atribuibles a mutaciones en el gen BRCA 1 y BRCA 2, existen otros genes también asociados a cáncer de mama como p53, PTEN, STK11/LKB1, CDH 1, ATM, Y CHEK 23. Estas mutaciones están asociadas con una variedad de síndromes como el síndrome de cáncer hereditario de mama-ovario (BRCA 1 y 2), responsable del 50% de los casos conocidos de cáncer de mama hereditario, Li-Fraumeni (p53), enfermedad de Cowden (PTEN), Peutz-Jeghers syndrome (STK11/ LKB1), síndrome carcinoma gástrico difuso hereditario (CDH1), ataxia-telangectasia (ATM). Médico. Especialista en Obstetricia y Ginecología. Unidad de Patología Mamaria. Servicio Obstetricia y Ginecología. Hospital Dr. Luis Tisné Brousse. E mail: [email protected] 211 REV. OBSTET. GINECOL. - HOSP. SANTIAGO ORIENTE DR. LUIS TISNÉ BROUSSE. 2009; VOL 4 (3): 211-214 BRCA 1 y 2 son genes supresores de tumores, identificados en los cromosomas 17 y 13 respectivamente. La mutación de estos genes es trasmitida de manera autosómica dominante, por lo tanto se puede originar desde la línea materna o paterna. Entre las mujeres que presentan mutaciones en BRCA 1 o BRCA 2, el riesgo de cáncer de mama durante su vida es 36% a 85% y el riesgo de cáncer de ovario, es de 16% a 60% (Tabla 1)4,5. Las mujeres con mutación en BRCA tienen riesgo marcado de desarrollar cáncer de mama y ovario a edad temprana. Los hombres con mutaciones en BRCA 1 o BRCA 2 también presentan riesgo aumentado de cáncer de mama, aunque el riesgo es menor que en las mujeres (1,2% con mutación en BRCA 1 y 6,8% en BRCA 2)6. Se ha observado además, que estos hombres, también tendrán riesgo aumentado de desarrollar otro cáncer como próstata y páncreas7. Las mujeres que tienen una fuerte historia familiar de cáncer de mama deben considerar un estudio genético, particularmente si desean buscar estrategias de disminución de riesgo. Las pruebas diagnósticas confirman la presencia de una condición en particular, mientras que los tests predictivos revelan la probabilidad de desarrollar una enfermedad, pero no confirman que un individuo desarrollará esta patología. Aquellas pacientes que soliciten estudio genético, deben entonces entender que el test BRCA es predictivo y no diagnóstico8. Factores hormonales y reproductivos también son considerados en el desarrollo de cáncer de mama. La exposición prolongada a estrógeno endógeno es un factor de riesgo. Menarquia precoz y menopausia tardía aumentan el riesgo, ya que prolongan la exposición a estrógeno y progesterona9. La terapia de reemplazo hormonal combinada a largo plazo (>5 años), está asociada a un aumento del riesgo. En un metaanálisis se observó que el riesgo aumenta en 1 a 2% por año, pero desaparece luego de 5 años de abandonado el tratamiento10. La edad del primer embarazo influencia el riesgo relativo de cáncer de mama, ya que el embarazo transforma a las células del parénquima mamario en un estado más estable, resultando potencialmente en menor proliferación en la segunda mitad del ciclo menstrual. Como resultado un primer embarazo a edad temprana, ofrece alguna protección mientras que las mujeres con un primer embarazo después de los 35 años tienen un riesgo del doble que aquellas mujeres que tienen su primer hijo antes de los 20 años11. También se han considerado de riesgo algunas lesiones12,13: HDA (Hiperplasia Ductal Atípica): Aumenta el riesgo entre 2,5 a 5 veces. HDA (Hiperplasia Ductal Atípica): Asociado a mutaciones BRCA1/2 aumenta a 10 el riesgo relativo. HLA (Hiperplasia lobulillar atípica): Aumenta el riesgo a 4 veces. CLIS (Carcinoma lobulillar in situ): Aumenta a 10 el riesgo relativo. Cicatriz radiada: Aumenta en 2 a 3 veces el riesgo. Papiloma intraductal: 2 a 3 veces. Hiperplasia apocrina y adenosis esclerosante: Aumenta el riesgo en menos de 2 veces. ESTIMACIÓN DE RIESGO El primer paso en el proceso de estimación de riesgo es elaborar el “pedigree” de la paciente, con el objetivo de evaluar si un cáncer es más probable debido a una susceptibilidad heredada o de ocurrencia esporádica. La predicción de riesgo se logra identificando características que son asociadas con alto o bajo riesgo de desarrollar la enfermedad y luego combinando aquellas características en un modelo estadístico para producir una probabilidad estimada de desarrollar la enfermedad en un periodo de tiempo determinado. Existen modelos computacionales estadísticos que nos permiten estimar el riesgo de presentar la enfermedad, estos modelos tienen un buen valor predictivo, pero son aún débiles en predecir qué mujer en particular desarrollará la enfermedad. Entre los modelos más utilizados está Gail. Es un modelo que se enfoca principalmente en los factores de riesgo no genéticos, diseñado por científicos del National Cancer Institute y el National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project y estima el riesgo que presenta una mujer de desarrollar un cáncer invasor. Tabla 1. Riesgo de cáncer de mama con mutación BRCA 1-2 Proyección cáncer de mama a los 50 años. Mutación en BRCA 1 Mutación en BRCA 2 Población general 50% 28% 2% * Ford D, Easton DF, Stratton M, et al: Genetic heterogeneity and penetrance analysis of the BRCA1 and BRCA2 genes in breast cancer families. The Breast Cancer Linkage Consortium. Am J Hum Genet 1998; 62: 676-89. 212 IDENTIFICACIÓN Las variables consideradas son: Edad de menarquia. Edad del primer parto. Número de biopsias mamarias previas. Número de familiares de primer grado con cáncer de mama. • Presencia de hiperplasia ductal atípica. • Raza14. Tanto el modelo de Gail como el modelo de Claus NO deben ser usados en mujeres con antecedente personal de cáncer de mama o con mutaciones demostradas de los genes BRCA1/2. Para pacientes con sospecha de mutaciones de los genes existen otros modelos que permiten calcular el riesgo de presentar la enfermedad: BRCA1 y/o BRCA2: BRCA-PRO®, CancerGene®, Myriad I, Myriad II, Couch. Estos modelos estadísticos establecen en forma rápida y objetiva el riesgo de cáncer de mama de las mujeres. Al poder objetivar el riesgo permiten educar a las pacientes y establecer un manejo racional en la disminución de éste. • • • • ESTRATEGIAS DE PREVENCIÓN DEL RIESGO Cualquier método de prevención tendrá asociados riesgos y complicaciones, o efectos adversos y determinar el riesgo/beneficio neto, depende de la habilidad en cuantificar la posibilidad que tiene la paciente de desarrollar la enfermedad. Screening Mamografía: En población general el screening disminuye mortalidad en 30%. El Valor Predictivo Positivo (VPP) es mayor para el grupo de alto riesgo, especialmente para el grupo entre 40 y 59 años. Sin embargo no se ha podido demostrar disminución de la mortalidad por mamografía en el grupo de alto riesgo15,16. DE RIESGO DE CÁNCER DE MAMA Ecografía mamaria No se recomienda como screening en población general. Aporta 37% más de diagnóstico de cáncer que con mamografía sola en grupo de alto riesgo17. La Resonancia Magnética (RM) mamaria parece ser más sensible que la mamografía para la detección de cáncer en mujeres con alto riesgo para cáncer de mama. (Tabla 2). La implementación de un programa de seguimiento con examen físico, mamografía y especialmente resonancia mamaria, en la población de alto riesgo, permite detectar el cáncer en etapas precoces. Quimioprevención La habilidad de manipular hormonalmente el tejido mamario y así disminuir los cambios proliferativos que pudieran evolucionar a cáncer de la mama, ha sido reconocida en las últimas décadas. Luego de observar la gran diferencia de incidencia de cáncer entre mujeres tratadas y ramas control se ha observado que el tamoxifeno disminuye el riesgo de cáncer en 49%. Actualmente se debe considerar evaluar el riesgo de cáncer de mama en mujeres y aconsejar a aquellas de alto riesgo, el uso de quimioprevención. CIRUGÍAS DE REDUCCIÓN DE RIESGO La ooforectomía profiláctica en mujeres premenopáusicas y la mastectomía profiláctica, son opciones adicionales en reducción de riesgo de cáncer de mama. La menopausia quirúrgica antes de los 35 años se ha establecido como factor protector. La disponibilidad del test genético y la identificación del gen BRCA, ha resultado en la identificación de mujeres de familias con cáncer de mama-ovario hereditario. Estas mujeres son especialmente motivadas a considerar la remoción profi- Tabla 2. Eficacia de los distintos estudios imagenológicos en pacientes de alto riesgo Estudio Kuhl et al Warner et al Podo el al Total Mamografía Sensib Especif Ultrasonografía Sensib Especif Sensib Resonancia Especif 3/9 (33) 3/7 (43) 1/8 (13) 7/24 (29) 3/9 (33) 3/6 (50) 1/8 (13) 7/23 (30) 9/9 (100) 6/7 (86) 8/8 (100) 23/24 (96) 91/96 (95) 172/189 (91) 96/97 (99) 359/382 (94) 89/96 (93) 188/189 (99) 97/97 (100) 374/382 (98) 77/96 (80) 167/180 (93) 97/97 (100) 341/373 (91) * Efficacy of MRI y mammography for Breast Cancer Screening in Women with a Familial or Genetic predisposition. NEJM 2004; vol 851, Nº 5. 213 REV. OBSTET. GINECOL. - HOSP. SANTIAGO ORIENTE DR. LUIS TISNÉ BROUSSE. 2009; VOL 4 (3): 211-214 láctica de los ovarios. Estudios publicados han confirmado que puede disminuir la incidencia de cáncer de mama en aproximadamente 50% en este grupo18. La menopausia prematura, sin embargo, está asociada a un incremento del riesgo de osteoporosis y enfermedad cardiovascular. Finalmente, se plantean las opciones de manejo en estas pacientes, su efecto en la reducción del riesgo y la mejor elección para cada paciente (Tabla 3). Tabla 3. Opciones de manejo en pacientes con alto riesgo de mutación genética o mutación confirmada Observación Quimioprevención Mastectomía profiláctica Ooforectomía profiláctica Autoexamen mensual, Eco cada 6 meses. Considerar RM, Mamografía anual desde los 25 años Tamoxifeno 20 mg/d por 5 años Considerar en premenopáusicas IC a psicología y oncoplástica Beneficio en portadoras de mutación No reduce el riesgo. Debido a la alta frecuencia de cánceres entre intervalos de control Reducción incierta. Debido a que portadoras de BRCA1 tienden a RE(-). Probable mayor efecto en BRCA2 Mujeres jóvenes en edad reproductiva. -Historia familiar de Ca. diagnosticados después de los 50 años Candidatas favorables Portadoras de cáncer de -Hist. con histol. o citol. mama previo con RE+. con atipias, mamas densas, extrema ansiedad y temor al cáncer. Pacientes con cáncer de mama con alto riesgo de cáncer en la mama contralateral. Reducción del riesgo Promedio 90%, tanto para recidiva como para protección de mama contralateral en cáncer de mama REFERENCIAS 1. PARKIN DM, BRAY F FERLAY. Global Cancer Statisticaas, 2002, CA Cancer J Clin 2005; 55: 74-108. 2. O PERALTA, ME BRAVO, M AMAR, F ARNELLO, C BARRIGA, P CARVALLO, ET AL. III Jornada de Consenso Nacional de Diagnóstico y Tratamiento del Cáncer de Mama. Alto Riesgo de Cáncer de Mama y Estrategias de Prevención. 2009. 3. HANKINSON SE, COLDITZ GA, WILLETT WC. Towards an integrated model for breast cancer etiology: the lifelong interplay of genes, lifestyle, and hormones. Breast Cancer Res 2004; 6: 213-8. 4. CHEN S, PARMIGIANI G. Meta-analysis of BRCA1 and BRCA2 penetrance. J Clin Oncol 2007; 25: 1329-33. 5. LEVY-LAHAD E, FRIEDMAN E. Cancer risks among BRCA1 and BRCA2 mutation carriers. Br J Cancer 2007; 96: 11-5. 6. TAI YC, DOMCHEK S, PARMIGIANI G, ET AL. 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