I Introducción - Remi

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01-SEPSIS copia 18/4/06 10:12 Página 7 I Introducción 01-SEPSIS copia 18/4/06 10:12 Página 8 01-SEPSIS copia 18/4/06 10:12 Página 9 Capítulo 1 LA SEPSIS: DEFINICIONES Y ESTADIOS AUTORES: Eduardo Palencia Herrejón* Beatriz Sánchez Artola** * Servicio de Medicina Intensiva, Hospital Gregorio Marañón, Madrid ** Servicio de Medicina Interna, Hospital Gómez Ulla, Madrid Palabras clave: Síndrome de respuesta inflamatoria sistémica (SRIS), sepsis, sepsis grave, shock séptico, Epidemiología. 1. INTRODUCCIÓN Si hubiera que nombrar una enfermedad como la más característica de las que se atienden en las Unidades de Cuidados Intensivos, esa sería la sepsis, la causa más frecuente de muerte en UCI no coronarias [1], la enfermedad más prevalente en UCI [2], y posiblemente el principal caballo de batalla de la medicina intensiva contemporánea [3]. En los últimos años se han conseguido avances importantes en el conocimiento de la epidemiología y la fisiopatología de la sepsis, y se han encontrado tratamientos efectivos, que se añaden a los beneficios mostrados recientemente por otras medidas terapéuticas en los pacientes críticos. La importancia de la sepsis trasciende sin embargo, con mucho, las Unidades de Cuidados Intensivos. Recientemente se han llevado a cabo importantes estudios epidemiológicos que han dejado clara la elevada incidencia y letalidad poblacionales de la sepsis, habiéndose estimado que esta enfermedad es responsable de más muertes que el infarto agudo de miocardio o el ictus, y que los cánceres de mama, colon, recto, páncreas y próstata, todos juntos [4]. Se trata así de un problema de gran envergadura desde el punto de vista de la salud pública. La importancia de la sepsis será aún mayor, por cuanto la incidencia de la sepsis está aumentando, y se espera que lo siga haciendo. En Estados Unidos, se ha estimado que en los últimos 20 años la incidencia de la sepsis ha aumentado a un ritmo del 8,7% anual [5], y en Europa se manejan cifras similares [2, 6, 7]. Este aumento en la incidencia de la sepsis se ha puesto en relación con el aumento de la edad de la población, y la generalización de procedimientos invasivos y fármacos quimioterápicos e inmunosupresores; a pesar de las mejoras terapéuticas introducidas en los últimos años, que han reducido la letalidad de la sepsis, su cada vez mayor incidencia hace que el número de fallecimientos por esta enfermedad esté aumentando [6]. Por los anteriores motivos, se puede considerar que la sepsis es una enfermedad «emergente»: se trata de una enfermedad antigua, pero sus criterios de definición actuales se han establecido en los últimos años (a partir de la conferencia de consenso de 1991), y presenta una elevada incidencia y mortalidad, que van ambas en aumento, por lo que supone una amenaza para la salud actual y futura de la población, que requiere la adopción de políticas sanitarias específicas. Los estudios epidemiológicos sobre la sepsis son necesarios para conocer la naturaleza de la enfermedad, su incidencia, y sus determinantes pronósticos. El diseño más adecuado de dichos estudios es el estudio de cohortes multicéntrico y prospectivo, basándose en la población, y no en series de pacientes ingresados en un centro hospitalario o una unidad de hospitalización concreta. Los estudios epidemiológicos, que incluyen muestras no seleccionadas de enfermos reales, ofrecen información epidemiológica más fidedigna que los ensayos clínicos, que están diseñados con criterios de inclusión y exclusión muy restrictivos; los datos que se extraen de los estudios de cohortes son por tanto más generalizables. Así, en los ensayos clínicos sobre sepsis se excluyen habitualmente enfermos con distintas comorbilidades, que son cada vez más frecuentes entre los pacientes con sepsis, perdiéndose información valiosa sobre los factores etiológicos y pronósticos más importantes, e infraestimando la letalidad real de la enfermedad. En un reciente estudio de 9 01-SEPSIS copia 18/4/06 10:12 Página 10 SEPSIS GRAVE cohortes que incluyó cerca de 15.000 pacientes ingresados en UCI con sepsis grave [2], se estimó que el 45% no hubieran sido elegibles para el ensayo PROWESS con proteína C activada [8], por presentar criterios de exclusión. Las discrepancias existentes entre los estudios de cohortes y los ensayos clínicos en lo que respecta a datos epidemiológicos deben por tanto resolverse a favor de los primeros. En los últimos años se han conocido gran cantidad de datos nuevos sobre la epidemiología de la sepsis, que se vienen a sumar a los publicados a mediados de la década de los noventa. El objetivo de este trabajo es doble: afianzar los conceptos básicos sobre la sepsis y presentar una visión actualizada de su epidemiología. 2. DEFINICIONES Los estudios publicados en los años 80 mostraban cifras muy dispares sobre la mortalidad de los pacientes con sepsis, en parte debido a las diferentes definiciones empleadas en cada estudio, y a la ausencia de datos epidemiológicos fiables [9]; durante años se puso demasiado énfasis en la bacteriemia como requisito para hablar de sepsis, y se centró la investigación en exceso en un subgrupo, el de las infecciones por bacilos gram negativos. En 1991 se celebró una Conferencia de Consenso [10], patrocinada por el American College of Chest Physicians y la Society of Critical Care Medicine, en la que se propusieron las definiciones de los síndromes sépticos aceptadas en la actualidad (tabla I). En ella se introdujo el concepto novedoso de síndrome de respuesta inflamatoria sistémica (SRIS, SIRS), respuesta generalizada del organismo ante determinados estímulos, cuya presencia puede obedecer a Tabla I. Definiciones y criterios de sepsis, modificados de la conferencia de consenso de 1991 [10] Síndrome de respuesta inflamatoria sistémica (SRIS, SIRS): presencia de dos o más de los siguientes: 1. Temperatura mayor de 38º C o menor de 36º C 2. Taquicardia (frecuencia cardiaca superior a 90 lpm) 3. Taquipnea (más de 20 rpm, o paCO2 menor de 32 mmHg), o necesidad de ventilación mecánica 4. Alteración del recuento de leucocitos (más de 12.000 o menos de 4.000 leucocitos por mm3, o más del 10% de cayados Síndromes sépticos (estadios de la sepsis): • Sepsis: SRIS debido a infección documentada, clínica y/o microbiológicamente. • Sepsis grave: Sepsis que se acompaña de disfunción de órganos, hipotensión o hipoperfusión (hiperlactacidemia). El sistema SOFA (tabla II) incluye los siguientes órganos: respiratorio, renal, hepático, cardiovascular, hematológico y neurológico. La disfunción de órganos puede ser solo transitoria, y puede ser solo moderada. Se considera también sepsis grave a la que produce el agravamiento de una disfunción orgánica previa. • Sepsis grave de alto riesgo: Se ha denominado así a la sepsis grave que tiene un riesgo de mortalidad hospitalaria muy elevado, del 30% o mayor. Se trata de una categoría útil en la estratificación pronóstica, la asignación de recursos asistenciales (como el ingreso en UCI) y la indicación de determinados tratamientos. Se incluirían en esta categoría las sepsis con fallo de dos o más órganos, o con puntuación APACHE-II en las últimas 24 horas de más de 24 puntos, o el shock séptico, o la necesidad de ventilación mecánica por insuficiencia respiratoria aguda debida a la sepsis, o la sepsis con un riesgo de muerte estimado en el 30% o mayor con cualquiera de los sistemas de puntuación de gravedad (SAPS, APACHE, MPM). • Shock séptico: Hipotensión debida a la sepsis [*], que persiste a pesar de la administración de líquidos, acompañada de alteraciones de la perfusión (acidosis metabólica o hiperlactacidemia), o disfunción de órganos. O necesidad de fármacos vasoactivos para mantener la presión arterial. La campaña sobrevivir a la sepsis recomienda una carga rápida inicial de 20 ml/kg de peso de cristaloides, o su equivalente en coloides, como tratamiento inicial de la hipotensión debida a la sepsis. De acuerdo a esta recomendación, se denominaría shock séptico a la hipotensión debida a la sepsis que no responde a la administración de 20 ml/kg de cristaloides en forma de carga rápida. • [*] Hipotensión debida a la sepsis: Presión arterial sistólica menor de 90 mmHg, o disminución de la presión arterial sistólica en 40 mmHg o más con respecto a los valores basales, en ausencia de otras causas de hipotensión. 10 01-SEPSIS copia 18/4/06 10:12 Página 11 CAPÍTULO 1: LA SEPSIS. DEFINICIONES Y ESTADIOS causas infecciosas o no infecciosas. Mientras que el SRIS es la respuesta del organismo a una variedad de estímulos, incluyendo el infeccioso, la sepsis es la respuesta del organismo a la infección. Los criterios propuestos de SRIS por la conferencia de consenso han ganado aceptación por su sencillez y han sido empleados y validados en multitud de ensayos clínicos desde entonces, pero no son excluyentes, existiendo otras muchas manifestaciones propias de la respuesta inflamatoria del organismo y por tanto indicativas de SRIS, como ha sido puesto de manifiesto en la conferencia de consenso celebrada 10 años después [11]. Un aspecto importante de las definiciones introducidas por la conferencia de consenso es el concepto de la sepsis y sus secuelas (disfunción y fallo de órganos) como un espectro continuo de gravedad, por lo que los distintos síndromes sépticos se pueden considerar estadios de la sepsis: sepsis, sepsis grave y shock séptico; cada uno tiene una morbilidad y mortalidad mayores que el anterior. Además de dichos estadios existen otros factores con influencia pronóstica, como el número de órganos fallados y las puntuaciones de gravedad (APACHE-II, SAPS-II, y otras). En el análisis de subgrupos del estudio PROWESS [8] sobre tratamiento de la sepsis grave con proteína C activada, se encontró eficacia del tratamiento solo en los pacientes con fallo de dos o más órganos o con puntuación APACHE-II superior a 24 puntos en las últimas 24 horas; ambos puntos de corte parecieron ser los mejores discriminadores de riesgo alto de morir. Por último, también existe un espectro de gravedad en la disfunción/fallo de órganos, reservándose el término “fallo” para los niveles de más gravedad. De los distintos sistemas de valoración de la disfunción de órganos (LODS, MODS, SOFA), el que más amplia aceptación ha logrado en adultos es el sistema SOFA (“Sepsis-related Organ Failure Assessment”, o “Sequential Organ Failure Assessment” (tabla II) [12]. Se trata de un sistema sencillo, diseñado específicamente para la sepsis y para ser evaluado de forma repetida a lo largo de la evolución del enfermo [13]. Incluye la valoración de la función de 6 órganos, con puntuaciones para cada uno de ellos de 0 a 4, denominándose “disfunción” cuando se asignan 1 o 2 puntos, y “fallo” del órgano cuando alcanza la puntuación de 3 ó 4. De los órganos cuya función evalúa el SOFA, el cardiovascular es el que mayor importancia pronóstica tiene [14], lo que apoya la clasificación de la sepsis incluyendo el shock séptico como estadio independiente, y no solo como un órgano disfuncionante más. 3. SRIS Y ESTADIOS DE LA SEPSIS La prevalencia de SRIS es muy elevada, afectando a un tercio de todos los pacientes hospitalizados, a más de la mitad de los pacientes ingresados en UCI, y a más del 80% en UCI quirúrgicas y traumatológicas [15]. Aproximadamente, solo una tercera parte de los pacientes con SRIS tienen o desarrollan sepsis, y el riesgo de presentar infección documentada o sepsis aumenta con el número de criterios SRIS presentes. Quizá el estudio más completo publicado hasta la fecha sobre el significado del SRIS y los estadios precoces de los síndromes sépticos es el de Rangel-Frausto y col., en 1995 [16]; realizado en tres UCI y tres plantas de hospitalización normal de un hospital universitario, evaluaron la incidencia de SRIS, sepsis y shock séptico durante un periodo Tabla II: Sistema SOFA de valoración de disfunción de órganos en la sepsis 0 1 2 3 4 Respiratorio: pO2FiO2 > 400 ≤ 400 ≤ 300 ≤ 200* ≤ 100 Renal: creatinina/diuresis < 1,2 1,2-1,9 < 500 ml / d 2,0-3,4 < 200 ml / d 3,5-4,9 ó ≥5ó Hepático: bilirrubina < 1,2 1,2-1,9 2,0-5,9 6,0-11,9 ≥ 12 No hipotensión PAM < 70 DBT DA ≤ 5 ó N/A ≤ 0,1 DA > 5 ó N/A > 0,1 DA > 15 ó > 150 ≤ 150 ≤ 100 ≤ 50 ≤ 20 15 13-14 10-12 6-9 <6 Cardiovascular Hematológico: plaquetas Neurológico: Glasgow pO2/FiO2 en mmHg; * las puntuaciones 3 y 4 se aplican solo si el enfermo recibe soporte ventilatorio; creatinina en mg/dl; bilirrubina en mg/dl; PAM = presión arterial media; fármacos vasoactivos administrados durante más de una hora, dosis en mcg/min; N/A = noradrenalina ó adrenalina; DBT = dobutamina (cualquier dosis); Glasgow = puntuación en la escala de Glasgow para el coma. 11 01-SEPSIS copia 18/4/06 10:12 Página 12 SEPSIS GRAVE de 9 meses, encontrando que presentaban dos o más criterios de SRIS un tercio de los ingresados en planta, y hasta un 80% de los ingresados en UCI. Casi la mitad de los pacientes con SRIS presentaron algún síndrome séptico, que se distribuyó de la siguiente forma: 26% sepsis, 18% sepsis grave, y 4% shock séptico. La mortalidad aumentó con cada estadio: SRIS 7%, sepsis 16%, sepsis grave 20%, shock séptico 46%. Respecto a los síndromes sépticos, menos del 50% tuvieron documentación microbiológica, aunque la proporción aumentó del 42% con sepsis al 57% con shock séptico. El estudio también sirvió para documentar la progresión entre los estadios de la sepsis: el riesgo de desarrollar sepsis fue mayor cuantos más criterios SRIS se encontraban presentes (32%, 36% y 45% con 2, 3 y 4 criterios SRIS, respectivamente); el 64% de los pacientes con sepsis desarrollaron sepsis grave, una mediana de solo un día después de la sepsis, y el 23% de los pacientes con sepsis grave desarrollaron shock séptico. El número de criterios SRIS influyó en la aparición de disfunción de órganos, y el 27% de los pacientes con cuatro criterios SRIS desarrollaron shock. Éste y otros estudios confirman la hipótesis de una progresión jerárquica de los pacientes con sepsis a través de los estadios propuestos en la conferencia de consenso, de manera que el paso al siguiente estadio supone una progresión en la disfunción de órganos y un aumento en la frecuencia de documentación microbiológica de infección y en la mortalidad. Los mismos autores estudiaron la dinámica de la progresión en la sepsis [17] siguiendo un modelo de Markov, observando que más de la mitad de los enfermos en un estadio dado han permanecido al menos un día en el estadio previo, lo que es una oportunidad para asignar los recursos asistenciales adecuados de manera precoz e instaurar medidas terapéuticas efectivas. La evaluación más reciente del SRIS se ha llevado a cabo en el estudio SOAP («Sepsis Ocurrence in Acutely ill Patients») [comunicación personal], que se desarrolló en el año 2002 en 198 UCI europeas e incluyó 3.147 pacientes adultos, de los cuales el 87% tenían al menos dos criterios de SRIS al ingreso. Con el aumento del número de criterios SRIS aumentaron la puntuación de gravedad SAPS II, la estancia en UCI y la mortalidad en UCI (tabla III) y en el hospital. Aunque el estudio confirma que la presencia de SRIS es un signo sensible pero inespecífico de infección, los pacientes con infección tienen más puntos SRIS que los pacientes sin infección, y entre los pacientes sin infección, un mayor número de criterios SRIS predice la evolución a sepsis, sepsis grave y shock séptico; sin embargo, entre pacientes con infección el número de criterios SRIS no predice la progresión de la sepsis. En un reciente estudio de cohortes, el European Sepsis Study [18], se incluyeron más de 3.500 pacientes de UCI con infección, confirmándose el aumento de mortalidad con la progresión del estadio de la sepsis a sepsis grave y shock séptico, pero se observó que dentro de cada estadio la mortalidad no se ve influida por el número de criterios SRIS, y sí por factores relacionados con la disfunción de órganos, las puntuaciones de gravedad y el tipo de infección. Por tanto, el número de criterios SRIS probablemente no sea un factor pronóstico independiente en los enfermos con infección o sepsis. 4. BIBLIOGRAFÍA 1. Parrillo JE, Parker MM, Natanson C, Suffredini AF, Danner RL, Cunnion RE, Ognibene FP. Septic shock: advances in the understanding of pathogenesis, cardiovascular dysfunction, and therapy. Ann Intern Med 1990; 113: 227242. 2. Padkin A, Goldfrad C, Brady AR, Young D, Black N, Rowan K. Epidemiology of severe sepsis ocurring in the first 24 hours in intensive care units in England, Wales and Northern Ireland. Crit Care Med 2003; 31: 2332-2338. Tabla III: Mortalidad en UCI y nº de criterios SRIS al ingreso Nº de criterios SRIS Frecuencia (%) Mortalidad (%) 0 3,8 4,2 1 9,6 8,6 2 25,8 11 3 36,8 21,8 4 18,1 27,9 La diferencia en mortalidad es significativa entre 2 y 3 y entre 3 y 4 criterios SRIS. 12 01-SEPSIS copia 18/4/06 10:12 Página 13 CAPÍTULO 1: LA SEPSIS. DEFINICIONES Y ESTADIOS 3. Cohen J, Guyatt G, Bernard GR, Calandra T, Cook D, Elbourne D, Marshall J, Nunn A, Opal S; UK Medical Research Council International Working Party. New strategies for clinical trials in patients with sepsis and septic shock. Crit Care Med 2001; 29: 880-886. 4. Angus DC, Linde-Zwirble WT, Lidicker J, Clermont G, Carcillo J, Pinsky MR. Epidemiology of severe sepsis in the United States: analysis of incidence, outcome, and associated costs of care. Crit Care Med 2001; 29: 1303-1310. 5. Martin GS, Mannino DM, Eaton S, Moss M. The epidemiology of sepsis in the United States from 1979 through 2000. N Engl J Med 2003; 348: 1546-1554. 6. Brun-Buisson C, Meshaka P, Pinton P, Vallet B; EPISEPSIS Study Group. EPISEPSIS: a reappraisal of the epidemiology and outcome of severe sepsis in French intensive care units. Intensive Care Med 2004; 30: 580-588. Epub 2004 Mar 02. 7. Annane D, Aegerter P, Jars-Guincestre MC, Guidet B, for the CUB-Réa Network. Current epidemiology of septic shock. Am J Respir Crit Care Med 2003; 168: 165-172. 8. Bernard GR, Vincent JL, Laterre PF, LaRosa SP, Dhainaut JF, Lopez Rodriguez A, Steingrub JS, Garber GE, Helterbrand JD, Ely EW, Fisher CJ, The Recombinant Human Activated Protein C Worldwide Evaluation in Severe Sepsis (PROWESS) Study Group. Efficacy and Safety of Recombinant Human Activated Protein C for Severe Sepsis. N Engl J Med 2001; 344: 699-709. 9. Matot I, Sprung C. Definition of sepsis. Intensive Care Med 2001; 27: S3-S9. 10. Bone RC, Balk RA, Cerra FB, Dellinger RP, Fein AM, Knaus WA, Schein RMH, Sibbald WJ. Definitions for sepsis and organ failure and guidelines for the use of innovative therapies in sepsis. The ACCP/SCCM Consensus Conference Committee. American College of Chest Physicians/Society of Critical Care Medicine. Chest 1992; 101: 1644-1655. 11. Levy MM, Fink MP, Marshall JC, Abraham E, Angus D, Cook D, Cohen J, Opal SM, Vincent JL, Ramsay G; International Sepsis Definitions Conference. 2001 SCCM/ ESICM/ ACCP/ ATS/ SIS International Sepsis Definitions Conference. Intensive Care Med 2003; 29: 530-538. Epub 2003 Mar 28. 12. Vincent JL, de Mendonca A, Cantraine F, Moreno R, Takala J, Suter PM, Sprung CL, Colardyn F, Blecher S. Working group on «sepsis-related problems» of the European Society of Intensive Care Medicine. Use of the SOFA score to assess the incidence of organ dysfunction/failure in intensive care units: results of a multicenter, prospective study. Crit Care Med 1998; 26: 1793-1800. 13. Ferreira FL, Bota DP, Bross A, Melot C, Vincent JL. Serial evaluation of the SOFA score to predict outcome in critically ill patients. JAMA 2001; 286: 1754-1758. 14. Moreno R, Vincent JL, Matos R, Mendonca A, Cantraine F, Thijs L, Takala J, Sprung C, Antonelli M, Bruining H, Willatts S. The use of maximum SOFA score to quantify organ dysfunction/failure in intensive care. Results of a prospective, multicentre study. Working Group on Sepsis related Problems of the ESICM. Intensive Care Med 1999; 25: 686-696. 15. Brun-Buisson C. The epidemiology of the systemic inflammatory response. Intensive Care Med 2000; 26: S64-S74. 16. Rangel-Frausto S, Pittet D, Costignan M, Hwang T, Davis CS, Wenzel RP. The natural history of the systemic inflammatory response syndrome (SIRS). A prospective study. JAMA 1995; 273: 117-123. 17. Rangel-Frausto MS, Pittet D, Hwang T, Woolson RF, Wenzel R. The dynamics of disease progression in sepsis: Markov modeling describing the natural history and the likely impact of effective antisepsis agents. Clin Infect Dis 1998; 27: 185-190. 18. Alberti C, Brun-Buisson C, Goodman SV, Guidici D, Granton J, Moreno R, Smithies M, Thomas O, Artigas A, Le Gall JR; European Sepsis Group. Influence of systemic inflammatory response syndrome and sepsis on outcome of critically ill infected patients. Am J Respir Crit Care Med 2003; 168: 77-84. 13 01-SEPSIS copia 18/4/06 10:12 Página 14 01-SEPSIS copia 18/4/06 10:12 Página 15 Capítulo 2 EPIDEMIOLOGÍA DE LA SEPSIS AUTORES: Eduardo Palencia Herrejón* Beatriz Sánchez Artola ** * Servicio de Medicina Intensiva, Hospital Gregorio Marañón, Madrid ** Servicio de Medicina Interna, Hospital Gómez Ulla, Madrid Palabras clave: Síndrome de respuesta inflamatoria sistémica (SRIS), sepsis, sepsis grave, shock séptico, Epidemiología. 1. EPIDEMIOLOGÍA En 1990, el CDC realizó uno de los principales estudios epidemiológicos sobre pacientes con sepsis, encontrando que la incidencia de “septicemia” había aumentado en Estados Unidos entre 1979 y 1987 desde 73,6 hasta 175,9 por 100.000 (habitantes y año), un aumento del 139% [1]. El aumento de incidencia fue aún mayor en las personas de más de 65 años: de 326,3 a 854,7 por 100.000 (un 162%). A pesar de que en este periodo de tiempo la mortalidad de los pacientes con “septicemia” disminuyó desde el 31% hasta el 25,3%, la tasa de mortalidad aumentó, de 22,8 a 44,5 por 100.000 habitantes y año; el riesgo relativo de morir durante la hospitalización de los pacientes con “septicemia” con respecto a los enfermos hospitalizados por otro motivo fue de 8,6 (IC 95%: 8,14-9,09), lo que atestigua que se trata de una de las enfermedades más letales. Una nota editorial discutía los factores que pueden explicar el aumento de la incidencia de septicemia, destacando el aumento de la población expuesta y el mayor uso de dispositivos invasivos como algunas de las principales razones, junto con una mayor capacidad de los médicos para diagnosticar esta enfermedad. El término “septicemia” fue desaconsejado en la conferencia de consenso de 1991 [2], y ha caído en desuso, aunque aún se mantiene en la Clasificación Internacional de Enfermedades (ICD-9-CM) [3] y como término MeSH en la base de datos Medline [4]; se refiere a la presencia de microorganismos patógenos o sus toxinas en la sangre, junto con una afectación sistémica atribuida a la infección, que puede incluir tanto los datos clínicos de SRIS (sepsis) como la disfunción aguda de órganos (sepsis grave) o el shock séptico, por lo que es un término impreciso, que incluiría pacientes con o sin bacteriemia en cualquiera de los tres estadios de la sepsis, pero dejaría fuera un número indeterminado de sepsis sin bacteriemia, y no tiene correspondencia exacta con ninguna de las categorías de uso actual. La relación entre bacteriemia y sepsis grave merece mención especial: se produce sepsis grave en uno de cada cuatro episodios de bacteriemia [5], y a la inversa, se documenta bacteriemia en el 25% de los casos de sepsis grave [6]. La frecuencia de bacteriemia aumenta en cada uno de los estadios de la sepsis [6]. Mientras que la mortalidad de bacteriemia y de sepsis grave por separado sería de alrededor del 25%, la de la sepsis grave bacteriémica sería superior al 50% [5]. La bacteriemia, como otras infecciones, presenta un espectro de gravedad muy variable, y su presencia no resulta un criterio adecuado para clasificar a los pacientes con sepsis. Angus y col. (2001) [7] realizaron un notable esfuerzo por conocer la epidemiología de la sepsis grave en Estados Unidos, basándose en la revisión retrospectiva de una amplia muestra de los diagnósticos de alta hospitalaria del año 1995 según la clasificación ICD-9, combinando la existencia de infección documentada y de disfunción aguda de órganos, aunque sin establecer una relación temporal entre ambos. Los investigadores encontraron una incidencia de sepsis grave de 300 casos por 100.000 habitantes y año, de los cuales aproximadamente las dos terceras partes recibieron Cuidados Intensivos (ingreso en UCI, Unidad Coronaria o Unidad intermedia con ventilación mecánica). La mortalidad global de la sepsis grave fue del 28,6%, y en los pacientes ingresados en las Unidades de Cuidados Intensivos del 34,1% (dentro de la sepsis grave se incluyeron los pacientes con shock séptico, que no fueron analizados separadamente). En cifras absolutas, calcularon que cada año se producen en Estados Unidos 751.000 casos nuevos de sepsis grave, de los cuales 400.000 ingresan en UCI; las estimaciones para dicho país prevén un aumento anual del 1,5% 15 01-SEPSIS copia 18/4/06 10:12 Página 16 SEPSIS GRAVE en la incidencia de sepsis grave, con lo que se alcanzaría el millón de episodios anuales en la próxima década. El número de muertos por sepsis calculado para Estados Unidos fue de 215.000 por año, similar al de fallecidos por infarto de miocardio (211.000 anuales). Según los datos de Angus, la sepsis grave fue la causa de la muerte de casi el 10% de todos los fallecimientos de Estados Unidos en 1995. El estudio del CDC de 1990 [1] ya había puesto de manifiesto que la incidencia de septicemia era mucho mayor en sujetos de edad avanzada, y que el ritmo de crecimiento en este grupo de edad era además más acelerado que en el resto de la población. El estudio de Angus [7] muestra una relación exponencial entre la incidencia de sepsis grave y la edad, poniendo de manifiesto que ésta es 100 veces más frecuente en mayores de 85 años (2.620 por 100.000) que en niños (20 por 100.000), y que la incidencia se dispara a partir de la sexta década de la vida. La mortalidad también aumenta con la edad, esta vez de forma lineal, desde porcentajes inferiores al 15% por debajo de los 30 años, hasta el 40% a partir de los 85. El 55% de los enfermos con sepsis grave tenían una o más comorbilidades (enfermedades de base), y la mortalidad en este grupo fue del 32%. En ausencia de comorbilidades, la mortalidad de la sepsis grave es mucho más baja, especialmente en sujetos jóvenes (en menores de 45 años, la mortalidad fue del 28% y del 11% con y sin comorbilidades, respectivamente [8]), y varía claramente en función de la edad; sin embargo, en sujetos con comorbilidades, la mortalidad depende más de la enfermedad de base, y varía menos en función de la edad; en los sujetos de mayor edad, la mortalidad es prácticamente la misma con y sin comorbilidades, y depende probablemente más de la gravedad del proceso agudo y de la disfunción aguda de órganos. La mortalidad aumentó con el número de órganos con disfunción aguda, desde el 21% con un fallo de órganos hasta el 76% con cuatro o más fallos. Los fallos que se asociaron a más mortalidad fueron el hepático (54%), el respiratorio (40%) y el renal (38%). La mortalidad también varió ampliamente en función del foco de infección, siendo mayor en la bacteriemia primaria (41%) y la neumonía (33%). Los autores destacaron que la mortalidad de la sepsis grave es muy dependiente de factores relacionados con el paciente individual, por lo que la mortalidad atribuible puede ser mucho más baja que el 30% de mortalidad bruta observada, cuestión importante a la hora de diseñar los ensayos clínicos y calcular el tamaño muestral necesario en tratamientos para la sepsis, que habrían tenido en muchos casos baja potencia estadística por no tener en cuenta este hecho. Una reflexión paralela sería que, al afectar a individuos con otras enfermedades de base, la sepsis grave sería responsable de parte de la mortalidad habitualmente atribuida a estas enfermedades. Por ejemplo, recientemente se ha señalado que la sepsis grave causa casi el 10% de todas las muertes en enfermos con cáncer [9]; esta realidad no quedaría adecuadamente reflejada en las estadísticas de mortalidad. Los certificados de defunción deberían considerar en estos casos la sepsis (con su foco y microorganismo causal) como la causa inmediata de la muerte, y la enfermedad de base como la causa fundamental. Aunque quizá es el que mayor difusión ha conseguido desde su publicación, el estudio de Angus encontró una incidencia de sepsis grave que no ha sido replicada en estudios posteriores, y ha sido criticado por cuestiones metodológicas [10, 11], que sería demasiado extenso revisar aquí; la controversia no está resuelta [12], y las dificultades existentes en la actualidad para estimar la incidencia de sepsis y sepsis grave a partir de la revisión retrospectiva de grandes bases de datos pueden superarse en el futuro, con la inclusión de códigos específicos para SRIS, sepsis y sepsis grave en el sistema de clasificación internacional de enfermedades (ICD-9-CM); estos códigos ya han sido introducidos en el año 2003 en USA (995.90, 995.91 y 995.92, respectivamente [13]). Martin y col. (2003) [14], también en Estados Unidos, recogieron una muestra aleatoria de informes de alta hospitalaria entre 1979 y 2000, encontrando un aumento en la incidencia anual de sepsis del 8,7%, desde 83 hasta 240 casos por 100.000 en la actualidad (ritmo de crecimiento mucho más elevado que el estimado por Angus). La mortalidad hospitalaria disminuyó desde el 27,8% en el primer quinquenio (1979-1984) hasta el 17,9% del último (1995-2000), aunque el número total de muertes por sepsis casi se ha triplicado como consecuencia de su mayor incidencia. A lo largo de este periodo de 22 años, la edad de los pacientes con sepsis ha aumentado, desde 57,4 años en el primer periodo hasta 60,8 en el último. La sepsis es ahora más grave que hace 20 años: la proporción de pacientes con sepsis que presentan algún fallo de órganos se ha duplicado en este periodo, desde el 16,8% hasta el 33,6%: en la actualidad uno de cada tres pacientes con sepsis tienen sepsis grave. La incidencia actual de sepsis grave es por tanto de 81 casos por 100.000 habitantes, cifra muy inferior a la señalada por Angus [7]. Los órganos que fallaron más a menudo fueron los pulmones (18%), los riñones (15%), y los sistemas cardiovascular (7%) y hematológico (6%), y la mortalidad aumentó con cada órgano adicional fallado. En la actualidad, la frecuencia con que los supervivientes requieren permanecer ingresados en centros de rehabilitación o de dependencia ha aumentado considerablemente, del 16,8% al 31,8%. En Francia se han encontrado resultados similares; en el estudio EPISEPSIS (2004) [15], el 14,6% de los pacientes ingresados en UCI presentaron sepsis grave o shock séptico, que fueron adquiridos en UCI en el 30% de los casos, estimándose con estas cifras una incidencia poblacional en Francia de 95 casos por 100.000 habitantes y año. La 16 01-SEPSIS copia 18/4/06 10:12 Página 17 CAPÍTULO 2: EPIDEMIOLOGÍA DE LA SEPSIS mortalidad a los 30 días fue del 35%, y a los dos meses del 41,9%, aunque el 11,4% aún permanecían ingresados en el hospital. Las factores predictivos asociados de manera independiente a la mortalidad fueron la presencia de comorbilidades (insuficiencia cardiaca o hepática crónicas), y la gravedad y disfunción aguda de órganos (shock o insuficiencia renal aguda, puntuaciones SAPS II y SOFA). Los autores destacan la comparación de sus datos actuales con los obtenidos por ellos mismos hace diez años empleando la misma metodología [16], que confirman que la sepsis grave ha aumentado de incidencia, y ha reducido su mortalidad, probablemente como consecuencia de las mejoras terapéuticas introducidas en los últimos años; el resultado neto sin embargo no permite el optimismo, ya que el número total de muertes por sepsis ha aumentado. Otro reciente estudio realizado en Francia (2003) [17], reunió datos de más de 100.000 ingresos en las UCI de 22 hospitales del área de París durante un periodo de 8 años (1993 a 2000), a fin de estudiar la epidemiología del shock séptico, encontrando una frecuencia relativa de 8,2 por 100 ingresos, con una tendencia temporal en aumento, desde 7% hasta 9,7% en los 8 años de estudio. La mortalidad bruta fue del 60,1%, pero se redujo en este periodo de tiempo desde el 62,1% hasta el 55,9%. Con respecto al foco de infección y el tipo de microorganismos, se apreció un aumento de las infecciones pulmonares y de los microorganismos multi-resistentes. El shock séptico tuvo un exceso de mortalidad del 26%, comparado con otros ingresos en UCI sin sepsis, y una odds ratio ajustada para muerte de 3,9 [IC 95%: 3,5-4,3]. En Nueva Zelanda y Australia (2004) [18], se encontró sepsis grave en el 11,8% de los pacientes ingresados en UCI; la sepsis grave se encontraba presente al ingreso en el 76% de los casos, y apareció en UCI en el 18%. Los tres focos de infección más frecuentes fueron el pulmón (50%), el abdomen (19%) y la bacteriemia (10%). Extrapolando los datos a la población de ambos países, se estimó una incidencia de sepsis grave de 77 casos por 100.000 habitantes (IC 95% 76-79/100.000). La mortalidad hospitalaria fue del 37,5% (mortalidad en UCI 26,5%, mortalidad a los 28 días 32,4%). En Inglaterra, Gales e Irlanda del Norte (2003) [19] se estudió la epidemiología de la sepsis grave en 91 UCI entre 1995 y 2000, periodo en el que ingresaron 56.673 pacientes adultos, encontrándose que el 27,1% de los ingresos tenían en las primeras 24 horas sepsis grave; la mortalidad en UCI fue del 35%, y la mortalidad hospitalaria del 47%, con diferencias notables en función del grupo de edad: 17% entre los 16 y 19 años, y 64% entre los mayores de 85 años. Los pacientes con sepsis grave supusieron el 45% de las estancias en UCI y el 33% de las estancias de enfermos de UCI en el hospital. Extrapolando los datos a la población de estos países, se estimó que 51 de cada 100.000 habitantes por año ingresan en UCI con sepsis grave, y 24 de cada 100.000 personas mueren cada año después de ingresar en UCI con sepsis grave. En el citado estudio británico, la mortalidad aumentó en relación directa con el número de órganos disfuncionantes: 21,8% con un órgano, 36% con dos, 52,5% con tres, 75,1% con cuatro y 86,1% con cinco órganos, y con la gravedad medida con la puntuación APACHE-II, dividida en quintiles: 10% con 0-10 puntos; 20% con 11 a 14; 29% con 15 a 17; 39% con 18 a 22; y 47% con 23 a 55. El 84% de los enfermos tenían fallo de dos o más órganos, mientras que solo el 20% tenían una puntuación APACHE-II superior a 22 puntos. La sepsis grave aumentó en frecuencia a lo largo de los cuatro años estudiados, desde 25,9% en 1996 hasta 29,7% en 1999 (OR ajustada: 1,05 por año). En Holanda (2004) [20] se encontró recientemente que la sepsis grave supone el 11% de los ingresos en UCI y el 0,61% de los ingresos en el hospital, y se estimó una incidencia de 54 casos por 100.000 habitantes y año. La prevalencia de sepsis grave en UCI es del 29,5%, y los focos más frecuentes el pulmón y el abdomen. En Noruega (2004) [21], se encontró sepsis grave en el 0,3% de los ingresos hospitalarios, y se estimó una incidencia de 47 casos por 100.000 habitantes y año. Uno de cada tres enfermos con sepsis tenía sepsis grave, y la mortalidad de la sepsis (sin fallo de órganos) fue del 7% y de la sepsis grave del 27%. Los pacientes con fallo de tres o más órganos tuvieron una mortalidad del 72%. Existen pocos datos con respecto a la epidemiología de la sepsis grave en los países latinoamericanos. Recientemente, se ha publicado un estudio multicéntrico brasileño de cohortes, el estudio BASES (2004) [22], que incluyó prospectivamente 1.383 pacientes adultos ingresados en 5 UCI polivalentes, en el que se encontró una incidencia de sepsis, sepsis grave y shock séptico de 61, 36 y 30 casos por 1.000 pacientes-días de UCI, respectivamente. La mortalidad fue del 24,3% para los pacientes con SRIS, 34,7% con sepsis, 47,3% con sepsis grave y 52,2% con shock séptico. Para los pacientes con SRIS sin infección, la mortalidad fue del 11,3%. El foco de infección más frecuente fue el respiratorio. Los autores realizaron una comparación entre los hospitales privados y públicos, encontrando en los primeros una menor mortalidad (12,5% frente a 28,9%; p< 0,0005). Los pacientes de los hospitales públicos presentaban con mayor frecuencia sepsis grave y shock séptico que en los hospitales privados, y tuvieron una mayor mortalidad dentro de cada uno de los estadios de sepsis, a igualdad de gravedad de disfunción de órganos, medida mediante el sistema SOFA. El estudio revela claramente la influencia del nivel socioeconómico tanto en la incidencia como en la mortalidad de la sepsis. En España también se han dado a conocer datos recientes sobre la epidemiología de la sepsis grave. J Blanco y col. (comunicación personal) han presentado los datos de un estudio multicéntrico realizado en las UCI de 13 hospita- 17 01-SEPSIS copia 18/4/06 10:12 Página 18 SEPSIS GRAVE les de Castilla-León y Asturias, durante 6 meses del año 2002, periodo en el que ingresaron 2.619 pacientes adultos con patología no coronaria, de los que el 11,9% presentaron al menos un episodio de sepsis grave. El 81% de los episodios de sepsis grave se diagnosticaron en el momento del ingreso en UCI, y el resto se presentó durante la estancia en Cuidados Intensivos. El 67% eran varones y la edad mediana fue de 68 años. El 37% de los pacientes tenían al menos una comorbilidad. El 78% de los casos de sepsis grave tenían fallo de dos o más órganos; los fallos más frecuentes fueron el respiratorio (75%) y el cardiovascular (shock: 68%). La mortalidad en UCI fue del 48%, y la mortalidad hospitalaria del 54%. Fueron variables predictoras de mortalidad: la puntuación SOFA cardiovascular 3 ó 4; la diferencia en las puntuaciones SOFA entre los días 3 y 1, y el alcoholismo crónico. La mayoría de los estudios prospectivos realizados hasta ahora han incluido solo pacientes ingresados en UCI, asumiendo que todos o la mayoría de los enfermos con sepsis grave se encuentran ingresados en dichas unidades. Esto puede no ser el caso, como pone de manifiesto un interesante estudio realizado por Esteban y col. en tres hospitales del sur de Madrid, y comunicado recientemente (ATS 2004) [23]. En un estudio de cohortes prospectivo evaluaron la incidencia de sepsis en adultos en un área de 580.000 habitantes de Madrid, durante un periodo de 4 meses del año 2003. Se identificaron 646 pacientes con sepsis, dando una incidencia de 333 casos por 100.000 habitantes y año. El origen de la infección fue pulmonar en el 50%, urinario o ginecológico en el 19%, y gastrointestinal en el 16%. El 29% desarrollaron sepsis grave (incidencia de 97 casos por 100.000), y el 9% shock séptico (incidencia de 30 por 100.000). Más de la mitad de los casos de sepsis grave fueron atendidos fuera de UCI. La mortalidad hospitalaria fue del 13% en los pacientes con sepsis, 28% con sepsis grave, 46% con shock séptico. Fallecieron en el hospital el 30% de los que ingresaron en UCI y el 42% de los que recibieron ventilación mecánica. De los anteriores estudios se desprende una incidencia actual de sepsis grave en los países de nuestro entorno que parece mantenerse entre los límites de 50 y 100 casos por 100.000 habitantes y año (tabla I); estas cifras en algunos casos pueden subestimar la incidencia real, pudiendo quedar sin detectar casos que no requieren atención en UCI, pero es improbable que estos casos tengan una influencia importante en la tasa de mortalidad, en el desarrollo de morbilidades importantes o secuelas duraderas y en costes asistenciales elevados. Las diferencias encontradas en diferentes estudios parecen debidas más a las distintas metodologías empleadas que a diferencias en las tasas de incidencia reales. Las estimaciones de Esteban y col. [23] se aproximan mucho a las calculadas en otros países, y aunque aún no han sido publicadas en forma completa, tienen como puntos fuertes el tratarse de un estudio de cohortes prospectivo, tener una base poblacional e incluir los casos atendidos fuera de UCI; si fueran extrapolables a toda la población española las cifras de incidencia estimadas en su estudio de 97 por 100.000, y la mortalidad del 28%, y considerando el censo de población en España a 1 de enero de 2003 de 42.717.064 habitantes [24], se producirían anualmente en nuestro país 41.436 casos de sepsis grave, y morirían al año 11.600 personas por esta enfermedad. Estas cifras situarían a la sepsis grave en el 5º puesto como causa de muerte en España, después de cardiopatías, enfermedades cerebrovasculares, cáncer y enfermedades pulmonares crónicas, aunque contribuyendo además a la mortalidad de todas las anteriores. Con respecto a la mortalidad de la sepsis grave (tabla II), los estudios con base hospitalaria presentan cifras muy homogéneas a pesar de haberse llevado a cabo en diferentes países, en distintos periodos de tiempo y con diferentes Tabla I: Cifras estimadas de incidencia poblacional de la sepsis grave Nº casos por 100.000 habitantes y año Australia y Nueva Zelanda (Finfer, 2004) 77 España (Esteban, 2004) 97 Estados Unidos (Martin, 2003) 81 Francia (Brun-Buisson, 2004) 95 Gran Bretaña (Padkin, 2003) 51 Holanda (van Gestel, 2004) 54 Noruega (Flaaten, 2004) 46 18 01-SEPSIS copia 18/4/06 10:12 Página 19 CAPÍTULO 2: EPIDEMIOLOGÍA DE LA SEPSIS Tabla II: Mortalidad de la sepsis grave Mortalidad % Estudios con base hospitalaria: España (Esteban, 2004 [23]): 28,0 Noruega (Flaaten, 2004 [21]) 27,0 USA (Angus, 2001 [7]) 28,6 Estudios centrados en UCI: Australia y Nueva Zelanda (Finfer, 2004 [18]): 37,5 Brasil (Silva, 2004 [22]) 47,3 España (Blanco, 2004): 54,0 Francia (Brun-Buisson, 2004 [15]): 35,0 Gran Bretaña (Padkin, 2003 [19]): 47,0 USA (Angus, 2001 [7]): 34,1 metodologías; por el contrario, los estudios centrados en los enfermos de UCI presentan cifras más elevadas y más dispares, lo que sin duda refleja las diferentes políticas de ingreso y el case-mix de las distintas unidades. En la infancia hay otros factores que modifican la incidencia y el pronóstico de la sepsis, siendo quizá el factor más destacado el nivel socioeconómico y sanitario de los distintos países; la prematuridad aumenta el riesgo de infección; los calendarios de vacunaciones modifican la incidencia de la sepsis grave y el tipo de infecciones que aparecen en este grupo de edad. Citaremos aquí como ejemplo el de la meningitis [25], que ha pasado en diez años de ser una enfermedad de la infancia a ser más frecuente en adultos, habiendo cambiado la mediana de edad de presentación (en los países desarrollados) de los 2 a los 25 años como consecuencia de la vacunación de neonatos frente a Haemophilus influenzae tipo B, y en menor medida por la reciente introducción en el calendario de vacunaciones de la vacuna frente a N. meningitidis serogrupo C, o la vacunación selectiva de niños frente a S. pneumoniae, además de las tradicionales vacunas antivirales. Recientemente el grupo de Angus ha publicado datos sobre la epidemiología de la sepsis grave en niños y adolescentes en Estados Unidos, con la misma metodología que en pacientes adultos (2003) [26]. De más de seis millones y medio de informes de alta evaluados, casi 1,6 millones (el 26%) pertenecían a sujetos de menos de 20 años de edad. Se estimó una incidencia de sepsis grave en niños de 56 casos por 100.000, con diferencias importantes en los distintos tramos de edad: la incidencia fue máxima en el primer año de vida (516 por 100.000), y fue mucho más baja entre los 5 y los 14 años (21 por 100.000); casi la mitad de los casos de sepsis grave tenían menos de un año de edad. La incidencia de sepsis grave fue un 15% mayor en niños que en niñas. La mortalidad hospitalaria fue de 10,3%, lo que supuso 6,2 muertes por 100.000 habitantes y año. La mitad de los casos de sepsis grave tenían factores predisponentes (49%), y más de una quinta parte (22,9%) eran neonatos de bajo peso. Las infecciones más comunes fueron las respiratorias (37%) y la bacteriemia primaria (25%). La mortalidad fue máxima en el grupo de 1 a 12 meses de edad, y fue mucho mayor en los sujetos con enfermedades predisponentes. La estancia hospitalaria fue de 31 días, con un costo de la hospitalización superior a los 40.000 $ por episodio. La mortalidad a largo plazo de la sepsis ha sido poco estudiada; la mayoría de los estudios se centran en la mortalidad a corto plazo, habitualmente la mortalidad hospitalaria o la mortalidad a los 28 o 30 días; sin embargo, se ha visto que aproximadamente una cuarta parte de los enfermos con sepsis que fallecen lo hacen después de los 30 primeros días, como consecuencia del uso de medidas agresivas de soporte vital, por lo que es necesario evaluar la mortalidad del episodio de sepsis al menos al alta hospitalaria, e incluso más allá, quizá a los 90 días [27]. En estudios a largo pla- 19 01-SEPSIS copia 18/4/06 10:12 Página 20 SEPSIS GRAVE zo se ha puesto de manifiesto que los supervivientes de un episodio de sepsis tienen una esperanza de vida significativamente más corta que los enfermos hospitalizados por otros motivos, incluso teniendo en cuenta la presencia de comorbilidades [28]. La carga económica que supone la asistencia de los enfermos con sepsis grave es muy elevada. En un estudio retrospectivo de cohortes realizado entre 1991 y 2000 se incluyeron más de 16.000 pacientes hospitalizados con sepsis grave, de los cuales el 81,2% tenían 65 años o más (2003) [29]. La mortalidad hospitalaria fue del 21,2%, la mortalidad al año del 51,4% y a los 5 años del 74,2%. El coste de la atención médica fue de 44.600 $ durante el ingreso hospitalario inicial, de 78.500 $ al año y de 118.800 $ a los 5 años; la mayor parte de estos costes correspondieron a costes de hospitalización. En un estudio retrospectivo (2002) [30] se incluyeron datos de 50 UCI participantes en el proyecto IMPACT durante 2 años, identificándose más de 2.400 pacientes que ingresaron en UCI con sepsis grave. Los pacientes con sepsis eran de mayor edad, más graves, tuvieron una mayor mortalidad y reingresaron en UCI con mayor frecuencia que los que no tenían sepsis, y los pacientes supervivientes con sepsis tuvieron estancias hospitalarias más prolongadas que los no supervivientes. Recientemente se ha publicado una extensa revisión sobre la relación del foco de infección y los microorganismos causantes y la mortalidad de la sepsis [31]; se incluyeron en el análisis más de 50.000 episodios de infección, encontrándose diferencias notables en la mortalidad de los seis principales focos de infección: bacteriemia, meningitis, neumonía, infecciones de piel y tejidos blandos, peritonitis e infecciones urinarias. Se encontró una interacción significativa entre foco de infección y microorganismos causales, que deben tenerse ambos en cuenta como factores con influencia pronóstica. 2. CONCLUSIONES 1. La incidencia de sepsis está aumentando a un fuerte ritmo. 2. Las características de los enfermos con sepsis han variado, afectando cada vez más a sujetos de edad avanzada, con importantes comorbilidades, y presenta ahora un curso clínico más complicado (mayor proporción de casos con sepsis grave, mayor gravedad, más disfunción de órganos). 3. Pese a que la mortalidad de la sepsis sigue siendo elevada, la tendencia ha sido a reducirse ligeramente, como consecuencia de las mejoras asistenciales, y a pesar de la mayor gravedad que presentan en la actualidad los enfermos con sepsis. Esto es a costa de unos costes asistenciales muy elevados. 4. A pesar de la reducción de la mortalidad bruta de la sepsis, la tasa de mortalidad poblacional debida a sepsis se está incrementando, como consecuencia de la incidencia cada vez mayor de la enfermedad, que excede a la reducción conseguida con las mejoras asistenciales. 5. A pesar de que la sepsis grave es un estadio menos avanzado que el shock séptico y presenta una menor mortalidad, al ser mucho más frecuente, produce más fallecimientos que el shock séptico, por lo que es un problema más importante desde el punto de vista poblacional. Aproximadamente uno de cada tres enfermos con sepsis tiene sepsis grave. 6. La sepsis grave supone aproximadamente el 10% de los ingresos en UCI, y una mayor proporción de sus estancias. La incidencia poblacional de la sepsis grave se encuentra entre 50 y 100 episodios por 100.000 habitantes y año. La mortalidad hospitalaria de los pacientes que ingresan en el hospital por sepsis grave es aproximadamente del 30%. 7. En España se pueden estimar más de 40.000 casos de sepsis grave y cerca de 12.000 muertes por sepsis grave al año. 8. Los seis principales factores pronósticos de la sepsis grave son: la edad, la presencia de comorbilidades (enfermedades de base), la gravedad del proceso agudo (puntuaciones APACHE-II, SAPS-II, MPM), la disfunción aguda de órganos (puntuaciones SOFA u otras), el foco de infección, y el microorganismo. Estos factores se interrelacionan en el paciente individual de una manera compleja que aún no ha sido bien estudiada. 3. BIBLIOGRAFÍA 1. Centers for Disease Control. Current trends increase in hospital discharge survey rates for septicaemia: United States, 1979-1987. MMWR 1990; 39: 31-34. 2. Bone RC, Balk RA, Cerra FB, Dellinger RP, Fein AM, Knaus WA, Schein RMH, Sibbald WJ. Definitions for sepsis and organ failure and guidelines for the use of innovative therapies in sepsis. The ACCP/SCCM Consensus Conference Committee. 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CONFERENCIA DE CONSENSO DE 2001 La Conferencia de Consenso de 1991 [1], cuyas principales conclusiones se presentan en el capítulo 1 de este libro [2], sirvió para fijar un esquema conceptual sobre la sepsis que ha permitido conocer mejor la historia natural de la enfermedad, y ha sido ampliamente aceptado y empleado en numerosos estudios epidemiológicos y ensayos clínicos. Sin embargo, en los últimos años se han señalado las limitaciones del citado esquema. Las definiciones no tienen en cuenta suficientemente la fisiopatología de la enfermedad, y no permiten su diagnóstico precoz, que se considera fundamental para mejorar el pronóstico. Aunque los estadios de la sepsis (sepsis, sepsis grave, shock séptico) resultan útiles, cada uno de ellos incluye un conjunto muy heterogéneo de pacientes con riesgos de muerte muy dispares, considerándose un sistema insatisfactorio, tanto para la estratificación clínica de los pacientes, como para el desarrollo de ensayos clínicos. El síndrome de respuesta inflamatoria sistémica (SRIS), concepto introducido en la conferencia de consenso de 1991 [1, 2], se ha comprobado que es muy prevalente e inespecífico en los enfermos críticos, y no permite distinguir la sepsis de la inflamación de causa no infecciosa. Por otra parte, en la década de los 90 se produjeron importantes avances en el conocimiento de la sepsis, que hacían aconsejable una revisión de los conceptos fijados en 1991. Por las citadas razones, se llevó a cabo el año 2001 una conferencia de consenso internacional para revisar las definiciones de la sepsis, y para intentar superar las limitaciones de las hasta entonces existentes [3]. En dicha conferencia participaron las siguientes sociedades científicas: European Society of Intensive Care Medicine (ESICM), Society of Critical Care Medicine (SCCM), American College of Chest Physicians (ACCP), American Thoracic Society (ATS) y Surgical Infection Society (SIS). Los participantes en la conferencia de consenso concluyeron que, aunque la clasificación de sepsis, sepsis grave y shock séptico no permite un estadiaje preciso de la respuesta del huésped a la infección, sigue siendo útil y válida; del mismo modo, se recomienda mantener el concepto de SRIS, aun reconociendo su escasa especificidad. A este respecto, los autores de la conferencia de consenso presentan una lista ampliada de signos y síntomas de sepsis, que denominan «criterios diagnósticos de sepsis», que incluye una enumeración no exhaustiva de datos sugestivos de infección, respuesta inflamatoria y disfunción de órganos, de sensibilidad y especificidad desconocidos, que los propios autores reconocen como arbitrarios, y cuyo esquema clasificatorio parece también dudoso (tabla I). En la conferencia de consenso se propone además un nuevo esquema de clasificación para la sepsis, análogo al sistema TNM de clasificación de los tumores, al que denominan «PIRO», esquema que no desarrollan y del que reconocen que es «rudimentario», que consta de cuatro elementos (tabla II): Los elementos del esquema PIRO han sido algo más detallados en una mesa redonda celebrada en 2003, cuyas intervenciones han sido publicadas recientemente [4-7]. Cada uno de los elementos del nuevo esquema tiene influencia independiente en la gravedad, el pronóstico y el tratamiento de la sepsis. El sistema se presenta como una plantilla para la investigación futura y como un modelo en desarrollo más que como un producto acabado, y aún no se ha desarrollado ninguna aplicación práctica a partir del mismo. De hecho, sin discutir la validez conceptual del esquema, parece improbable su implantación en la práctica clínica, de una manera semejante a la que ha logrado el sistema TNM 23 01-SEPSIS copia 18/4/06 10:12 Página 24 SEPSIS GRAVE Tabla I: Criterios diagnósticos de sepsis. Conferencia de consenso 2001 [3] Infección, sospechada o documentada, y «algunos» de los siguientes: Parámetros generales: fiebre, hipotermia, taquicardia, taquipnea, alteración del estado mental, aparición de edemas o balance hídrico positivo, hiperglucemia. Parámetros inflamatorios: leucocitosis, leucopenia, desviación izquierda, elevación de proteína C activada, elevación de procalcitonina. Parámetros hemodinámicos: hipotensión arterial, desaturación venosa mixta de oxígeno, índice cardiaco elevado, parámetros de disfunción de órganos, hipoxemia arterial, oliguria aguda, aumento de creatinina sérica, prolongación de tiempos de coagulación (INR, TPT), trombopenia, íleo, hiperbilirrubinemia. Parámetros de perfusión tisular: hiperlactacidemia, relleno capilar lento, livideces. Tabla II: Esquema «PIRO». Conferencia de consenso 2001 [3] • P: de factores Predisponentes (comorbilidades y factores genéticos) • I: de Infección (foco, microorganismo y extensión) • R: de Respuesta del huesped (mediadores y marcadores biológicos) • O: de disfunción de Órganos de los tumores. Mientras que el esquema PIRO no tiene ninguna aplicación práctica actual, el sistema de estadificación tradicional ha venido a ser ratificado como útil en la selección del tratamiento adyuvante de la sepsis: la proteína C activada estaría indicada en la sepsis grave de alto riesgo, la resucitación precoz y agresiva guiada por objetivos hemodinámicos se debería emplear en la hipotensión debida a la sepsis y en las fases iniciales del shock séptico, y los corticoides serían útiles en el shock séptico dependiente de catecolaminas y con insuficiencia suprarrenal relativa. No obstante, en el futuro el tratamiento de la sepsis probablemente se irá adaptando de forma más precisa al perfil de cada paciente individual, incorporando los elementos del esquema PIRO. 2. FORO INTERNACIONAL SOBRE LA SEPSIS El «International Sepsis Forum» (ISF) [http://www.sepsisforum.org/] se cita aquí por ser quizá la primera iniciativa contemporánea dirigida específicamente al problema de la sepsis. Es una entidad nacida de la colaboración entre la industria y varias sociedades científicas, cuya misión es mejorar entre los profesionales el conocimiento sobre la sepsis grave y progresar en el manejo de los pacientes que padecen esta enfermedad. El grupo reconoce la elevada morbilidad y mortalidad de la sepsis grave, y pretende colaborar en la incorporación a la práctica clínica diaria de los avances científicos habidos en los últimos años. El ISF ha promovido diversas actividades, tanto científicas como de divulgación (conferencias, debates, reuniones de trabajo, desarrollo de pautas de actuación clínica, etc.), entre las que destacamos las «Guidelines for the management of severe sepsis and septic shock», publicadas en un suplemento de la revista Intensive Care Medicine en 2001 [8], que han servido de base para las actuales pautas de actuación de la campaña «sobrevivir a la sepsis», en la que el ISF participa de forma protagonista. 3. CAMPAÑA “SOBREVIVIR A LA SEPSIS” La elevada incidencia, morbilidad y mortalidad de la sepsis la convierten en un importante problema sanitario que requiere la adopción de medidas específicas dirigidas a tomar conciencia del problema, desarrollar pautas de actuación de acuerdo a los conocimientos más actuales y facilitar su puesta en práctica en la rutina asistencial. Con estas premisas, en 2002 se inició la campaña «sobrevivir a la sepsis» (CSS) [http://www.survivingsepsis.org/], 24 01-SEPSIS copia 18/4/06 10:12 Página 25 CAPÍTULO 3: INICIATIVAS PARA COMBATIR LA SEPSIS como un esfuerzo conjunto en el que participan tres sociedades científicas, la European Society of Intensive Care Medicine, el International Sepsis Forum, y la Society of Critical Care Medicine. La CSS se ha desarrollado en tres fases: 1. 2. 3. Declaración de Barcelona Creación de las pautas de actuación clínica sobre sepsis grave y shock séptico Implantación de las medidas terapéuticas efectivas en la práctica clínica 3.1. Declaración de Barcelona Con motivo de la reunión anual de la ESICM celebrada en septiembre de 2002, se hizo pública la que se ha denominado «declaración de Barcelona», documento de toma de posición en que se presentan las bases generales de la campaña [9]. En él se subraya la elevada mortalidad de la sepsis grave, muy superior a la de enfermedades como el infarto agudo de miocardio y el ictus, para las que se han desarrollado campañas que han resultado efectivas tanto entre los profesionales como entre la sociedad, y se pone el ejemplo del infarto agudo de miocardio, como una enfermedad que un día no lejano tuvo una mortalidad tan elevada como hoy la sepsis grave, consiguiéndose reducciones muy significativas de la misma gracias a la aplicación de distintos tratamientos efectivos y a políticas concretas de actuación. Los autores ponen ejemplos de varias medidas y actitudes terapéuticas que han mostrado en los últimos años su eficacia en la sepsis, brindando la posibilidad de conseguir un objetivo ambicioso, pero alcanzable: reducir la mortalidad de la sepsis grave en un 25% para el año 2009. 3.2. Guías de práctica clínica sobre sepsis grave y shock séptico En abril de 2004 se han publicado en las revistas Intensive Care Medicine y Critical Care Medicine, así como en distintas páginas web (ESICM, ISF, SCCM) las pautas de actuación clínica sobre sepsis y shock séptico, con el respaldo de 11 sociedades científicas, lo que representa un gran esfuerzo de consenso con pocos precedentes [10, 11]. Las citadas guías han sido desarrolladas y redactadas por expertos mediante una metodología de consenso (metodología Delphi), a partir de las presentadas en el año 2001 por el ISF. Las recomendaciones se han categorizado según el grado de evidencia, siguiendo el esquema propuesto por Sackett en 1989 [12] (tabla III). En solo dos de las recomendaciones no se alcanzó la unanimidad requerida, y en ambos casos se incluyeron en el texto final las opiniones discordantes. El documento contiene 18 apartados para pacientes adultos, con un total de 46 recomendaciones, clasificadas según el esquema de la tabla III, y 1 apartado pediátrico con 14 recomendaciones, que no han sido clasificadas. El grado de evidencia en que se basan las recomendaciones es escaso: solo 5 de las 46 son de grado A, y dos de ellas señalan la ineficacia de medidas terapéuticas cuya práctica se abandonó hace años: el uso de megadosis de cor- Tabla III: Clasificación de recomendaciones y grados de evidencia [12] Grados de las recomendaciones: • • • • • A: Basada en al menos dos estudios de nivel I B: Basada en un solo estudio de nivel I C: Basada en estudios de nivel II D: Basada en estudios de nivel III E: Basada en estudios de nivel IV o V Grados de la evidencia: • I: Ensayos aleatorizados de tamaño grande con resultados concluyentes (riesgo bajo de falsos positivos y de falsos negativos) • II: Ensayos aleatorizados de tamaño pequeño con resultados inciertos (riesgo moderado o alto de falsos positivos o falsos negativos) • III: Estudios no aleatorizados con controles concurrentes • IV: Estudios no aleatorizados con controles históricos, y opinión de expertos • V: Series de casos, estudios no controlados, y opinión de expertos 25 01-SEPSIS copia 18/4/06 10:12 Página 26 SEPSIS GRAVE ticoides, y la consecución de niveles supranormales de transporte de oxígeno. En cambio, 21 de las recomendaciones son grado E (basadas en la opinión de expertos), y 5 de grado D (basadas en estudios no aleatorizados). En general, las recomendaciones que abordan las cuestiones más importantes se basan en grados de evidencia bajos. De esta manera, bastantes de los aspectos del tratamiento recomendado para la sepsis y el shock séptico son discutibles, y algunos pueden incluso considerarse infundados o resultar erróneos. No obstante, su valor global es incuestionable, por lo que las guías representan de esfuerzo conjunto por homogeneizar el manejo de los pacientes con sepsis basándose en los conocimientos científicos más actuales. Las pautas se irán revisando tan a menudo como sea necesario a la luz de los nuevos conocimientos que se produzcan en el futuro; los autores se han comprometido a llevar a cabo una actualización formal de las guías con una periodicidad anual. La exposición, discusión y crítica detalladas de cada uno de los aspectos del tratamiento de los pacientes con sepsis grave y shock séptico tratados en las guías se abordará en distintos capítulos del libro; hay que decir que ni las recomendaciones son de obligado cumplimiento ni se pretende que sean aplicables a todas las circunstancias concretas de cada paciente individual, pero con todo, deben considerarse de lectura y aprendizaje obligados para los profesionales del enfermo crítico. El documento con las pautas de actuación ha sido ampliamente difundido, y se encuentra disponible en varios sitios de Internet [10]. Nosotros hemos modificado la clasificación de las mismas en lo que nos parece un esquema racional y didáctico (tabla IV). A continuación destacamos brevemente algunos de los aspectos de las pautas de actuación que nos parecen más relevantes, y sus puntos más controvertidos: Resucitación inicial La resucitación del paciente con sepsis grave que presenta shock séptico, hipotensión o hipoperfusión (acidosis láctica) es una emergencia a corregir con plazos cortos y definidos: debe iniciarse de inmediato aunque el enfermo no esté ingresado en UCI, y COMPLETARSE EN LAS SEIS PRIMERAS HORAS desde el diagnóstico de sospecha, por medio de un protocolo de actuación dirigido a alcanzar objetivos hemodinámicos explícitos (tabla V): Si no se consigue el objetivo de ScO2 a pesar de alcanzarse el rango de presión venosa central mediante la fluidoterapia y de la presión arterial media mediante la fluidoterapia y los fármacos vasoactivos, se debe transfundir para mantener un hematocrito igual o superior al 30% (hemoglobina igual o superior a 10 gr/dl), si es inferior a esta cifra, y/o administrar dobutamina si con el hematocrito en dicho rango la saturación venosa central sigue siendo inferior al 70%. Tabla IV: Pilares del tratamiento de la sepsis grave y el shock séptico 1. Resucitación inicial 2. Tratamiento de la infección: • Diagnóstico y tratamiento del microorganismo • Diagnóstico y tratamiento del foco infeccioso 3. Tratamiento de la sepsis: • Proteína C activada • Corticoides 4. Tratamiento de soporte de las disfunciones orgánicas Tabla V: Objetivos de la resucitación inicial Presión arterial media ≥ 65 mmHg Diuresis ≥ 0,5 ml/kg/hora Presión venosa central: 8-12 mmHg (si el paciente está en ventilación mecánica: 12-15 mmHg) Saturación venosa central de oxígeno (ScO2) ≥ 70% ó saturación venosa mixta de oxígeno (SvO2) ≥ 65% 26 01-SEPSIS copia 18/4/06 10:12 Página 27 CAPÍTULO 3: INICIATIVAS PARA COMBATIR LA SEPSIS No hay pruebas de la superioridad de cristaloides o coloides. El ritmo de infusión debe ser rápido: 20 ml/kg de cristaloides (o su equivalente de coloides) en los primeros 30-60 minutos si hay hipotensión, continuando en función de la respuesta obtenida y de la consecución de los objetivos hemodinámicos (tabla V); típicamente, el paciente con shock séptico requerirá alrededor de 5 L de cristaloides en las primeras seis horas, y una proporción importante precisan noradrenalina, transfusión o dobutamina con este esquema terapéutico. Estas recomendaciones reciben un grado B, y se basan enteramente en el estudio de Rivers y col. [13], que tiene las siguientes limitaciones [14]: 1) se trata de un estudio realizado en un solo centro, con un escaso número de pacientes, y debería ser obligado en dichas circunstancias intentar replicarlo; 2) las intervenciones no se realizaron a ciegas, lo que introduce la posibilidad de sesgos, y 3) en el estudio no se aplicó una medida terapéutica única, sino un protocolo que incluyó diversas medidas diagnósticas y terapéuticas, lo que no demuestra que cada una de dichas medidas sea eficaz; en estas condiciones, recomendar la adopción en bloque de todas ellas, resulta arriesgado desde el punto de vista científico. De hecho, muchas de las medidas individuales empleadas son de utilidad y eficacia dudosas. Así, se han criticado el valor de la presión venosa central como indicador de la precarga en el enfermo crítico, la recomendación de monitorizar la saturación venosa central de oxígeno y la de mantener el hematocrito por encima del 30% [15]. Los autores de las guías asumen que la saturación venosa central de oxígeno (de vena cava superior) y la saturación venosa mixta de oxígeno (de arteria pulmonar) son equivalentes, lo que no es cierto [16]. El principal valor de las recomendaciones sobre la resucitación inicial, sin embargo, radica en el énfasis puesto en la precocidad y la agresividad de la resucitación, que debe iniciarse fuera de la UCI, y en la necesidad de implantar un protocolo para llevarla a cabo, que deberá adaptarse a nivel local para que se pueda traducir en una mejora asistencial. En las guías de práctica clínica no se especifica un aspecto que nos parece importante puntualizar: la resucitación precoz guiada por objetivos hemodinámicos no se aplicó en el estudio de Rivers a todos los pacientes con sepsis grave, sino solo a un subgrupo: el de pacientes con shock, hipotensión o hiperlactacidemia; solo en estos pacientes estaría por tanto indicada la resucitación. Es necesario subrayar también que no es infrecuente encontrar pacientes sépticos sin hipotensión ni shock, pero con elevación del lactato, como único indicador de hipoperfusión, que es también un marcador de mal pronóstico; por tanto, ES FUNDAMENTAL LA DETERMINACIÓN SISTEMÁTICA Y PRECOZ DE LACTATO ARTERIAL EN TODO PACIENTE SÉPTICO, aunque aparentemente presente estabilidad hemodinámica. En algunos centros la determinación inmediata de lactato arterial puede no estar inmediatamente disponible, y en dichos casos se recomienda emplear otros indicadores de hipoperfusión, como el anion gap o el déficit de bases. Si el único criterio de sepsis grave fuese, pongamos por caso, la trombopenia, no estaría indicada la resucitación. No todos los pacientes con sepsis grave deben ser atendidos forzosamente en UCI, pero sí se debería ingresar lo antes posible a todos los que presentan hipoperfusión, hipotensión o shock, sin que el retraso en el ingreso en UCI suponga un retraso en la instauración del tratamiento. Tratamiento de la infección Como medidas iniciales consideradas también una emergencia, que se deben realizar simultáneamente con la resucitación inicial, se incluyen el diagnóstico del microorganismo (toma de muestras, siendo obligada la toma de hemocultivos, y del foco sospechoso) y la localización de la infección (exploración física y pruebas de imagen), así como el inicio de tratamiento antibiótico empírico adecuado (y casi siempre de amplio espectro) por vía intravenosa EN LA PRIMERA HORA desde el diagnóstico de sepsis grave. La elección del antibiótico debe tener en cuenta el contexto epidemiológico y el foco de la infección, así como los patrones de sensibilidad y resistencia locales (de la comunidad y del hospital). El tratamiento de la infección incluye el control del foco adecuado a cada circunstancia (drenaje de colecciones, desbridamiento de tejidos, retirada de dispositivos, resección de órganos). Una parte importante de las infecciones que en la actualidad son causa de sepsis grave son las infecciones nosocomiales, y las asociadas a la aplicación de medidas terapéuticas (dispositivos invasivos, fármacos quimioterápicos o inmunosupresores, etc.), y este aspecto importante no se ha tratado en las guías. En futuras ediciones de las pautas de actuación clínica se debería prestar mayor atención que en las actuales al desarrollo y mantenimiento de sistemas de vigilancia de la infección nosocomial, que, como el ENVIN [17] han demostrado utilidad para conocer las tasas de infección y los patrones de susceptibilidad locales a antibióticos. La importancia de la precocidad y la adecuación del tratamiento antibiótico en el pronóstico de la sepsis grave y el shock séptico ha sido puesta de manifiesto por varios de los autores que colaboran en este curso [18, 19, 20]. Tratamiento de la sepsis Tratamiento de la sepsis grave con proteína C activada: La proteína C activada humana recombinante es el primer tratamiento que ha conseguido reducir la mortalidad de los pacientes con sepsis grave [21, 22]; se debe emplear, 27 01-SEPSIS copia 18/4/06 10:12 Página 28 SEPSIS GRAVE en ausencia de contraindicaciones, en la sepsis grave con riesgo elevado de muerte: en presencia de shock séptico o insuficiencia respiratoria inducida por la sepsis que requiera ventilación mecánica, en pacientes con dos o más fallos de órganos o en pacientes con una puntuación APACHE-II superior a 24 puntos en las 24 horas previas [11]; la eficacia del tratamiento parece mayor si se instaura en las primeras 24 horas [23]. Tratamiento del shock séptico con corticoides: En los pacientes con shock séptico y necesidad continuada de fármacos vasoactivos a pesar de una adecuada resucitación con líquidos estaría indicado el empleo de dosis «bajas» de hidrocortisona (200-300 mg/día en dosis divididas o en infusión continua, durante un máximo de siete días, sola o asociada a fludrocortisona enteral) [24]. Aunque este aspecto es controvertido, se recomienda iniciar el tratamiento después de realizar una prueba corta de ACTH, y continuar el mismo solo si dicha prueba demuestra la existencia de insuficiencia suprarrenal (cortisol tras estimulación no superior al basal en al menos 9 mcg/ml). Esta estrategia requiere la disponibilidad de los resultados de la prueba de ACTH en las 24 o 48 horas siguientes. Tratamiento de soporte Manejo de líquidos y vasopresores: No existen pruebas concluyentes de la superioridad de un tipo de fluidoterapia (cristaloides o coloides) con respecto a otras, ni de un fármaco vasoactivo con respecto a otros, aunque los dos fármacos de primera elección se consideran la noradrenalina o la dopamina. La dopamina a dosis bajas no es eficaz para preservar la función renal de los pacientes con sepsis grave. Todos los pacientes que requieren fármacos vasopresores deben tener monitorización invasiva de la presión arterial, y los fármacos se deben administrar por vía central tan pronto como sea posible. No está indicado el tratamiento inotrópico (dobutamina) para aumentar el transporte de oxígeno a niveles supranormales, pero sí estaría indicado en pacientes ya replecionados con líquidos y normotensos, si persisten signos de hipoperfusión (saturación venosa mixta o central de oxígeno inferior a 70%, hiperlactacidemia) o bajo gasto cardiaco [25]. Hemoderivados: Se recomienda mantener las cifras de hemoglobina mediante transfusiones de concentrados de hematíes entre 7 y 9 g/dl, salvo durante la resucitación inicial, en presencia de hemorragia activa, acidosis láctica o enfermedad coronaria [26]. No está indicada la administración de eritropoyetina ni de antitrombina. La administración de plaquetas o plasma fresco congelado está indicada en presencia de trombopenia o prolongación de los tiempos de coagulación, cuando hay hemorragia activa o se van a realizar procedimientos invasivos. Ventilación mecánica en lesión pulmonar aguda y síndrome de distrés respiratorio agudo: Se recomienda la ventilación protectora, con limitación del volumen corriente a 6 ml/kg de peso predicho y de la presión meseta a menos de 30 cm H2O. Para mantenerse dentro de estos límites se deben tolerar la hipercapnia y la acidemia moderada, salvo en el caso de hipertensión endocraneal [27]. No están claros los niveles de PEEP más adecuados, los métodos de medición empleados para ajustar la PEEP ni las combinaciones óptimas de FiO2 y PEEP, aunque se recomienda seguir las empleadas en el ensayo clínico del ARDS-Network [27]. El decúbito prono es una opción a considerar, aunque sus indicaciones no están definidas. Se recomienda emplear en los enfermos intubados la elevación de la cabecera (45º), como método de prevención de la neumonía asociada a ventilación mecánica (NAV). Las guías no discuten el papel de la descontaminación digestiva selectiva en la prevención de la NAV, de las maniobras de reclutamiento y de los modos alternativos de ventilación, como la controlada por presión. Se recomienda emplear un protocolo de destete mediante la prueba con tubo en T, como medio de evaluar la capacidad de prescindir de la ventilación mecánica [28]. Manejo de la analgesia, sedación y bloqueo neuromuscular: Es fundamental emplear dichos fármacos siguiendo un protocolo de actuación claro, que atienda a objetivos de sedación individualizados para cada enfermo en cada circunstancia concreta, y emplee alguna de las escalas de sedación validadas. Se deben articular medidas para evitar la sobredosificación de analgésicos y sedantes, como la interrupción diaria [29] o la reducción drástica de las dosis durante al menos varias horas, o el empleo de dosis intermitentes en lugar de las infusiones continuas. El empleo de bloqueantes neuromusculares debe restringirse al máximo, utilizando preferentemente dosis intermitentes, y monitorizando el grado de bloqueo mediante la técnica del tren de cuatro estímulos cuando sea imprescindible el uso de infusiones continuas. Control de las glucemias y prioridad de la nutrición enteral: Se recomienda el control estricto de las glucemias en cifras lo más cercanas posibles a la normalidad (por debajo de 150 mg/dl). Para lograrlo es casi siempre necesario, al menos inicialmente, el uso de una infusión continua de insulina, y la determinación frecuente de las glucemias. A esta recomendación se le ha asignado nivel D, y se basa en el estudio de van der Bergue [30], que encontró una reducción de la mortalidad con esta medida en pacientes quirúrgicos no sépticos, por lo que la extrapolación a los pacientes con sepsis grave y shock séptico resulta arriesgada. Profilaxis de la trombosis venosa profunda y la hemorragia digestiva por úlceras de estrés: Todos los pacientes 28 01-SEPSIS copia 18/4/06 10:12 Página 29 CAPÍTULO 3: INICIATIVAS PARA COMBATIR LA SEPSIS con sepsis grave deben recibir profilaxis de trombosis venosa profunda mediante dosis subcutáneas de heparina no fraccionada o heparina de bajo peso molecular; en los pacientes con contraindicaciones a esos fármacos se deben emplear medios mecánicos de profilaxis (compresión mecánica intermitente). Todos los pacientes con sepsis grave deben recibir profilaxis de la úlcera de estrés, considerándose el tratamiento estándar los antagonistas de los receptores H2, sin que el uso de inhibidores de la bomba de protones hayan sido comparados con el tratamiento estándar. El sucralfato se considera menos eficaz. Las recomendaciones de este apartado no se basan en estudios realizados en pacientes con sepsis grave, sino en enfermos críticos en general. 3.3. Tercera fase: implantación de las guías de práctica clínica Las guías de práctica clínica son el método habitual por el que las sociedades científicas plasman sus recomendaciones para el tratamiento de las enfermedades más frecuentes; sin embargo, pocas consiguen su objetivo de conseguir un cambio rápido en las actuaciones clínicas de los profesionales a los que van dirigidas. En la búsqueda de metodologías más efectivas, se ha encontrado que el desarrollo de paquetes concretos de medidas puede facilitar la implantación de las guías de práctica clínica. Se denominan «bundles» (que aquí se traducirá «paquetes») a un conjunto de intervenciones sobre una determinada enfermedad, que, puestas en práctica de modo sinérgico, consiguen mejores resultados que si se realizan por separado. Un paquete de medidas efectivas debe reunir las siguientes características: cada uno de sus componentes tiene un sólido fundamento, de manera que se considera una práctica ampliamente aceptada desde el punto de vista científico, y no llevarlo a cabo sería considerado un fallo en el proceso asistencial. Los distintos componentes del paquete se llevan a cabo simultáneamente, en el mismo tiempo y espacio; el cumplimiento habido con cada uno de los componentes se puede comprobar fácilmente, y registrarse como sí/no, de modo que el cumplimiento del paquete completo de medidas puede también calificarse como sí/no (cumplido, si se llevan a cabo todos sus componentes; no cumplido si se deja de llevar a cabo alguno de ellos). La construcción de estos paquetes pasa por varias fases, desde la identificación del área clínica en el que se quiere obtener una mejora, la revisión crítica y sistemática de la literatura médica para identificar las medidas a tomar, determinar qué aspectos de la práctica clínica necesitan una mejora, seleccionar las medidas a incluir en el paquete, y evaluar la ideoneidad del conjunto. Las medidas individuales que se seleccionan para incluir en los paquetes lo son en base a la importancia que se les concede y al estudio e identificación de lagunas en la práctica actual: así, por ejemplo, el uso de profilaxis antitrombótica no se incluiría por ser ya una medida ampliamente utilizada, por lo que proponer su uso no supondría ninguna mejora, y, por otra parte, su impacto en la mortalidad a corto plazo de los enfermos con sepsis grave sería difícil de evaluar. Se han desarrollado los siguientes conjuntos de medidas, por parte del Institute for Healthcare Improvement [31], que se deben poner en práctica en las primeras 6 y 24 horas de los pacientes con sepsis grave o shock séptico. Tabla V. Paquetes de medidas para el tratamiento inicial de la sepsis Resucitación: primeras 6 horas 1. Medición del lactato sérico 2. Obtención de hemocultivos antes de iniciar el tratamiento antibiótico 3. Inicio precoz del tratamiento antibiótico: en las tres primeras horas desde la llegada del paciente a urgencias o en la primera hora desde el inicio en el paciente ingresado 4. En presencia de hipotensión o lactato > 4 mmol/l: iniciar la resucitación con un mínimo de 20 ml/kg de cristaloides (o su equivalente de coloides); iniciar vasopresores para mantener la presión arterial ≥ 65 mmHg durante y después de la resucitación con líquidos 5. En presencia de shock séptico o lactato > 4 mmol/l: mantener la PVC entre 8 y 12 mmHg (12-15 mmHg en el paciente intubado); mantener la ScO2 ≥ 70% mediante transfusión y/o dobutamina, si está indicado Tratamiento: primeras 24 horas 1. 2. 3. 4. Proteína C activada en la sepsis grave de alto riesgo Hidrocortisona en el shock séptico Insulina para mantener la glucemia por debajo de 150 mg/dl Presión meseta inferior a 30 cmH2O en pacientes en ventilación mecánica 29 01-SEPSIS copia 18/4/06 10:12 Página 30 SEPSIS GRAVE 4. BIBLIOGRAFÍA 1. Bone RC, Balk RA, Cerra FB, Dellinger RP, Fein AM, Knaus WA, Schein RMH, Sibbald WJ. Definitions for sepsis and organ failure and guidelines for the use of innovative therapies in sepsis. The ACCP/SCCM Consensus Conference Committee. American College of Chest Physicians/Society of Critical Care Medicine. Chest 1992; 101: 1644-1655. 2. Palencia E. Definiciones y epidemiología de la sepsis. http://remi.uninet.edu/2004/06/REMIC01.htm 3. 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Annane D, Sébille V, Charpentier C, Bollaert PE, Francois B, Korach JM, Capellier G, Cohen Y, Azoulay E, Troché G, Chaumet-Riffaut P, Bellissant E. Effects of treatment with low doses of hydrocortisone and fludrocortisone on mortality in patients with septic shock. JAMA 2002; 288: 862-871. 25. Hollenberg SM, Ahrens TS, Annane D, Astiz ME, Chalfin DB, Dasta JF, Heard SO, Martin C, Napolitano LM, Susla GM, Totaro R, Vincent JL, Zanotti-Cavazzoni S. Practice parameters for hemodynamic support of sepsis in adult patients: 2004 update. Crit Care Med 2004; 32: 1928-1948. 30 01-SEPSIS copia 18/4/06 10:12 Página 31 CAPÍTULO 3: INICIATIVAS PARA COMBATIR LA SEPSIS 26. Hebert PC, Wells G, Blajchman MA, Marshall J, Martin C, Pagliarello G, Tweeddale M, Schweitzer I, Yetisir E. A multicenter, randomized, controlled clinical trial of transfusion requirements in critical care. Transfusion Requirements in Critical Care Investigators, Canadian Critical Care Trials Group. 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INTRODUCCIÓN “Todo el mundo piensa alguna vez en hacer las cosas mejor… tener buenas intenciones es fácil, pero conseguir los resultados que deseamos es bastante más complicado” [1]. La sepsis grave es una entidad frecuente, con una incidencia de entre 50 y 100 nuevos casos por 100.000 habitantes y año y una mortalidad del 30% [2]. En los últimos años se han producido suficientes avances científicos en el tratamiento de la sepsis grave como para que se haya considerado posible mejorar su pronóstico de manera significativa, y, de acuerdo a ello, se ha trazado un objetivo muy preciso: reducir su mortalidad en un 25% en los próximos cinco años [3]. El importante grado de consenso que se ha conseguido a nivel internacional con la campaña “Sobrevivir a la sepsis” (CSS) se ha traducido en la creación y mantenimiento de unas guías de práctica clínica [4], y ahora entramos de lleno en la tercera fase, que es la más importante: el desarrollo de herramientas dirigidas a reducir la mortalidad de la sepsis grave y su aplicación en nuestro lugar de trabajo (tabla I). Si en el capítulo 1 de este curso decíamos que en España puede haber 12.000 muertes al año por sepsis grave [2], la puesta en práctica de este plan podría salvar en nuestro país 3.000 vidas al año. “Implementar” los avances científicos significa incorporarlos al proceso asistencial, lo que requiere la adopción de una metodología de trabajo. El modelo que se ha propuesto para aplicar los avances científicos en la sepsis grave a la práctica diaria ha probado su eficacia en el mundo de la empresa, y se basa en el esquema “PDSA” (Plan-Do-StudyAct) [1], que en esencia es un proceso iterativo que pasa una y otra vez por las siguientes fases: • • • • Planificar las medidas a tomar Ensayar las medidas planeadas Evaluar los resultados Actuar en consecuencia Tabla I: Campaña sobrevivir a la sepsis Fase I: Declaración de Barcelona, 2002 Fase II: Guías de práctica clínica, 2004 Fase III: Promover cambios en el proceso asistencial: 2005-2009 33 01-SEPSIS copia 18/4/06 10:12 Página 34 SEPSIS GRAVE Cualquier plan de mejora comienza con la identificación del problema y la especificación de un objetivo, para cuya consecución se propone la aplicación de una serie de medidas consideradas eficaces. Los aspectos cuantitativos del plan de mejora son esenciales para conseguir los objetivos: es necesario medir los resultados obtenidos y el grado de cumplimiento de las medidas adoptadas para alcanzarlos. El error más frecuente que dificulta la mejora asistencial es no comparar los resultados existentes con los que se pretende alcanzar, y no medir el grado de cumplimiento de las medidas que se han propuesto para llegar a conseguir esos resultados: la ausencia de medición y de comparación desactivan el proceso de cambio. Pongamos un ejemplo: el objetivo es reducir la mortalidad de nuestros pacientes con sepsis grave y shock séptico en un 25%; para ello, debemos aplicar una serie de medidas, de eficacia probada, que se consideran el “estándar” asistencial (se deberían llevar a cabo en todos los casos), basadas en las recientemente publicadas pautas de actuación para la sepsis grave y el shock séptico [4], pero sospechamos que en nuestro hospital esto se va a ver dificultado por distintos problemas: en los enfermos atendidos en urgencias o en planta no siempre se diagnostica la sepsis grave con la suficiente precocidad, lo que impide la aplicación de las medidas terapéuticas cuando son más eficaces; la determinación de lactato en sangre arterial, que queremos emplear para seleccionar los pacientes en que iniciar una resucitación más agresiva no se pide de manera rutinaria, y cuando se hace el resultado tarda bastante tiempo en llegar; la enfermería suele pautar el tratamiento antibiótico a horas determinadas, lo que en ocasiones retrasa bastante la primera dosis (a pesar de que se han prescrito en el tratamiento médico a las 19:00 horas, pongamos por caso, la enfermera pauta la primera dosis a las 24:00 horas), y hay veces en que se olvida solicitar hemocultivos antes de iniciar el tratamiento antibiótico si en ese momento no hay fiebre, incluso en pacientes con sepsis grave. Para confirmar y cuantificar estos problemas, realizamos una revisión retrospectiva de las historias clínicas de los enfermos que han ingresado en nuestra unidad en los últimos dos meses con sepsis grave y shock séptico, a fin de averiguar el retraso que sufre su detección, anotar qué número y porcentaje se identifican en las dos primeras horas, comprobar su procedencia (urgencias, planta, UCI, quirófano, otros centros), si se les realizó determinación de lactato y hemocultivos, el retraso sufrido por estas determinaciones, el tiempo transcurrido desde la petición de lactato hasta la extracción de sangre y la llegada del resultado de laboratorio, si los hemocultivos se realizaron antes de iniciar el tratamiento antibiótico, el tiempo transcurrido desde la orden de prescripción de los antibióticos hasta la administración de la primera dosis, etc. Se inicia un ciclo de sesiones en distintos departamentos del hospital donde se explica la problemática de la sepsis grave, el tratamiento actual y los objetivos que se pretende conseguir; se programan reuniones, donde se discute con los médicos y enfermeras de planta y de urgencias un programa de alerta basado en la aparición de signos precoces, a partir de los cuales activar el “código de sepsis”, lo que incluye el aviso al intensivista, el comienzo de la fluidoterapia y la realización inmediata de una batería analítica que incluye la determinación de lactato y la toma de hemocultivos; se habla con el personal de laboratorio para que gestionen la determinación de lactato como una muestra urgente y prioritaria; se discute con la enfermería la importancia del inicio precoz del tratamiento antibiótico, la comprobación previa de que se han obtenido al menos dos hemocultivos y la disponibilidad inmediata de los antibióticos de uso más habitual. Se decide poner carteles recordatorios de la necesidad de obtener hemocultivos en la farmacia de la Unidad, junto a los estantes donde se encuentran los antibióticos, y se discute con el laboratorio de urgencias la conveniencia de modificar los volantes de petición para incluir el “perfil de sepsis”, que, una vez solicitado, incluya de manera rutinaria la determinación de lactato urgente, a realizar y enviar en el mismo momento que la gasometría arterial. Mientras se decide y resuelve esta última cuestión, se incluye la petición de lactato en la bolsa con tubos de analítica de ingreso en urgencias y en UCI, para evitar olvidos. En los días siguientes a la implantación de estas medidas se discute con todo el personal implicado las dificultades encontradas y los cambios necesarios para corregir errores y mejorar la funcionalidad de las mismas; transcurridos quince días se realiza una nueva revisión de las historias clínicas para comprobar los cambios que se han producido con las medidas tomadas, analizar las razones que puedan haber impedido un mayor grado de cumplimiento y buscar posibles soluciones, y así sucesivamente. En todo este proceso, del que aquí solo hemos hecho un esbozo muy básico, el factor humano y la organización asistencial son fundamentales. Ninguna medida terapéutica puede por sí sola mejorar la mortalidad de una enfermedad; son las personas las que lo consiguen, disponiendo de unos medios adecuados y trabajando con ellos de un modo determinado, teniendo en cuenta tres aspectos fundamentales: 1. Los protocolos de actuación deben incluir no solo la aplicación de las medidas terapéuticas consideradas eficaces, sino también los aspectos prácticos que las hagan lo más efectivas posible; estas cuestiones de procedimiento (la “letra pequeña”) se deben introducir en cada centro, pues en muchas ocasiones no son trasladables a otros ámbitos asistenciales. 34 01-SEPSIS copia 18/4/06 10:12 Página 35 CAPÍTULO 4: TRATAMIENTO DEL ENFERMO CON SEPSIS GRAVE 2. Para conseguir la máxima efectividad es fundamental considerar al enfermo con sepsis grave como sujeto de un proceso asistencial continuo, desde el momento en que se inicia la atención médica hasta que la enfermedad se resuelve; esto requiere un elevado grado de colaboración entre los distintos servicios médicos implicados, principalmente los de urgencias y cuidados intensivos, que deben trabajar conjuntamente con los mismos protocolos de actuación, y el soporte de los laboratorios de bioquímica y microbiología y otros servicios centrales. 3. Las medidas terapéuticas individuales forman parte de un conjunto más amplio de actuaciones, generales y específicas, cuya aplicación sinérgica es fundamental para conseguir el mayor beneficio clínico. Se ha señalado que la mayor oportunidad de mejorar el pronóstico de nuestros pacientes en los próximos 25 años no va a venir probablemente del descubrimiento de nuevas terapias, sino del uso más efectivo de las ya existentes [5]. Enfermedades tan complejas como la sepsis grave requieren la adopción de un conjunto de actuaciones y tratamientos muy heterogéneos, cada uno de los cuales será poco útil de forma aislada, si no se integra en un proceso terapéutico global, que atienda las distintas facetas de la enfermedad: lo que se gana con un tratamiento antibiótico adecuado se puede perder si luego no se ventila al enfermo correctamente, la utilidad de la proteína C activada puede disminuir si el tratamiento se demora de forma injustificada 24 o 48 horas, el empleo de corticoides para mejorar la situación hemodinámica en el shock séptico puede favorecer la aparición de hemorragia digestiva si no se asocia tratamiento con protectores gástricos, o un exceso de sedación puede prolongar la duración de la ventilación mecánica y favorecer la aparición de neumonía nosocomial y de alteraciones neuromusculares persistentes, limitando la utilidad de las otras medidas. 2. “SEPSIS BUNDLES”, O PAQUETES DE MEDIDAS En Estados Unidos la 3ª fase de la campaña ha arrancado con la colaboración entre la CSS y el IHI (“Institute for Healthcare Improvement”), organización que promueve cambios en las estructuras y los procesos sanitarios basados en la evidencia científica a fin de conseguir una mejora en los resultados [http://www.ihi.org/]. Esta organización ha ensayado con éxito una estrategia y metodología de cambio, el desarrollo de “bundles”, o paquetes de medidas concretas, cuyo cumplimiento es fácil de comprobar y sus efectos fáciles de medir. Cada paquete de medidas consta de elementos individuales que se consideran de eficacia demostrada y que son aceptados mayoritariamente, por contar con suficiente respaldo científico (son por tanto considerados “estándar”); si estos elementos se aplican de manera sistemática y conjuntamente con otros igualmente eficaces, se deben traducir en unos resultados positivos; el efecto beneficioso del conjunto se considera superior al efecto de las medidas individuales, porque todas juntas actúan sinérgicamente en beneficio del enfermo. Este concepto es fundamental en situaciones complejas como la sepsis grave, en que el resultado final depende de aspectos tan dispares como la resucitación inicial, el tratamiento antibiótico, las medidas de soporte, los tratamientos adyuvantes o la prevención de complicaciones. La principal ventaja de los paquetes de medidas es que tanto su cumplimiento como su efecto se pueden medir fácilmente y a corto plazo a nivel de cada centro, que puede así detectar y cuantificar los aspectos susceptibles de mejora, y también a nivel nacional o supranacional, lo que permite compartir experiencias y comparar resultados. La última versión de las “sepsis bundles” ha sido publicada en la web del IHI en febrero de 2005. Siguiendo con nuestro ejemplo: se decidió la implantación de dos paquetes de medidas, uno para llevar a cabo en las seis primeras horas de evolución de los pacientes con sepsis grave (medidas para la resucitación) y otro para las primeras 24 horas (medidas terapéuticas de instauración precoz), con algunas modificaciones respecto al modelo propuesto por el IHI. En los dos meses anteriores a iniciarse su implantación, las medidas A, B y C se realizaban en el 12%, 26% y 34% de los casos, respectivamente, y la mortalidad hospitalaria de los enfermos con sepsis grave ingresados en UCI fue del 54%; dos meses después de la implantación de los paquetes de medidas, la A, B y C se realizaban en el 42%, 74% y 68%, respectivamente, y en este periodo de tiempo la mortalidad de la sepsis grave descendió hasta el 44%. Animados por los resultados, decidimos modificar algunos aspectos del plan anterior, para intentar aumentar el grado de cumplimiento de las medidas A, B y C, y diseñamos un gráfico [5] en el que recogeríamos la evolución temporal del grado de cumplimiento de cada medida y los resultados obtenidos. Los paquetes de medidas diseñados por la CSS y el IHI constituyen una propuesta de mejora, basada en los conocimientos actuales, que pretende maximizar la efectividad del tratamiento de la sepsis grave, y se enmarca en un esfuerzo conjunto internacional por reducir su mortalidad. Son el resultado de un trabajo diseñado cuidadosamente por expertos en la materia, siguiendo una metodología rigurosa y teniendo en cuenta tanto los aspectos científicos como los organizativos. Sin embargo, se plantea la duda de si se deben adoptar en bloque y sin modificación todas las medidas propuestas por la CSS y el IHI, que se han creado pensando en un entorno asistencial 35 01-SEPSIS copia 18/4/06 10:12 Página 36 SEPSIS GRAVE concreto, y cuyo desarrollo no ha contado con un nivel de participación tan alto como el que tuvieron las guías de práctica clínica. En su formulación actual presentan algunos inconvenientes que pueden limitar su aplicación: se propone como estándar una técnica, la monitorización de la saturación venosa central de oxígeno, que no cuenta con suficiente soporte científico, y que no ha tenido hasta ahora ninguna implantación en nuestro entorno; considerar esta medida como estándar puede hacer que muchos centros renuncien a participar en el proyecto. En cambio, respecto a otras medidas como son la indicación de proteína C activada o el uso de corticoides, no se concretan las recomendaciones que sí dieron las guías de práctica clínica, por lo que se deben especificar a nivel local; la falta de definición de normas claras para el uso de proteína C activada e hidrocortisona puede suponer en la práctica un retroceso innecesario, aunque por otra parte los paquetes de medidas estimulan el desarrollo de protocolos de actuación en cada centro. Finalmente, algunas de las medidas propuestas, como el uso de corticoides o el control estricto de las glucemias, aunque ampliamente aceptadas, no cuentan con un respaldo científico inequívoco, y se están llevando a cabo en la actualidad ensayos clínicos que pueden modificar su aplicación en el futuro. Sin embargo, esto no supone una limitación, pues la práctica clínica no se puede basar únicamente en evidencias definitivas e irrefutables, ni los enfermos admiten una actitud escéptica y contemplativa ante su enfermedad. Por los anteriores motivos, probablemente las “sepsis bundles” no son en su versión actual aplicables en su totalidad de modo universal, pero son una herramienta de gran calidad que no hay que desperdiciar. Se pueden llevar a cabo reuniones a nivel local, donde se consensúe la adopción de estos paquetes o por el contrario se decida la adopción de otros, con las modificaciones que se consideren oportunas. Los paquetes de medidas alternativos que se pudieran crear deberían estar sujetos a una metodología de trabajo similar a la propuesta por la CSS y el IHI: definir paquetes concretos de medidas, planificar en cada centro la manera de aplicarlos, comprobar su cumplimiento, medir los resultados que siguen a su implantación, reevaluar su idoneidad y proponer mejoras que los hagan más efectivos [6]. Los paquetes de medidas juegan así un papel fundamental en el proceso de cambio del tratamiento de los pacientes con sepsis grave (tabla II). El elemento fundamental en el manejo de la sepsis grave y el shock séptico es la rapidez en la instauración de las medidas terapéuticas, lo que requiere previamente su detección precoz, para lo que cada centro debe desarrollar las herramientas necesarias; probablemente la más práctica sea el diseño de un “código de sepsis grave”, que active una respuesta organizada ante la aparición de determinadas señales (signos, síntomas y exploraciones complementarias) de alarma, allá donde se produzcan. El empleo de definiciones precisas es fundamental para llevar a cabo los controles cuantitativos del plan de mejora; en la tabla III se proponen algunas. A continuación se exponen los paquetes de medidas propuestos por la CSS y el IHI (tablas IV y V), cuyo enunciado se sigue de comentarios, recomendaciones y referencias bibliográficas. Tabla II: Proceso de cambio para la sepsis grave Objetivo: Disminuir la mortalidad de la sepsis grave en un 25% Medios: Las medidas terapéuticas propuestas en las guías de práctica clínica basadas en la evidencia Herramientas: Paquetes de medidas («sepsis bundles») propuestos en la Campaña Sobrevivir a la Sepsis Aplicación local: • • • • • Programa de formación y concienciación Ámbito principal: urgencias y cuidados intensivos Diagnóstico precoz: “código de sepsis” Desarrollo de protocolos de actuación locales, basado en los paquetes de medidas Proceso de mejora: esquema “PDSA” Control del cambio: • Proceso asistencial: Porcentaje de diagnósticos precoces (en las dos primeras horas) Porcentaje de cumplimiento de los paquetes de medidas • Resultado: Mortalidad hospitalaria: conseguir una reducción del 25% 36 01-SEPSIS copia 18/4/06 10:12 Página 37 CAPÍTULO 4: TRATAMIENTO DEL ENFERMO CON SEPSIS GRAVE Tabla III: Clasificación y definiciones operativos en la sepsis Sepsis (SRIS de causa infecciosa) Sepsis grave (sepsis con uno cualquiera de los tres siguientes): • Disfunción aguda de uno o más órganos • Hipoperfusión (hiperlactacidemia) • Hipotensión (transitoria o persistente) Sepsis grave «de alto riesgo» (sepsis grave con uno cualquiera de los dos siguientes): • • • • • • Disfunción aguda de dos o más órganos APACHE-II superior a 24 puntos en las 24 horas previas Probabilidad de muerte ≥ 30% por cualquier sistema de puntuación (SAPS, APACHE, MPM) Shock séptico (necesidad de vasopresores) Lactato > 4 mmol/l. Necesidad de ventilación mecánica por insuficiencia respiratoria debida a la sepsis Shock séptico: Hipotensión refractaria a fluidoterapia, con necesidad de vasopresores Definiciones: • Hipotensión: presión arterial sistólica inferior a 90 mm Hg o presión arterial media inferior a 70 mm Hg, o disminución de la presión arterial sistólica en 40 mm Hg con respecto a la basal • Hipoperfusión: elevación de los niveles de lactato en sangre arterial por encima del límite superior de lo normal (2 a 2,5 mmol/L en distintos laboratorios); sin embargo, el límite para iniciar la resucitación por objetivos hemodinámicos y para considerar la sepsis grave como de alto riesgo es 4 mmol/L • Disfunción de órganos: La disfunción debe ser aguda y achacable a la sepsis Criterios de ingreso en UCI: Sepsis grave «de alto riesgo» Criterios de disfunción aguda de órganos: 1. 2. 3. 4. 5. 6. Necesidad de fármacos vasoactivos (shock séptico) Hipoxemia grave (pO2/FiO2 < 200), o necesidad de ventilación mecánica Recuento de plaquetas < 100.000/mm3, o recuento basal / 2 Creatinina > 2 mg/dl o creatinina basal x 2, o diuresis < 0,5 ml/kg/h más de 2 horas Bilirrubina > 2 mg/dl o bilirrubina basal x 2 Glasgow < 15 puntos 3. MEDIDAS A IMPLEMENTAR EN LAS PRIMERAS SEIS HORAS Las siguientes medidas se deben iniciar lo antes posible, y deben completarse y puntuarse dentro de las seis primeras horas desde la identificación de la sepsis grave. El objetivo es cumplir todas las medidas en el 100% de los pacientes con sepsis grave. Algunos elementos no se llevarán a cabo si la situación clínica no lo requiere (p.ej.: la monitorización de la presión venosa central o la saturación central de oxígeno en ausencia de shock o lactato > 4 mmol/L), pero se debe considerar siempre su puesta en práctica. 3.1. Medición del lactato sérico Comentarios: La hiperlactacidemia es frecuente en los pacientes con sepsis grave o shock séptico, y habitualmente indica metabolismo anaerobio e hipoperfusión, aunque puede deberse a un aclaramiento reducido de lactato en presencia de insuficiencia hepática, o a disfunción metabólica celular sin hipoperfusión global. En diversos estudios se ha encontrado que los niveles de lactato tienen un valor pronóstico independiente de la hipotensión, especialmente si persisten elevados tras la resucitación inicial. La hiperlactacidemia puede ser el único indicador de hipoperfusión en pacientes normotensos, e indica la necesidad de llevar a cabo una resucitación agresiva, del mismo modo que la presencia de hi- 37 01-SEPSIS copia 18/4/06 10:12 Página 38 SEPSIS GRAVE Tabla IV: Paquete de medidas para las seis primeras horas 1. Medición del lactato sérico 2. Obtención de hemocultivos antes de iniciar el tratamiento antibiótico 3. Inicio precoz del tratamiento antibiótico: a) En las tres primeras horas si el paciente es atendido en urgencias b) En la primera hora si es atendido en UCI y no procede de urgencias 4. En presencia de hipotensión o lactato > 4 mmol/L: a) Iniciar la resucitación con un mínimo 20 ml/kg de cristaloides (o dosis equivalente de coloides) b) Emplear vasopresores para tratar la hipotensión durante y después de la resucitación con líquidos 5. En presencia de shock séptico o lactato > 4 mmol/L: a) Medir la presión venosa central (PVC), y mantener la PVC ≥ 8 mmHg b) Medir la saturación venosa central (ScO2) de oxígeno, y mantener la ScO2 ≥ 70% mediante transfusión si el Hto < 30% y/o dobutamina si el Hto ≥ 30%. Alternativamente, se puede medir la saturación venosa mixta de oxígeno (SvO2), y mantener la SvO2 ≥ 65% potensión. La determinación de lactato debe estar disponible en cada centro, y para que sea útil debe poder realizarse de manera rápida (en minutos), ya que puede modificar la actitud terapéutica inicial. En los paquetes de medidas CSS/IHI no se especifica el momento de la determinación de lactato, salvo que es una medida a realizar en las seis primeras horas; sin embargo, ya que es criterio para guiar la resucitación hemodinámica, la determinación de lactato debe hacerse con la máxima precocidad, en la primera hora, con la primera determinación analítica y la toma de hemocultivos. Recomendaciones: 1. Todos los centros hospitalarios deben disponer de determinación rápida de lactato. La determinación urgente de lactato arterial se considera un estándar asistencial. 2. En los centros que no dispongan de determinación de lactato, y mientras se resuelve esta carencia, se puede emplear el déficit de bases como medida equivalente. 3. La determinación de lactato debe estar incluida en el protocolo de sepsis grave. 4. Se recomienda la adopción de medidas concretas para asegurar la determinación precoz de lactato, como incluir un aviso en los volantes de gasometría arterial, o definir un “perfil analítico de sepsis” en el laboratorio de urgencias, o disponer de determinación rápida de lactato en los puntos asistenciales que lo precisan más a menudo (urgencias, cuidados intensivos). Referencias: • Rivers E, Nguyen B, Havstad S, Ressler J, Muzzin A, Knoblich B, Peterson E, Tomlanovich M. Early goal-directed therapy in the treatment of severe sepsis and septic shock. N Engl J Med 2001; 345: 1368-1377. • Nguyen H, Rivers EP, Benhard PK, Jacobsen G, Muzzin A, Ressler JA, et al. Early lactate clearance is associated with improved outcome in severe sepsis and septic shock. Crit Care Med 2004; 32: 1637-1642. • Vincent JL, Gerlach H. Fluid resuscitation in severe sepsis and septic shock: An evidence-based review. Crit Care Med 2004; 32 (Suppl.): S451-S454. • SCCM Practice parameters for hemodynamic support of sepsis in adult patients: 2004 update. Crit Care Med 2004; 32: 1928-1948. 3.2. Obtener hemocultivos antes de iniciar el tratamiento antibiótico Comentarios: La toma de cultivos antes de iniciar el tratamiento antibiótico ofrece la mejor oportunidad de identificar el microorganismo causal en la sepsis grave. La obtención de hemocultivos después de iniciar el tratamiento antibiótico puede 38 01-SEPSIS copia 18/4/06 10:12 Página 39 CAPÍTULO 4: TRATAMIENTO DEL ENFERMO CON SEPSIS GRAVE retrasar o impedir la identificación de los microorganismos responsables de la infección. El porcentaje de hemocultivos positivos en pacientes con sepsis grave o shock séptico es del 30 al 50%. Habitualmente se recogen dos o tres hemocultivos de sangre periférica, obtenidos por venopunción. En sospecha de sepsis por catéter puede ser útil la obtención de pares de muestras, obtenidas simultáneamente de venopunción y de extracción a través del catéter sospechoso. Las normas concretas de extracción de hemocultivos se acordarán con el laboratorio de microbiología local. Son indicaciones para obtener hemocultivos cualquiera de los criterios que califiquen a un paciente como afecto de sepsis grave, así como la presencia aislada de fiebre, escalofríos, leucocitosis o desviación izquierda, neutropenia, o disfunción de órganos sin otra causa obvia. Los hemocultivos deben extraerse no solo antes del inicio del tratamiento antibiótico, sino lo antes posible desde la sospecha de sepsis grave. Recomendaciones: 1. Incluir en el protocolo de sepsis grave la obligatoriedad de la obtención de hemocultivos previamente al inicio del tratamiento antibiótico. 2. Colocar carteles en los lugares próximos al de almacenamiento de antibióticos recordando la necesidad de obtener hemocultivos. 3. Obtener solo dos o tres hemocultivos, de punciones separadas, y hacerlo sin intervalo entre las extracciones, para reducir el retraso hasta el inicio de la antibioterapia. Bibliografía: • Bochud PY, Bonten M, Marchetti O, Calandra T. Antimicrobial therapy for patients with severe sepsis and septic shock: An evidence-based review. Crit Care Med 2004; 32 (Suppl.): S495–S512. • Cohen J, Brun-Buisson C, Torres A, Jorgensen J. Diagnosis of infection in sepsis: an evidence-based review. Crit Care Med 2004; 32 (Suppl): S466-S494. Indicador de calidad (IHI): porcentaje de pacientes con sepsis grave o shock séptico en que se toman hemocultivos antes de iniciar el tratamiento con antibióticos de amplio espectro. 3.3. Administrar precozmente antibióticos de amplio espectro (en las tres primeras horas si el paciente es atendido inicialmente en urgencias, en la primera hora si el paciente ingresa en UCI no procedente de urgencias) Comentarios: El inicio precoz del tratamiento antibiótico correcto reduce la mortalidad de los pacientes con sepsis grave o shock séptico. Los dos focos más frecuentes en la sepsis grave y el shock séptico son el pulmonar y el abdominal. Una vez identificada la sepsis grave debe iniciarse el tratamiento antibiótico rápidamente para tratar la infección. La elección del tratamiento antibiótico debe guiarse por la susceptibilidad de los patógenos probables en la comunidad y el hospital, así como las características individuales del paciente (foco, comorbilidades, edad, lugar de adquisición, etc.). Casi siempre el inicio del tratamiento es empírico por desconocerse el microorganismo causal; en este caso se deben usar antibióticos de amplio espectro con cobertura para todos los patógenos probables, incluyendo siempre microorganismos gram positivos y gram negativos. Una vez identificados el microorganismo causal y su sensibilidad a antibióticos, la reducción de la cobertura antibiótica reduce los costos, la toxicidad y la posibilidad de desarrollo de patógenos resistentes. El tratamiento antibiótico debe siempre ser revalorado a las 48-72 horas de su inicio. Una vez identificado el microorganismo, se debe valorar la conveniencia o no de mantener un tratamiento de combinación frente a la monoterapia. La duración del tratamiento antibiótico típicamente será de 7-10 días, y será guiada por la respuesta clínica. La dosis e intervalos de administración se pautarán teniendo en cuenta las características farmacocinéticas del fármaco y las alteraciones fisiológicas del paciente. Recomendaciones: 1. Establecer en el protocolo de sepsis grave la administración empírica de antibióticos en las tres primeras horas en el paciente que es atendido inicialmente en urgencias y en la primera hora en el paciente de UCI no procedente de urgencias. 2. Disponer de antibióticos de amplio espectro inmediatamente asequibles en urgencias y UCI, a fin de evitar retrasos. 39 01-SEPSIS copia 18/4/06 10:12 Página 40 SEPSIS GRAVE 3. Administrar los antibióticos a través de varias vías simultáneamente, a fin de asegurar la rapidez en la entrada de los mismos. 4. Cubrir tanto microorganismos gram positivos como gram negativos, hasta que se disponga de información etiológica fiable. 5. Considerar las características individuales del paciente en lo que respecta a la infección, su procedencia y los patrones de resistencia propios de cada lugar. 6. Cubrir a los pacientes neutropénicos con más de un antibiótico dirigido a gram positivos y gram negativos. 7. Considerar la cobertura antibiótica doble frente a Pseudomonas aeruginosa si existe sospecha clínica (esta recomendación no cuenta con consenso amplio). Bibliografía: • Bochud PY, Bonten M, Marchetti O, Calandra T. Antimicrobial therapy for patients with severe sepsis and septic shock: An evidence-based review. Crit Care Med 2004; 32 (Suppl.): S495–S512. • Garnacho-Montero J, García-Garmendia JL, Barrero-Almodóvar A, Jiménez-Jiménez FJ, Pérez-Paredes C, Ortiz-Leyba C. Impact of adequate empirical antibiotic therapy on the outcome of patients admitted to the intensive care unit with sepsis. Crit Care Med. 2003; 31: 2742-2751. • Vallés J, Rello J, Ochagavía A, Garnacho J, Alcalá MA. Community-acquired bloodstream infection in critically ill adult patients: impact of shock and inappropriate antibiotic therapy on survival. Chest 2003; 123: 1615-1624. • Kollef MH. Inadequate antimicrobial treatment: an important determinant of outcome for hospitalized patients. Clin Infect Dis 2000; 31 Suppl 4: S131-S138. • Kollef MH, Sherman G, Ward S, Fraser VJ. Inadequate antimicrobial treatment of infections: a risk factor for hospital mortality among critically ill patients. Chest 1999; 115: 462-474. • Ibrahim EH, Sherman G, Ward S, Fraser VJ, Kollef MH. The influence of inadequate antimicrobial treatment of bloodstream infections on patient outcomes in the ICU setting. Chest 2000; 118: 146-155. Indicador de calidad (IHI): Tiempo mediano en minutos transcurrido hasta la administración de antibióticos de amplio espectro desde el momento de presentación. 3.4.1. En presencia de hipotensión o lactato > 4 mmol/L, iniciar la resucitación con un mínimo de 20 ml/kg de cristaloides (o dosis equivalente de coloides) Comentarios: La presencia de hipotensión o lactato > 4 mmol/L en pacientes con sepsis grave debe tener como respuesta inmediata la expansión volumétrica, mediante el uso de cristaloides o coloides. Habitualmente eso requiere la canulación de dos vías periféricas de grueso calibre (la canulación sirve para la extracción de analítica y hemocultivos, si no se había realizado previamente, y para la administración inmediata de antibióticos de amplio espectro). El tratamiento se inicia en la ubicación actual del enfermo, mientras se preparan el traslado a UCI o a la realización de pruebas de imagen; la administración de fármacos vasopresores y la canulación venosa central no deben demorarse si el paciente hipotenso no responde de forma rápida; todos los enfermos que requieran vasopresores requerirán cuando estén en UCI la canulación arterial para la monitorización de la presión arterial. Para asegurar la infusión rápida de volumen (hasta 1.000 ml de cristaloides en los primeros 30 minutos, 1.500 a 2.000 ml en la primera hora, 500 a 1.000 ml por hora después) se requiere habitualmente el uso de bombas de infusión volumétricas. Los dos primeros envases pueden servir de vehículo para la administración inicial de antibióticos. Es fundamental protocolizar todos estos aspectos prácticos, de acuerdo con las rutinas de cada centro, para asegurar la máxima efectividad en la resucitación volumétrica inicial. Recomendaciones: 1. Establecer en el protocolo local de sepsis grave con hipotensión o hipoperfusión los cuatro componentes de la expansión volumétrica: 1) tipo de fluido (cristaloides o coloides), 2) ritmo de infusión (habitualmente de 500 a 1.000 ml de salino isotónico o Ringer en los primeros 30 minutos, 20 ml/kg en la primera hora, 500 a 1.000 ml / hora después), 3) objetivos de la expansión (tensión arterial media superior a 65 mmHg), 4) límites de seguridad (aparición de signos de edema pulmonar, PVC superior a 14 mm Hg). 2. No retrasar el comienzo de la resucitación con líquidos para colocar catéter venoso central. 3. Si el paciente no responde a la resucitación con líquidos, pensar en causas tales como disfunción miocárdica, insuficiencia suprarrenal, neumotórax a tensión, taponamiento cardiaco, etc. 4. Usar líquidos isotónicos, como salino al 0,9% o Ringer lactato. Se pueden administrar albúmina o coloides artificiales, en volúmenes y ritmos de infusión equivalentes. 40 01-SEPSIS copia 18/4/06 10:12 Página 41 CAPÍTULO 4: TRATAMIENTO DEL ENFERMO CON SEPSIS GRAVE 5. La resucitación con líquidos debe iniciarse inmediatamente en todos los casos, independientemente de la ubicación del enfermo. Bibliografía: • Vincent JL, Gerlach H. Fluid resuscitation in severe sepsis and septic shock: An evidence based review. Crit Care Med 2004; 32 (Suppl.): S451-S43. • Rhodes A, Bennett ED. Early goal-directed therapy: An evidence-based review. Crit Care Med 2004; 32 (Suppl.): S448-S450. • SCCM Practice parameters for hemodynamic support of sepsis in adult patients: 2004 update. Crit Care Med 2004; 32: 1928-1948. • Finfer S, Bellomo R, Boyce N, French J, Myburgh J, Norton R; SAFE Study Investigators. A comparison of albumin and saline for fluid resuscitation in the intensive care unit. N Engl J Med 2004; 350: 2247-2256. 3.4.2. Emplear vasopresores para tratar la hipotensión durante y después de la resucitación con líquidos Comentarios: En ocasiones se consigue la estabilización hemodinámica con la expansión inicial de volumen, pero en muchos casos ésta no consigue mantener la presión arterial y la perfusión tisular, en cuyo caso se debe iniciar precozmente el uso de vasopresores (noradrenalina o dopamina). Conseguir cuanto antes una TA media superior a 65 mmHg (o mayor en sujetos previamente hipertensos) se considera esencial para mejorar la perfusión tisular y prevenir el deterioro de la función de órganos. La consecución de las cifras tensionales adecuadas mediante el uso precoz de vasopresores puede dar la falsa sensación de que la resucitación ha concluido; se debe sin embargo continuar la expansión de volumen, guiada por la presión venosa central. Recomendaciones: 1. Incluir el uso precoz de vasopresores en el protocolo de tratamiento del shock séptico para mantener una TA media superior a 65 mmHg. Algunos enfermos pueden requerir presiones más altas. 2. Asegurar que todo el personal de urgencias y UCI esté familiarizado con el manejo y dosificación de los vasopresores habituales. 3. No esperar a que se finalice la resucitación con líquidos para administrar vasopresores si existe hipotensión profunda. 4. Si no se puede prescindir de los vasopresores, considerar diagnósticos alternativos, como disfunción miocárdica, insuficiencia suprarrenal, neumotórax a tensión o taponamiento cardiaco. 5. Se considera esencial en los pacientes que reciben vasopresores una medición exacta y una monitorización continua de la presión arterial, para lo que es necesaria la canulación arterial lo antes posible. 6. El uso precoz de vasopresores se sigue habitualmente de una rápida consecución de la presión arterial deseada. Esto puede causar la impresión errónea de que el paciente ya ha sido estabilizado, y limitar la necesaria resucitación con líquidos; la cantidad total y el ritmo de infusión de los líquidos no debe por tanto guiarse por la presión arterial, sino por la presión venosa central y otros parámetros clínicos y hemodinámicos. Bibliografía: • SCCM Practice parameters for hemodynamic support of sepsis in adult patients: 2004 update. Crit Care Med 2004; 32: 1928-1948. • Beale RJ, Hollenberg SM, Vincent JL, Parrillo JE. Vasopressor and inotropic support in septic shock: An evidence-based review. Crit Care Med 2004; 32 (Suppl.): S455-S465. 3.5. En presencia de shock séptico o lactato > 4 mmol/L deben medirse la presión venosa central (PVC) y la saturación venosa mixta (SvO2) o central (ScO2) de oxígeno y alcanzarse los objetivos hemodinámicos predefinidos dentro de las seis primeras horas Comentarios: Las medidas especificadas en este apartado se basan exclusivamente en el estudio de Rivers [7], cuyas limitaciones constituyen el principal punto débil de las «sepsis bundles». En dicho estudio se compararon dos protocolos de actuación, y no dos tratamientos; se realizó en un solo centro con un número escaso de pacientes; las diferencias obte- 41 01-SEPSIS copia 18/4/06 10:12 Página 42 SEPSIS GRAVE nidas entre los grupos experimental y placebo fueron muy grandes cuando las diferencias en los tratamientos aplicados no lo fueron tanto, y resulta difícil adscribir los resultados a cada una de las medidas individuales que se pusieron en práctica en el estudio, algunas de las cuales no parecen suficientemente fundamentadas (umbral de transfusión en un Hto del 30%, uso de dobutamina, interpretación de la ScO2). Con las anteriores limitaciones, sus resultados deberían intentar replicarse en un estudio multicéntrico. El principal mérito del estudio está en destacar la importancia de tres factores: 1) la precocidad de la resucitación; 2) la agresividad de la misma, y 3) el uso de protocolos de actuación, en los que debe ocupar un lugar destacado la especificación de objetivos hemodinámicos precisos hacia los que guiar el tratamiento. Recomendaciones: 1. Incluir en el protocolo de sepsis grave la colocación de catéter venoso central (CVC) cuando el paciente sigue hipotenso, o mantiene la tensión arterial con fármacos vasoactivos, o presenta elevación del lactato > 4 mmol/L. El objetivo del CVC es medir la PVC y la ScO2. Si se emplea un catéter de Swan-Ganz con otro propósito, se pueden medir la PCP y la SvO2. 2. Desarrollar un sistema para que no sufra retrasos la colocación de CVC aunque el enfermo no esté en la UCI; asegurar la disponibilidad inmediata de kits preparados para la CVC, de médicos cualificados para la cateterización, de personal de enfermería cualificado para la medición de PVC y ScO2 y de personal cualificado para resolver los problemas y complicaciones derivados de la CVC. Referencias: • Rhodes A, Bennett ED. Early goal-directed therapy: An evidence-based review. Crit Care Med 2004; 32 (Suppl.): S448-S450. • SCCM Practice parameters for hemodynamic support of sepsis in adult patients: 2004 update. Crit Care Med 2004; 32: 1928-1948. • Rivers E, Nguyen B, Havstad S, Ressler J, Muzzin A, Knoblich B, Peterson E, Tomlanovich M. Early goal-directed therapy in the treatment of severe sepsis and septic shock. N Engl J Med 2001; 345: 1368-1377. 3.5.1. En presencia de shock séptico o lactato > 4 mmol/L, mantener la PVC en 8-12 mmHg, o en 12-15 mmHg si el paciente está en ventilación mecánica o tiene hiperpresión abdominal 1. El protocolo de sepsis grave debe incluir explícitamente el objetivo de PVC 8-12 mmHg. 2. Destacar la importancia de priorizar el uso de líquidos para lograr la PVC propuesta, seguido de la administración de concentrados de hematíes más tarde si existe anemia. 3. Asegurar la educación del personal de urgencias en la medición de PVC y la importancia de una correcta técnica de medición y colocación del transductor. 4. No esperar al traslado a UCI para iniciar la monitorización. 3.5.2. Una vez conseguida la PVC ≥ 8 mmHg, mantener la ScO2 ≥ 70% (o SVO2 ≥ 65%) mediante transfusión si el Hto ≤ 30% y dobutamina si el Hto > 30% 1. Incluir en el protocolo la medición del Hto y la determinación del grupo sanguíneo y realización de pruebas cruzadas. 2. Incluir en el protocolo la monitorización de ScO2 (o SvO2) en pacientes con shock séptico o lactato > 4 mmol/L. 3. Incluir en el protocolo la transfusión de hematíes si tras conseguir la PVC con líquidos y vasopresores, la ScO2 es menor del 70% y el Hto es menor del 30%. 4. Incluir en el protocolo la administración de dobutamina si la ScO2 sigue inferior al 70% una vez conseguidos los objetivos de PVC y Hto. 5. Destacar la importancia de la prioridad de la administración de líquidos y transfusiones antes de la dobutamina. Asegurar la formación del personal de urgencias en el uso de inotropos. 6. Ajustar la dosis de inotropos para mantener la ScO2 > 70%. 7. No esperar al ingreso en UCI para administrar la dobutamina. 4. MEDIDAS A IMPLEMENTAR EN LAS PRIMERAS 24 HORAS Los elementos que lo componen deben completarse dentro de las primeras 24 horas desde la identificación de la sepsis grave. El objetivo es que se cumplan todos los elementos en el 100% de los casos. Algunos elementos no se 42 01-SEPSIS copia 18/4/06 10:12 Página 43 CAPÍTULO 4: TRATAMIENTO DEL ENFERMO CON SEPSIS GRAVE Tabla V: Paquete de medidas para las primeras 24 horas 1. Administrar corticoides a dosis bajas en el shock séptico* según el protocolo asistencial de cada centro 2. Administrar proteína C activada en la sepsis grave de alto riesgo, en ausencia de contraindicaciones*, según el protocolo asistencial de cada centro 3. Mantener la glucemia por encima del límite inferior de la normalidad y por debajo de 150 mg/dl 4. En los pacientes que reciben ventilación mecánica, mantener la presión meseta por debajo de 30 cm H2O * Las palabras en negrilla han sido añadidas por nosotros. llevan a cabo si la situación clínica no lo requiere (p. ej.: los corticoides en ausencia de shock, la proteína C activada en presencia de contraindicaciones, el control de la presión meseta en pacientes no intubados), pero se debe considerar siempre su puesta en práctica. 4.1. Administrar corticoides a dosis bajas en caso de shock séptico según el protocolo asistencial de cada centro Comentarios: Varios estudios realizados con dosis bajas de hidrocortisona en pacientes con shock séptico dependiente de vasopresores confirman la mejoría hemodinámica obtenida con el tratamiento en la mayor parte de los pacientes. El efecto sobre la mortalidad no ha quedado demostrado en ningún estudio individual, aunque dos recientes metaanálisis encuentran una reducción de la mortalidad de cualquier causa a los 28 días. El papel de los corticoides en el tratamiento de la sepsis grave se trata con detalle en otro capítulo de este curso. El etomidato, fármaco empleado en la secuencia rápida de intubación traqueal, produce insuficiencia suprarrenal, que dura 24 horas después de una dosis única, y altera la prueba de ACTH, empleada con frecuencia para determinar la existencia de disfunción suprarrenal en el shock séptico y para valorar la interrupción del tratamiento con hidrocortisona. El uso de etomidato impide interpretar la prueba de ACTH, y puede agravar la disfunción suprarrenal del shock séptico. Recomendaciones: 1. El protocolo debe incluir el uso de hidrocortisona en el shock séptico con necesidad de vasopresores después de una adecuada resucitación con líquidos, en las primeras 24 horas. 2. Se deben utilizar dosis bajas de hidrocortisona (200-300 mg/día, divididos en tres o cuatro dosis) durante 5 a 7 días. 3. No se debe retrasar el uso de corticoides por miedo a agravar la infección o a provocar inmunosupresión. 4. La realización de la prueba de ACTH se considera opcional; en caso de realizarse no se debe retrasar el inicio del tratamiento hasta recibir los resultados. El principal criterio para evaluar la respuesta al tratamiento con hidrocortisona es la mejoría hemodinámica obtenida, y no los resultados de la prueba. El uso de etomidato en las horas previas invalida los resultados de la prueba. 5. La adición al tratamiento de mineralocorticoides (fludrocortisona oral) se considera opcional. Referencias: • Annane D, Sébille V, Charpentier C, Bollaert PE, Francois B, Korach JM, Capellier G, Cohen Y, Azoulay E, Troché G, Chaumet-Riffaut P, Bellissant E. Effects of treatment with low doses of hydrocortisone and fludrocortisone on mortality in patients with septic shock. JAMA 2002; 288: 862-871. • Keh D, Sprung CL. Use of corticosteroid therapy in patients with sepsis and septic shock: An evidence-based review. Crit Care Med 2004; 32 [Suppl.]: S527-S533. • Minneci PC, Deans KJ, Banks SM, Eichacker PQ, Natanson C. Meta-Analysis: The effect of steroids on survival and shock during sepsis depends on the dose. Ann Intern Med 2004; 141: 47-56. • Annane D, Bellissant E, Bollaert PE, Briegel J, Keh D, Kupfer Y. Corticosteroids for severe sepsis and septic shock: a systematic review and meta-analysis. BMJ 2004; 329: 480-488. 43 01-SEPSIS copia 18/4/06 10:12 Página 44 SEPSIS GRAVE 4.2. Administrar proteína C activada en la sepsis grave de alto riesgo, en ausencia de contraindicaciones, según el protocolo aistencial de cada centro Comentarios: Las guías de práctica clínica recomiendan la administración de proteína C activada (PCA) [drotrecogina alfa activada] en los pacientes adultos con sepsis grave y riesgo alto de muerte, definido por uno cualquiera de los siguientes cuatro criterios: 1. 2. 3. 4. Disfunción aguda de dos o más órganos Puntuación APACHE-II > 24 puntos en las 24 horas previas Shock séptico SDRA secundario a la sepsis (pO2/FiO2 < 200 mmHg e infiltrados bilaterales) La proteína C activada no está indicada en pacientes pediátricos ni en pacientes adultos de riesgo bajo (puntuación APACHE-II < 25 puntos y fallo de un solo órgano). Se excluyen del tratamiento los pacientes con contraindicaciones absolutas y los que tienen contraindicaciones relativas que a juicio del clínico excedan el beneficio potencial del tratamiento. El papel de la proteína C activada en el tratamiento de la sepsis grave se trata con detalle en otro capítulo de este libro. El efecto adverso serio más grave relacionado con la PCA es la hemorragia. En pacientes en que se ha realizado o se planea realizar un procedimiento quirúrgico mayor, la PCA no debe administrarse hasta 12 horas después del procedimiento. La PCA tiene una vida media corta, por lo que la interrupción de la infusión restaura los niveles previos de hemostasia en dos horas. Por tanto, el tratamiento con PCA debe interrumpirse dos horas antes de cualquier procedimiento quirúrgico. Para procedimientos menos invasivos, como la canulación venosa central, la colocación de drenaje torácico o la punción lumbar, el tratamiento debe interrumpirse dos horas antes y reanudarse una o dos horas después, una vez comprobada la ausencia de hemorragia. El riesgo de hemorragia es especialmente alto en presencia de trombopenia grave. La trombopenia inferior a 30.000/mm3 constituye una contraindicación del uso de PCA, incluso cuando se eleve esa cifra por medio de transfusión de plaquetas. En caso de coagulación intravascular diseminada (CID) la PCA está indicada, salvo en presencia de consumo acusado de factores (menos de 30.000 plaquetas/mm3, fibrinógeno menor de 100 mg/dl, actividad de protrombina inferior al 30%). La PCA produce, como parte de su efecto farmacológico, una prolongación del aPTT, que no es motivo para suspender el tratamiento ni reducir la dosis. La PCA reduce por su efecto anticoagulante el consumo de factores, pero no el de plaquetas, por lo que el recuento de plaquetas debe vigilarse estrechamente si se utiliza PCA en presencia de CID. El uso simultáneo de heparina a dosis bajas no reduce la eficacia ni aumenta el riesgo de hemorragia de la administración de PCA, por lo que se puede mantener el tratamiento antitrombótico mientras dura el tratamiento con PCA. Los pacientes tratados en los últimos siete días con antivitaminas K (anticoagulantes orales) no deben recibir PCA. Sin embargo, en el PROWESS no se encontró relación entre el aumento de PTT, TP o INR y el riesgo de hemorragia. Recomendaciones: 1. Desarrollar conjuntamente con el Servicio de Farmacia de cada centro un protocolo con las indicaciones de uso de la PCA, que sean acordes con las aprobadas en la Agencia Europea y Española del Medicamento, y adjuntarlo al protocolo de sepsis. 2. El protocolo de actuación de la sepsis grave debe incluir la valoración de la indicación de PCA en las primeras 24 horas de evolución. 3. Entrenar al personal de UCI en la administración, efectos secundarios y alteraciones de laboratorio de la PCA. 4. Incluir en el protocolo un listado de elementos que califican o descalifican a un paciente para el uso de PCA, para asegurar que no se administra de manera inapropiada ni se deja de administrar cuando está indicada. Referencias: • Bernard GR, Vincent JL, Laterre PF, LaRosa SP, Dhainaut JF, Lopez Rodriguez A, Steingrub JS, Garber GE, Helterbrand JD, Ely EW, Fisher CJ, The Recombinant Human Activated Protein C Worldwide Evaluation in Severe Sepsis (PROWESS) Study Group. Efficacy and Safety of Recombinant Human Activated Protein C for Severe Sepsis. N Engl J Med 2001; 344: 699-709. • Ely EW, Laterre PF, Angus DC, et al. Drotrecogin alfa (activated) administration across clinically important sub- 44 01-SEPSIS copia 18/4/06 10:12 Página 45 CAPÍTULO 4: TRATAMIENTO DEL ENFERMO CON SEPSIS GRAVE groups of patients with severe sepsis. Crit Care Med 2003; 31: 12-19. • Vincent JL, Angus DC, Artigas A, et al. Effects of drotrecogin alfa (activated) on organ dysfunction in the PROWESS trial. Crit Care Med. 2003; 31: 834-840. • Dhainaut JF, Laterre PF, Janes JM, et al. Drotrecogin alfa (activated) in the treatment of severe sepsis patients with multiple organ dysfunction: data from the PROWESS trial. Intensive Care Med 2003; 29: 894-903. • Fourrier F. Recombinant human activated protein C in the treatment of severe sepsis: An evidence-based review. Crit Care Med 2004; 32 (Suppl): S534–S541. 4.3. Mantener la glucemia por encima del límite inferior de lo normal y por debajo de 150 mg/dl Comentarios: El papel del control estricto de las glucemias no ha sido estudiado específicamente en la sepsis grave, y la recomendación se basa exclusivamente en el trabajo de Van den Bergue, realizado en pacientes predominantemente quirúrgicos de menor gravedad. En otro estudio no aleatorizado realizado en pacientes críticos (Krinsley), el uso de un protocolo de control estricto de glucemias se asoció a una reducción de la mortalidad. En la actualidad se están realizando nuevos ensayos clínicos que pueden dar una respuesta definitiva a la cuestión. En los pacientes con sepsis grave la administración subcutánea de insulina puede ser menos fiable por la presencia de edema o los trastornos circulatorios, por lo que el tratamiento se debe iniciar mediante perfusión continua intravenosa. El empleo de protocolos de administración ha demostrado eficacia y seguridad en el control estricto de las glucemias dentro del rango de la normalidad en pacientes críticos. Recomendaciones: 1. Incluir en el protocolo de sepsis grave la necesidad de mantener las cifras de glucemia por debajo de 150 mg/dl desde las primeras 24 horas. 2. Desarrollar conjuntamente con la enfermería un protocolo de administración de insulina en infusión, permitiendo el ajuste por el equipo de enfermería. 3. Asegurar la administración de glucosa iv o nutrición enteral con medición frecuente de glucemias, y un protocolo específico para tratar la hipoglucemia. Referencias: • van den Berghe G, Wouters P, Weekers F, Verwaest C, Bruyninckx F, Schetz M, Vlasselaers D, Ferdinande P, Lauwers P, Bouillon R. Intensive insulin therapy in the critically ill patients. N Engl J Med 2001; 345: 1359-1367. • Van den Berghe G, Wouters PJ, Bouillon R, Weekers F, Verwaest C, Schetz M, Vlasselaers D, Ferdinande P, Lauwers P. Outcome benefit of intensive insulin therapy in the critically ill: Insulin dose versus glycemic control. Crit Care Med 2003; 31: 359-366. • Cariou A, Vinsonneau C, Dhainaut JF. Adjunctive therapies in sepsis: An evidence-based review. Crit Care Med 2004; 32 (Suppl.): S562-S570. • Krinsley JS. Effect of an intensive glucose management protocol on the mortality of critically ill adult patients. Mayo Clin Proc 2004; 79: 992-1000. 4.4. Adoptar una estrategia de ventilación protectora en pacientes que reciben ventilación mecánica, con presión meseta ≤ 30 cm H2O Comentarios: La mayoría de los enfermos con sepsis grave y shock séptico requieren intubación traqueal y ventilación mecánica, y casi el 50% de los pacientes con sepsis grave desarrollan lesión pulmonar aguda (LPA) o síndrome de distrés respiratorio agudo (SDRA), habitualmente en las primeras 24 horas de evolución. Los pacientes con LPA o SDRA tienen infilrados bilaterales, una pO2/FiO2 inferior a 300 o 200 mm Hg y, cuando se mide, una PCP inferior a 18 mm Hg. En los pacientes con LPA/SDRA la ventilación protectora, con limitación del volumen tidal a 6 ml/kg de peso predicho y de la presión meseta a menos de 30 cm de H2O reduce la mortalidad. Las fórmulas para el cálculo del peso corporal predicho son: • Hombres: 50 + 0,91 [altura (cm) - 152,4] • Mujeres: 45,5 + 0,91 [altura (cm) - 152,4] 45 01-SEPSIS copia 18/4/06 10:12 Página 46 SEPSIS GRAVE La ventilación protectora produce la mayoría de las veces hipercapnia, que se debe tolerar dentro de determinados límites (pH > 7,20), salvo en pacientes con hipertensión endocraneal, y en la mayoría de los casos requiere grados profundos de sedación. Es recomendable el empleo de las combinaciones de FiO2 y PEEP empleadas en el estudio del ARDS-Net. El uso de niveles mayores de PEEP no mejoró el pronóstico de los pacientes. Las combinaciones FiO2-PEEP empleadas en el estudio del ARDS-Net fueron las siguientes: FiO2 0,3 0,4 0,4 0,5 0,5 0,6 0,7 0,7 0,7 0,8 0,9 0,9 0,9 1,0 PEEP 5 5 8 8 10 10 10 12 14 14 14 16 18 20-24 Recomendaciones: 1. Incluir en el protocolo el uso en las primeras 24 horas de un volumen corriente ≤ 6 ml/kg de peso predicho y presión meseta ≤ 30 cm H2O en los pacientes con sepsis grave que requieren ventilación mecánica. 2. Desarrollar un protocolo de ventilación protectora en LPA y SDRA que forme parte del protocolo de sepsis, y que incluya la limitación de volumen tidal y presión meseta citados. 3. Emplear modos mandatorios de ventilación (CMV o PCV) durante la fase aguda de la enfermedad, evitando SIMV y PSV, para evitar volúmenes corrientes espontáneos grandes. 4. No preocuparse de la pCO2 salvo acidemia marcada (pH < 7,20). Si existe disfunción renal que dificulte la compensación metabólica se puede administrar bicarbonato en infusión. Referencias: • The Acute Respiratory Distress Syndrome Network. Ventilation with Lower Tidal Volumes as Compared with Traditional Tidal Volumes for Acute Lung Injury and the Acute Respiratory Distress Syndrome. N Engl J Med 2000; 342: 1301-1308. • Sevransky JE, Levy MM, Marini JJ. Mechanical ventilation in sepsis-induced acute lung injury/acute respiratory distress syndrome: An evidence-based review. Crit Care Med 2004; 32 (Suppl.): S548-S553. • Brower RG, Lanken PN, MacIntyre N, Matthay MA, Morris A, Ancukiewicz M, Schoenfeld D, Thompson BT; National Heart, Lung, and Blood Institute ARDS Clinical Trials Network. Higher versus lower positive end-expiratory pressures in patients with the acute respiratory distress syndrome. N Engl J Med 2004; 351: 327-336. 5. INDICADORES DE CALIDAD PARA LA SEPSIS GRAVE 5.1. Indicadores de calidad de la SEMICYUC La SEMICYUC no ha desarrollado indicadores de calidad específicos para la sepsis, sino que los ha englobado dentro del epígrafe de “Enfermedades infecciosas”. Los 9 indicadores de calidad de la SEMICYUC para las enfermedades infecciosas son los siguientes: 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. Incidencia de bacteriemia relacionada con catéter venoso central Incidencia de infección del tracto urinario relacionada con sonda uretral Incidencia de neumonía asociada a ventilación mecánica Manejo precoz de la sepsis grave y el shock séptico Tratamiento antibiótico empírico inadecuado en la infección nosocomial Infecciones por S. aureus resistente a meticilina Indicación de aislamientos Administración de corticoides en el shock séptico Inicio precoz de la antibioterapia en la sepsis grave La neumonía asociada a ventilación mecánica y el manejo precoz de la sepsis grave y el shock séptico son los dos indicadores de calidad que han sido considerados más relevantes. El manejo precoz de la sepsis grave y el shock séptico incluye a su vez las siguentes medidas: 1. Resucitación inicial guiada por los objetivos hemodinámicos (PVC, PAM, diuresis, ScO2) recomendados por la campaña sobrevivir a la sepsis) 46 01-SEPSIS copia 18/4/06 10:12 Página 47 CAPÍTULO 4: TRATAMIENTO DEL ENFERMO CON SEPSIS GRAVE 2. 3. 4. 5. Administración precoz de antibióticos Administración de proteína C activada Administración de corticoides en el shock séptico Control estricto de glucemias 5.2. Indicadores de calidad de la CSS y el IHI La CSS y el IHI han propuesto los siguientes 11 indicadores de calidad para la sepsis, basados en los paquetes de medidas antes descritos: 1. Obtención de hemocultivos antes de la administración de antibióticos (porcentaje de pacientes con sepsis grave o shock séptico en que se obtienen hemocultivos antes de iniciar la antibioterapia de amplio espectro). 2. Tiempo mediano en minutos hasta la administración de antibióticos de amplio espectro desde el momento de la presentación de la sepsis grave o shock séptico. 3. Porcentaje de pacientes con shock séptico o lactato mayor de 4 mmol/L en que se consigue una PVC ≥ 8 mmHg en las seis primeras horas desde el momento de la presentación. 4. Porcentaje de pacientes con shock séptico o lactato mayor de 4 mmol/L en que se consigue una ScO2 ≥ 70% en las seis primeras horas desde el momento de la presentación (también es válida una SvO2 ≥ 65%). 5. Porcentaje de pacientes con shock séptico en que se inicia tratamiento con corticoides en las primeras 24 horas de acuerdo a un protocolo de actuación. 6. Porcentaje de pacientes con sepsis grave o shock séptico en que se inicia la administración de proteína C activada en las primeras 24 horas de acuerdo a un protocolo de actuación. 7. Porcentaje de pacientes con sepsis grave o shock séptico en que se mantiene la glucemia entre 80 y 150 mg/dl en las primeras 24 horas (se contabiliza la mediana de todas las mediciones realizadas). 8. Porcentaje de pacientes con sepsis grave o shock séptico en ventilación mecánica en que se mantiene una presión meseta inferior a 30 cm H2O en las primeras 24 horas (se contabiliza la mediana de todas las mediciones realizadas). 9. Porcentaje de pacientes con sepsis grave o shock séptico en que se completan todos los elementos aplicables del conjunto de medidas para la sepsis de las primeras seis horas (resucitación). 10. Porcentaje de pacientes con sepsis grave o shock séptico en que se completan todos los elementos aplicables del conjunto de medidas para la sepsis de las primeras 24 horas (tratamiento precoz). 11. Mortalidad (porcentaje) de la sepsis grave, el shock séptico, y ambos. 5.3. Indicadores de calidad de la JCAHO La JCAHO (Joint Comission on the Acreditation of Healthcare Organizations) ha propuesto una serie de 9 indicadores de calidad para la asistencia en UCI de los pacientes con sepsis, que aún se encuentran en fase de discusión: 1. Porcentaje de pacientes que ingresan en UCI con sepsis grave o shock séptico sin haberse identificado el microorganismo responsable que reciben tratamiento con vancomicina en las primeras 24 horas. 2. Tiempo medio en minutos desde el ingreso en UCI hasta el comienzo de la administración de vancomicina en pacientes que ingresan en UCI con sepsis grave o shock séptico sin haberse identificado el microorganismo responsable. 3. Porcentaje de pacientes que ingresan en UCI con sepsis grave o shock séptico sin haberse identificado el microorganismo responsable que reciben tratamiento antibiótico de amplio espectro en la primera hora del ingreso en UCI. Los antibióticos considerados son los siguientes: aztreonam (solo en pacientes alérgicos a penicilina), cefepime, ceftazidima, cefotaxima, ceftriaxona, imipenem/cilastatin, meropenem, piperacilina/tazobactam y ticarcilina/ácido clavulánico. 4. Tiempo medio en minutos desde el ingreso en UCI hasta el comienzo de la administración del antibiótico de amplio espectro. 5. Porcentaje de pacientes que ingresan en UCI con el diagnóstico de sepsis grave o shock séptico a los que se realiza la primera toma de hemocultivos en la primera hora desde el ingreso. 6. Porcentaje de pacientes con shock séptico al ingreso en UCI que reciben tratamiento con corticoides en las primeras 24 horas del ingreso. 7. Porcentaje de pacientes con sepsis grave o shock séptico en que se valora la elegibilidad para recibir tratamiento con proteína C activada en las primeras 24 horas del ingreso. 47 01-SEPSIS copia 18/4/06 10:12 Página 48 SEPSIS GRAVE 8. Porcentaje de pacientes con sepsis grave o shock séptico al ingreso en UCI elegibles para el tratamiento con proteína C activada en que se inicia dicho tratamiento en las primeras 48 horas. Se consideran elegibles los pacientes que tienen indicación de PCA y no presentan contraindicación. 9. Porcentaje de pacientes con sepsis grave o shock séptico al ingreso en UCI no causado por S. aureus resistente a meticilina o S. epidermidis resistente a meticilina en que se suspende el tratamiento con vancomicina en las 96 horas siguientes al ingreso en UCI. 6. BIBLIOGRAFÍA 1. Langley GL, Nolan KM, Nolan TW, Norman CL, Provost LP. The Improvement Guide: A Practical Approach to Enhancing Organizational Performance. 2. Palencia E. Epidemiología de la sepsis. Curso en Internet de sepsis grave. Capítulo 1, 2ª parte. [http://remi.uninet.edu/2004/07/REMIC01b.htm] 3. Declaración de Barcelona: [http://www.survivingsepsis.org/hcp_barcelona.html] 4. 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N Engl J Med 2001; 345: 1368-1377. 48 01-SEPSIS copia 18/4/06 10:12 Página 49 II Tratamiento antibiótico de las infecciones graves 01-SEPSIS copia 18/4/06 10:12 Página 50 01-SEPSIS copia 18/4/06 10:12 Página 51 Capítulo 5 TRATAMIENTO ANTIBIÓTICO DE LAS INFECCIONES GRAVES POR ACINETOBACTER SPP AUTORES: José Garnacho Montero Carlos Ortiz Leyba Esteban Fernández Hinojosa Cuidados Críticos y Urgencias. Unidad de Cuidados Intensivos Hospital Universitario Virgen del Rocío, Sevilla Palabras clave: Acinetobacter baumannii, Antibioterapia, Resistencia a antibióticos, Cuidados Intensivos. 1. INTRODUCCIÓN Acinetobacter spp es un cocobacilo Gram-negativo no fermentador, aerobio, oxidasa negativo, que sobrevive con gran facilidad en superficies inanimadas, colonizando con frecuencia la piel humana. El amplio espectro de las infecciones nosocomiales causadas por Acinetobacter spp incluye bacteriemias, neumonías, meningitis, infecciones urinarias, infecciones relacionadas con catéteres intravasculares, abscesos abdominales e infecciones de herida quirúrgica [1]. En los últimos años, la incidencia de Acinetobacter spp en las Unidades de Cuidados Intensivos de nuestro país ha aumentado de forma espectacular, llegando a convertirse en uno de los microorganismos más frecuentemente aislado en muchos hospitales. 2. TAXONOMÍA Hasta 1986 se admitía una especie (Acinetobacter calcoaceticus) con dos subespecies (anitratus e lwoffi). Posteriormente, la diferenciación de las distintas especies de Acinetobacter se ha realizado a través de métodos fenotípicos, y la clasificación taxonómica actual del género Acinetobacter está basada en técnicas de hibridación ADN-ADN (Ver Tabla I). Sin embargo, para estudios epidemiológicos se utiliza fundamentalmente el análisis del ADN mitocondrial mediante la electroforesis en gel de campo pulsado o los patrones de macrorrestricción de ADN, usando las endonucleasas NheI y SmaI. Entre las especies de Acinetobacter spp, la que con mayor frecuencia se asocia a infecciones nosocomiales es Acinetobacter baumannii. Otras especies, con mucha menor relevancia clínica son Acinetobacter haemolyticus, Acinetobacter johnsonnii, y Acinetobacter lwoffii. 3. EPIDEMIOLOGÍA MOLECULAR Y CLÍNICA Diversos estudios epidemiológicos y clínicos sugieren que las cepas de Acinetobacter baumannii responsables de las infecciones nosocomiales derivan de las cepas ya existentes como flora habitual humana. Aunque no es un germen entérico, se ha demostrado que el tracto digestivo es el mayor reservorio en las epidemias de infección por Acinetobacter baumannii [2]. Muchas de las cepas exhiben altas tasas de resistencias a múltiples antibióticos que parecen desarrollar tras ser expuestas en el Hospital a diversos antimicrobianos. Pero además, se han descrito brotes epidémicos relacionados con la contaminación de equipamiento médico (respiradores, guantes, bolsas de resucitación, transductores de presión) y superficies diversas (colchones, almohadas, lavabos, mesillas). Estos reservorios han sido implicados en el man- 51 01-SEPSIS copia 18/4/06 10:12 Página 52 SEPSIS GRAVE Tabla I: Clasificación de las especies de Acinetobacter Especie Grupo ADN Características A. calcoaceticus 1 Glucosa + (positiva); no crece a 41º C A. baumanii 2 Glucosa +; crece a 44º C Sin nombre 3 Glucosa +; crece a 41º c A. haemolyticus 4 Cepas hemolíticas; glucosa + 52%; gelatina + 96% A. junii 5 Glucosa - (negativa) Sin mombre 6 Glucosa + 50%; hidrólisis en gelatina A. johnsonii 7 Glucosa - A. Iwoffi 8, 9 Glucosa - Sin nombre 10 Glucosa + Sin nombre 11 Glucosa - A. radioresistans 12 Glucosa - tenimiento de endemias hospitalarias. Diversos estudios epidemiológicos han demostrados que en la mayoría de las epidemias de Acinetobacter baumannii es un único clon o a lo sumo dos clones distintos los que causan dicha epidemia. 4. VIRULENCIA Tradicionalmente se ha considerado de baja virulencia, dado que es un germen habitual de la piel, siendo interpretados muchos de sus aislamientos en pacientes hospitalizados como simples colonizaciones. Sin embargo, estudios posteriores sugerían que infecciones tales como las bacteriemias o las neumonías asociadas a ventilación mecánica causadas por Acinetobacter baumannii tenían una mortalidad atribuible significativa y que oscilaba entre el 20 y el 35% [3]. Esta mayor mortalidad podía estar causada por la virulencia intrínseca de esta bacteria o por su elevada resistencia a los antibióticos. Sin embargo, otros estudios más recientes tras un ajuste preciso de las variables de confusión, no han hallado una mortalidad atribuible a bacteriemia o a neumonías asociadas a ventilación mecánica por este microorganismo [4, 5]. No obstante, los episodios de neumonía asociados a ventilación mecánica causados por cepas resistentes a carbapenemes presentan una clara tendencia a mayor mortalidad, quedando aún por definir si en pacientes críticos, estos casos tienen una mortalidad atribuible. 5. FACTORES DE RIESGO Cuando se han realizado estudios de factores de riesgo para infección por Acinetobacter baumannii, aparece de forma casi constante la exposición previa a antimicrobianos [6-8]. De igual modo, estas infecciones suelen afectar a pacientes con largas estancias hospitalarias y que están sometidos a múltiples procedimientos invasivos. Ésto fue puesto de manifiesto en un estudio de cohorte de nuestro grupo para analizar factores de riesgo de bacteriemia por Acinetobacter baumannii en el que el índice de procedimientos invasivos (relación entre el número de procedimientos invasivos divididos por el número de días) fue en el análisis multivariante un factor predisponente para la aparición de bacteriemia por Acinetobacter baumannii [8] (Tabla II). La exposición previa a imipenem se ha considerado como factor de riesgo independiente para la colonización o infección por cepas de Acinetobacter baumannii resistente a dicho antibiótico [9]. 52 01-SEPSIS copia 18/4/06 10:12 Página 53 CAPÍTULO 5: TRATAMIENTO ANTIBIÓTICO DE LAS INFECCIONES GRAVES POR ACINETOBACTER SSP Tabla II: Análisis multivariante de los factores de riesgo relacionados con el desarrollo de bacteriemia por Acinetobacter baumannii [8] Factores de riesgo OR IC 95% p Sepsis previa 4,36 1,82-10,31 < 0,001 Ingreso no programado 3,29 1,27-8,53 0,008 Inmunosupresión 2,99 1,26-7,13 0,019 Fallo respiratorio al ingreso 2,90 1,45-5,82 0,003 Antibioterapia previa 2,35 1,10-5,03 0,025 Índice de invasividad 1,82 1,38-2,39 < 0,001 El conocimiento de los factores de riesgo no tiene un interés meramente académico, sino que es de gran ayuda al clínico para instaurar tratamiento empírico ante infecciones graves considerando añadir antimicrobianos activos frente a dicho patógeno cuando concurran uno o más factores de riesgo. Además hay que resaltar la gran variabilidad geográfica de las infecciones por Acinetobacter baumannii, que está ligada a factores locales y puede variar de forma muy importante de una institución a otra. 6. RESISTENCIA A LOS ANTIMICROBIANOS Acinetobacter baumannii es un microorganismo que se caracteriza por su capacidad para desarrollar rápidamente resistencias. Esta característica ha sido invocada como una de las causas de su elevada mortalidad. Por otro lado, Acinetobacter lwoffi es más susceptible a los beta-lactámicos, y Acinetobacter haemolyticus es altamente resistente a los aminoglucósidos. Los patrones de sensibilidad pueden variar en función de factores ambientales, del tiempo de evolución de la endemia o epidemia y de las distintas políticas de uso de antimicrobianos en los hospitales. Actualmente, en lugares endémicos, la mayoría de las cepas de Acinetobacter baumannii son resistentes a los aminoglucósidos, ureidopenicilinas, cefalosporinas de tercera y cuarta generación y fluorquinolonas, y no tienen indicación estos antimicrobianos en el tratamiento empírico de infecciones en las que se sospeche Acinetobacter baumannii. El tratamiento empírico de las infecciones por Acinetobacter spp reviste a veces un grave problema debido a la frecuente y cambiante aparición de resistencias, y además por la gravedad clínica y el bajo índice de sospecha. 7. ANTIBIÓTICOS ACTIVOS FRENTE A ACINETOBACTER BAUMANII 7.1. Carbapenemes Los carbapenemes (imipenem y meropenem) continúan siendo el tratamiento de elección para las infecciones en que se sospeche Acinetobacter baumannii. Dado que son antibióticos ampliamente conocidos, no detallaremos sus características farmacológicas ni su espectro bacteriano. No obstante, queremos mencionar un aspecto importante ya que se ha demostrado que, en un modelo murino de neumonía por Acinetobacter baumannii, imipenem posee un efecto postantibiótico prolongado a nivel pulmonar, lo que hace que se mantengan las concentraciones tisulares por encima de la concentración mínima inhibitoria [10]. Aunque las tasas de resistencias a los dos carbapenemes son similares y se registran grandes oscilaciones de un hospital a otro, en general, el imipenem mantiene mejores tasas de sensibilidad y se considera el tratamiento de elección de estas infecciones, quizás con la excepción de las infecciones del sistema nervioso central, en las que se debe emplear meropenem. Se considera resistente a imipenem si el Acinetobacter spp tiene una concentración mínima inhibitoria (CMI) ≥ 16 µg/mL. Diversos mecanismos han sido descritos para explicar la aparición de resistencias de Acinetobacter baumannii al imipenem. Entre ellos se encuentran beta-lactamasas, alteraciones de la proteína ligadora de penicilina o alteraciones de las porinas [11]. 53 01-SEPSIS copia 18/4/06 10:12 Página 54 SEPSIS GRAVE 7.2. Sulbactam Sulbactam es una sulfona del ácido penicilánico. Es un inhibidor de beta-lactamasas de más amplio espectro que el ácido clavulánico pero menos potente. No induce aparición de beta-lactamasas. Además de ser un inhibidor de las beta-lactamasas, el sulbactam es bactericida frente a Acinetobacter baumannii. Su vida media es de una hora. Se excreta por riñón y se recupera en orina el 70-80% de las dosis. La excreción biliar es mínima. Su penetración tisular es excelente, pero es pobre en las meninges inflamadas (0,1-10 mg/ml tras una infusión de 1 g). La dosis es de 0,5-1 g cada 6-8 h. La dosis diaria máxima, recomendada para las infecciones graves, es de 4 g. En niños es de 50 mg/kg/ día dividida cada 6-8 h. La dosis máxima día es de 80 mg/kg/d. En caso de insuficiencia renal (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min) debe ajustarse la dosis: entre 15-30 ml/min deben recibir una dosis diaria máxima de 2 g y si el aclaración de creatinina es <15 ml/min la dosis máxima diaria es de 1 g. El sulbactam puede presentar reacciones de anafilaxia graves pero su frecuencia es inferior al 1%. Puede provocar disfunción hepática, por lo que debemos monitorizar los enzimas hepáticos. El sulbactam (administrado solo o en combinación con ampicilina si no se dispone de la presentación única) se ha demostrado una alternativa eficaz para el tratamiento de las infecciones graves por Acinetobacter baumannii multi-resistentes [12]. Recientemente, un estudio retrospectivo demostró que el sulbactam es tan eficaz como el imipenem-cilastatina en el tratamiento de neumonías asociada a ventilación mecánica por Acinetobacter baumannii [13]. De igual modo y a pesar de su escasa penetración en meninges, se ha comprobado que el sulbactam es una opción válida para el tratamiento de meningitis hospitalarias por Acinetobacter baumannii [14]. 7.3. Tetraciclinas Las tetraciclinas son agentes bacteriostáticos que se han utilizado recientemente en el tratamiento de infecciones por Acinetobacter baumannii multirresistentes. Estos agentes pueden ser efectivos frente a este patógeno, si bien las tasas de sensibilidad varían ampliamente entre los hospitales y no suelen ser muy elevadas. Otro problema añadido es que las cepas resistentes a imipenem suelen ser casi de forma constante resistentes también a tetraciclinas [15]. Un estudio experimental en un modelo murino de neumonía por Acinetobacter baumannii, demostró que la asociación de doxiciclina más amikacina era una opción terapéutica tan válida como el imipenem-cilastatina [16]. Apoyándose en estos hallazgos, una serie reciente ha comunicado el tratamiento con tetraciclinas de 7 episodios de neumonía asociada a ventilación mecánica. En esta serie solo falleció un paciente, si bien entre las limitaciones del estudio se recoge que cuatro pacientes recibieron otro antimicrobiano al que la cepa en cuestión era resistente o intermedia [17]. 7.4. Polimixina El metansulfonato de colistina (Polimixina E) es un antimicrobiano polipeptídico que es bactericida frente a diversas especies de bacterias Gram-negativas si bien son resistentes los géneros Proteus, Providencia y Serratia. Actúa a través de los fosfolípidos de la membrana celular bacteriana interrumpiendo su estructura. No se absorbe por vía oral. Su eliminación es preferentemente por vía urinaria. El tiempo de semivida plasmática está entre 2 y 4,5 horas. Se empleó en la década de los 70 y 80 por vía sistémica pero se abandonó por su elevada toxicidad sobre todo renal y en sistema nervioso periférico, donde causaba debilidad generalizada por bloqueo de conducción neuro-muscular. Dicho antimicrobiano había sido casi retirado del arsenal terapéutico pero a finales de los 90 ha vuelto a ser utilizado, dada su excelente actividad frente a diversos Gram-negativos multirresistentes, como Pseudomonas aeruginosa y Acinetobacter baumannii. Un estudio retrospectivo puso de manifiesto que las tasas de curación de infecciones graves por estos dos patógenos eran del 58%, siendo los resultados peores en el caso de las neumonías. El 27% de los pacientes con función renal normal presentaron disfunción renal transitoria, así como el 58% de los pacientes que ya partían de una función renal alterada, si bien el fracaso renal no fue motivo de abandono del tratamiento en ningún caso [18]. En teoría, debido al elevado tamaño de su molécula, la penetración de la colistina en parénquima pulmonar es pobre, lo que podría justificar estos resultados [1]. En este sentido, en un modelo murino de neumonía por Acinetobacter baumannii, la colistina mostró una capacidad antibacteriana menor que cualquiera de los antimicrobianos usados [19] Nosotros evaluamos su efectividad al comparar 21 episodios de neumonía asociada a ventilación mecánica por Acinetobacter baumannii solo sensible a colistina y que se trataron con dicho antibiótico por vía intravenosa con 14 episodios tratados con imipenem-cilastatina al cual eran sensibles dichas cepas. La tasa de curaciones fue similar en ambos grupos, así como el porcentaje de fracasos renales que se explicaban más en el contexto de shock séptico y disfunción renal secundaria. En ninguno de los casos evaluados se detectó bloqueo neuro-muscular, y el porcentaje de polineuropatía del paciente crítico fue similar en ambos grupos [20]. Un estudio posterior realizado en una UCI de 54 01-SEPSIS copia 18/4/06 10:12 Página 55 CAPÍTULO 5: TRATAMIENTO ANTIBIÓTICO DE LAS INFECCIONES GRAVES POR ACINETOBACTER SSP Grecia, confirmó nuestros hallazgos en 24 episodios de infección grave causadas por Pseudomonas aeruginosa y Acinetobacter baumannii, si bien en este caso no se comparó con un grupo control [21]. Dado que la colistina atraviesa la barrera hemato-encefálica con dificultad, se ha empleado por vía intratecal para el tratamiento de meningitis nosocomiales por Acinetobacter baumannii multirresistente [22]. No obstante, también se ha comunicado el tratamiento con éxito de meningitis por Acinetobacter baumannii con colistina intravenosa [18], comprobándose además que los niveles en líquido cefalorraquídeo alcanzaban concentraciones bactericidas [23]. Para vía intratecal se indica 5 mg/ día en 5 ml de salino al 0,9%. La colistina se ha empleado también por vía inhalatoria con éxito para el tratamiento de infecciones pulmonares en caso de fibrosis quística, y su uso por vía inhalatoria se ha comunicado en casos de neumonía por bacilos Gram-negativos multi-resistentes [24]. En todo caso, la colistina nebulizada debe combinarse con tratamiento por vía sistémica, y hoy en día no puede recomendarse su empleo sistemático en pacientes críticos con neumonía dada la falta de datos clínicos y teniendo en cuenta los aceptables resultados de la misma por vía intravenosa. Las dosis empleadas son de 75 a 150 mg de colistina diluidos en 2 cc de agua y en 2 cc de suero salino cada doce horas y siempre administrado por nebulizador. La colistina se presenta en viales de 66,6 mg de colistina base equivalentes a 2.000.000 U.I. Se recomienda una dosis de 2,5-5 mg/ kg/ día (75.000-150.000 U.I./kg/d) repartida en tres dosis. En caso de insuficiencia renal: aclaramiento de creatinina 80-50 ml/min 2,5-3,8 mg/kg/d cada 12 h; entre 50-10 ml/min 2,5 mg/kg/d cada 12-24 h; con aclaramiento inferior a 10 o anúrico 1,5 mg/kg/d cada 36 h. Hay que resaltar que debemos restringir el uso de colistina, ya que aunque casi el 100% de cepas de Acinetobacter baumannii son sensibles a este antibiótico polipetídico, existen series que en situaciones de endemia o epidemias de larga duración, han descrito resistencia en el 1-2% de las cepas [25, 26]. Por ultimo, debemos comentar un aspecto importante en relación con la determinación de la sensibilidad a colistina de las cepas de Acinetobacter baumannii. No existen en la actualidad estándares publicados por el National Committee for Clinical Laboratory Standards (NCCLS) para determinar los puntos de corte para este antibiótico, y además no se encuentra incluida en los paneles comerciales disponibles [27]. La sensibilidad a colistina de Acinetobacter baumannii debe testarse manualmente, siendo el método de referencia el de microdilución en caldo. Las cepas sensibles tienen una CMI < 1 µg/mL, y las cepas con CMI > 4 µg/mL se consideran resistentes. 7.5. Rifampicina En estudios in vitro [28] y en modelos animales [19] se ha demostrado que la rifampicina es bactericida frente a Acinetobacter baumannii. Además, se ha comprobado que la combinación de rifampicina con imipenem y colistina tiene un efecto sinérgico que no se observa cuando se combina con sulbactam. No obstante, no existen estudios en humanos que hayan comprobado el comportamiento de la rifampicina en infecciones graves. 8. ¿QUÉ HACER ANTE EL AISLAMIENTO DE UN ACINETOBACTER BAUMANNII «PANRESISTENTE»? El aislamiento de Acinetobacter baumannii resistente a todos los antibióticos es un problema que desafortunadamente cada vez es más frecuente en muchas Unidades de Cuidados Intensivos. Siempre que se aísle Acinetobacter baumannii debemos evaluar si se trata de una verdadera infección o de una simple colonización. Esta premisa es aún más importante en el caso de cepas panresistentes. De todas formas, si decidimos que debemos tratarlo y no disponemos de ningún antibiótico según el antibiograma tenemos algunas opciones. En primer lugar, debemos conocer la CMI para el imipenem. Si la CMI está en niveles de resistencia pero no es muy elevada (16 o 32 mg/dL), es muy posible que según los datos de modelos experimentales, la infección se erradique con dosis elevadas de imipenem [19]. Si por el contrario la CMI es muy elevada (216 o 532 mg/dL), se pueden intentar tratamientos sinérgicos combinando imipenem más colistina, imipenem más rifampicina, colistina más rifampicina e incluso los tres antibióticos [29, 30]. Hay que decir, que en un modelo in vitro, se ha demostrado un efecto sinérgico de la combinación de estos tres antibióticos sobre cepas de Acinetobacter baumannii multiresistentes [11]. Se especula que un posible mecanismo de esta sinergia es la permeabilización de la membrana externa por acción de la colistina, lo que permite la penetración y actuación de los otros dos antibióticos. Esto sería válido si el mecanismo de resistencia a imipenem es por alteraciones de las porinas y no por beta-lactamasas. 9. NUEVOS AGENTES DE INVESTIGACIÓN Como hemos visto, la aparición de cepas de panresistenes de Acinetobacter baumannii supone un grave problema para el que en la actualidad muy escasas alternativas. No obstante, existen diversas moléculas en experimentación que en un futuro no muy lejano podrían constituir una opción terapéutica en la práctica clínica diaria. 55 01-SEPSIS copia 18/4/06 10:12 Página 56 SEPSIS GRAVE Son los denominados péptidos antibióticos de origen eucarioto. (PAE). Se trata de componentes esenciales de la inmunidad innata que actúan como primera barrera de defensa frente a los patógenos. Son altamente bactericidas y su mecanismo de acción se basa en su alta afinidad con los fosfolípidos aniónicos de la membrana citoplasmática de los patógenos. Esto lleva a la formación de canales en dicha membrana que ocasiona la muerte de la bacteria [31]. Diversos PAE han sido estudiados in vitro frente a cepas multirresistentes o panresistentes de Acinetobacter baumannii. Entre ellos podemos citar cecropina A, cecropina P1, magainina e indolicidina. Se ha demostrado que estos PAE son altamente bactericidas frente a Acinetobacter baumannii, pudiendo existir sinergia entre ellos y con otros antimicrobianos convencionales como los beta-lactámicos [32, 33]. En la actualidad, estas moléculas no se han introducido en la práctica clínica y se encuentran en fase de experimentación. 10. CONCLUSIONES Las infecciones por Acinetobacter baumannii en pacientes críticos son un reto para el intensivista. El conocimiento de los diversos aspectos epidemiológicos, clínicos, microbiológicos y del arsenal terapéutico reseñado en el presente artículo puede ayudarnos a un correcto diagnóstico y tratamiento de las infecciones causadas por este patógeno multirresistente. 11. BIBLIOGRAFÍA 1. Rubinstein E, Levi I. Acinetobacter infections in intensive care units. En: Vincent JL, eds. Yearbook of intensive care and emergency medicine. Berlin Heidelberg: Springer, 1996; 542-551. [Resumen Medline] [Artículos relacionados Medline] 2. Timsit JF, Garrait V, Misset B, et al. The digestive tract is a major site for Acinetobacter baumannii colonization in intensive care unit patients. J Infect Dis 1993; 168: 1336-1337. [Resumen Medline] [Artículos relacionados Medline] 3. Fagon JY, Chastre J, Hance AJ, et al. 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[Resumen Medline] [Artículos relacionados Medline] 58 01-SEPSIS copia 18/4/06 10:12 Página 59 Capítulo 6 TRATAMIENTO ANTIBIÓTICO DE LAS INFECCIONES GRAVES POR PSEUDOMONAS AERUGINOSA AUTORES: Fernando Barcenilla Gaite 1,2 Alfredo Jover Sáenz 2 Montserrat Vallverdú Vidal 1 1 Servicio de Medicina Intensiva y 2 Unidad para el Control de la Infección Nosocomial. Hospital Universitario Arnau de Vilanova, Lleida Palabras clave: Pseudomonas aeruginosa, Antibioterapia, Resistencia a antibióticos, Cuidados Intensivos. 1. INTRODUCCIÓN Pseudomonas aeruginosa es un germen frecuente en las Unidades de Cuidados Intensivos (UCIs); su origen es principalmente nosocomial, pero en algunas patologías comunitarias que precisan ingreso en estas unidades, también tiene un papel preponderante. Hace mas de 30 años cuando P. aeruginosa comenzó a ser uno de los principales patógenos en las bacteriemias por gram negativos y las opciones terapéuticas eran mínimas, la mortalidad asociada rondaba el 90%. Desde la progresiva introducción de diferentes antibióticos antipseudomónicos, las tasas de supervivencia han mejorado, aunque las infecciones causadas por P. aeruginosa continúan asociadas a una elevada morbilidad y a tasas de mortalidad que oscilan entre el 18% y el 61% [1]. Esto obliga por tanto, a tener un conocimiento constante en la epidemiología y tratamiento de las infecciones causadas por este microorganismo con el fin de minimizar su riesgo. 2. FRECUENCIA Y SENSIBILIDADES P. aeruginosa es causante de múltiples procesos infecciosos, siendo los de origen nosocomial, y en especial los relacionados con dispositivos externos, los de mayor relevancia en las UCIs. Partiendo de los datos no publicados del Estudio Nacional de Vigilancia de la Infección Nosocomial en UCI (ENVIN-UCI) del 2004, la infección nosocomial (IN) más frecuente (42,6%) es la neumonía asociada a ventilación mecánica invasiva (NAVMI), seguida con un 22,7% de las infecciones urinarias asociadas a sonda urinaria (IUSU), las bacteriemias asociadas a catéter (BAC) con un 14,4%, y finalmente las bacteriemias primarias (BP) con un 12,5%. En todas estas IN, P. aeruginosa ocupa los primeros lugares como agente causante, lo que le convierte en el primer responsable etiológico de infección en global (13,2%). Desglosado por entidades, en la NAVMI, P. aeruginosa es el responsable del 18,2% de las etiologías, cifra que se eleva al 25,7 % cuando la neumonía aparece de forma tardía más allá del 7º día. En las IUSU es el tercer germen 13,4) tras E. coli y C. albicans. Considerando conjuntamente BP y BAC, es el quinto agente causal (4,7%), aunque es el bacilo gram negativo más frecuente. En las bacteriemias secundarias a infecciones en otros focos ocupa un segundo lugar (alrededor del 10,2 %). Todos estos datos no difieren de los aportados por diferentes estudios, como el Nacional Nosocomial Infections Surveillance (NNIS) en Estados Unidos [2], y el European Prevalence of Infection in Intensive Care (EPIC), en Europa [3]. En los últimos años, uno de los problemas independientes asociados a la infección por P. aeruginosa es su patrón de sensibilidad antibiótica. Así, se ha observado como esta sensibilidad varía según el momento y la unidad, sabiendo que los estudios recientes epidemiológicos ponen de manifiesto un incremento en la multirresistencia bacteriana en general [4], y de P. aeruginosa en particular. 59 01-SEPSIS copia 18/4/06 10:12 Página 60 SEPSIS GRAVE Los informes anuales del NNIS y EPIC cifran las tasas de resistencia de P. aeruginosa en un 22,3% y 21,1% para imipenem y en un 32,8% y 26,4% para ciprofloxacino, respectivamente. En los últimos datos proporcionados en el 2004 por el ENVIN-UCI (datos no publicados), la resistencia observada a los principales antibióticos antipseudomónicos es del 24,1% para piperacilina-tazobactam, 31,5% para ciprofloxacino, 26,2% para ceftazidima y 31,3% para imipenemcilastatina. La variabilidad en estos datos hace de ellos un instrumento meramente orientativo para la actividad diaria de una UCI. Por ello y para ser eficaces, se deben conocer las tasas locales de resistencia en cada hospital, con el fin de establecer una terapia antibiótica empírica precoz sabiendo además que, la confirmación bacteriológica y el antibiograma pueden demorarse en el tiempo y elevar el riesgo de mortalidad del enfermo si no cubrimos correctamente el agente etiológico. Sería conveniente que el Servicio de Microbiologia de cada hospital informase de forma periódica (al menos cada 6 meses) de las sensibilidades actualizadas. Además de las IN son relevantes algunas infecciones comunitarias que precisan ingreso en UCI. Quizás la más importante sea la Neumonía Adquirida en la Comunidad (NAC). Aunque globalmente P. aeruginosa es poco frecuente como agente etiológico, en aquellos pacientes que precisan ingreso en UCI puede ocupar el tercer lugar tras Legionella spp. y S. pneumoniae [5]. En los pacientes que precisan ingreso en sala convencional de hospitalización suele ser el bacilo gram negativo más frecuente (hasta el 65%), siendo factores predictores de la infección por este germen una historia de ingresos previa y la comorbilidad pulmonar (presente hasta en un 87% de los pacientes) [6]. 3. TRATAMIENTO Como se ha comentado, en la mayoría de UCIs es necesario establecer una terapia empírica antibiótica precoz, que se base en los patrones locales de sensibilidad y los factores de riesgo específicos (antibioterapia previa, gravedad del paciente, tipo de patología, días de ingreso, técnicas invasivas, localización de la infección, etc.). A la hora de contemplar la cobertura anti P. aeruginosa, los antibióticos con mayor actividad frente a la misma de los que se dispone en la actualidad son los siguientes: aminoglucósidos, ureidopenicilinas (piperacilina-tazobactam), cefalosporinas de 3ª y 4ª generación (ceftazidima y cefepime), monobactámicos (aztreonam), carbapenems (imipenem y meropenem), quinolonas (ciprofloxacino) y colistina. Una vez valorada la introducción del antipseudomónico, se debe procurar que su vía de administración sea la adecuada, principalmente endovenosa, aunque en ocasiones se puedan utilizar vías alternativas como la tópica o la aerosolizada, solas o de forma complementaria. Posteriormente, se debe decidir si la pauta antibiótica elegida debe ser en monoterapia o combinada. Sobre este dilema básico, no existe un consenso claro [7], aunque la actitud general es utilizar una terapia combinada en alrededor del 70% de los casos [8-10]. El motivo principal de esta discusión es la falta de una evidencia práctica y científica entre los trabajos publicados hasta el momento. Además 2 metaanalisis publicados recientemente aportan datos contradictorios, uno a favor [34] y otro en contra [35]. En este último análisis se incluye solo un número pequeño de pacientes infectados por P. aeruginosa por lo que sus resultados no son concluyentes. Entre los argumentos existentes a favor de la terapia combinada destacan la mejora en el espectro, la reducción de resistencias durante el tratamiento [11], la mejora en la evolución gracias al sinergismo [12] y la evitación de un tratamiento inadecuado hasta conocer la etiología [13]. Por el contrario, la terapia combinada supondría un mayor riego de toxicidad, especialmente en regímenes que incluyen aminoglucósidos y un aumento discutible de los costes. La monoterapia parece abocada a una mayor aparición de cepas resistentes y fracasos terapéuticos, en especial en pacientes con infecciones graves por este patógeno [14]. La asociación antibiótica más recomendada en la literatura es la de un betalactámico con un aminoglucósido, llegando a utilizarse en el 50% de los casos [10]. Sin embargo, la asociación de 2 betalactámicos no se recomienda, al ofrecer pocas ventajas y tener potenciales efectos indeseables como son la inducción de betalactamasas cromosómicas [15] que inactiven a ambos, o las alteraciones secundarias hematológicas. Por otra parte, la asociación de un betalactámico con una quinolona, aunque atractiva, no está suficientemente contrastada su eficacia y existen referencias que apuntan a una posible resistencia cruzada en el caso de ciprofloxacino con imipenem y piperacilina-tazobactam [1617] o incluso a un posible aumento de la mortalidad [36]. Diferentes sociedades científicas aconsejan, tanto en la NAVMI como en la NAC por P. aeruginosa la terapia combinada (tabla 1), preferentemente la asociación de un betalactámico activo frente al germen y un aminoglucósido, debiendo mantener éste entre 5 y 7 días. En situaciones de fracaso renal establecido contemplan la posibilidad de sustituir el aminoglucósido por ciprofloxacino [18-19, 37]. Ante lo expuesto y hasta que no se demuestre por estudios bien diseñados cual es la actitud más adecuada a seguir, parece razonable que durante los primeros días, y a la espera de resultados microbiológicos, la terapia empírica en pacientes con factores de riesgo, especialmente aquellos en fallo multiorgánico y/o sepsis grave, deba ser un aminoglucósido a dosis óptimas combinado con un betalactámico con actividad antipseudomónica. Los betalactámicos 60 01-SEPSIS copia 18/4/06 10:12 Página 61 CAPÍTULO 6: TRATAMIENTO ANTIBIÓTICO DE LAS INFECCIONES GRAVES POR PSEUDOMONAS AERUGINOSA Tabla I: Tratamiento empírico recomendado en infección grave con posibilidad etiológica de Pseudomonas aeruginosa Cefepime o Piperacilina-tazobactam (1) o Carbapenem (2) + Aminoglucósido (Tobramicina o Amikacina según sensibilidad del hospital) (3) (1) Elegir uno u otro según sea el foco de infección y la necesidad o no de cubrir anaerobios de forma empírica (2) Usar inicialmente carbapenémicos sólo si P. aeruginosa multirresistente. (3) Considerar sustituir aminoglucósidos por ciprofloxacino en caso de insuficiencia renal. mas recomendables, si no existen problemas de resistencias locales, son cefalosporinas antipseudomonas (especialmente cefepime en tratamiento empírico, al ser éste igualmente efectivo frente a gérmenes gram positivos) o piperacilina-tazobactam. En caso de alergia debe priorizarse la utilización de ciprofloxacino. Los carbapenems deberían reservarse como tratamiento de rescate o si existen problemas de resistencias conocidos. Aztreonam ha alcanzado en la mayoría de los hospitales tasas elevadas de resistencias que desaconsejan su utilización de forma empírica. En casos de cepas de P. aeruginosa con resistencias múltiples a betalactamicos se ha utilizado con éxito colistina, tanto endovenosa como en aerosol [20, 38]. La adición de rifampicina a colistina tiene “in vitro” un efecto sinérgico. Esta combinación puede considerarse como una opción válida cuando nos enfrentemos a infecciones por P. aeruginosa multirresistente con dificultades de tratamiento [39]. Así mismo, no debe olvidarse valorar la antibioterapia previa que hubiese recibido el paciente, por si el germen causante de infección fuese resistente a estos antibióticos [21]. Tan importante como la elección de los antibióticos es su dosificación y su forma de administración. Las dosis de los antibióticos elegidos deben ser máximas (tabla 2). Los aminoglucósidos alcanzan su máxima eficacia cuando se administran a dosis altas y en monodosis [22], lo que comporta además una mayor eficacia y reducción en la aparición de efectos secundarios en los sistemas ótico y renal [23]. Por otra parte, esta forma de administración provoca que se al- Tabla 2: Dosificación de antibióticos en infección grave por Pseudomonas aeruginosa en pacientes con funciones renal y hepática normales Betalactámicos antipseudomonas Piperacilina-tazobactam 4/0,5 g iv cada 6 horas Ceftazidima 2 g iv cada 6.8 horas Cefepine 2 g iv cada 8 horas Imipenem 1 g iv cada 6-8 horas Meropenem 1-2 g iv cada 8 horas Aminoglucósidos Amikacina 20 mg/kg/día iv una vez al día Tobramicina 7 mg/kg/día una vez al día Fluorquinolonas Ciprofloxacino 400 mg iv cada 8 horas 61 01-SEPSIS copia 18/4/06 10:12 Página 62 SEPSIS GRAVE cancen concentraciones pico adecuadas para conseguir una respuesta clínica correcta. Así, en el caso de las infecciones respiratorias tal dosificación consigue niveles en las secreciones bronquiales 2 veces superiores a las obtenidas con la administración estándar, y muy por encima de las CMI para P. aeruginosa [24]. Por el contrario, los betalactámicos antipseudomónicos parecen alcanzar su máxima capacidad bactericida cuando se administran de forma continuada, incluso a dosis menores [25]. En el caso de la administración tópica de antibióticos, su eficacia en el tratamiento de NAVMI causada por P. aeruginosa está por determinar [26]. La mayoría de las experiencias existentes están extrapoladas del tratamiento con tobramicina aerosolizada en pacientes con fibrosis quística [27], y alguna experiencia con colistina en aerosol de forma profiláctica para evitar recurrencias en pacientes con infección por VIH [28]. En un futuro próximo el panorama de nuevos antipseudomónicos es poco prometedor y no existe ningún nuevo antibiótico de próxima aparición que solvente esta necesidad [40]. La utilización de abordajes mas novedosos como puede ser la administración de macrólidos para dificultar la creación de biofilms [41] o el desarrollo de vacunas que generen anticuerpos protectores [42] están pendientes de validación en la práctica diaria y quizás sean una de la pocas opciones de futuro viables. Con posterioridad a iniciarse la terapia combinada empírica, es recomendable ajustar el tratamiento definitivo a los resultados microbiológicos recibidos. Si la evolución es correcta y se ha detectado P. aeruginosa, deberemos ajustar el tratamiento al antibiograma utilizando el antibiótico con espectro más dirigido. De hecho, realizar un ajuste terapéutico es una práctica recomendable para disminuir la administración innecesaria de antibióticos, ahorrar costes y evitar el riesgo de desarrollar multirresistencias. Diferente es cuando la evolución no es la esperada o el agente etiológico no estaba cubierto con el tratamiento empírico. Según algunos autores, este hecho se produce entre un 27-70% de las ocasiones [29]. Kollef y col. [30] apuntan a P. aeruginosa como el principal agente causante (30%) de un tratamiento inadecuado. Por último, nos encontramos ante la duda en la duración correcta del tratamiento antibiótico. A este respecto, los diferentes estudios prospectivos son escasos y poco precisos, incluidas las denominadas “guías o manuales de actuación” de algunas sociedades científicas [31]. En general, cuando se trata de una infección grave y el agente etiológico es P. aeruginosa, se recomiendan pautas prolongadas de 14 o más días, según opiniones de expertos [32] y sociedades científicas, ya que se producen mayores índices de fracaso, recaída y/o muerte cuando los tratamientos son más cortos. En un reciente trabajo en que se comparan de forma prospectiva y aleatorizada a doble ciego dos pautas terapéuticas en NAVMI de duración diferente (8 días frente a 15 días), no se encuentran peores resultados (días de estancia en UCI y mortalidad hospitalaria) en aquellas causadas por P. aeruginosa, aunque sí son mayores las tasas de recurrencia. Los propios autores mencionan que pautas de tratamiento más cortas pueden ser igualmente eficaces, con la posible excepción de los pacientes inmunocomprometidos o en aquellos con infecciones causadas por bacilos gram negativos no fermentadores incluidos P. aeruginosa [33]. 4. BIBLIOGRAFÍA 1. Cheol-In Kang, Sung-Ham Kim, Hong-Bin Kim et al. 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Clin Infect Dis 2001; 33: 1859–1864. 22. Gilbert DN: Editorial response: Meta-analysis are no longer required for determining the efficacy of single daily dosing of aminoglycosides. Clin Infect Dis 1997; 24: 816-819. 23. Barza M, Joannidis JP, Cappelleri JC et al. Single or multiple daily doses of aminoglycosides: a metaanalysis. BMJ 1996; 312: 338-345. 24. Santre C, Georges H, Jacquier JM et al. Amikacin levels in bronchial secretions of 10 pneumonia patients with respiratory support treated once daily versas twice daily. Antimicrob Agents Chemother 1995; 39: 264-267. 25. Benko AS, Cappelletty DM, Kruse SA et al. Continuous infusion versus intermitent administration of ceftazidima in critically ill patients with suspected gram-negative infections. Antimicrob Agents Chemother 1996; 40: 691-695. 26. Palmer LB, Smaldone GC, Simon SR et al. Aerosolized antibiotics in mechanically ventilated patients: delivery and response. Crit Care Med 1998; 26: 31-39. 27. 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Barcenilla F, Gascó E, Rello J et al. Antibacterial treatment of invasive mechanical ventilation-associated pneumonia. Drugs and aging 2001; 18: 189-200. 33. Chastre J, Wolf M, Fagon JY et al. Comparison of 8 vs 15 days of antibiotic therapy for ventilador-associated pneumonia in adults. JAMA 2003; 290: 2588-2598. 34. Safdar N, Handelsman J, and Maki DG. Does combination antimicrobial therapy reduce mortality in Gram-negative bacteraemia? A meta-analysis. Lancet Infect Dis 2004; 4: 519-527. 35. Paul M, Benuri-Silbiger I, Soares-Weiser K and Leibovici L. Betalactam monotherapy versus betalactam-aminoglycoside combination therapy for sepsis in immunocompetent patients: systematic review and meta-analysis of randomised trials. BMJ 2004; 328: 668-672. 36. Mortensen EM, Restrepo MI, Anzuelo A and Pugh J. The impact of empiric antimicrobial therapy with a ß-lactam and fluoroquinolone on mortality for patients hospitalized with severe pneumonia. Critical Care 2006, 10: R8. 37. 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El primer aislamiento de BLEE documentado tuvo lugar en Alemania en 1983, a partir de una cepa de Klebsiella ozaenae, y recibió el nombre de SHV-2 [1]. En España la primera BLEE se describió en 1988, comenzándose a detectar poco después los primeros brotes por enterobacterias productoras de BLEE. Esta familia de enzimas, en continuo crecimiento, se reconoce en función de sus características funcionales y genotípicas, mediante la clasificación de Bush, Jacoby y Medeiros [2] y su correlación con la clasificación molecular de Ambler [3]. Las distintas BLEE confieren un grado de resistencia muy variable. La intensidad de hidrólisis de un determinado antibiótico difiere según las cepas consideradas, pudiendo incluso no tener efecto fenotípicamente detectable en algunos casos en los que únicamente tiene lugar un aumento de la concentración mínima inhibitoria (CMI), pero permaneciendo en el intervalo de sensibilidad. Las BLEE “clásicas” derivan de las ß-lactamasas de amplio espectro, pertenecientes al grupo 2b (TEM-1, TEM-2 y SHV-1). Estas ß-lactamasas 2b poseen actividad penicilinasa y son, en su mayoría y a priori, inhibibles por el ácido clavulánico. Las mutaciones en el centro activo de estas enzimas 2b, han determinado la aparición de estas otras ßlactamasas BLEE, capaces de hidrolizar también a las cefalosporinas de tercera generación y a los monobactámicos. Las BLEE, por tanto, se clasifican dentro de ese gran grupo 2b, constituyendo el subgrupo 2be (clase molecular A), si bien algunas de ellas se clasifican en grupos distintos al 2be (ej. ciertas oxacilinasas del grupo 2d, clase molecular D). Hasta la fecha se han descrito más de cien variantes distintas de BLEE, derivadas de las ß-lactamasas TEM-1 o TEM2 y más de cincuenta de las derivadas de SHV-1 (tabla I) [4]. Existen otros tipos de ß-lactamasas BLEE. En 1989 se describieron las cefotaximasas o CTX-M-asas. Estas BLEE, que derivan originalmente de las ß-lactamasas cromosómicas de distintas especies del género Kluyvera, pertenecientes a la clase molecular A, se caracterizan por conferir resistencia de alto nivel a cefuroxima, cefotaxima y cefepima, incrementando en mucha menor medida las CMI de la ceftazidima. Se encuentran fundamentalmente en cepas de Salmonella enterica serovar thyphimurium y E. coli, en otras enterobacterias como K. pneumoniae y Proteus mirabilis, y en otros Gram negativos como A. baumanii, A. hydrophila y Vibrio cholerae [5]. Su diseminación creciente es un hecho preocupante. Las BLEE de tipo OXA pertenecen a la clase molecular D y al grupo funcional 2d, confieren resistencia a ampicilina, cefalotina y sobre todo a cloxacilina y son pobremente inhibidas por el ácido clavulánico. Existen BLEE, de momento poco frecuentes, que no se relacionan claramente con las familias de ß-lactamasas establecidas hasta ahora. Por ejemplo, las de tipo PER, la VEB-1, la CME-1, la SFO-1, la TLA-1, las de tipo GES/IBC (GES1, GES-2, IBC-1), caracterizadas por hidrolizar a la ceftazidima de forma más eficiente que a otros betalactámicos. El problema epidemiológico de las BLEE es de extraordinaria magnitud. A diferencia de las ß-lactamasas cromosómicas, la resistencia de las ß-lactamasas plasmídicas es transferible. El que se encuentren codificadas en plásmidos conjugativos, posibilita la diseminación de este mecanismo de resistencia no sólo entre distintas cepas de la misma especie sino también entre diferentes especies bacterianas. Además, las BLEE frecuentemente se incluyen en transpo- 65 01-SEPSIS copia 18/4/06 10:12 Página 66 SEPSIS GRAVE Tabla I. Clasificación de las ß-lactamasas de Bush, Jacoby y Medeiros [2-4] Grupo Clase funcional molecular y subgrupo (Ambler)* Características 1 C Cefalosporinasas, a menudo cromosómicas, pero pueden ser plasmídicas. Resistencia a todos los b ß-lactámicos, excepto carbapenémicos (a no ser que coexistan alteraciones en las porinas). No inhibidas por el ácido clavulánico. 2 A,D Penicilinasas, cefalosporinasas o ambas. La mayoría son inhibidas por el ácido clavulánico (salvo casos de hiperproducción o subgrupos determinados). 2a A Penicilinasas. Incluye las de Enterococcus y Staphylococcus. Resistencia a penicilinas. Inhibidas por ácido clavulánico. 2b A ß-lactamasas de amplio espectro (penicilinasas y cefalosporinasas), incluyendo TEM-1 y SHV-1. 2be A ß-lactamasas de espectro extendido (BLEE). Resistencia a oximino-cefalosporinas y a monobactámicos (aztreonam). 2br A ß-lactamasas tipo IRT (Inhibitor Resistant TEM). Resistentes a los inhibidores de ß-lactamasas ácido clavulánico y sulbactam, pero sensible a tazobactam. 2c A Enzimas hidrolizantes de carbenicilina fundamentalmente, con algún efecto sobre cloxacilina. 2d D Enzimas hidrolizantes de cloxacilina (oxacilina) fundamentalmente, con algún efecto sobre carbenicilina. Inhibidas escasamente por ácido clavulánico. Algunas son BLEE (BLEE tipo OXA). 2e A Cefalosporinasas y aztreonamasas. Inhibidas por ácido clavulánico. 2f A Serina- ß-lactamasas. Carbapenemasas. Inhibidas por ácido clavulánico. 3a, 3b, 3c B Metalo (Zn)-ß-lactamasas. Resistencia a carbapenémicos y a todos los ß-lactámicos, excepto los monobactámicos. No inhibidas por ácido clavulánico. 4 Miscelánea. Penicilinasas no incluidas en los otros grupos. No inhibidas por ácido clavulánico * Basada en las secuencias nucleotídicas y aminoacídicas. Las clases A, C y D actúan mediante un mecanismo basado en la serina. La clase B necesita zinc. sones o integrones, lo cual determina su asociación con otros determinantes genéticos de resistencia transferibles, como los que conllevan resistencia a los aminoglucósidos o al cotrimoxazol. 2. EPIDEMIOLOGÍA. ¿Cuál es la dimensión del problema? ¿Cuáles son las BLEE más frecuentes en nuestro medio? ¿Cuáles son los factores que predisponen al desarrollo de BLEE? Las infecciones por microorganismos productores de BLEE pueden ser comunitarias u hospitalarias y esporádicas o epidémicas (brotes). Obviamente, las infecciones epidémicas son la principal preocupación. 66 01-SEPSIS copia 18/4/06 10:12 Página 67 CAPÍTULO 7: BETALACTAMASAS DE ESPECTRO EXTENDIDO (BLEE) Se desconoce la prevalencia real de las BLEE, siendo probablemente subestimadas las cifras que habitualmente se comunican. Como destacan el estudio SENTRY [6] y otros similares, el creciente aumento de las BLEE es un problema mundial de proporciones enormes. En concreto, en Europa [7-9] hemos asistido a un importante incremento desde hace varias décadas, y el fenómeno parece estar lejos de ser controlado. Entre las distintas regiones hay marcadas diferencias. Así, en los países del Este europeo, como Polonia y Turquía, la prevalencia de BLEE supera con mucho a la de los países más norteños. Las diferencias entre los países y dentro de ellos entre las regiones, ciudades e incluso los centros sanitarios de una misma localidad son notables. En los brotes nosocomiales de microorganismos BLEE (+) hasta ahora se han implicado mayoritariamente cepas de K. pneumoniae. Actualmente, el aislamiento de cepas de E. coli BLEE (+), tanto en la comunidad como en el hospital, se ha convertido en un problema creciente, si bien en general los brotes nosocomiales por dichas cepas son menos frecuentes que los debidos a K. pneumoniae. Menor peso global tienen de momento otras enterobacterias, como Citrobacter, Enterobacter, Pseudomonas, Serratia, Salmonella o Morganella. Estas bacterias distintas a Klebsiella casi siempre se aíslan en infecciones esporádicas (no epidémicas), tanto hospitalarias como comunitarias. Se han comunicado brotes polimicrobianos. También es posible que una misma cepa origine distintas betalactamasas, pudiéndose aislar, por ejemplo, microorganismos con BLEE de tipo CTX-M y SHV o BLEE de tipo CTX-M y con betalactamasas cromosómicas AmpC, por lo que los fenotipos pueden variar respecto a los esperados. En Europa, las BLEE más frecuentes han sido las SHV, a las que se ha atribuido hasta el 50% de los brotes. En la actualidad, en nuestro país parece que las BLEE aisladas con mayor frecuencia son diversos tipos de cefotaximasas (CTX-M) [10, 11]. Más infrecuentes son las infecciones por: cepas productoras de oxacilinasas (OXA), BLEE tipo PER, BLEE tipo VEB-1 o BLEE tipo IBC-1. Entre los factores clásicamente considerados predisponentes para la aparición de brotes destacan los ecológicos, en concreto el uso excesivo de antimicrobianos, fundamentalmente de cefalosporinas de tercera generación, aunque también se ha implicado el uso de aztreonam, fluorquinolonas, aminoglucósidos, cotrimoxazol y metronidazol. Los principales determinantes para la selección y la diseminación de cepas productoras de BLEE parecen ser la duración y el espectro de la antibioterapia recibida previamente por los pacientes. Las Unidades de Cuidados Intensivos (UCI) son la principal diana tanto de la colonización, como de los brotes epidémicos nosocomiales, siendo especialmente relevante el problema en las unidades pediátricas. También se han descrito brotes en centros de pacientes crónicos o geriátricos. De hecho, vivir en una residencia sanitaria parece ser un factor de riesgo independiente para adquirir estos microorganismos [12]. Otros grupos de pacientes frecuentemente afectados en los brotes son: trasplantados, quemados, con cáncer o neonatos. Entre los factores de riesgo que se estima pueden tener influencia en la colonización y/o infección se encuentran [13-15]: la edad y la gravedad del paciente; la duración de la hospitalización y de la estancia en la UCI; ser portador de catéteres intravasculares, urinarios, de gastrostomía o yeyunostomía; la colonización gastrointestinal; la intubación orotraqueal y la ventilación mecánica; la hemodiálisis; la nutrición parenteral total y en general cualquier prueba o tratamiento invasivos; el desarrollo de úlceras por presión; la malnutrición; la procedencia de una residencia asistida; y, en los neonatos, el haber nacido con bajo peso. Carecemos de la evidencia clínica necesaria para aclarar definitivamente cuáles de estos factores considerados como de riesgo lo son realmente. En los últimos años se han dado datos sobre la prevalencia del cepas productoras de BLEE (+) en determinadas áreas en España y se han comunicado diversos brotes hospitalarios, en ocasiones prolongados en el tiempo [13, 14, 16-20]. Los datos sobre la situación global española en el ámbito nosocomial son muy recientes. El Grupo de Estudio de la Infección Hospitalaria (GEIH) de la Sociedad Española de Enfermedades Infecciosas y Microbiología Clínica (SEIMC), publicó en 2003 los resultados de un estudio efectuado en el año 2000 (Proyecto GEIH-BLEE 2000) en cuarenta hospitales españoles [21]. Se identificaron microorganismos con BLEE en el 90% de los hospitales participantes, aislándose cepas de de E. coli BLEE (+) en el 82,5% y cepas de K. pneumoniae BLEE en el 42,5% de los centros. Las muestras con K. pneumoniae BLEE (+) provenían de los siguientes servicios: pediatría (35%), UCI (34%), cirugía (12%), medicina (6%), y otros (13%). Las cepas de K. pneumoniae se aislaron de orinas (43%), sangre (16%), broncoaspirados (13%), heridas (10%), catéteres (10%) y otras muestras (4%). Los porcentajes de cepas productoras de BLEE sobre el total de cepas fueron muy elevados: 64,9% en el caso de E. coli y 86,4% en el de K. pneumoniae. En las UCI la frecuencia media de K. pneumoniae BLEE (+) sobre el total de los aislamientos fue de 3,9%, destacando la gran variabilidad entre centros (0%-64,7%). El tubo digestivo es un importante reservorio de estos microorganismos, constituyendo un nicho ecológico ideal para la transmisión de resistencia interespecie. De hecho, en un brote más del 40% de los pacientes ingresados en la unidad afectada pueden sufrir colonización fecal. Gran parte de los pacientes ingresados en UCI en quienes se detecta colonización por cepas BLEE (+) son portadores de otros microorganismos multirresistentes, como cepas de Enterococcus resistentes a vancomicina (ERV) [22]. Otros reservorios endógenos de interés son: la orofaringe y las heridas 67 01-SEPSIS copia 18/4/06 10:12 Página 68 SEPSIS GRAVE colonizadas. Los principales vectores de la infección son las manos de los propios profesionales sanitarios [23]. Hay otros muchos elementos implicados como: los termómetros, los geles empleados en ecografía, las sondas de oxigenoterapia, el jabón líquido y las uñas postizas del personal [24]. 3. IMPLICACIONES CLÍNICAS. ¿QUÉ INFECCIONES PRODUCEN? ¿SU AISLAMIENTO ES SINÓNIMO DE INFECCIÓN? Las formas clínicas dependen del contexto epidemiológico en que se produce cada infección. Fuera de las UCI y en los casos esporádicos tanto intra como extrahospitalarios, producen fundamentalmente infecciones urinarias y de las heridas quirúrgicas. Los brotes en UCI frecuentemente consisten en infecciones graves, relacionadas con catéteres vasculares y del tracto respiratorio. Hasta un 60% de los pacientes en UCI en quienes se aíslan cepas productoras de BLEE son meros portadores rectales de dichos microorganismos. El resto padecerán infecciones reales. En el contexto clínico de una infección grave, el aislamiento de estas bacterias en muestras válidas (sangre, esputo, orina) suele ser suficiente para hacer el diagnóstico etiológico. Más problemático resulta el aislamiento de un microorganismo BLEE (+) en una herida, por ejemplo en una úlcera por presión, sin que haya signos aparentes de infección intra o perilesional y donde puede ser un mero contaminante. En estos casos, la situación del paciente, por ejemplo, la existencia o no de fiebre o de otros datos que sugieran infección guían la decisión de instaurar o no antibioticoterapia sistémica. La mortalidad varía dependiendo del tipo de infección, de la situación previa del paciente, de la idoneidad y la precocidad del tratamiento instaurado, etc. Pero, en general, los pacientes con infecciones graves por una cepa BLEE tratados con antimicrobianos frente a los que posee resistencia de alto nivel, tienen mal pronóstico, con una mortalidad elevada, superior al 30% y siendo en algunas series hasta del 100%. Aunque algunos estudios [9] no encuentran que la infección por estas cepas tenga un especial mal pronóstico, suelen ser series de pacientes tratados correctamente y de forma temprana. 4. DETECCIÓN. ¿CUÁNDO SOSPECHAR QUE UN AISLAMIENTO ES PRODUCTOR DE BLEE? ¿CÓMO CONFIRMARLO? Existen diferencias cuantitativas en la actividad hidrolítica de determinadas BLEE sobre los sustratos. Esto hace que determinadas cepas productoras de BLEE puedan parecer sensibles a los oximino ß-lactámicos, siendo en realidad resistentes. No es infrecuente que preliminarmente se informe un aislamiento de una enterobacteria como sensible a cefalosporinas de tercera generación y aztreonam y que posteriormente, por pruebas adicionales o ante un fracaso clínico, se constate que se trata de una cepa BLEE (+) [25]. Estos falsos negativos iniciales se han comunicado con cierta frecuencia. Por eso ante el aislamiento de una cepa de un Gram negativo con unas CMI de cefalosporinas de tercera generación elevadas con respecto a lo esperado para dicha cepa en ausencia de BLEE, o ante el hallazgo de multirresistencia en las pruebas de sensibilidad, es prioritario descartar la presencia de BLEE. En concreto, el National Commitee for Clinical Laboratory Standards (NCCLS) recomienda la investigación sistemática de la producción de BLEE en cualquier aislamiento de Klebsiella o E. coli cuyas CMI de aztreonam, ceftazidima, ceftriaxona o cefotaxima sea superior a 2 microgramos/mL [26]. Existen varios métodos microbiológicos, basados en la utilización de inhibidores de betalactamasas, siendo los más habituales las técnicas de: doble difusión con discos; E-test (la limitación es la existencia de una BLEE con poca actividad frente a ceftazidima); y sinergia con inhibidores de betalactamasas (a existencia de BLEE queda confirmada ante la reducción de la CMI en tres diluciones -ocho veces- en presencia de ácido clavulánico). Las pruebas fenotípicas cuentan con limitaciones que conviene tener en cuenta. La hiperproducción de algunas betalactamasas por ciertos microorganismos puede llevar a errores de identificación al poseer fenotipos de resistencia similares a los que determinan las BLEE. Por ejemplo, la hiperproducción de: ß-lactamasas cromosómicas por E. coli, Proteus spp., Yersinia enterocolitica, Kluyvera spp. y Citrobacter diversus; de ß-lactamasa K1 por K. oxytoca; de SHV-1 por K. pneumoniae; o de ß-lactamasa L2 por Stenotrophomonas maltophilia, pueden llevar a pensar erróneamente en la presencia de BLEE. Conviene tener en cuenta que no en todos los centros se detectan BLEE, por diferentes motivos. 5. CARACTERIZACIÓN EPIDEMIOLÓGICA. ¿CÓMO SABER SI ESTAMOS ANTE UN BROTE? Las técnicas moleculares nos han permitido saber que los brotes son epidemiológicamente complejos, pudiéndose tratar de la proliferación clonal de una cepa productora de una única BLEE, pero también diseminarse diversas BLEE en el mismo brote, por la proliferación clonal de varias cepas con distintas BLEES o por la existencia de diferentes plásmidos entre los miembros de una misma cepa. Adicionalmente, microorganismos no relacionados genotípicamente 68 01-SEPSIS copia 18/4/06 10:12 Página 69 CAPÍTULO 7: BETALACTAMASAS DE ESPECTRO EXTENDIDO (BLEE) pueden producir la misma BLEE mediante transferencia plasmídica. Y la misma BLEE puede ser mediada por plásmidos distintos. La capacidad de propagación de las BLEE es extraordinaria, y de hecho se ha comprobado la transmisión interhospitalaria, interurbana e incluso entre países. De lo que se deduce que toda precaución para controlar este fenómeno es poca. Disponemos de varios métodos fenotípicos y genotípicos (moleculares) para confirmar la existencia de BLEE, identificarlas y llevar a cabo la investigación epidemiológica necesaria para poder saber si los aislamientos son clonales (es decir, si proceden de un precursor común) o no. Entre los fenotípicos destacan: biotipado, antibiotipado y serotipado. Entre los genotípicos, contamos con: perfiles plasmídicos, electroforesis en gel de campos pulsados (PFGE), ribotipificación y otros métodos basados en la reacción en cadena de la polimerasa (PCR). El análisis de restricción de un fragmento amplificado del ADN ribosómico (PCR-RFLP) y la amplificación polimorfa del ADN (AFLP, Amplified Fragment Length Polymorphism) parecen resultar de especial utilidad en este contexto. 6. TRATAMIENTO. ¿CÓMO TRATAR UNA INFECCIÓN POR LOS MICROORGANISMOS PRODUCTORES DE BLEE? Las cepas productoras de BLEE son multirresistentes. Presentan resistencia a todos los betalactámicos, excepto, a priori, a las 7-_-metoxi-cefalosporinas o cefamicinas y a los carbapenémicos. Además, los plásmidos que codifican esta resistencia portan genes de resistencia a otros antibióticos, como cotrimoxazol, aminoglucósidos y tetraciclinas, y el fenómeno de la resistencia cruzada es muy frecuente. Estas cepas son también resistentes a las fluorquinolonas con mayor frecuencia que otras cepas no productoras de BLEE. El tratamiento de estas infecciones entraña por tanto una dificultad notable. Se producen fracasos terapéuticos en pacientes tratados con cefalosporinas de tercera generación de quienes se habían aislado microorganismos con BLEE aunque con un patrón in vitro de sensibilidad intermedia, e incluso otros completamente sensibles a dichos antimicrobianos. La tasa de fallos en este contexto puede ser mayor del 50% [27]. Este comportamiento se ha puesto en relación con el efecto inóculo, en virtud del cual las CMI de los antimicrobianos pueden aumentar de 10 a 100 veces por el simple hecho de que la carga bacteriana sea grande [28]. Este fenómeno también se ha observado con las cefalosporinas de cuarta generación, a pesar de ser estos compuestos estructuralmente más estables frente a la hidrólisis. Una vez confirmada la producción de BLEE, e independientemente de de las CMI in vitro determinadas, la cepa en cuestión será considerada como resistente a todos los betalactámicos, excepto, en principio, a los carbapenémicos, las cefamicinas y las combinaciones ß–lactámico/inhibidor de ß-lactamasa con las necesarias reservas respecto a los dos últimos, como veremos. Esta recomendación es válida para las cepas de K. pneumoniae y E. coli, pero parece prudente hacerla extensiva a cualquier microorganismo productor de BLEE, al menos hasta tener evidencia que no justifique dicho consejo. Las cefalosporinas de cuarta generación (cefepima, cefpiroma) mantienen buena actividad frente a ciertas cepas productoras de BLEE, sobre todo del tipo SHV. De hecho, según algunas comunicaciones, entre el 95% y el 100% de los aislamientos BLEE (+) son sensibles in vitro [29-31]. Sin embargo, como se ha adelantado, son bastante sensibles al efecto inóculo, que es dependiente de dosis, por lo que su uso en primera línea en infecciones graves se desaconseja si puede emplearse un carbapenémico. Pueden considerarse en infecciones leves. En cualquier caso, de usarse en una infección grave, deberían emplearse a altas dosis y probablemente en combinación con otro antimicrobiano. Las cefamicinas (cefoxitina, cefotetan, cefamandol) no se recomiendan, entre otros motivos por el riesgo de desarrollo de resistencia durante el tratamiento, merced a la modificación de las porinas que condiciona una disminución en la permeabilidad. Otro preocupante mecanismo de resistencia a cefamicinas es el debido a las ß-lactamasas Amp-C. Dado que existen cepas ESBL (+) que además poseen dicha resistencia de tipo AmpC, las cefamicinas no deben ser una primera opción en infecciones graves. Piperacilina/tazobactam, como las cefalosporinas de cuarta generación, es un excelente antimicrobiano, pero el porcentaje de cepas BLEE (+) con resistencia in vitro es superior al 50% en algunos trabajos [32]. Por ejemplo, en el estudio SENTRY, el 80% de los Enterobacter spp. resistentes a ceftazidima eran resistentes a piperacilina/tazobactam [31]. Una sobreproducción de ß-lactamasa puede superar la capacidad inactivadora del inhibidor. Además su sensibilidad al efecto inóculo, si bien menor que la de las cefalosporinas de tercera y cuarta generación, es mayor que en el caso de los carbapenémicos [33]. En términos farmacocinéticos-farmacodinámicos, y en este contexto en concreto, la asociación ß–lactámico/inhibidor de ß–lactamasa parece incluso ser menos eficiente que cefepima al ser menos probable alcanzar el objetivo del tiempo óptimo en que la concentración sérica se mantiene por encima de la CMI con las dosis terapéuticas habituales [34]. Por último, se han comunicado tasas importantes de fracasos terapéuticos [35], por lo que no debe considerarse como tratamiento de primera línea en infecciones graves por estos microorganismos. Tampoco resultan de primera elección el resto de asociaciones de ß-lactámicos/inhibidores de ß-lactamasas que actualmente utilizamos rutinariamente en infecciones graves. Se está investigando mediante estudios de letalidad la utilidad de otras 69 01-SEPSIS copia 18/4/06 10:12 Página 70 SEPSIS GRAVE combinaciones, como la de cefepima o cefpiroma con sulbactam con la que algunos autores han encontrado un efecto bactericida mantenido a las 24 horas [36], o la de ceftazidima con sulbactam con la que podría existir un efecto inhibidor post- ß-lactamasa (PLIE en inglés) en cepas BLEE (+) de mayor duración que el efecto postantibiótico (PAE) [37]. De cualquier modo, toda esta información debe ser tomada con precaución y no tiene una traducción clínica práctica por el momento. Otros antimicrobianos, como las fluorquinolonas o los aminoglucósidos, podrían resultar eficaces, pero la mencionada multirresistencia es un fenómeno frecuente [31, 38]. La resistencia a antibióticos no _-lactámicos es significativamente más frecuente en cepas de E. coli productoras de BLEE que en no productoras [30]. Hoy por hoy, y hasta no disponer de mayor experiencia clínica procedente de ensayos aleatorizados, el tratamiento de elección de las infecciones graves por bacterias Gram negativas productoras de BLEE son los carbapenémicos [39], que son altamente estables a la hidrólisis por _–lactamasas y que parecen ser los únicos capaces de mantener la actividad bactericida durante veinticuatro horas frente a altos inóculos de cepas BLEE (+) [40, 41]. Parece que determinadas combinaciones, como la de meropenem y gatifloxacino tienen un efecto sinérgico [42]. Las características farmacológicas y las peculiaridades de los carbapenémicos en el contexto de la UCI, son ampliamente tratadas en otros módulos de este curso. Se han descrito mecanismos de resistencia por carbapenemasas mediadas por plásmidos, metalo-_-lactamasas y proteasas de espectro extendido y, aunque de momento son infrecuentes, su evolución es impredecible. También es posible la resistencia debida a alteraciones en las porinas. Otros carbapenémicos, como ertapenem o doripenem tienen una excelente actividad [43] aportando en algún caso mejoras farmacocinéticas, aunque es pronto para saber si las ventajas que ofrecen son clínicamente significativas en términos de morbilidad y mortalidad. Estos microorganismos plantean un enorme problema terapéutico. Por un lado es claro que el uso de los carbapenémicos en la práctica clínica debe ser especialmente juicioso, primero porque constituye casi la única terapia eficaz frente a las BLEE y segundo porque su uso indiscriminado puede inducir la aparición de cepas de bacilos gramnegativos no fermentadores (Acinetobacter spp., S. maltophilia y Pseudomonas spp.) multirresistentes [44]. Por otro lado el retraso en el inicio del tratamiento más eficaz es un factor de riesgo de mortalidad independiente en las infecciones (distintas a la urinaria) por E. coli y Klebsiella spp. BLEE (+) [45] y es obvio que la información microbiológica precisa no está disponible precozmente, de hecho la existencia de multirresistencia en esas cepas BLEE (+) es a su vez un factor de riesgo independiente para recibir una antibioticoterapia inicial inapropiada. Por eso, un objetivo prioritario es encontrar los predictores que permitan identificar de forma fiable y precoz qué pacientes tienen alta probabilidad de tener una infección por estos microorganismos. El tratamiento alternativo debe individualizarse en función de los datos microbiológicos y la gravedad de la infección. Ante un paciente con una infección grave por un microorganismo productor de BLEE que no pueda ser tratado, por diversos motivos (intolerancia, cepa resistente, etc.), con un carbapenémico, debe considerarse una combinación de dos o más antimicrobianos, en función de las pruebas de sensibilidad. Sin embargo, carecemos de la necesaria evidencia clínica para realizar recomendaciones concretas en estos casos, y los resultados publicados sobre la eficacia microbiológica de las combinaciones son también escasos y, generalmente, con un número reducido de cepas, poco alentadores y hasta contradictorios a veces. Por ejemplo, aunque algún trabajo encuentra sinergia in vitro en un porcentaje variable de las cepas BLEE (+) cuando son tratadas con diversas asociaciones, como gatifloxacino con cefepima [42], o como piperacilina o cefotaxima o ceftazidima con ampicilina/sulbactam [46], dicho porcentaje suele ser pequeño. Lo cierto es que en la mayoría de los estudios no se aprecia efecto sinérgico prolongado con ninguna de las combinaciones ensayadas. A la vista de la limitación terapéutica es necesario seguir investigando la utilidad de las posibles asociaciones farmacológicas en esta indicación, así como el desarrollo de nuevos antimicrobianos. 7. CONTROL. ¿CUÁLES SON LAS MEDIDAS A ADOPTAR TRAS EL AISLAMIENTO DE UN MICROORGANISMO PRODUCTOR DE BLEE EN LA UCI? ¿CÓMO PREVENIR LA SELECCIÓN DE BLEE? Entre las medidas de prevención de los brotes han resultado eficaces: la restricción del uso de cefalosporinas de tercera generación [47, 48], la aplicación de medidas de barrera (aislamiento cutáneo) ante la detección de una colonización o infección [49], y la educación continua del personal sanitario en materia preventiva [50]. Conviene insistir hasta la saciedad en la trascendencia del adecuado lavado de las manos como medida eficaz para disminuir la transmisión horizontal. El uso de determinados desinfectantes como medida complementaria al lavado simple puede ser útil para reducir la transmisión [51]. La descontaminación intestinal es una medida cuestionada, ya que puede seleccionar otros microorganismos multirresistentes. Se ha escrito mucho sobre las “políticas de antibióticos”, y en concreto sobre las estrategias de rotación periódica de antimicrobianos y de retirada temporal de un antibiótico o de una familia de antibióticos, con resultados de adhesión 70 01-SEPSIS copia 18/4/06 10:12 Página 71 CAPÍTULO 7: BETALACTAMASAS DE ESPECTRO EXTENDIDO (BLEE) y de eficacia dispares [52-56]. La instauración de protocolos de rotación puede lograr que la prescripción de antimicrobianos sea heterogénea en el tiempo [57] y aunque seguimos teniendo la incertidumbre de que esta medida sea realmente relevante a la hora de prevenir la aparición de cepas multirresistentes, diversos estudios aportan evidencia a favor. Así, varios trabajos han encontrado una disminución en el aislamiento de microorganismos resistentes coincidiendo con un cambio en la prescripción empírica frente a Gram negativos, por ejemplo pautándose fluorquinolonas en lugar de ceftazidima en pacientes con neumonía nosocomial [48, 58]; en alguno incluso se ha observado un impacto en la mortalidad [59]. Sin embargo, queda por aclarar si estas medidas pueden determinar la aparición de resistencias en otros microorganismos, de tal manera que el supuesto efecto beneficioso pudiera verse contrabalanceado. La estrategia global de control, vigilancia y tratamiento de la infección nosocomial será idealmente multidisciplinar, teniendo el intensivista un papel primordial en todas las fases del proceso (conocimiento de la información, participación en los comités específicos, elaboración de los diversos protocolos y normas, incentivación del personal de UCI, etc.) [60]. Las medidas de vigilancia epidemiológica activa rutinarias, mediante la toma de muestras fecales en los pacientes ingresados, son eficaces para detectar precozmente no solo las cepas BLEE (+), sino también otros microorganismos multirresistentes. Ya se comentó la frecuente colonización concomitante por bacterias BLEE (+) y ERV [22]. Sin embargo, no está claro si esta vigilancia activa es difícil de llevar a la práctica y realmente tiene un impacto significativo en la reducción de la transmisión y de las tasas de morbi-mortalidad. Una vez detectada la colonización y/o infección por cepas productoras de BLEE, deben seguirse escrupulosamente las medidas de aislamiento y de descontaminación ambiental. Así mismo, debe estudiarse del patrón de uso de antimicrobianos en el área afectada, sobre todo si los datos de las pruebas moleculares indican el carácter policlonal del brote en cuestión. Los sistemas de vigilancia específicos son laboriosos, pero una vez implantados son de gran utilidad. Hace casi una década, el Grupo de Trabajo de Enfermedades Infecciosas de la Sociedad Española de Medicina Intensiva y Unidades Coronarias (GTEI-SEMICYUC) puso en marcha el programa informatizado ENVIN-UCI [61] con el propósito de controlar las principales infecciones que surgen en las UCI: neumonía asociada a ventilación mecánica, infecciones urinarias y bacteriemias. Recientemente, se ha propuesto una versión simplificada, que permite la disminución de la carga de trabajo y que el sistema se aplique de forma continua, ofreciendo información en tiempo real, lo que parece de especial interés cuando estamos ante un brote. Dos de los marcadores de resistencia empleados por el estudio ENVIN son enterobacterias resistentes a cefalosporinas de tercera generación (E. coli resistente a cefotaxima y Enterobacter spp. resistente a ceftazidima), que en parte pudiera deberse a la producción de BLEE, pero también a otros mecanismos. El estudio correspondiente a 2001 encontró que un 12% de las cepas de E. coli procedentes de pacientes con infecciones graves (fundamentalmente neumonías asociadas a ventilación mecánica y bacteriemias secundarias) fueron resistentes a cefotaxima [61]. Esta cifra se incrementó claramente respecto al informe de 2000 [62]. Sin embargo, en el estudio del año 2002 sólo el 2,7% de las E. coli eran resistentes a cefotaxima [63]. La información procedente de los sucesivos estudios de este programa y de otros proyectos, como el euopeo ICU-HELICS Project o el NosoMed, uno de cuyos principales objetivos es la instauración de un protocolo común de vigilancia de la infección nosocomial en UCI [64-66], será fundamental para conocer la evolución temporal de las tasas de incidencia de los bacilos Gram negativos multirresistentes en UCI, si bien, de momento, no se recogen específicamente los datos sobre cepas productoras de BLEE. 8. BIBLIOGRAFÍA 1. Knothe H, Shah P, Krcmery V, Antal M, Mitsuhashi S. 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A Coruña. 1. INTRODUCCIÓN Staphylococcus aureus (S. aureus) está reconocido como uno de los patógenos humanos más importantes, responsable de gran número de infecciones. El primer mecanismo de resistencia conocido en este microorganismo fue la producción de enzimas inactivadoras de la penicilina (penicilinasas), que determinó la pérdida de sensibilidad a este antibiótico. Su rápida extensión obligó a desarrollar nuevos fármacos (meticilina, oxacilina y nafcilina), entre los años 1960-64, que no fueran inactivados por estas enzimas. Sin embargo, ya en el año 1961, se identificaron las primeras cepas resistentes a meticilina. El S. aureus presenta en su membrana citoplasmática dos proteinas (PBP o Penicillin Binding Protein) esenciales para que se produzca la unión de la penicilina (betalactámicos) y pueda ejercer así su acción bactericida. La producción, mediada por el gen mecA, de una PBP alterada (PBP2a) con baja afinidad a betalactámicos es la responsable de esta resistencia1. Determina la pérdida de sensiblidad no solo a meticilina sino también a la combinación de betalactámico/inhibidor de betalactamasas, a cefalosporinas y carbapenémicos. Además, se acompaña habitualmente de resistencia frente a otras familias de antibióticos no relacionadas con los betalactámicos (aminoglucósidos, lincosamidas, macrólidos, tetraciclinas, trimetoprim y sulfonamidas)2. En España predomina el llamado «clon ibérico», con un patrón de baja sensibilidad frente a clindamicina o fosfomicina, y con menos del 50% de las cepas susceptibles a rifampicina. En cambio, el 96% son sensibles a cotrimoxazol y cloramfenicol. Posteriormente, entre 1996 y 1997, se aislaron cepas de S. aureus con sensibilidad disminuida a glucopéptidos (vancomicina y teicoplanina). Conocidos inicialmente como VISA (Vancomycin Intermediate Staphylococcus aures), más tarde se propuso el término GISA (Glycopeptide Intermediate Staphylococcus aures). No está claro que este mecanismo de resistencia sea mediado por genes van (implicados en la resistencia del enterococo). Otra posibilidad sería un exceso de producción de peptidoglicano en estructuras de la pared celular. Estas paredes celulares engrosadas actuarían “absorbiendo” el antibiótico, impidiendo así su acción. El aumento progresivo de las resistencias en S. aureus, especialmente de la meticilin-resistencia, constituye un problema sanitario de primer orden. Los porcentajes más altos de S. aureus resistente a meticilina (SARM) suelen encontrarse en las Unidades de Cuidados Intensivos (UCI), pero es un problema que afecta al conjunto del hospital. En nuestro país, según datos del Estudio ENVIN - UCI (Informe del año 2002), aunque varía según el tipo de infección nosocomial valorada, la tasa global de meticilin-resistencia en S. aureus fue del 35’3 %3. SARM representó, respectivamente, el 7’4 % y el 3’5 % de los microorganismos responsables de la neumonía asociada a ventilación mecánica y de la bacteriemia primaria/relacionada con catéter3. Pero también, está siendo cada vez más frecuente su identificación como responsable de infecciones comunitarias4;5, llegando a representar en series americanas el 8% - 20% del total de aislamientos de SARM6. Algunos SARM aislados en infecciones originadas teóricamente en la comunidad tienen muchas similitudes con el SARM nosocomial (afectan a pacientes diabéticos, en hemodiálisis, con contacto hospitalario reciente, etc.). Pero, ya se han identificado algunas características que distinguen el auténtico SARM comunitario del resto7: Causan preferentemente infecciones de piel y partes blandas, o neumonías necrotizantes post-influenza; la población afectada 75 01-SEPSIS copia 18/4/06 10:12 Página 76 SEPSIS GRAVE es más joven (niños, atletas, presos, ADVP, homosexuales); suele ser resistente solo a betalactámicos; es frecuente que produzcan distintas exotoxinas que contribuyen a su virulencia (la más habitual es la Leucocidina Panton-Valentine); e, incluso, existen diferencias a nivel molecular, predominando los clones USA300, USA400 y ST80. Los cambios descritos en los patrones de sensibilidad han obligado a la búsqueda de nuevas alternativas para el tratamiento de las infecciones causadas por este microorganismo. En la actualidad, existen las siguientes posibilidades: 2. BETALACTÁMICOS (Penicilinas, cefalosporinas, carbapenémicos, monobactámicos y asociaciones con inhibidores de betalactamasas): Dado que la resistencia a meticilina implica también pérdida de sensibilidad a este grupo de antimicrobianos, no tienen cabida en el tratamiento del SARM. Esta norma general, sin embargo tiene alguna excepción. Por un lado, se están desarrollando nuevas cefalosporinas (BAL-9141 y S-3578) y nuevos carbapenémicos (CP-5609 y CS-023), con una afinidad aumentada para las PBP2, que ya han demostrado resultados positivos en las primeras fases de investigación8;9. Por otro, en algunos estudios se ha observado que la asociación de vancomicina y cloxacilina o imipenem puede ser sinérgica10. 3. AMINOGLUCÓSIDOS (Estreptomicina, kanamicina, gentamicina, tobramicina, amikacina, netilmicina): No son fármacos antiestafilocócicos de primera elección, y solo se usarán en combinación con glicopéptidos o penicilinas semisintéticas (nafcilina / oxacilina), por su posible efecto sinérgico, siempre que las cepas de SARM sean sensibles a ellos. Hay que recordar que su toxicidad renal es acumulable a la de la vancomicina. 4. GLUCOPÉPTIDOS (Vancomicina y teicoplanina): Constituyen aún el tratamiento de referencia para las infecciones causadas por SARM. Son drogas con actividad bactericida lenta, tiempo-dependiente, que inhiben la síntesis del peptidoglicano y, además, pueden alterar la síntesis de RNA. Posiblemente este mecanismo de acción múltiple ha contribuido al escaso desarrollo de resistencias frente a ellos. Penetran mal en diversos compartimentos corporales, tales como líquido cefalorraquídeo (incluso con menínges inflamadas), tejidos blandos (en particular biomateriales) y parénquima pulmonar. En varios estudios farmacocinéticos se observaron concentraciones tisulares muy inferiores a las simultáneas en plasma11, por lo que sería preciso asegurar niveles séricos muy elevados (>20 ngr/ml) durante la mayor parte del intervalo posológico para mantener su eficacia. No se absorben por vía oral, y su vía de administración es la endovenosa, aunque con la teicoplanina también es posible la vía intramuscular. La vida media de la vancomicina es de 4-8 horas, y mayor de 70 horas la de la teicoplanina. Ambas se eliminan por filtración glomerular (80-100% de la dosis en 24 horas). Tanto el síndrome del hombre rojo, relacionado con una infusión rápida (< 1 hora), como la nefrotoxicidad son complicaciones mucho más frecuentes con la vancomicina. Además, debido a que los niveles séricos de la vancomicina pueden ser muy cambiantes, es conveniente monitorizarlos para mantener un valle de 10 – 20 mg/l, en pacientes críticos, con insuficiencia renal, obesos o con ascitis. Pero, también es preciso hacerlo con la teicoplanina, sobre todo en caso de infección grave, bacteriemia persistente e insuficiencia renal, para mantener un valle > 10 mg/l (20 mg/l en caso de endocarditis). Finalmente, la admistración en infusión contínua de la vancomicina puede resultar ventajosa ya que permitiría mantener unos niveles superiores a la CMI del microorganismo durante todo el intervalo posológico12, e incluso, podría reducir la toxicidad al mantener Cmax más uniformes, con picos más bajos, pero faltan estudios que lo demuestren de forma definitiva. Ambos glicopéptidos tienen un espectro similar, aunque la teicoplanina es algo menos activa frente a Staphilococcus, especialmente los coagulasa negativos. También es probable que la eficacia de ambos sea similar, pero la experiencia clínica existente es mayor con la vancomicina, especialmente en infecciones graves (endocarditis, meningitis, neumonía). La dosis de vancomicina i.v. es de 30 – 50 mg/Kg/día, y de 10 – 20 mg/día por vía intratecal. La dosis de teicoplanina es de 6 mg/Kg/ 8h (3 dosis), continuándose después con 6 mg/Kg/día (en infecciones graves se pueden usar 12 mg/Kg/día). Ambos glicopéptidos precisan ajuste en caso de insuficiencia renal. A pesar de todo, aún ajustando las dosis y las formas de administración, en la práctica clínica la respuesta a los glicopéptidos de las infecciones graves por SARM es impredecible, y puede fallar en casi la mitad de los casos13, relacionándose fundamentalmente con las dificultades de penetración tisular ya comentadas. Por ello, para mejorar su eficacia se plantea la combinación con otros antimicrobianos. Ya se han citado betalactámicos y aminoglicósidos, pero también se ha observado sinergia con rifampicina, fosfomicina y cotrimoxazol siempre que las cepas sean sensibles14. 76 01-SEPSIS copia 18/4/06 10:12 Página 77 CAPÍTULO 8: TRATAMIENTO ANTIBIÓTICO DE LA INFECCIÓN GRAVE POR STAPHYLOCOCCUS AUREUS RESISTENTE A METICILINA 5. LINEZOLID Es un antibiótico sintético, del grupo de las oxazolidinonas, con acción bacteriostática que actúa a nivel del complejo 50S del ribosoma, impidiendo el ensamblaje del RNA15. Se puede administrar por vía intravenosa u oral, con una biodisponibilidad del 100%, y alcanza su pico máximo a las 2 horas. Su vida media es de 5’5 horas. Se metaboliza en el hígado (sin inducción del citocromo P-450), y se elimina preferentemente (80%) por la orina. Se distribuye adecuadamente por los distintos compartimentos corporales, con muy buena difusión a nivel de parénquima pulmonar, tejido óseo (60%) y LCR (70%). Es activo frente a microorganismos grampositivos, incluyendo SARM y GISA. Su CMI no se afecta por la resistencia a meticilina, ciprofloxacino ni a glicopéptidos, y tiene un efecto postantibiótico de 1 a 3 horas. Su actividad antimicrobiana es tiempo-dependiente, y la asociación con rifampicina puede ser sinérgica14. Desde el punto de vista clínico, su mejor eficacia la ha demostrado hasta ahora en el tratamiento de infecciones de piel y partes blandas, y de neumonías. Así, en el estudio de Wunderink RG, et al.16 sobre un total de 160 pacientes con neumonía nosocomial por SARM documentada, la tasa de curación fue significativamente mayor con linezolid que con vancomicina (59% frente a 35,5%; p<0.01) y, además, linezolid fue un factor independiente asociado a una mayor supervivencia (OR: 2,2; IC 95%: 1 – 4,8). También, en el análisis realizado por Kollef et al.17 sobre 91 episodios de neumonía asociada a ventilación mecánica causados por SARM, la tasa de curación clínica, de erradicación bacteriana y de supervivencia fue significativamente mejor con linezolid que con vancomicina. En análisis multivariante, el empleo de linezolid fue un factor independiente asociado a curación clínica (OR: 20; IC 95%: 4,3 - 92) y a supervivencia (OR: 4,6; IC 95%: 1,5 – 14,8)17. Además, puede ser útil como tratamiento de rescate en infecciones del sistema nervioso central causadas por cocos grampositivos (incluidos SARM y enterococo resistente a vancomicina) en las que hayan fracasado los glicopéptidos18. Sin embargo, aunque puede ser una buena opción en la endocarditis y en las infecciones del inmunodeprimido, aún se requiere más experiencia. Por el contrario, es una alternativa adecuada a los glicopéptidos como terapia secuencial por vía oral. La dosis recomendada en adultos es de 600 mg cada 12 horas. No precisa ajustes en caso de insuficiencia renal, ni tampoco en insuficiencia hepática leve o moderada. Hay que recordar que se han descrito trombopenias reversibles en el 3% de los casos, cuando el tratamiento excede de dos semanas. También interacciona con fármacos adrenérgicos y serotoninérgicos, pudiendo aumentar la respuesta presora cuando se administran conjuntamente. 6. QUINUPRISTINA-DALFOPRISTINA Esta asociación antibiótica, en proporción 30:70, que pertenece a la familia de macrólidos-lincosamidas-estreptograminas, inhibe de forma irreversible la síntesis de proteínas al actuar en la subunidad 50S del ribosoma15. Su acción es bactericida, aunque cada uno de su componentes por separado se comporta como bacteriostático. Su vía de administración es exclusivamente endovenosa, a dosis de 7’5 mg/kg dos a tres veces al día. La vida media es de 1’4 horas, pero aumenta con el empleo de dosis elevadas o múltiples por saturación del metabolismo hepático y por aparición de metabolitos activos. Se metaboliza de forma rápida en el hígado y se elimina preferentemente por vía biliar. Presenta un efecto postantibiótico de entre 4,6 y 5,9 horas19. Alcanza concentraciones elevadas en el citoplasma celular, pero no difunden al LCR. Dentro de su espectro de acción se incluye tanto SARM como GISA, pero conviene resaltar que puede comportarse como bacteriostático frente a algunas cepas de SARM. Desde el punto de vista clínico su uso se reserva para aquellas neumonías nosocomiales o infecciones complicadas de piel y tejidos blandos causadas por SARM, que no puedan recibir glicopéptidos o linezolid20. De todas formas, hay que destacar su efecto sinérgico con vancomicina, que resultó de utilidad para el tratamiento de infecciones graves por SARM refractarias a la monoterapia con glicopéptidos21. También se ha observado sinergia cuando se combinó con rifampicina o gentamicina19. 7. OTROS ANTIESTAFILOCÓCICOS La rifampicina, a pesar de su actividad bactericida y de su buena penetración tisular, ha de reservarse para tratamientos de combinación, ya que en monoterapia genera con facilidad la aparición de mutantes resistentes15. Su dosis habitual es de 10 mg/Kg/día (máximo 900 mg en personas de más de 50 Kg de peso), precisando ajustarse en caso de insuficiencia renal o hepática graves. El cotrimoxazol, con efecto bacteriostático y buena difusión por el organismo, incluido el LCR, mantiene unos buenos niveles de sensibilidad frente a SARM15. El uso en combinación, siempre que la cepa sea sensible, es una buena alternativa para el tratamiento de infecciones graves (no endocarditis) causadas por este microorganismo. La dosis a emplear es de 5mg/Kg/12h de trimetoprim, necesitando modificarse en presencia de disfunción renal o hepática. 77 01-SEPSIS copia 18/4/06 10:12 Página 78 SEPSIS GRAVE Finalmente, otros fármacos que actualmente están en investigación o con experiencia clínica limitada, aparte de los ya mencionados anteriormente, son: Lipopéptidos (daptomicina), glicopéptidos (oritavancina y dalbavancina), ramoplanina, derivados de la minociclina (tigecyclina) y nuevas quinolonas14;22. 8. PROPUESTAS DE TRATAMIENTO DE LA INFECCIÓN GRAVE POR SARM De acuerdo con todo lo expuesto, hay que continuar destacando que los glicopéptidos siguen siendo, en general, las drogas de primera elección en este grupo de infecciones. Sin embargo, las tasas de respuesta irregulares obtenidas con estos antibióticos y la aparición de nuevos fármacos antiestafilocócicos, recomiendan hacer las siguientes puntualizaciones terapéuticas: Neumonía: Vancomicina o linezolid. Valorar la asociación del glicopéptido con cotrimoxazol o rifampicina, siempre que la cepa sea sensible. Duración del tratamiento de 7 a 21 días, según la evolución clínica. Infecciones del Sistema Nervioso Central: a) Vancomicina, valorando la asociación de rifampicina o cotrimoxazol, si la cepa es sensible a estos últimos. Considerar también la administración intratecal / intraventricular de vancomicina en los casos con mala evolución23; b) Linezolid, en casos de mala evolución o de toxicidad de la vancomicina. Duración del tratamiento de 10 - 14 días. Endocarditis sobre válvula nativa: Vancomicina (4 - 6 semanas) asociada a gentamicina (1 semana). Endocarditis sobre válvula protésica: Vancomicina asociada a rifampicina (6 - 8 semanas) y gentamicina (2 semanas). Infecciones por SARM comunitario: Vancomicina y Linezolid son las primeras alternativas terapéuticas en las infecciones graves tanto de piel y partes blandas como en la neumonía. En esta última hay que valorar la combinación del glicopéptido con cotrimoxazol o rifampicina, si las cepas son sensibles. La clindamicina, que inhibe la síntesis proteica, podría reducir la producción de exotoxinas, y la inmunoglobulina i.v. es capaz de neutralizar la toxina Panton-Valentine, pero la utilidad clínica de estos dos hechos aún no está bien demostrada7. 9. BIBLIOGRAFÍA 1. Utsui Y and Yokota T. 1985. Role of an altered penicillin-binding protein in methicillin- and cephem-resistant Staphylococcus aureus. Antimicrob Agents Chemother 28: 397-403. 2. Chambers HF. 1997. Methicillin resistance in staphylococci: molecular and biochemical basis and clinical implications. Clin Microbiol Rev 10: 781-791. 3. Álvarez-Lerma F, Palomar-Martíenz M, Olaechea-Astigarraga P, Insausti-Ordeñana J, Bermejo-Fraile B, Cerdá-Cerdá E, and Grupo de Estudio de Vigilancia de la Infección Nosocomial en UCI. 2005. 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Desde entonces, y principalmente debido al efecto aditivo de las mutaciones, la diseminación de los clones resistentes a la penicilina y la selección resultante de la presión antibiótica, hemos asistido al incremento mundial de la prevalencia de la infección por SP resistente a penicilina, siendo más frecuente en unos lugares que en otros. En este contexto, los sistemas de vigilancia epidemiológica representan la principal herramienta de trabajo, tanto para la detección del problema, como para su control en cada área geográfica. En este sentido, es importante destacar la diferente metodología utilizada para la obtención de resultados por cada sistema, pudiendo diferenciar dos filosofías: utilizar los datos obtenidos en cada laboratorio, con su propia metodología, o recoger las muestras y estudiar la sensibilidad en un laboratorio centralizado. Parece lógico que este sistema sea más exacto por la unificación del método y la interpretación de los resultados. Sin embargo, es difícil de mantener en el tiempo por razones logísticas [2]. Así mismo, los criterios que categorizan a una cepa como sensible o resistente pueden variar, dadas las diferencias en los puntos de corte que establecen las distintas sociedades microbiológicas, unos con base en la presencia de mecanismos de resistencia en el germen, y otros puramente de eficacia clínica. Para minimizar estos problemas es necesario que las redes de vigilancia de resistencia a antibióticos manejen datos cuantitativos (concentración mínima inhibitoria - CMI -) que puedan ser comparados entre sí. Dirigido a unificar los antibióticos mínimos que deben de figurar testados en el antibiograma de un aislamiento de SP por el laboratorio local enrolado en un sistema de vigilancia, el “Drug-Resistant Streptococcus Pneumoniae Therapeutic Working Group” (DRSPTWG) define: penicilina, cefotaxima (o ceftriaxona), eritromicina, doxiciclina (o tetraciclina), clindamicina y una fluorquinolona. Recomienda otros dos agentes, vancomicina y cotrimoxazol, como deseables dependiendo de los recursos de dicho laboratorio [3]. A modo de referencia, los estándares para definir la susceptibilidad o resistencia del SP a los antimicrobianos, según el National Committee for Clinical and Laboratory Standards (NCCLS) [4], establece tres niveles: sensible, intermedio y resistente, que pueden resumirse en la tabla 1. Es de reseñar la sugerencia del DRSPTWG [3] para los aislamientos de SP en caso de neumonías, que colocaría los puntos de corte en < 1, 2 y > 4 microgr/mL para sensible, intermedio y resistente respectivamente. Los mecanismos de resistencia más extendidos, referidos a las diferentes familias de antibióticos en el caso del SP, los podemos resumir en [5]: Resistencia a betalactámicos: alteración de las proteínas de unión a la penicilina (PBP), con baja afinidad por el fármaco. 81 01-SEPSIS copia 18/4/06 10:12 Página 82 SEPSIS GRAVE Tabla 1. Categorización de la sensibilidad del SP a antibióticos (NCCLS) CMI (microgr/mL) ANTIBIOTICO SENSIBLE INTERMEDIO RESISTENTE ≤ 0,06 0,1-1 ≥2 Amoxicilina ≤2 4 ≥8 Eritromicina ≤ 0,25 0,5 ≥1 Cefuroxima ≤1 2 ≥4 Cefotaxima, Ceftriaxona ≤ 0,5 1 ≥2 Cefepima ≤ 0,06 0,12-2 ≥2 Imipenem ≤ 0,12 0,25-0,50 ≥1 Meropenem ≤ 0,25 0,5 ≥1 Ciprofloxacino ≤1 2 ≥4 Levofloxacino ≤2 4 ≥8 Penicilina Rifampicina ≥4 Clindamicina ≥1 Tetraciclina ≥8 Trimetroprim-Sulfametoxazol ≥ 4 y ≥ 76 Cloranfenicol ≥8 Resistencia a macrólidos: modificación de la metilasa ribosómica (gen ermAM) y expulsión activa (gen mefE). Resistencia a fluorquinolonas: mutación de la topoisomerada IV. La mutación en parC confiere resistencia de bajo nivel, y una segunda mutación en parC, o la mutación simultánea de parC y gyrA, confieren resistencia de alto grado. Sin detrimento de lo expuesto anteriormente, el concepto de susceptibilidad y resistencia a un antibacteriano, se puede ver largamente modificado, como veremos a continuación, por el órgano afectado por la infección, la dosis de antibiótico utilizada y la ruta de administración del fármaco [6]. Así mismo, es importante destacar la mayor proporción de cepas resistentes a macrólidos y cefalosporinas de tercera generación entre las cepas que presentan resistencia intermedia o alta a la penicilina [7]. 2. EPIDEMIOLOGÍA La perspectiva de la infección invasora por SP desde el punto de vista del intensivista, viene condicionada por la infección adquirida en la comunidad, dada la baja incidencia global de las infecciones nosocomiales propias de intensivos causadas por dicho patógeno. 2.1. Infección nosocomial El sistema de vigilancia de infección nosocomial en UCI, ENVIN-UCI, es un estudio de incidencia desarrollado por intensivistas españoles desde el año 1994 (Grupo de Trabajo de Enfermedades Infecciosas de la SEMICYUC - GTEI/SE- 82 01-SEPSIS copia 18/4/06 10:12 Página 83 CAPÍTULO 9: TRATAMIENTO ANTIBIÓTICO DE LAS INFECCIONES GRAVES POR STREPTOCOCCUS PNEUMONIAE MULTIRRESISTENTE MICYUC -), y ampliamente extendido en nuestros Servicios (han participado desde su creación, de forma continua o esporádica, más de 300 Servicios de Medicina Intensiva). Hasta el informe global del año 2001 ha monitorizado 32.801 pacientes, para neumonía asociada a ventilador (NAV), infección urinaria referida a Foley, bacteriemia primaria y relacionada con catéter. Excepto en el caso de la NAV, la presencia del SP fue nula. Durante los años 1998-2001, se aislaron 1.657 microorganismos responsables de NAV, estando implicado el SP en 71 ocasiones (4,28%). En 62 de ellas (7,05%) la NAV ocurrió en los 7 primeros días de ventilación mecánica y en 9 ocasiones (1,16%) la NAV ocurrió a partir del séptimo día. El informe no contempla marcadores de resistencia a antibióticos del SP [8], por lo que no podemos extraer conclusiones en este sentido. 2.2. Infección adquirida en la comunidad Para conocer la frecuencia global de aparición de SP resistente a la penicilina en nuestro entorno en la actualidad, nos referiremos a diferentes estudios nacionales y regionales que han documentado un rápido incremento hasta 1989 (6% en 1979 frente a 44% en 1989) [9], para estabilizarse a lo largo de la década de los 90 (los mismos autores la cifran en el 42%) [10], si bien documentan un incremento de cepas resistentes a eritromicina. En otro estudio de un hospital universitario durante los años 1997-1999, donde el 88% de las infecciones por SP fueron adquiridas en la comunidad, el 43% de las cepas fueron resistentes a penicilina y el 20% a la cefotaxima [11]. En cuanto a la situación en nuestro país durante los últimos 5 años, los estudios establecen figuras algo menos elevadas; así, Betriu y col. refieren en su estudio de prevalencia (dos cortes de 1 semana de duración) [12] el 28,6% de SP resistentes a la penicilina, oscilando entre el 25-50% para las diferentes Comunidades participantes. Recientemente han sido publicadas por la European Antimicrobial Resistance Surveillance System (EARSS) [13] los datos pertenecientes a España para infecciones invasoras por SP (infecciones sanguíneas y de líquido cefalorraquídeo - LCR -) durante el año 2000. La muestra proviene de 33 hospitales, que representan aproximadamente el 25% de la población española, y objetiva 622 pacientes con aislamientos de SP en las localizaciones reseñadas, constatando que el 33% mostraban sensibilidad disminuida para la penicilina (22% intermedia y 11% alta), el 11% resistentes a la cefotaxima y el 21% resistentes a la eritromicina. Entre los factores de riesgo epidemiológicos que se asocian a la presencia de infección por SP resistente a penicilina, destacan la edad inferior a 15 años, localización respiratoria o de oído medio de la infección, paciente seropositivo para el VIH, la administración previa (6 meses) de betalactámicos y la adquisición nosocomial de la infección [14]. 3. INFECCIONES POR S. PNEUMONIAE DE INTERÉS EN CUIDADOS INTENSIVOS De las infecciones con origen en la comunidad de interés para el intensivista, cuyo responsable sea el SP, destacan la neumonía, la meningitis y las bacteriemias derivadas de dichos procesos. 3.1. Neumonía comunitaria grave (NCG) por S. pneumoniae Los diferentes estudios epidemiológicos que ofrece la literatura, establecen en torno al 45% los casos de NCG sin filiar microbiológicamente, y aproximadamente el 25% de los filiados son producidos por SP [15, 16]. Dada la necesidad de utilizar antibioterapia empírica hasta disponer de la información microbiológica necesaria para dirigir el tratamiento, y la asociación entre la adecuación de la misma y el pronóstico [17], cabría pensar que la presencia de SP resistente a penicilina incrementaría la mortalidad. Sin embargo, esto no ocurre así, como demuestran Pallarés y col. [18], Georges y col. [19] y Moroney y col. [20] en sus estudios. El estudio de Pallarés [18] objetiva la ausencia de incremento de la mortalidad por la presencia de SP resistente a penicilina y SP resistente a cefalosporinas de tercera generación, en neumonías comunitarias debidas a SP, en una serie de 10 años (504 pacientes), una vez corregidos los factores de gravedad. En el estudio de Georges (neumonías comunitarias causadas por SP) [19], estudian por separado la adecuación de la antibioterapia, que sí se asocia a mortalidad (p = 0,01) y la presencia de resistencia a la penicilina, que no lo hace (p = 0,44). También demuestran la asociación con mal pronóstico de la presencia de disfunciones orgánicas referidas a sepsis, leucopenia, complicaciones propias de UCI y edad superior a 65 años. A conclusiones similares llega también Moroney en su estudio [20], si bien aporta una serie retrospectiva. En otro estudio realizado en Barcelona [21], tampoco se asocia a mortalidad la presencia de neumonía debida a SP resistente a penicilina, pero se identifica con peor pronóstico la presencia en este grupo de bacteriemia. En el mismo sentido, aunque con menor calidad de evidencia por referirse a datos retrospectivos, el estudio realizado por Metlay [22], que tampoco encuentra diferencias en cuanto a mortalidad por el aislamiento de SP resistente a penicilina (aunque sí en cuanto a incremento en complicaciones supurativas), aporta la asociación de mortalidad con el subgrupo en el que se detecta bacteriemia por SP resistente a penicilina. 83 01-SEPSIS copia 18/4/06 10:12 Página 84 SEPSIS GRAVE El incremento de las cepas de SP resistente a penicilina durante los últimos años, y el hecho de no haber aumentado el número de fracasos terapéuticos en los estudios clínicos, hacen pensar que el éxito terapéutico resida más en la consecución de una penetración tisular y acumulación de antibiótico en el tejido pulmonar, que en la consecución de ciertos niveles séricos del fármaco. Esto es lo que ocurre habitualmente cuando utilizamos betalactámicos, macrólidos y fluorquinolonas, en el caso de la neumonía neumocócica, pues se acumulan en el tejido pulmonar varias veces por encima de su concentración sérica (hasta 10 veces), haciendo susceptibles a gérmenes que están por encima del valor de resistencia establecido por la NCCLS [23]. Sin embargo, cuando la neumonía no se limita al parénquima pulmonar y se produce bacteriemia, sí parece lógico que aumente la mortalidad cuando se produce la inadecuación de la antibioterapia, como objetivan los estudios previamente referidos. Si el objetivo de la terapia es mantener durante al menos el 50% del intervalo entre dosis una CMI superior a la del SP aislado, con dosis de 8-15 millones UI/día de penicilina, dividida en 4-6 administraciones, podemos considerar sensibles a SP con CMI < 4 ugr/mL, en el caso de neumonías del adulto no bacteriémicas, ni con extensión meníngea [24]. Por otro lado, los macrólidos no son buena alternativa al tratamiento con betalactámicos en neumonías por SP resistentes a penicilina, dado que aproximadamente el 60% de estos organismos son resistentes también a este grupo de fármacos [25], si bien este punto no está absolutamente aclarado. A la vista de los datos publicados hasta la actualidad, la alternativa más razonable para este grupo de pacientes afectos de infección pulmonar por SP con alta resistencia a penicilina y macrólidos es el uso de una nueva fluorquinolona, del tipo del levofloxacino [26, 27]. Recordemos que la rifampicina no debe ser utilizada como monoterapia, dada la rápida emergencia de resistencias [28]. La antibioterapia empírica en pacientes afectos de neumonía de gravedad moderada (ingresados en hospital y fuera de Intensivos), debe ser combinada, incluyendo una cefalosporina de segunda (cefuroxima) o tercera generación (cefotaxima o ceftriaxona), y un macrólido (eritromicina o claritromicina), recomendando reservar la fluorquinolona (levofloxacino en nuestro medio) para los casos comprobados de aislamientos de SP con alta resistencia a penicilina (CMI > 4 ug/mL) [3]. En cuanto a la antibioterapia empírica de pacientes afectos de NCG (críticos ingresados en Intensivos), debe de ser combinada, incluyendo una cefalosporina de tercera generación (cefotaxima o ceftriaxona), combinada con un macrólido (eritromicina o claritromicina) o una fluorquinolona (levofloxacino) [3]. La combinación de una cefalosporina de tercera generación y una fluorquinolona parece lo más adecuado en casos de bacteriemia y/o extensión de la infección neumocócica a otros órganos, como quedó explicado anteriormente. La vancomicina en el entorno del paciente crítico afecto de NCG no ha sido todavía bien documentada, pero caso de incluirla en el régimen empírico, ha de ser retirada lo antes posible dada la aparición de posibles resistencias, habiéndose ya documentado SP con tolerancia a vancomicina [29]. Así mismo, ya se han descrito casos de SP con susceptibilidad reducida a fluorquinolonas en Canadá [30]. Por los motivos expuestos, considerar la emergencia de resistencias a la hora de seleccionar la antibioterapia, tanto empírica como dirigida, parece rentable desde el punto de vista clínico. En último término, y al hilo de lo expuesto anteriormente, los casos que ocurren en pacientes alérgicos a betalactámicos serían candidatos para recibir una fluorquinolona en monoterapia, combinada o no a vancomicina, o rifampicina. 3.2. Meningitis neumocócica Para esta localización de la infección por SP, es para cuando las CMI estandarizadas como sensibles, intermedias y altas definidas por el NCCLS, referidas en este texto previamente, alcanzan toda su importancia. En cuanto a la incidencia, es en la actualidad, una vez generalizada la vacunación conjugada frente a Haemophilus influenzae y Neisseria meningitidis del grupo C, la más frecuente en niños (excepto el periodo neonatal) y adultos, junto con la producida por la Neisseria meningitidis del grupo B, y a distancia por Listeria monocytogenes [31]. Centrando el problema en nuestro país, las figuras más recientes publicadas de aislamientos de SP y su resistencia a antibióticos pertenecen al estudio de Oteo y col. [13] para la Red Europea de Vigilancia de Resistencia a Antibióticos, y se refieren al año 2000. Incluye 622 aislamientos (LCR -5,5%- y sangre -94,5%-); el 33,1% presentaron sensibilidad disminuida para la penicilina (22,2% intermedia y 10,9% alta). Fueron no sensibles a cefotaxima el 11%, el 21,1% resistentes a la eritromicina y el 2,4% resistentes a ciprofloxacino. Si comparamos estas cifras con las del estudio de Navarro y col. [32], que publica los datos de la Comunidad de Aragón durante los años 1995-1996 en 301 aislamientos clínicos, refiriendo un 61,8% de cepas con sensibilidad disminuida para la penicilina (20,6% de alta resistencia), siendo resistentes a eritromicina, cloranfenicol, tetraciclina, cotrimoxazol, ciprofloxacino, cefotaxima y cefepime del 30,9%, 30,2%, 40,9%, 66,4%, 13,3%, 13,8% y 14,9% respectivamente, el problema de la resistencia antibiótica del SP parece estabilizado y con tendencia al decremento. 84 01-SEPSIS copia 18/4/06 10:12 Página 85 CAPÍTULO 9: TRATAMIENTO ANTIBIÓTICO DE LAS INFECCIONES GRAVES POR STREPTOCOCCUS PNEUMONIAE MULTIRRESISTENTE Es de reseñar que la mayoría de las cepas que mostraban resistencia a eritromicina, ciprofloxacino y cefotaxima, estaban en el grupo de la sensibilidad disminuida para la penicilina en los dos estudios analizados. Globalmente, la etiología neumocócica de la meningitis es la que causa mayor mortalidad, pues la debida a Listeria es más grave, pero mucho menos frecuente. Desde el punto de vista clínico-epidemiológico, también hay que hacer referencia a que muchas veces es producida por una infección en la vecindad, como es el caso de la otitis media, localización en la que es más frecuente el aislamiento de SP resistente a la penicilina [33]. En lo referente a las secuelas, la situación no es menos preocupante, pues se presentan hasta en el 25% de los casos, siendo las alteraciones cognitivas y la incapacidad para el aprendizaje las más frecuentes y discapacitadoras; se consideran secundarias a la apoptosis neuronal a nivel del hipocampo, de la que parece responsable la traslocación del Factor Inductor de Apoptosis Neuronal (FIA) inducida por las toxinas bacterianas del SP, y en particular, la neumolisina y el H2O2 [34, 35]. Si tenemos en cuenta que en estudios experimentales en conejos, se ha determinado que se han de alcanzar concentraciones de antibiótico en el LCR 8-10 veces superiores a la CMI del germen responsable para tener respuestas clínicas satisfactorias [36], y que las concentraciones máximas alcanzables de penicilina en LCR son de 1 microgr/mL, es predecible una mala respuesta cuando la cepa de SP muestra algún grado de sensibilidad disminuida para este antimicrobiano. Siguiendo el mismo razonamiento teórico, cefotaxima y ceftriaxona pueden alcanzar concentraciones en LCR entre 3-15 microgr/mL, y además muestran CMI 2-4 veces menores que para penicilina, por lo que constituyen la base del tratamiento empírico, hasta conocer el perfil de resistencia del germen en el caso particular [37], siendo las dosis utilizadas de cefotaxima 300-400 mg/kg/día (máximo 24 gr/día) y las de ceftriaxona 70 mg/kg/día (máximo 4 gr/día). Se desprende de lo antedicho que niveles de resistencia altos para estos antibióticos han conducido a fracasos terapéuticos, por lo que en zonas con alta prevalencia de resistencia a beta-lactámicos, se asocia vancomicina al tratamiento empírico [14, 38-40], a dosis de 30 mg/kg/día. Esta asociación parece haber demostrado sinergia en el modelo animal, por lo que es ampliamente recomendada tanto para el tratamiento empírico, como para el dirigido frente a una cepa que presente cualquier grado de resistencia a la cefotaxima, pero no debe darnos una seguridad absoluta, tanto porque esta sinergia no está comprobada en el humano cuanto por el uso hoy en día generalizado de la terapia adyuvante con dexametasona, que puede hacer disminuir la concentración de ambos antibióticos en el LCR [41-44]. Además, y como ya hemos referido anteriormente, la reciente descripción aunque no bien documentada, de cepas de SP tolerantes a la vancomicina, acentúan el problema y obligan a plantearnos otras alternativas [29, 45]. Como medida de seguridad, debemos seguir recomendando la punción lumbar de control a las 24-48 horas de iniciar el tratamiento en todos los pacientes. Otra pauta antibiótica que tiene bastante aceptación entre los casos de meningitis por SP resistente a cefotaxima, si bien todavía no tiene refrendo documentado en ensayos clínicos controlados que aporten un nivel elevado de calidad de la evidencia, es la asociación de cefotaxima/ceftriaxona y rifampicina, pues el nivel de resistencia del SP para este último es muy escaso, y las CMI habituales son menores de 0,12 mcg/mL, alcanzándose concentraciones en el LCR en torno a 1 mcg/mL con dosis de 600 mg/día. Sin embargo, es de sobra conocida su capacidad de inducir resistencias cuando se utiliza en monoterapia, por lo que su uso debe ser combinado con otro antibiótico, excepto cuando se administra para la profilaxis de la enfermedad meningocócica (durante dos días). En el caso de asociación con cefalosporinas, se ha documentado en un estudio realizado en niños afectos de meningitis por SP resistente a cefalosporinas un aumento significativo de la acción bactericida de la ceftriaxona [46]. Ante la alta prevalencia en nuestro medio de resistencia al cloranfenicol por parte del SP, ya no se considera como tratamiento electivo en pacientes alérgicos a betalactámicos; en estos casos, la asociación de vancomicina y rifampicina muestra un buen perfil de seguridad, y cabe también como aproximación al tratamiento antimicrobiano en casos de SP con resistencia elevada a cefalosporinas. Esta asociación se ha testado experimentalmente en el modelo de meningitis del conejo, junto con la administración de dexametasona, comprobando la ausencia de sinergia, pero consiguiendo una erradicación bacteriológica de las meninges en 48 horas, mostrando la misma eficacia que cada uno de ellos por separado. La combinación de ambos permite el uso de rifampicina sin riesgo de aparición de resistencias y mantiene concentraciones de vancomicina en LCR más elevadas cuando se administra conjuntamente dexametasona, que si se trata con vancomicina en monoterapia [47, 48]. La situación actual de conocimientos, nos lleva a pensar que probablemente el futuro no está en los betalactámicos, siendo una buena alternativa teórica las fluorquinolonas, pues presentan una buena penetración en LCR y una excelente actividad frente a SP. Así, han sido testadas tanto experimentalmente como en la clínica, siendo referidos unos resultados prometedores, observándose un aumento de la actividad bactericida de la combinación cefotaxima/ceftriaxona y levofloxacino [49-51]. 85 01-SEPSIS copia 18/4/06 10:12 Página 86 SEPSIS GRAVE El gran problema surge de la emergencia de resistencias a este grupo terapéutico durante los últimos años [52-54], con el consiguiente incremento de las CMI que hará inviable su utilización para esta patología, por lo que no han sido testados hasta la actualidad en ensayos clínicos para esta patología, quedando como opción puntual en casos de multirresistencias, si bien se ha de tener en cuenta que la aparición de una susceptibilidad disminuida para penicilina en el SP, suele condicionar otras resistencias a antimicrobianos, como es el caso de las fluorquinolonas. Otro antimicrobiano útil en casos aislados, pero no controlado mediante ensayos clínicos para la indicación de meningitis producida por SP resistente a cefalosporinas e incluso quinolonas, es cefepime, que ha sido testado en el modelo experimental de meningitis del conejo, mostrando una elevada concentración en LCR (5,3-10 mcg/mL para una dosis de 100 mg/kg) que permite el tratamiento de bacterias con CMI de hasta 4 mcg/mL [55, 56]. El grupo de carbapenemas también puede ofrecer una alternativa válida en casos de SP resistentes a cefalosporinas; entre ellos, el perfil farmacológico más favorable lo presenta el meropenem, dado que no produce crisis convulsivas, como es el caso del imipenem. El meropenem ha sido probado experimentalmente en el modelo de meningitis del conejo, obteniendo unas concentraciones en LCR bactericidas para SP con resistencia alta a penicilina (> 4 mcg/mL), habiendo sido ensayado en monoterapia y combinado con vancomicina, rifampicina y ceftriaxona, sin documentarse sinergia con ninguno de ellos, excepto en el caso de asociarse a levofloxacino [57-60]. Por último, haremos referencia a la reciente alternativa que supone el linezolid, perteneciente al grupo de las oxazolidinonas, que presenta una CMI entre 0,4-4 mcg/mL para el SP con sensibilidad disminuida a penicilina. Su farmacocinética permite el paso a través de la barrera hematoencefálica (BHE), alcanzando unas concentraciones en el LCR entre 1,6-7 mcg/mL con dosis de 40 mg/kg/día, persistiendo hasta 6 días de tratamiento, o sea, una vez la BHE ha sido restablecida en parte, o por completo. Estas razones le hacen valorable en casos de infección meníngea por SP resistente a penicilina, así como por otros gérmenes gram-positivos multirresistentes. Sin embargo, es de reseñar la menor efectividad de linezolid frente a SP sensible a penicilina comparado con cefotaxima/ceftriaxona, así como su escasa capacidad bactericida marginal, que, junto con un retardo de 4 horas en su acción antibacteriana a nivel meníngeo, hacen que su papel en la infección meníngea por Streptococcus pneumoniae, tanto sensible como con sensibilidad disminuida para la penicilina, sea realmente incierto [61, 62]. 4. BIBLIOGRAFÍA 1. Jacobs MR, Koormhof HJ, Robins-Browne RM, et al. Emergency of multiply resistant pneumococci. N Engl J Med 1978; 299: 735-740. 2. Oteo J, Campos J. Valor de los sistemas de vigilancia de resistencia a antibióticos. Enferm Infecc Microbiol Clin 2003; 21: 123-125. 3. Heffelfinger JD, Dowell SF, Jorgensen JH, Klugman KP, Mabry LR, Musher DM, et al. 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Vizcaya INTRODUCCIÓN La neumonía causada por Legionella spp. es una de las infecciones respiratorias adquiridas en la comunidad más frecuentes en nuestro medio. Es un proceso que ocasionalmente se asocia con una importante morbimortalidad y que requiere el ingreso del paciente en Unidades de Cuidados Intensivos. En estos casos, el tratamiento inadecuado se asocia a una considerable mortalidad. Por dichas razones, tanto en cuanto a frecuencia, como por la importancia de adecuar el tratamiento inicial, revisamos en este capítulo algunos aspectos del tratamiento de la infección por Legionella spp. Legionella es un bacilo gramnegativo aerobio no encapsulado. El género Legionellacea está formada por más de 40 especies de las cuales Legionella pneumophilla que origina el 90 % de las infecciones, está constituida por 15 serogrupos, de los que el 1, 4 y 6 son los que con mayor frecuencia causan infecciones en humanos. Una característica de Legionella pneumophilla es que no crece en medios de crecimiento microbiológico habituales (1), lo que dificulta su aislamiento y diagnóstico, por lo que se ha buscado otros métodos para su identificación. El medio recomendado para el cultivo de Legionella es el BCYE-_ suplementado con polimixina B, anisomicina y cefamandol. Es un microorganismo que crece con facilidad en medio acuático. La colonización de los tanques de agua se produce con más frecuencia en tanques de baja temperatura (inferior a 60º), de configuración vertical, de muchos años de uso y con agua con elevadas concentraciones de calcio y magnesio. Este modo de contaminación supone la fácil difusión entre la población, lo que representa un riesgo de gran importancia en salud pública. El modo de transmisión a personas es seguramente múltiple (aerosilazación, aspiración, etc.) pero la vía pulmonar es probablemente la puerta de entrada única ya que la afección pulmonar se presenta virtualmente en todos los casos, si bien puede haber diseminación hematógena y producir afectación de otros órganos como pericardio, endocardio, peritoneo, etc. Una vez en el organismo su crecimiento es intracelular, lo que condiciona la necesidad de emplear antibióticos que tengan efecto a ese nivel, por lo que no son útiles muchos de los antimicrobianos empleados en infecciones respiratorias causadas por otros patógenos, es decir requiere un tratamiento específico, al que solo se llegará si existe un alto grado de sospecha de la infección. En las neumonías de origen comunitario que ingresan en UCI Legionella pneumophilla constituye una de las tres causas más importantes en cualquiera de las series que consideremos dentro del mundo occidental, si bien puede variar su frecuencia dependiendo del área geográfica, ya que es más frecuente en países cálidos del área mediterránea (2) que en países nórdicos. En nuestro país la incidencia es de 0,77 por cada 100.000 habitantes, mientras que en el área catalana es de 3,5. Adquirida en la comunidad, es más frecuente en pacientes fumadores, con broncopatía crónica, edad avanzada, trasplantados, inmunodeprimidos, alcohólicos y con insuficiencia renal, sin embargo es menos frecuente que otras etiologías en pacientes con infección por VIH. En cuanto a las de origen nosocomial no está tan claro la influencia de estos factores de riesgo (3). La infección puede ser grave incluso en pacientes sin ningún factor de riesgo de los mencionados, por lo que no debe dejar de cubrirse esta posibilidad, pero también es cierto lo contrario, es decir, se pueden dan casos de neumonía limitada y sin criterios de gravedad. El periodo de incubación de la enfermedad es entre 2 y 10 días. Desde el punto de vista clínico puede variar desde cuadros pseudogripales consistentes en febrícula y tos (fiebre de Pontiac), hasta neumonías acompañadas de fallo 91 01-SEPSIS copia 18/4/06 10:12 Página 92 SEPSIS GRAVE multiorgánico (4). Es frecuente la diarrea (20 – 50% de casos) así como el dolor abdominal y bradicardia relativa. Radiológicamente aparece un infiltrado alveolar que puede ser de inicio unilateral con características lobares o parcheadas, con o sin derrame pleural acompañante. No hay características radiológicas específicas de la neumonía de esta etiología. Desde el punto de vista de diagnostico clínico (1,4,5) hay tres características típicas: 1) Observación de gran cantidad de neutrófilos en muestras respiratorias, pero sin aislamiento de patógenos; 2) Hiponatremia inferior a 130 mEq/L. y 3) Mala respuesta al tratamiento con betalactámicos. Sin embargo, ninguno de los datos clínicos es suficientemente específico de neumonía por Legionella, por lo que todos los pacientes con neumonía grave, como los que requieren ingreso en Unidades de Cuidados Intensivos, deben ser tratados de forma empírica con antimicrobianos que cubran este patógeno. La mortalidad es superior en aquellos pacientes con mayor gravedad de la enfermedad, inmunodepresión, según la fuente de infección (nosocomial mayor que comunitario), la ineficacia del tratamiento administrado y el retraso en el inicio de tratamiento adecuado (6). También se ha sugerido una mayor mortalidad asociada al serogrupo 6 y en pacientes que presentan hiponatremia. La mortalidad es menor (inferior al 5%) en algunas de las series publicadas en los últimos años (7) como consecuencia de una mejor identificación de los pacientes susceptibles y de una más amplia cobertura antibiótica, aunque en otras series se comunica una mortalidad más elevada a pesar de un diagnóstico y tratamiento precoz (8). Con respecto al diagnóstico microbiológico existen varias posibilidades con diferentes indicaciones (1, 9); algunas servirán como método de diagnóstico rápido para el tratamiento inicial de pacientes, mientras que otras servirán para estudios epidemiológicos y de identificación de focos de infección. En ocasiones el patógeno puede observarse en la tinción de Gram pero puede ser fácilmente confundido con H. influenzae. Como ya hemos dicho, el cultivo de Legionella debe realizarse en medios específicos, donde el crecimiento es, de todos modos, lento (3 a 5 días). El método de fluorescencia directa en muestras respiratorias requiere para su positividad gran cantidad de microorganismos en la muestra, por lo que frecuentemente es negativa a pesar de la positividad obtenida con otras técnicas. La detección de anticuerpos en suero con incremento de títulos entre 4 y 12 semanas de la primera muestra, ha sido el método más empleado para diagnóstico a posteriori, por lo que solamente tiene interés para estudios epidemiológicos. La detección de antígenos en orina es un método sencillo y rápido, aunque solo está comercializado el kit que detecta el antígeno para la Legionella pneumophila serogrupo 1, que constituye cerca del 80 % de todas las neumonías causadas por L. pneumophila por lo que su negatividad no excluye por completo la ausencia de infección por este patógeno. Además, en neumonías nosocomiales es más frecuente serogrupos distintos del tipo 1 por lo que la negatividad de este test no excluye la presencia de neumonía por Legionella spp. La PCR en distintos fluidos corporales no tiene una sensibilidad suficientemente elevada como para ser recomendable. En la tabla 1 se expresa la sensibilidad y especificidad de los diferentes métodos de diagnóstico, así como el tiempo requerido para su realización. Tabla I. Métodos diagnósticos de infección por Legionella Método Sensibilidad (%) Especificidad (%) Tiempo requerido Cultivo en esputo 10-80 100 3-7 días Fluorescencia directa 33-70 95-99 2-4 horas Anticuerpos en suero 40-70 95-99 1-6 meses ELISA > 90 99-100 2-3 hrs. Inmunocromatografía > 90 99-100 15 min. PCR (suero, orina, esputo) 33-70 98-100 2-4 hrs. Antígeno urinario Tomado de Roig J. JAC 2003; 51: 1119. 92 01-SEPSIS copia 18/4/06 10:12 Página 93 CAPÍTULO 10: TRATAMIENTO DE LA INFECCIÓN POR LEGIONELLA TRATAMIENTO DE LA NEUMONÍA POR LEGIONELLA La primera premisa en el adecuado tratamiento de la neumonía por Legionella es el inicio precoz del tratamiento antibiótico. Varios estudios (10, 11) han confirmado un mejor pronóstico cuando el tratamiento antibiótico se inicia antes de 4 u 8 horas desde el diagnóstico de la infección. También hay que insistir en la necesidad de tratar empíricamente frente a Legionella pneumophilla a todos los pacientes con neumonía comunitaria grave hasta que se haya descartado como causante de la infección. Los antibióticos actualmente en uso que son activos frente a Legionella son: macrólidos, quinolonas, rifampicina, tetraciclinas y cotrimoxazol (3, 12,13). También hay algunos datos disponibles de quinupristina-dalfopristina y de telitromicina aunque por el momento son escasos. Nuevos antibióticos en fases aún experimentales pueden añadirse a esa lista. No hay ningún estudio clínico randomizado comparativo de la eficacia de un antibiótico sobre otros, por lo que la elección de uno u otro se basará en los datos que se disponen de la investigación experimental, de los estudios de cohortes y de las opiniones de expertos. Tampoco es probable que estos estudios randomizados comparativos vayan a realizarse nunca debido al elevado número de pacientes necesario. Aunque hay disparidad de resultados dependiendo del método de investigación empleado, parece que hay una buena correlación entre los resultados obtenidos en pruebas experimentales en el laboratorio (tanto en modelo animal como en modelos celulares in vitro) y los resultados en clínica en humanos, o al menos parece que las diferencias que pudieran existir no son clínicamente relevantes, por lo que en algunos aspectos será necesario tener en consideración los datos obtenidos en el laboratorio (14). El antibiótico ideal para el tratamiento de la neumonía por Legionella debe cumplir dos requisitos imprescindibles: Alcanzar altas concentraciones intracelulares y ser bactericida. Además de estos dos requisitos se debe tener en cuenta otros aspectos: relación con la política antibiótica en cada hospital, las posibles interferencias con otros medicamentos, efectos secundarios, inducción de resistencias, comodidad de posología, disponibilidad de vía intravenosa y oral y mejor coste-eficacia. Los antibióticos más comúnmente empleados en el tratamiento de esta infección son los macrólidos y quinolonas. MACRÓLIDOS La utilidad de la eritromicina se constató en el primer brote de la enfermedad de los legionarios (Philadelphia, 1976) al comprobar que los pacientes tratados con este antibiótico o con tetraciclinas tenían una mortalidad un 50 % inferior a los tratados con betalactámicos. Posteriormente, y hasta la aparición de quinolonas es el antibiótico que se ha utilizado con mayor frecuencia, durante más de 15 años, para el tratamiento de la neumonía por Legionella. Sin embargo tiene dos condicionantes importantes que han hecho que actualmente no deba usarse (14), a saber: el elevado grado de efectos secundarios sobre todo a nivel gastrointestinal y el hecho de que eritromicina frente a Legionella sea un antibiótico bacteriostático, por lo que debía asociarse a rifampicina en los casos más graves. Se han descrito fracasos de tratamiento en pacientes inmunodeprimidos tratados con eritromicina. Los nuevos macrólidos, claritromicina y azitromicina, se comportan como bactericidas, tienen un adecuado nivel de penetración intracelular a nivel de macrófagos y leucocitos de tejido pulmonar y tienen muchos menos efectos secundarios que eritromicina (15). Estos macrólidos tienen formulaciones para administración por vía intravenosa y oral y una farmacocinética con larga vida media, lo que permite su administración en una o dos tomas diarias. No hay estudios clínicos comparativos entre claritromicina y eritromicina. Estudios de experimentación en animales sugieren una mayor efectividad de azitromicina con respecto a claritromicina, por una mayor penetración en polimorfonucleares, produciendo una inhibición irreversible del crecimiento de Legionella, ya que el efecto postantibiótico de la azitromicina es superior al de claritromicina (16). Sin embargo los resultados con claritromicina tanto intravenosa como oral han sido buenos, por lo que en este momento no se puede hablar de superioridad, en cuanto a eficacia clínica, de un tratamiento con respecto a otro. Actualmente se está investigando en modelos animales el efecto antiinflamatorio de los macrólidos a nivel pulmonar, que pudieran tener influencia en la evolución de los pacientes. Los inconvenientes de los macrólidos como grupo se centran en dos aspectos; los efectos secundarios y las interacciones farmacológicas. De entre las primeras, los efectos secundarios más frecuentes con eritromicina son alteraciones gastrointestinales, ototoxicidad y flebitis. Estos efectos secundarios son mucho más infrecuentes en pacientes tratados con los otros macrólidos. Con respecto a las interacciones farmacológicas las más importante es la descrita con eritromicina y claritromicina con cliclosporina e inhibidores de proteasas. Aunque no se ha publicado esta interacción con respecto a azitromicina, lo más recomendable es evitar la utilización de macrólidos en pacientes trasplantados que requieren tratamiento con ciclosporina. Las dosis de macrólidos recomendadas para el tratamiento de neumonía por Legionella son: azitromicina 500 mgrs al día oral o intravenoso y claritromicina 500 mgrs oral o intravenoso cada 12 horas. 93 01-SEPSIS copia 18/4/06 10:12 Página 94 SEPSIS GRAVE QUINOLONAS El otro grupo de antimicrobianos en el que se ha comprobado su eficacia para el tratamiento de la infección por Legionella ha sido el de las quinolonas. Aunque desde hace años se conoce la actividad de ciprofloxacino y ofloxacino frente a organismos intracelulares, las nuevas quinolonas actualmente en uso (levofloxacino, moxifloxacino, gemifloxacino, pefloxacino, sparfloxacino, etc.) tienen una actividad frente a Legionella superior que ciprofloxacino, sobre todo trovafloxacino (actualmente retirada del mercado) y sparfloxacino (no comercializada). Solamente está disponible la presentación intravenosa de ciprofloxacino y levofloxacino y en nuestro país está comercializada la presentación oral de moxifloxacino, pero de momento no lo está la vía intravenosa. Por lo tanto, la quinolona de elección en la neumonía grave por Legionella debe ser levofloxacino por su posibilidad de administración intravenosa y oral. Además levofloxacino tiene una mejor cobertura frente a Streptococcus pneumoniae que ciprofloxacino, lo que favorece su empleo en terapia empírica. Existe experiencia clínica contrastada de tratamiento de esta infección con ciprofloxacino, ofloxacino y levofloxacino. No hay, hasta el momento, resistencias demostradas de Legionella a este grupo de antibióticos, mientras que solo se ha publicado un caso de fracaso microbiológico con azitromicina La quinolonas, como grupo, han demostrado una excelente actividad tanto en modelos animales como en estudios in vitro frente a Legionella (17), superior a eritromicina. In vitro, levofloxacino ha demostrado superior actividad que los macrólidos y doxiciclina (18). El efecto postantibiótico de las quinolonas es en general superior al de los macrólidos, pero entre las quinolonas el menor efecto postantibiótico se produce con levofloxacino, mientras que el mayor entre macrólidos es con azitromicina. Prácticamente no hay diferencias entre levofloxacino y azitromicina con respecto a este efecto. Recientemente (19) se ha hecho hincapié en nuestro país de que el inicio del tratamiento con levofloxacino, de forma precoz a partir de la determinación de antígenos urinarios, ha hecho diminuir la mortalidad, con respecto a años previos. En este trabajo se resalta una más rápida respuesta clínica con levofloxacino que con eritromicina o claritromicina, permitiendo una estancia hospitalaria más corta, aunque no existen diferencias en las complicaciones ni mortalidad. Las ventajas de las nuevas quinolonas con respecto a macrólidos es la práctica ausencia de interacciones medicamentosas, lo que hace que sea más indicado el empleo de levofloxacino en pacientes que requieren tratamiento inmunosupresor. Las dosis de quinolonas recomendadas son de 400mg cada 8 horas por vía intravenosa de ciprofloxacino, 400 mgrs al día de moxifloxacino (oral) y 500 mgrs día de levofloxacino, si bien con este antibiótico, y para el tratamiento de otras infecciones, en pacientes graves, se ha recomendado la dosis de 500 mgrs cada 12 horas y actualmente está ensayándose el empleo de dosis de 750 mgrs cada 24 horas. Aunque se ha demostrado actividad in vitro de otros antimicrobianos frente a Legionella, como rifampicina, trimetoprim-sulfametoxazol, tetracilinas, cloramfenicol, quinupristina-dalfopristina, o telitromicina, la experiencia clínica, excepto con rifampicina es muy escasa, por lo que no puede recomendarse su uso para el tratamiento de esta infección. La rifampicina es activa frente a Legionella intra y extracelular, pero nunca debe utilizarse en monoterapia ya que se ha demostrado la aparición de resistencias (12) Se ha utilizado combinada con eritromicina en casos graves de neumonía por Legionella de evolución tórpida, sin embargo no existe más que datos anecdóticos sobre la utilidad clínica de esta combinación, por lo que hoy en día, con otras posibilidades de tratamiento parece poco razonable su uso. Se ha demostrado actividad sinérgica con la combinación de rifampicina y eritromicina, así como el primero con ciprofloxacino y éste con eritromicina; pero no hay constancia de sinergismo de rifampicina o eritromicina con levofloxacino, por lo que la combinación de nuevos macrólidos con muevas quinolonas no parece aportar ningún beneficio. Tampoco hay constancia de la utilidad clínica de tratamientos coadyuvantes en la neumonía por Legionella grave o con mala evolución, aunque se ha investigado el empleo de corticosteroides y de interferón-_. ELECCIÓN Y DURACIÓN DEL TRATAMIENTO Como hemos dicho, no existe una clara demostración de la superioridad del tratamiento con nuevas quinolonas o nuevos macrólidos. Sin embargo, además del trabajo referido anteriormente (18), otros dos estudios observacionales (19, 20) en nuestro país apuntarían a favor del empleo de levofloxacino al obtener un menor porcentaje de complicaciones, una resolución más rápida de la fiebre y una menor estancia hospitalaria en estos pacientes en comparación con los tratados con eritromicina o claritromicina. No se ha encontrado diferencias en la mortalidad. No hay estudios similares que comparen la respuesta según el tratamiento sea con levofloxacino o azitromicina. De todos modos, la elección de uno u otro antibiótico dependerá de otros factores, teniendo en cuenta que la eficacia microbiológica estará prácticamente garantizada sea cual sea la elección que se haga. De esos otros factores habría que destacar: 94 01-SEPSIS copia 18/4/06 10:12 Página 95 CAPÍTULO 10: TRATAMIENTO DE LA INFECCIÓN POR LEGIONELLA • Necesidad de cubrir otros patógenos, por sospecha de infección mixta o de etiología no confirmada. Por ejemplo, las quinolonas permiten una cobertura razonable de cocos grampositivos y bacilos gramnegativos incluyendo Pseudomonas (aunque no en monterapia para este microorganismo), por el contrario, las resistencias de S. pneumoniae a los macrólidos es un problema creciente, aunque de momento con escasa repercusión clínica. • La utilización indiscriminada de quinolonas puede condicionar la aparición de resistencias de otros microorganismos a este grupo de antibióticos, y su utilización debe enmarcarse en el contexto de una política antibiótica hospitalaria. • Algunos expertos recomiendan el empleo de quinolonas en pacientes inmunodeprimidos (13), lo que es más evidente en pacientes que requieran tratamientos con interacciones conocidas con algunos macrólidos. En cualquier caso en el paciente crítico es preferible la elección de azitromicina, sobre los otros macrólidos, o de levofloxacino sobre las otras quinolonas. Con respecto a la duración del tratamiento, debe evaluarse la forma de presentación, las comorbilidades del paciente, la presencia de complicaciones extrapulmonares y la respuesta inicial al tratamiento, así como las propiedades farmacocinéticas del antibiótico que se administre (9). En pacientes que inicialmente tienen una neumonía grave, las recomendaciones habituales (22) en pacientes inmunocompetentes es que debe mantenerse durante 10 a14 días, aunque la duración total con azitromicina es más corta (sólo 7-10 días), pero dependiendo de la evolución clínica inicial. En pacientes inmunodeprimidos tratados con levofloxacino o claritromicina el tratamiento debe probablemente mantenerse durante 21 días, para evitar recaídas, y seguramente menos tiempo si se emplea azitromicina. BIBLIOGRAFÍA 1. Yu. V.L Legionella pneumophilla (Legionnaires’ disease). In principles and practice of infectious diseases. Mandell G.L, Bennett S.E, Dobin R, 5th ed. 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BTS guidelines for the management of community acquired pneumonia in adults. Thorax 2001; 56;S4: 1- 64 96 01-SEPSIS copia 18/4/06 10:12 Página 97 Capítulo 11 TRATAMIENTO ANTIBIÓTICO DE LAS INFECCIONES GRAVES POR ENTEROCOCO AUTORES: José Barberán López Hospital Gómez Ulla, Madrid 1. INTRODUCCIÓN Muchas cosas han cambiado en los más de cien años transcurridos desde el descubrimiento del enterococo como colonizador del intestino humano (1899). Inicialmente en 1930 fue adscrito al género Streptococcus (grupo D de la clasificación de Lancefield), por su similitud morfológica (cocos grampositivos con crecimiento en cadenas), pero unas cinco décadas después en 1984 se creó el género Enterococcus gracias al conocimiento de las particularidades de sus ácidos nucleicos por biología molecular, lo cual puede explicar las importantes diferencias entre ambos géneros (localización en la flora normal, significado clínico y patrones de sensibilidad). A lo largo de estos años se han identificado numerosas especies (Tabla I), aunque la mayoría de las infecciones en el ser humano están producidas solamente por dos: Enterococcus faecalis (90%) y Enterococcus faecium (10%) de más difícil manejo por sus resistencias [1, 2]. Así mismo, durante estos años los enterococos han dejado de ser unos microorganismos meramente comensales y de escasa patogenicidad, para convertirse por detrás de Escherichia coli de forma general y de Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter baumannii y Staphylococcus spp en las unidades de cuidados intensivos, en unos de los principales agentes causales de las infecciones nosocomiales, algunas muy graves como la bacteriemia y la endocarditis [2, 3, 4]. No obstante, su significación clínica no está totalmente aclarada en las de etiología polimicrobiana. La mayor parte de los enterococos que causan infección son de origen endógeno a partir de la flora del propio paciente, como ocurre tras la cirugía o manipulaciones en el tracto intestinal. Pero cada vez es más frecuente la diseminación nosocomial interpersonal, principalmente a través de las manos del personal sanitario y la manipulación de material contaminado, como se ha podido comprobar en el estudio de los brotes detectados, sobre todo, en unidades de cuidados intensivos. Este modo de transmisión supone una amenaza para la diseminación de cepas multirresistentes. Diferentes estudios clínico-epidemiológicos han detectado algunos factores de riesgo independientes para el desarrollo de infecciones enterocócicas nosocomiales, entre los que destacan: la antibioterapia previa con cefalosporinas de tercera generación, la duración de la hospitalización, la enfermedad subyacente grave, la cirugía, el uso de procedimientos instrumentales invasores y la recepción de los pacientes en unidades de cuidados intensivos [5]. Otra de las características del enterococo son las sobreinfecciones o infecciones que aparecen durante o al poco tiempo de un tratamiento con antibióticos no activos sobre él, como ocurre con las cefalosporinas de tercera generación o fluorquinolonas [6]. Tabla I: Enterococcus spp. E. faecalis F. faecium E. durans E. avium E. casselifavus E. malodoratus E. flavescens E. gallinarum E. hirae E. mundii E. raffnosus E. solitarius E. cecorum ... 97 E. pseudoavium E.columbae E. saccharolyticus E. dispar E. sulfureus E. serioliticida 01-SEPSIS copia 18/4/06 10:12 Página 98 SEPSIS GRAVE Las infecciones que con más frecuencia produce Enterococcus spp son sin duda las urinarias, sobre todo las secundarias a cateterización y/o instrumentación del tracto urinario, donde ocupa un lugar preferente. Aunque no es habitual son la fuente más común de bacteriemia. El enterococo también suele formar parte de la etiología polimicrobiana de las infecciones intraabdominales (peritonitis y abscesos) y pélvicas, donde algunos autores cuestionan su acción patógena por su baja tasa de mortalidad, formación de abscesos y bacteriemia, y la curación con antibióticos sin actividad frente a él; no obstante se recomienda su cobertura si existe comorbilidad importante. Algo parecido sucede en la participación en infecciones mixtas como la de la herida quirúrgica y las úlceras por presión y las de los pies de los diabéticos. La bacteriemia nosocomial es la tercera causa de infección enterocócica y la que más ha aumentado en los últimos años. Suele ser secundaria a infecciones urinarias, de catéteres intravasculares e intraabdominales, aunque también puede partir de otras localizaciones. Raramente se acompaña de endocarditis (1 de cada 50 casos), pero tiene una elevada mortalidad. La endocarditis es generalmente subaguda y afecta a válvulas nativas. La meningitis es poco común y se asocia con intervenciones neuroquirúrgicas. Las infecciones respiratorias tan frecuentes en las unidades de cuidados intensivos muy raramente son enterocócicas [7]. 2. RESISTENCIAS A ANTIBIÓTICOS Unas de las principales características de los enterococos son las resistencias intrínsecas a los antibióticos (cefalosporinas, penicilinas isoxazólicas, cotrimoxazol, y de bajo nivel a la clindamicina y aminoglucósidos) y la capacidad de adquirirlas durante el tratamiento, lo cual condiciona el tratamiento de las infecciones graves que produce (Tabla II) [1]. 2.1. Resistencias a los betalactámicos Los antibióticos que actúan sobre la pared bacteriana (betalactámicos y glucopépidos), que son bactericidas, se comportan frente a Enterococcus spp como inhibidores del crecimiento. Y los aminoglucósidos para mantener su actividad bactericida sobre este microorganismo necesitan concentraciones mucho más altas que las que se pueden alcanzar con dosis terapéuticas. Esta es la razón, por la que para conseguir el efecto bactericida necesario en el tratamiento de las infecciones enterocócicas graves (endocarditis y meningitis) se requiere la sinergia de su combinación. Los antibióticos que actúan en la pared bacteriana favorecen la penetración bacteriana de los aminoglucósidos, con lo que se consigue el efecto bactericida perseguido. La resistencia de Enterococcus spp a los betalactámicos se lleva a cabo por tres mecanismos: alteración de las PBP (protein binding penicillin), producción de betalactamasas y tolerancia. La resistencia intrínseca se debe a la presencia e hiperproducción de PBP de bajo peso molecular (especialmente PBP-5), que tienen una menor afinidad por los betalactámicos. Enterococcus spp es intrínsecamente resistente a las cefalosporinas y moderadamente sensible a las penicilinas, carboxipenicilinas, ureidopenicilinas y a los carbapenémicos. Esta resistencia es más llamativa en E. faecium [6]. Las resistencias a ampicilina mediadas por modificaciones en la PBP son excepcionales en E. faecalis [8]. La producción de betalactamasas es un mecanismo de resistencia adquirido, descrito por primera vez en 1983. Está codificado por plásmidos, se transmite fácilmente por conjugación a otras cepas de Enterococcus spp y suele estar asociado a resistencia de alto nivel a aminoglucósidos. Uno de los peligros que entraña es la posibilidad de transmisión a otros cocos grampositivos por transposición, ya que los genes responsables pueden estar insertados en el cromosoma. Los enterococos productores de betalactamasas son sensibles a penicilinas unidas a inhibidores de betalactamasas (amoxicilina-clavulánico y ampicilina-sulbactam) y a imipenem [9]. El fenómeno de la tolerancia no es necesariamente intrínseco sino más bien adquirido, y supone que para que el betalactámico ejerza su acción letal necesita concentraciones al menos 32 veces más altas que la CMI. Es el mecanismo responsable de la necesidad de la asociación de un aminoglucósido para lograr un efecto bactericida. Tabla II: Resistencia a antibióticos de Enterococcus spp. Intrínseca Betalactámicos Aminoglucósidos Clindamicina Fluorquinolonas Cotrimoxazol Adquirida Betalactámicos Aminoglucósidos Glucopéptidos Fluorquinolonas Tetraciclinas Cloranfenicol Rifampicina 98 01-SEPSIS copia 18/4/06 10:12 Página 99 CAPÍTULO 11: TRATAMIENTO ANTIBIÓTICO DE LAS INFECCIONES GRAVES POR ENTEROCOCO 2.2. Resistencia a los aminoglucósidos Los enterococos presentan una resistencia intrínseca de bajo nivel a los aminoglucósidos debido a alteraciones en el transporte o en la permeabilidad de la membrana interna, que se solventa con la combinación de un betalactámico. Con el uso de aminoglucósidos de han seleccionado cepas con resistencia de alto nivel a estos fármacos (CMI ≥ 2000 µg/ml) por dos mecanismos: 1) modificación enzimática del antibiótico, de codificación plasmídica y muy frecuente; y 2) alteraciones en los ribosomas, de naturaleza cromosómica y poco frecuente en clínica. Ambas vías de resistencia fueron inicialmente detectadas frente a la estreptomicina, y más tarde en 1979 sólo por modificación enzimática frente a la gentamicina, sobre todo por la enzima bifuncional APH (2´´)-AAC (6´), que también confiere resistencia de alto nivel frente a tobramicina, kanamicina y en menor grado a amikacina y netilmicina. En España las tasas de resistencia de alto nivel frente a estreptomicina y gentamicina son del 30-68% y del 9-40%, respectivamente [1]. 2.3. Resistencia a los glucopéptidos La resistencia a la vancomicina en los enterococos fue descrita por primera vez en Europa en 1986, casi treinta años después de su introducción clínica. Estas cepas producen generan un depsipéptido D-alanil-D-lactacto que se incorpora al precursor del peptidoglicano al que los glucopéptidos no se pueden unir para bloquear la biosíntesis de la pared celular. Se han descrito cinco fenotipos de resistencia, aunque sólo tres tienen una repercusión clínica significativa: VanA, VanB y VanC, cuyas características se pueden observar en la tabla III [10]. La aparición de enterococos resistentes a glucopéptidos (ERG) se ha relacionado en Europa y Japón con la administración de avoporcina a animales y con el aumento del uso de la vancomicina debido a su mejor tolerabilidad por la purificación de la formulación, la elevación de las tasas de S. aureus resistentes a meticilina, su administración oral para el tratamiento de colitis por Clostridium difficile, y la aparición de resistencias de Enterococcus spp a betalactámicos y aminoglucósdos; la hospitalización prolongada recibiendo antibióticos; enfermedades de base graves; la inmunodepresión; y la cirugía abdominal [10]. La presión antibiótica selectiva también favorece la aparición y extensión de los ERG, específicamente las cefalosporinas de amplio espectro, otros betalactámicos y otros antibióticos con actividad anaerobicida. En este sentido los modelos experimentales sugieren que las cefalosporinas predisponen la colonización, y los antibióticos anaerobicidas la persistencia [11]. Esta resistencia ha alcanzado una gran relevancia en EEUU, donde aproximadamente la mitad de las cepas de Enterococcus spp la presenta, que llega a afectar al 95% de los E. faecium [12]. Afortunadamente en la actualidad en nuestro país no supera el 5%, aunque la amenaza de incremento existe. La resistencia de los enterococos a los glucopéptidos ha traído dos consecuencias clínicas importantes: dificultades terapéuticas y riesgo de diseminación entre ellos y a otros patógenos como Staphylococcus aureus. 3. TRATAMIENTO DE LAS INFECCIONES ENTEROCÓCICAS La elección de los antibióticos depende de la sensibilidad, de la distinción entre colonización e infección y de la localización y gravedad de la infección. Es necesario conocer la sensibilidad a la penicilina o ampicilina, incluido la pro- Tabla III: Fenotipos de resistencia de Enterococcus a glucopéptidos Microorganismo Vancomicina Teicoplanina Transferible VanA VanB VanC E. faecium E. faecalis E. gallinarum E. faecalis E. faecium E. casseliflavus Alta Moderada Baja ≥ 64 mcg/ml 32-256 mcg/ml 8-32 mcg/ml Alta Rara Rara ≥ 16 mcg/ml ≤ 0,5 mcg/ml ≤ 0,5 mcg/ml Sí Sí No 99 01-SEPSIS copia 18/4/06 10:12 Página 100 SEPSIS GRAVE ducción de betalactamasas, si existen resistencias de alto nivel a los aminoglucósidos (gentamicina y estreptomicina, ya que puede existir a uno u otro o a los dos), y el comportamiento frente a la vancomicina y otros antibióticos como quinolonas, doxiciclina, cloramfenicol, nitrofurantoina, linezolid y quinupristina/dalfopristina [10, 13, 14]. En los casos en que se considere la existencia de infección, la siguiente decisión es la elección entre un tratamiento bacteriostático con un solo antibiótico, o bactericida con una combinación [10, 13, 14]. Pueden tratarse con monoterapia las infecciones del tracto urinario, peritonitis e infecciones de la herida quirúrgica: – La ampicilina es la primera elección. – Los glucopéptidos (vancomicina o teicoplanina) son la alternativa en caso de alergia o resistencia de alto nivel a la penicilina, como suele suceder con E. faecium. – Otras opciones son cotrimoxazol, fosfomicina, nitrofurantoina o una fluorquinolona de 3ª generación como levofloxacino. La terapia combinada está indicada en la endocarditis y la meningitis, permaneciendo la duda sobre la bacteriemia, aunque se prefiere en pacientes críticos. La endocarditis debe tratarse durante 4 semanas, y se prolongará a 6 si antes del comienzo del tratamiento la sintomatología se ha prolongado más de 3 meses, la endocarditis es sobre válvula protésica o ha habido una recaída. En la meningitis la duración del tratamiento es de 2 a 3 semanas [15]. – Penicilina o ampicilina más gentamicina es actualmente la primera elección. – Vancomicina es la alternativa si hay alergia a la penicilina. – En caso de resistencia de alto nivel a gentamicina o estreptomicina se sustituye por el otro. – Si la resistencia es a ambos aminoglucósidos, se recomienda ampicilina en infusión continua durante 8 a 12 semanas, siendo necesario la retirada valvular en algunos pacientes. – En infecciones por E. faecium con resistencia de alto nivel a penicilina (CMI > 16-32 µg/ml), ésta se debe sustituir por vancomicina. – En ERG sensibles a penicilina, como suele ocurrir en muchas cepas de E. faecalis, ésta sustituye a la vancomicina. – En enterococos resistentes a glucopéptidos y con resistencia de alto nivel a la penicilina como ocurre con facilidad en E. faecium se barajan varias alternativas: 1) la asociación de vancomicina con penicilina o ampicilina, de efecto bacteriostático; 2) la triple combinación de vancomicina, ampicilina y gentamicina, que ha demostrado ser bactericida en el modelo animal; 3) teicoplanina más gentamicina, en el fenotipo VanB; y 4) los modernos fármacos, aunque poco experimentados, linezolid y quinupristina/ dalfopristina (sólo en E. faecium), cuya actividad es bacteriotática [15]. – En enterococos productores de betalactamasas la penicilina se puede sustituir por vancomicina o por penicilinas asociadas a inhibidores de betalatamasas, aunque con estos últimos hay poca experiencia en endocarditis. – En casos de multirresistencia el tratamiento se basará en las pruebas de sensibilidad y en la experiencia clínica. 4. 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INTRODUCCIÓN N. meningitidis fue descubierta en 1887 por Anton Weiselbaum, quien inicialmente le dio el nombre de Diplococcus intracellularis, aunque probablemente su existencia sea mucho más antigua. La primera descripción clínica de la meningitis meningocócica se debe a Vieusseux, en 1905. Es un diplococo Gram-negativo aerobio, que coloniza la mucosa nasofaríngea humana, la mayoría de las veces sin provocar enfermedad. Se clasifica atendiendo a las diferencias estructurales de diversos componentes: capsulares, proteínas de la membrana externa, porinas y lipopolisacárido. Solemos utilizar la clasificación más sencilla, en función de los serogrupos, categorización imperfecta porque no tiene en cuenta el fenómeno de transferencia genética que permite el intercambio interbacteriano de genes para la síntesis capsular, pero que es útil en la práctica clínica. Las técnicas y clasificaciones más sofisticadas tienen su aplicación en el campo de la investigación epidemiológica. Más del 90% de los casos de enfermedad meningocócica se deben a 5 serogrupos: A, B, C, Y o W-135. 2. EPIDEMIOLOGÍA N. meningitidis es una de las principales causas de meningitis bacteriana, sepsis grave y shock séptico en todo el mundo, si bien la mayoría de las infecciones por este microorganismo únicamente conducen a un estado de portador asintomático. Se estima que alrededor del 10% de la población en circunstancias no epidémicas es portadora de este microorganismo [1], existiendo una importante variación según la edad de los sujetos: menos del 3% en niños menores de 4 años, del 24 al 37 % en jóvenes de 15 a 24 años, e inferior al 10% en los sujetos de edad avanzada [2]. Las tasas de colonización aumentan en entornos cerrados, como estructuras militares, universidades y convivientes de casos primarios. El estado de portador puede ser transitorio, de mayor o menor duración, crónico o intermitente. Dado que el meningococo es un patógeno humano estricto, se cree que la principal fuente de infección son los portadores asintomáticos. La transmisión se realiza de persona a persona, a través de las secreciones respiratorias. Causa enfermedades esporádicas, brotes generalmente impredecibles comunitarios y más raramente nosocomiales [3, 4, 5, 6, 7], así como grandes epidemias. Actualmente, en los países económicamente desarrollados la mayoría de los casos esporádicos y epidémicos se deben a los serogrupos B y C. Las epidemias recurrentes en el África subsahariana y otras regiones desfavorecidas del mundo suelen estar causadas por microorganismos del serogrupo A, si bien acontecimientos como la dramática epidemia de 2002 en Burkina Faso debida al serogrupo W135 nos demuestra que es imprescindible mantener un sistema de vigilancia epidemiológica continuo y perfeccionar las estrategias de vacunación. Según estimaciones de la Organización Mundial de la Salud (OMS), anualmente se declaran hasta más de 500.000 casos de enfermedad meningocócica, y se producen al menos 50.000 fallecimientos en todo el mundo. Estas cifras son variables y se incrementan dramáticamente ante la existencia de una gran epidemia. En los países no industrializados, sobre todo en el llamado “cinturón de la meningitis” subsahariano las epidemias de enfermedad meningocócica son frecuentes y de gran magnitud. Durante los diez primeros meses del año 2000, solamente en África se comunicaron más de 40.000 casos de enfermedad meningocócica. En 2001 el continente africano padeció epidemias de consideración, declarando a la OMS en 2002 más de 31.000 casos. [8]. 103 01-SEPSIS copia 18/4/06 10:12 Página 104 SEPSIS GRAVE La incidencia anual globalmente hablando de los casos esporádicos es de 1 a 2 casos por 100.000 habitantes, aunque en determinadas regiones como el África subsahariana la incidencia de los casos aislados es mayor. En Europa es de 1-3 casos por 100.000 habitantes y en España, donde representa la causa más frecuente de meningitis bacteriana, se han declarado 2,34 casos por 100.000 habitantes en la temporada 2002-2003 [9]. La incidencia en los brotes y en los casos relacionados se sitúa en 5 a 10 casos por 100.000, y en las epidemias y pandemias se dispara desde 10 hasta más de 1.000 casos por 100.000. La mayor tasa de ataque se da en los 3 a 9 meses de vida, con 10 a 15 casos por 100.000 por año, existiendo un segundo pico de incidencia en los adolescentes. El entorno socioeconómico desfavorable parece ser un factor de riesgo para desarrollar la enfermedad, probablemente por ser más frecuente el hacinamiento [10, 11, 12]. También se cree que la exposición al humo del tabaco puede ser un factor de riesgo. Los brotes y epidemias se han producido sobre todo en épocas en que existe una alta incidencia de infecciones virales, y en el caso del cinturón subsahariano coinciden con la estación seca. La tasa de ataque secundaria en los contactos es de 400 a 1.000 por 100.000 cohabitantes. En los centros escolares la cifra es mucho menor, de 2 a 4 por 100.000 expuestos. Generalmente los casos secundarios surgen en las dos primeras semanas tras la detección del caso índice, pero pueden aparecer incluso meses después. Durante los años ochenta del siglo pasado, el serogrupo predominante en España fue el B. En la década posterior (a partir de 1995) asistimos a un aumento en la incidencia de la enfermedad en general y en la debida al serogrupo C en particular, si bien con importantes variaciones interregionales [13]. Este aumento en la incidencia del serogrupo C llevó a la difusión de la vacunación, primero con una vacuna polisacárida A+C en 1997 y posteriormente en el 2000 con una vacuna conjugada frente al C de mayor efectividad. 3. PATOGENIA La mayoría de las cepas recuperadas de pacientes pertenecen a un número limitado de clones, mientras que las procedentes de portadores tienen una gran diversidad genotípica, siendo sólo unas pocas invasivas. En estos portadores, la colonización orofaríngea adicional con otros microorganismos patógenos o comensales puede inducir al intercambio genético, resultando en la aparición de nuevas cepas de meningococo hipervirulentas [14]. El meningococo colonizador es internalizado por las células no ciliadas de la mucosa. En ocasiones, por motivos aún no aclarados, N. meningitidis invade la submucosa, pudiendo surgir la bacteriemia y la diseminación metastásica, y con ellas las diferentes formas clínicas de la enfermedad meningocócica. Existe una importante investigación sobre los factores de virulencia, básica para el desarrollo de nuevas estrategias terapéuticas y de inmunización. Probablemente el principal componente patogénico es la cápsula polisacárida, que proporciona al meningococo protección antifagocítica y antibactericida. Otros factores relevantes son: las proteínas de la membrana externa facilitadoras de la adhesión, porinas PorA y PorB; el lipooligosacárido que contiene el lípidoA o endotoxina. Esta endotoxina es un mediador en el proceso de inducción de citocinas con una potente acción proinflamatoria. Además de este efecto indirecto, el meningococo invade directamente el endotelio, que una vez activado sintetiza factores procoagulantes y proadherentes. 4. MANIFESTACIONES CLÍNICAS La manifestación más frecuente de la infección meningocócica es el estado de portador asintomático. La enfermedad meningocócica se presenta fundamentalmente como meningitis y sepsis, siendo actualmente la principal causa de sepsis en niños en España. La neumonía es una forma clínica poco frecuente, más incidente en adultos que en niños, generalmente descrita en casos de transmisión nosocomial y de infección secundaria del personal sanitario, cuya incidencia real no es bien conocida. Con mucha menor frecuencia se han comunicado infecciones por N. meningitidis en forma de: bacteriemia persistente, bacteriemia transitoria asintomática, exantema aislado no hemorrágico, y formas localizadas como parálisis aislada de nervios craneales, epiglotitis, otitis, endocarditis, pericarditis, conjuntivitis, artritis, endoftalmitis, osteomielitis, uretritis y peritonitis. Los pacientes con meningitis pueden haber tenido un período prodrómico de 24 horas o más, siendo los síntomas respiratorios de vías altas muy frecuentes. Los datos neurológicos son superponibles a los de la meningitis bacteriana aguda de cualquier etiología, salvo que coexista con meningococemia no transitoria y aparezcan las características lesiones hemorrágicas. Un 10% de los pacientes sufren también artritis secundaria a invasión articular directa. El 10-30% de los pacientes sufren meningococemia sin meningitis aparente. La coagulación intravascular diseminada produce púrpura fulminante en hasta el 20% de los pacientes, con consecuencias dramáticas (amputaciones y discapacidad funcional permanente). Los pacientes con púrpura meningocócica sin evidencia de infección meníngea tienen en general un peor pronóstico. La práctica totalidad de los fallecidos por meningococemia fulminante tienen 104 01-SEPSIS copia 18/4/06 10:12 Página 105 CAPÍTULO 12: TRATAMIENTO DE LA LAS INFECCIONES GRAVES POR NEISSERIA MENINGITIDIS (MENINGOCOCO) hemorragias adrenales. Parece que la insuficiencia suprarrenal absoluta (“síndrome de Waterhouse-Friderichsen”) es mucho menos frecuente que el déficit parcial. Algunos pacientes sufren una rara forma de meningococemia crónica durante semanas o meses, que dejada a su evolución puede en algún momento ocasionar meningitis aguda o sepsis fulminante. 5. PRONÓSTICO Incluso con las mejores estructuras sanitarias, fallecen alrededor del 10% de los pacientes y entre el 20-40% de los que desarrollan shock. Hasta el 15% de los pacientes que sobreviven quedan con secuelas neurológicas, como pérdida de audición, trastornos del lenguaje, retraso mental o parálisis; o amputaciones de diversa consideración. En España, las tasas de mortalidad varían entre regiones y según la gravedad, pero en general se comunican tasas inferiores al 10% [15]. La identificación temprana de la sepsis meningocócica, el tratamiento precoz y adecuado y la posterior atención de los pacientes graves en una unidad de cuidados intensivos son factores que parecen asociarse de forma independiente con un mejor pronóstico [16, 17]. Para intentar predecir la evolución de estos pacientes se han aplicado diferentes escalas de gravedad tanto generales como específicas, como el Paediatric Index of Mortality (PIM), la Glasgow Meningococcal Septicaemia Prognostic Score (GMSPS) o la Malley Score, que en general poseen una capacidad de predicción inferior al 85%. CastellanosOrtega y col. [18, 19] propusieron una nueva escala específica para niños con sepsis meningocócica ingresados en UCI pediátricas, que puede tener una buena capacidad predictiva. En el análisis retrospectivo de los pacientes de 14 centros españoles los autores encontraron que el desenlace de muerte podía predecirse de forma fiable mediante la combinación de una serie de factores: cianosis, puntuación de escala de Glasgow inferior a 8, hipotensión refractaria, oliguria, leucopenia menor de 4.000 leucocitos/mm3, tiempo parcial de tromboplastina activado superior a 1,5 veces el control y exceso de bases inferior a -10 mMol/L. Este esfuerzo por encontrar escalas adecuadas pero a la vez sencillas de aplicar es fundamental, sobre todo cuando disponemos de opciones terapéuticas con riesgos asociados no desdeñables, cuya indicación aún es incierta, y que por lo tanto exigen una correcta delimitación de los pacientes que con mayor posibilidad se beneficiarán de su administración. En un reciente estudio en pacientes adultos ingresados en una Unidad de Cuidados Intensivos con meningitis bacteriana aguda la gravedad registrada mediante la escala APACHE II en las primeras 24 horas fue el principal factor pronóstico y el único que demostró una asociación independiente con los desenlaces adversos en el análisis multivariante [20]. 6. DIAGNÓSTICO DE LAS INFECCIONES POR MENINGOCOCO El diagnóstico de la infección meningocócica a menudo es difícil. La sospecha de meningitis se basa en la presencia de síntomas y signos de infección, fundamentalmente fiebre, irritación meníngea y afectación del sistema nervioso central. Sin embargo, esta combinación sólo aparece en un tercio de los pacientes. Muchos enfermos tienen patrones atípicos de presentación, siendo la disminución de conciencia el más frecuente de ellos [21]. Las manifestaciones clínicas iniciales de la sepsis meningocócica a menudo son inespecíficas, sobre todo en los niños más pequeños. Los pacientes tienen con frecuencia: síntomas digestivos, como náuseas, vómitos y dolor abdominal; mialgias; y semiología cardiovascular según la gravedad. El exantema petequial o equimótico resulta característico, pero no patognomónico ni universal y en cualquier caso es tardío. Los datos de laboratorio tampoco son específicos. Suele haber trombocitopenia, elevación de los reactantes de fase aguda, como la proteína C reactiva y el dímero D. Sin embargo en los casos más graves a veces la velocidad de sedimentación globular y la proteína C reactiva sérica pueden ser normales o estar sólo ligeramente elevadas. La procalcitonina sérica está actualmente en investigación como marcador precoz de la infección bacteriana localizada incluyendo la meningitis [22, 23, 24], así como de la sepsis en general y de la meningocócica en particular. Los resultados de los distintos estudios sobre infecciones en neonatos son contradictorios, lo que se explica en parte por la heterogeneidad de los pacientes incluidos en los trabajos publicados hasta la fecha [25]. En los niños la procalcitonina parece ser un buen índice diagnóstico y pronóstico de infecciones bacterianas invasoras graves (sepsis, shock séptico o meningitis) [26], pero está aún por confirmar que su valor para distinguir entre SRIS (no infeccioso) y sepsis sea significativamente superior al que pueda tener por ejemplo la proteína C reactiva [27, 28]. El diagnóstico definitivo se obtiene mediante el aislamiento del meningococo en el líquido cefalorraquídeo (LCR), la sangre o el líquido sinovial, o por la detección de su ADN en líquidos estériles. Las técnicas de amplificación genómica no se realizan rutinariamente, al carecer de utilidad en el manejo inicial. Podrían tener indicación en casos en los que se precisa confirmación diagnóstica no obtenida por otros métodos, por 105 01-SEPSIS copia 18/4/06 10:12 Página 106 SEPSIS GRAVE ejemplo por la desventaja que pudiera entrañar el mantener un tratamiento antibiótico sin diagnóstico microbiano en un determinado paciente. La tinción de Gram del LCR detecta el microorganismo en el 85% de los casos, mientras que la técnica de aglutinación para la detección del polisacárido capsular es menos sensible, pero no parece afectarse por el tratamiento antibiótico, como tampoco lo hacen los métodos de amplificación mediante la reacción en cadena de la polimerasa (PCR), que aportan una elevada sensibilidad. Idealmente, la punción lumbar (PL) se debe realizar de inmediato sin que las pruebas de imagen previas hagan diferir el inicio del tratamiento, salvo que se sospeche una lesión focal con riesgo de producir herniación. La actitud más indicada es realizar una rápida exploración neurológica, incluyendo la valoración del nivel de conciencia, un fondo de ojo y la búsqueda de signos focales (paresia, disfasia, lesión de pares craneales, etc.). La existencia de signos focales, edema de papila o disminución de conciencia, obliga a la realización de una tomografía computerizada (TC) craneal urgente sin contraste, inmediatamente después de administrar una primera dosis de: manitol, dexametasona y antibiótico, por ese orden. La realización de pruebas de imagen no debe diferir en ningún caso el inicio del tratamiento antibiótico [21]. Un estudio reciente en adultos identificó una serie de características clínicas que se asociaban consistentemente con alteraciones en la TC [29] y cuya detección, por tanto, sería indicación (grado de evidencia IIB) para realizar TC tras administrar la combinación terapéutica mencionada [30]. Las técnicas de imagen se usan principalmente para descartar otras lesiones que pudieran ser la causa de signos neurológicos focales o de disminución del nivel de conciencia, o cuando el curso clínico ha sido subagudo o crónico. La existencia de lesiones focales, como abscesos cerebrales, encefalitis y otras lesiones, aumenta el riesgo de herniación cerebral, por lo que su hallazgo constituye una contraindicación relativa a la realización de PL. El realizar sistemáticamente pruebas de imagen en la atención inicial al paciente con sospecha de meningitis aguda tiene el inconveniente de retrasar la punción lumbar, poniendo al paciente en riesgo de demora del inicio del tratamiento antibiótico, o llevando a iniciar éste antes de obtener LCR, haciendo más probable la negatividad de los cultivos. Las técnicas de imagen están indicadas antes de la realización de la PL en pacientes con fiebre prolongada, signos o síntomas neurológicos focales o evidencia de aumento de presión intracraneal (disminución de conciencia, edema de papila). Después de la PL están indicadas para evaluar las puertas de entrada y la presencia de focos parameníngeos, como senos paranasales, otitis, mastoiditis o fracturas de base de cráneo. Además son útiles para la detección de complicaciones de la meningitis bacteriana, como hidrocefalia, infartos cerebrales, abscesos cerebrales, empiema subdural, y trombosis de senos venosos (fig 1) [21]. 7. TRATAMIENTO DE LAS INFECCIONES POR MENINGOCOCO 7.1. Tratamiento antibiótico empírico La meningitis aguda meningocócica (y de otra etiología) puede tener un curso fulminante. El inicio precoz del tratamiento antibiótico empíricamente antes de que se desarrolle el proceso inflamatorio sistémico puede ser un factor determinante de la supervivencia y de la morbilidad. La principal dificultad es lograr el reconocimiento precoz de la infección en los pacientes con síntomas y signos clínicos inicialmente sutiles y/o inespecíficos. Si el paciente presenta lesiones purpúricas o alteraciones de conciencia de comienzo agudo, está indicada la administración de una primera dosis de antibiótico (ceftriaxona o cefotaxima) de forma inmediata, ambulatoria si es preciso, sin esperar al traslado o a la toma de cultivos. Podemos hacer numerosas objeciones a esta recomendación, entre otros motivos, por la posibilidad de diagnósticos falsos positivos y el enmascaramiento del proceso real del paciente. Es cierto que numerosas enfermedades a menudo virales y poco importantes pueden cursar con exantema petequial y fiebre, pero ante un niño con fiebre y petequias parece razonable considerar que tiene meningococemia hasta descartarlo. La crítica más importante a esta indicación es la baja rentabilidad de las pruebas microbiológicas en muestras obtenidas tras iniciar el tratamiento, que puede dificultar el diagnóstico, habiéndose relacionado el tratamiento inadecuado en la infección en general y en la sepsis en concreto con un peor pronóstico. Se ha publicado que tras la administración parenteral de antimicrobianos, el LCR se esterilizaría en unas 2-3 horas e incluso más rápido (en el caso del meningococo en menos de 1 hora). Sin embargo, la mayoría de los datos sobre los cultivos de LCR falsamente negativos proceden de estudios in vitro o de estudios clínicos retrospectivos [31, 32, 33]. En un estudio prospectivo se concluye que la probabilidad de negativización de las pruebas microbiológicas aumenta con el pretratamiento, pero también que las características citológicas y bioquímicas no se alteran significativamente [34]. En otros estudios, mediante PCR se ha visto que la proporción de aislamiento del ADN de N. meningitidis en LCR en los pacientes tratados y los no tratados prehospitalariamente es similar, por lo que en caso de duda y si resulta imprescindible aclarar el diagnóstico, una prueba basada en PCR podría resolver la incertidumbre [35]. Procurar obtener la confirmación microbiológica es una recomendación firme, pero no tenemos evidencia definitiva de que no obtener un diagnóstico microbiológico cierto incida desfavorablemente en el pronóstico de los enfermos 106 01-SEPSIS copia 18/4/06 10:12 Página 107 CAPÍTULO 12: TRATAMIENTO DE LA LAS INFECCIONES GRAVES POR NEISSERIA MENINGITIDIS (MENINGOCOCO) COMIENZO AGUDO DE: Fiebre y/o otros signos de sepsis Signos/síntomas meníngeos Disfunción del sistema nervioso central Sospecha de meneingitis aguda Hipotensión, shock, oliguria, acidosis Rash petequial, púrpura, trombopenia Hipocemia, insuficiencia respiratoria Disminución de conciencia, convulsiones ¿Enfermo grave? Sí No Ingreso en UCI Disminución de conciencia Signos focales Convulsiones focales Edema de papila ¿Punción lumbar de riesgo? No Sí Corticoides si disminución de conciencia o signos de hipertensión endocraneal Obtener hemocultivos iniciar tratamiento antibiótico empírico Obtener hemocultivos Realizar TC craneal Realizar punción lumbar No ¿Lesión focal? Iniciar tratamiento antibiótico empírico Sí Considerar diagnósticos alternativos No Corticoides si disminución de conciencia o signos de hipertensión endocraneal LCR consistente con meningitis purulenta Sí Tinción de Gram positiva Antigeno bacteriano positivo No Tratamiento antibiótico empírico Sí Tratamiento antibiótico ajustado Fig. 1. Procedimiento diagnóstico-terapéutico inicial [21] 107 01-SEPSIS copia 18/4/06 10:12 Página 108 SEPSIS GRAVE con enfermedad meningocócica [36]. Ante un cuadro compatible con meningitis o sepsis grave meningocócica parece lógico recomendar el inicio precoz de la antibioticoterapia simultáneamente con las medidas de resucitación incluso sin haber obtenido muestras para el diagnóstico, si ello supone demorar el tratamiento más allá de una hora después de haber hecho el diagnóstico clínico [37, 38, 39, 40, 41, 42, 43]. Las últimas pautas de actuación clínica sobre sepsis y shock séptico nacidas del consenso de once sociedades científicas instan, ante un cuadro de sepsis grave/shock séptico de cualquier etiología, a iniciar la antibioticoterapia empírica apropiada dentro de la primera hora con un grado de evidencia de tipo E (opinión de expertos) [44]. En los casos más leves no se pueden hacer recomendaciones universales por ser los estudios de calidad moderada o baja. De momento, hay que individualizar la decisión según el grado de sospecha, la situación clínica de cada paciente y la disponibilidad de los medios diagnósticos (por ejemplo, no en todos los hospitales pueden realizarse Gram de LCR a cualquier hora del día). En el ámbito hospitalario, en principio, no debería haber impedimento para obtener al menos dos muestras para hemocultivos rápidamente antes de la administración del antibiótico. En cuanto a la PL y la obtención del LCR, reiterar que deberá realizarse siempre que no suponga demorar el tratamiento. Hasta la obtención de un dato microbiológico, el tratamiento debe tener en consideración la edad del paciente y sus factores de riesgo (enfermedades, situación inmune, etc.), la posible puerta de entrada y otros datos epidemiológicos del entorno que puedan aportar alguna información (existencia de un brote en la comunidad, etc.). Según esto pueden recomendarse unas pautas iniciales (tabla I): 7.2. Tratamiento antibiótico guiado por el Gram y los otros datos del LCR (tabla II) En nuestro medio, en paciente inmunocompetentes con sospecha de meningitis comunitaria y sin contraindicaciones alérgicas o de otro tipo, generalmente se inicia tratamiento empírico con una cefalosporina de tercera generación (cefotaxima o ceftriaxona) y vancomicina. Si en el Gram se observan cocos Gram negativos, con alta probabilidad se tratará de una infección meningocócica y puede retirarse la vancomicina. Salvo evidencia microbiológica o clínica que haga recomendable o necesario modificar la pauta elegida empíricamente, ésta se mantendrá durante 7 días. Sin embargo, la duración del tratamiento como en muchas infecciones, es una recomendación en cierto modo arbitraria. Se han publicado estudios en los que se obtienen similares tasas de cu- Tabla I: Tratamiento empírico en la sospecha de meningitis bacteriana Edad y/o factor predisponente Antibióticos 0-4 semanas 4-12 semanas 3 meses a 50 años Más de 50 años Alteración de la inmunidad celular Neurocirugía, trauma craneal, derivación de LCR Ampicilina§ + cefotaxima Ampicilina§ + cefotaxima + vancomicina* Ceftriaxona o cefotaxima + vancomicina* Ampicilina§ + ceftriaxona o cefotaxima + vancomicina* Ampicilina§ + ceftazidima o cefepima + vancomicina* Vancomicina*,¥ + ceftazidima o cefepima [§] La ampicilina se añade empíricamente en los grupos de pacientes con riesgo de infección por Listeria. [*] La vancomicina se añade empíricamente en áreas en que existe una tasa elevada de S. pneumoniae resistente a penicilina, como ocurre en España, y [¥] cuando hay riesgo de infección por S. aureus resistente a meticilina. Dosis y vía de administración de los antimicrobianos: Cefotaxima: 300 mg/kg/día, en 4-6 dosis, iv Ceftriaxona: 4 g/día, en 1-2 dosis, iv Ampicilina: 2 g/4 h, iv Ceftazidima: 2 g/6-8 h, iv Cefepima: 2 g/8 h, iv Meropenem: 2 g/8 h, iv 108 01-SEPSIS copia 18/4/06 10:12 Página 109 CAPÍTULO 12: TRATAMIENTO DE LA LAS INFECCIONES GRAVES POR NEISSERIA MENINGITIDIS (MENINGOCOCO) Tabla II: Tratamiento antibiótico empírico teniendo en cuenta los resultados de la tinción de Gram Tinción de Gram Microorganismo sospechado Antibiótico recomendado Cocos Gram + S. pneumoniae Ceftriaxona o cefotaxima + vancomicina Cocos Gram - N. meningitidis Ceftriaxona o cefotaxima Bacilos Gram + L. monocytogenes Ampicilina + aminoglucósido Bacilos Gram - Enterobaceteriaceae, Pseudomonas Cefalosporina de amplio espectro† + aminoglucósido [†] En general, ceftriaxona o cefotaxima. Ceftazidima o cefepima cuando es probable la infección por Pseudomonas (casos hospitalarios, procedimientos neuroquirúrgicos, etc.). ración clínica y microbiológica con tratamientos más cortos, de 4-5 días, en pacientes con meningitis y/o sepsis meningocócica, sin detectarse recidivas ni poderse atribuir muertes directas al uso de una pauta corta. Esta actitud no puede recomendarse sistemáticamente, sobre todo en los pacientes más graves, pero es una vía a tener en cuenta cuando no hay otra posibilidad, como por desgracia sucede en regiones del mundo con escasos recursos sanitarios y extensas y prolongadas epidemias [45, 46, 47, 48]. Ante una tinción de Gram negativa o no diagnóstica y un LCR con datos analíticos de meningitis bacteriana o indeterminada, en principio debe mantenerse el tratamiento antibiótico mientras se insiste en la investigación etiológica. 7.3. Tratamiento antibiótico una vez llega el cultivo ¿Debe modificarse la elección empírica? El tratamiento se modificará si es necesario en función de los resultados de las técnicas rápidas de diagnóstico (aglutinaciones y tinción de Gram), y de los resultados del cultivo y antibiograma. En el caso del meningococo, será difícil que deba cambiarse de fármaco por resistencias si hemos optado por cefotaxima o ceftriaxona. Lo que sí es prudente es retirar la vancomicina si la hubiéramos pautado, tanto si se confirma la infección meningocócica, como si se trata de un neumococo sensible a cefotaxima. En el caso de que no se haya recuperado un microorganismo, será la evolución clínica y bioquímico-citológica del LCR la que oriente sobre la actitud terapéutica. Cuando no se obtiene una respuesta a las 48 horas de haber iniciado el tratamiento, puede estar indicado realizar una nueva punción lumbar, sobre todo si se ha administrado dexametasona como adyuvante, por la posibilidad de un retardo en la erradicación microbiológica en el LCR. 7.4. Tratamiento específico Sensibilidad y resistencias de N. meningitidis La penicilina G (18-24 millones de U al día) intravenosa fue el tratamiento de elección de la meningitis meningocócica hasta que la resistencia de N. meningitidis se convirtió en un fenómeno frecuente. Desde la década de los ochenta del siglo XX, comenzaron a detectarse en todo el mundo cepas de Neisseria meningitidis con sensibilidad disminuida a la penicilina. De momento, las resistencias comunicadas son habitualmente intermedias (concentración mínima inhibitoria, CMI, de 0,12 mg/L a 1 mg/L), y más infrecuentemente de alto nivel [49]. En España, uno de los primeros países en alertar de este problema, un alto porcentaje de las cepas aisladas (media del 30% de los aislamientos, siendo en algunos estudios superiores al 50% de las cepas) poseen unas CMI de penicilina superiores a 0,12 mg/L [50]. Hay varias hipótesis que tratan de explicar la aparición de esta resistencia parcial. El intercambio horizontal de material genético entre N. meningitidis y otras especies comensales de Neisseria con una marcada resistencia a penicilina puede tener un papel etiológico. El mecanismo de resistencia fundamental está mediado cromosómicamente (codificado por el gen penA), y se traduce en un cambio estructural en las proteínas fijadoras de penicilina (Penicillin-Binding Proteins, PBP), con mayor frecuencia la 2 y la 3. Suele conferir resistencia de bajo nivel, aunque la disminución de la afinidad por la PBP 1 puede condicionar mayores CMI. La disminución en la expresión de la porina de clase 3 también podría causar una resisten- 109 01-SEPSIS copia 18/4/06 10:12 Página 110 SEPSIS GRAVE cia moderada o alta [51]. La resistencia mediada por plásmidos y de alto nivel a _-lactámicos por producción de _-lactamasas es un fenómeno muy infrecuente aún, aunque posible. Por ahora, prácticamente todas las cepas con sensibilidad reducida a la penicilina, incluso aquellas con CMI > 1 mg/L, permanecen sensibles in vitro a las cefalosporinas de tercera generación, con CMI50 e incluso CMI90 muy bajas. En España, casi el 100% de las cepas estudiadas, tanto del serogrupo C como de otros serogrupos, procedentes de aislamientos clínicos y de portadores asintomáticos, son sensibles a ceftriaxona y cefotaxima [52]. En otros países, la situación parece ser similar [53, 54, 55]. Por eso, estas cefalosporinas de tercera generación continúan siendo los antibióticos de elección en el tratamiento de la infección meningocócica. Sin disponer de Gram de LCR, las pautas recomendadas en la tabla I, en principio garantizan la cobertura del meningococo. Meropenem intravenoso, a dosis de 1 g/8 h, podría ser una opción adecuada al poseer una excelente actividad in vitro, con un 100% de cepas de N. meningitidis sensibles [56]. En cuanto a otras alternativas, no disponemos de evidencia clínica que nos permita realizar recomendaciones definitivas, ya que no se han realizado, por razones éticas, ensayos aleatorizados que comparen cefalosporinas de tercera generación con antibióticos “clásicos” o “nuevos”. Un reciente metaanálisis de la Cochrane concluye que la combinación de cloranfenicol y ampicilina puede ser tan eficaz como la ceftriaxona [57], si bien los estudios incluidos en la revisión son antiguos y eluden el problema de la resistencia, que hasta hace poco era impensable en el caso del cloranfenicol. Aún no parece ser un fenómeno frecuente, pero en Francia y Vietnam se detectaron hace años cepas del serogrupo B con alto nivel de resistencia por la producción de una acetiltransferasa [58]. Posteriormente, ha habido otras comunicaciones de resistencias con una frecuencia de aislamiento realmente baja [59]. Hasta ahora, en el continente africano donde este antibiótico es utilizado extensamente no se han detectado casos de resistencia de alto nivel a cloranfenicol [60], aunque las cepas africanas en las que se ha investigado este tipo de resistencia no eran del serogrupo B, sino del A [61]. Es posible además que exista una infradetección por motivos de infraestructura o coyunturales, y en cualquier caso la presión ejercida por el uso de cloranfenicol puede llevar al desarrollo de resistencia a este antibiótico, que junto a las quinolonas (ciprofloxacino) y ampicilina, es una de las pocas alternativas terapéuticas económicamente accesibles. En otros países del mundo, como España, donde su uso es ocasional, es una opción a considerar en pacientes que no pueden recibir cefalosporinas de tercera generación. También hay alguna descripción de resistencia intermedia o de alto nivel a otros antibióticos como rifampicina [62, 63, 64], pero en general la resistencia (salvo en lo que concierne a la penicilina) es infrecuente aún; no es un microorganismo que cause grandes dificultades en este sentido. Las fluorquinolonas mantienen una buena actividad frente al meningococo, y las nuevas, como moxifloxacino o gatifloxacino poseen además una buena actividad frente a S. pneumoniae. Su capacidad de penetración en el LCR es adecuada, por lo que en principio podrían ser una alternativa. El mayor problema sería el de delimitar sin dudas la incidencia y gravedad de los efectos tóxicos en la población infantil, tema éste controvertido en la actualidad [65]. En España se describió en 2004 una cepa de meningococo serogrupo B aislada en el LCR de un niño con meningitis, con sensibilidad disminuida a ciprofloxacino [66]. Previamente sólo se habían comunicado otros dos casos. La principal preocupación es la posible emergencia de resistencia de N. meningitidis a fluorquinolonas de forma similar a cómo ha sucedido con N. gonorrheae, sobre todo teniendo en cuenta el uso inadecuado que con frecuencia se hace de los antimicrobianos, y en este sentido hay que destacar que las quinolonas se administran probablemente con demasiada frecuencia para erradicar el estado de portador o como quimioprofilaxis tras un supuesto contacto. 8. TRATAMIENTO ADYUVANTE Los aspectos relativos al tratamiento de soporte, antibiótico y adyuvante de la sepsis grave y el shock séptico son ampliamente descritos en otros capítulos de este curso. La elevada mortalidad atribuible a la sepsis meningocócica ha impulsado la investigación de numerosas terapias con la intención de interrumpir o moderar los efectos proinflamatorios y protrombóticos. Se han ensayado hemoderivados, como concentrado de antitrombina III o plasma fresco congelado; anticoagulantes (heparina), fibrinolíticos (rtPA), bloqueantes de endotoxinas como el rBPI21 [67], proteína C activada, etc. Exceptuando el caso de la proteína C activada, los resultados con el resto de tratamientos son aún inconsistentes y controvertidos, si bien en algunos casos, las respuestas insuficientes pueden relacionarse con una administración diferida de los tratamientos u otras variables no definidas. Es pronto para valorar estas nuevas terapias. 8.1 Corticoides Los datos de gran parte de los estudios clínicos sobre el valor de la dexametasona en la meningitis bacteriana aguda han sido contradictorios y no concluyentes, generando un debate permanente. Las guías clínicas más recientes con- 110 01-SEPSIS copia 18/4/06 10:12 Página 111 CAPÍTULO 12: TRATAMIENTO DE LA LAS INFECCIONES GRAVES POR NEISSERIA MENINGITIDIS (MENINGOCOCO) sideran este tratamiento, haciendo distinción por edades y etiologías en cuanto al grado de recomendación y calidad de la evidencia [30]. En ausencia de nuevas evidencias en contra, los corticoides deben administrarse en las meningitis graves, en especial en los casos que cursan con disminución del nivel de conciencia, independientemente de su etiología [68]. Una reciente revisión sistemática de la Cochrane [69] concluía que aunque había una tendencia hacia el beneficio con el uso de los corticoides en la meningitis bacteriana en términos de mortalidad y de morbilidad, no era posible hacer recomendaciones definitivas. Poco después, los autores rectificaron sus conclusiones para indicar claramente la dexametasona, movidos por los resultados del estudio europeo publicado por Gans y col., en el que se encontró una reducción del riesgo absoluto de mortalidad y de desenlaces clínicos adversos en los pacientes adultos con meningitis que habían sido tratados con dexametasona endovenosa [70, 71]. En dicho estudio, el análisis de subgrupos mostró cómo los pacientes que obtuvieron mayor beneficio fueron los clínicamente más graves, como cabía esperar. Probablemente por esto en el análisis por etiologías se encontró una reducción de la tasa de mortalidad a las dos semanas en las meningitis por Streptococcus pneumoniae, atribuible a una menor cantidad de complicaciones sistémicas, fundamentalmente insuficiencia “cardiorrespiratoria”, pero no se encontró un beneficio significativo en los casos de meningitis meningocócica, subgrupo en que la mortalidad fue menor (inferior al 10%) y el número de pacientes incluidos fue pequeño. En general, en la situación de meningitis aguda, se procederá a la administración de 10 mg cada 6 horas de dexametasona por vía intravenosa, durante 4 días; instaurando la primera dosis inmediatamente antes o coincidiendo con la primera dosis del antimicrobiano, con la intención de aminorar la intensa reacción inflamatoria desencadenada por la lisis bacteriana. Quizá la mayor duda que pueda plantearse a la indicación de los corticoides en la meningitis es qué sucedería en aquellos pacientes en los que no puedan emplearse cefalosporinas por resistencias u otros motivos y que deban ser tratados con vancomicina, antibiótico con reducida concentración en LCR tras su administración endovenosa, cuya penetración se vería aún más mermada por el uso de los corticoides. Las nuevas evidencias [72, 73] sobre la disminución de la mortalidad en los pacientes con shock séptico tratados con dosis bajas de corticoides y la frecuencia con que este microorganismo causa sepsis grave/shock séptico hacen que parezca plausible ampliar esta recomendación a la infección por meningococo, hasta nuevos datos. En otros capítulos de este libro se trata en profundidad el tratamiento con corticoides en el shock séptico. 8.2. Factor activador de plasminógeno recombinante (rtPA) Los datos sobre eficacia y sobre todo beneficio/riesgo del uso de fibrinolíticos en pacientes con shock meningocócico no son concluyentes. Pueden mejorar la situación hemodinámica y disminuir la incidencia de trombosis, redundando en una menor necesidad de amputaciones, pero aumentan el riesgo de hemorragias graves, por lo que no puede hacerse otra recomendación salvo que su indicación debe individualizarse [74, 75]. 8.3. Proteína C activada humana recombinante La proteína C activada (PCA) humana recombinante (drotrecogina-alfa [activada]) administrada precozmente ha logrado disminuir la mortalidad de los pacientes adultos con sepsis grave [76, 77, 78, 79]. En la sepsis meningocócica, los estudios experimentales y la experiencia clínica muestran que la vía anticoagulante de la proteína C se encuentra alterada e implicada en la fisiopatología de la coagulación intravascular diseminada [80, 81]. Existe una reducción en la expresión de la trombomodulina y del receptor de la proteína C de las células endoteliales de los vasos de la dermis, surgiendo alteraciones de la coagulación en la mayoría de los pacientes. De hecho, en la enfermedad meningocócica la actividad de la proteína C está más disminuida que en otros tipos de sepsis. Esta disminución en la activación de la proteína C se asocia a un estado proinflamatorio y protrombótico, cuya intensidad se relaciona directamente con el pronóstico desfavorable. En cuanto a la aplicación específica en la enfermedad meningocócica, inicialmente un estudio en fase II con concentrados de proteína C (no activada) sugirió que su uso en niños con púrpura fulminante favorecía la recuperación del shock, y que su administración era segura [82]. Posteriormente, se publicaron menores tasas de amputaciones que las esperadas en estos pacientes (reducción del 30-50% a un 12%) [83]. Hay alguna otra comunicación sobre series de casos pequeñas con buenos resultados. Dado que la activación endotelial de la proteína C se encuentra alterada en los pacientes con sepsis meningocócica, es de suponer una mayor efectividad con la administración de proteína C activada que con concentrados de proteína C. La dosis recomendada de PCA humana recombinante es 24 µg/kg/h en infusión intravenosa continua durante 96 horas. Su uso está contraindicado en la trombocitopenia de menos de 30.000 plaquetas/mm3, en la hemorragia activa o en pacientes con alto riesgo de sangrado. Se ha señalado la posibilidad de que exista un mayor riesgo de hemorra- 111 01-SEPSIS copia 18/4/06 10:12 Página 112 SEPSIS GRAVE gia cerebral con la administración de PCA en los pacientes con meningitis, pero la frecuencia de eventos adversos graves sobre el sistema nervioso central (infartos y hemorragias juntos) es similar al placebo, por lo que la meningitis no constituye una contraindicación al uso de proteína C activada, que se debe emplear de acuerdo a sus indicaciones aceptadas: sepsis grave de alto riesgo (fallo de dos o más órganos, APACHE-II superior a 24 puntos en las 24 horas previas, o shock séptico), en ausencia de contraindicaciones. 9. PREVENCIÓN 9.1. Aislamiento Además de las precauciones estándar, ante un paciente ingresado con infección meningocócica, deben adoptarse las llamadas “precauciones basadas en la transmisión”, al menos durante 24 horas tras iniciar el tratamiento antibiótico. Las medidas, orientadas a evitar la transmisión por gotas incluyen: el aislamiento, sin necesidad de presión negativa; mascarilla, protección ocular, bata, guantes y lavado de manos. 9.2. Quimioprofilaxis Se recomienda la quimioprofilaxis de los contactos estrechos con un caso índice. Ceftriaxona (monodosis intramuscular, de 250 mg en adultos y de 125 mg en niños) y rifampicina oral (600 mg/12 h en adultos, 10 mg/kg/12 h en niños mayores de 1 mes y 5 mg/kg/12 h en niños menores de un mes, durante dos días), han demostrado una eficacia similar en la erradicación del estado de portador nasofaríngeo de cepas de N. meningitidis del serogrupo B. También son adecuadas las fluorquinolonas orales, ciprofloxacino (500 mg), ofloxacino (400 mg) o levofloxacino (500 mg), en dosis única. No deben emplearse en mujeres embarazadas o niños. Cualquiera de estas pautas se administrará lo antes posible tras la detección del caso índice. Se recomienda que los pacientes recuperados de una enfermedad meningocócica que no hayan sido tratados con una cefalosporina de tercera generación (situación poco frecuente) reciban una pauta de profilaxis antes de incorporarse a su ambiente habitual, para asegurar la erradicación del estado de portador. En el concepto de “contacto cercano” se incluyen las personas que viven en el mismo hogar o que comparten espacios reducidos a diario, y cualquiera que tenga una exposición directa a las secreciones respiratorias. Los contactos casuales no tienen mayor riesgo de adquirir la infección. La posibilidad de favorecer el desarrollo de resistencias en las especies de Neisseria hace imprescindible ser juiciosos a la hora de indicar la profilaxis. Por ejemplo, en el caso de los contactos escolares, generalmente sólo debe administrarse quimioprofilaxis a los compañeros en estrecho contacto con el caso índice. Cuando en una misma aula se comunican dos casos la profilaxis se hará extensiva a todos los alumnos y profesores de dicha clase. Si aparecen tres o más casos en dos o más aulas está indicado ampliar la profilaxis a todos los usuarios y trabajadores del centro. 9.3. Inmunización activa Las vacunas antimeningocócicas polisacáridas iniciaron su desarrollo en los años 70 del siglo pasado. Generalmente, son poco inmunógenas en los niños pequeños, que requieren dosis repetidas para conseguir una protección que tampoco suele ser duradera. Esta baja inmunogenicidad puede superarse añadiendo un adyuvante proteico. Las vacunas glucoconjugadas frente al serogrupo C han demostrado ser muy eficaces y bien toleradas, por lo que se han introducido en los calendarios vacunales [84]. Actualmente, la investigación se orienta hacia el desarrollo de preparados conjugados que resulten eficaces frente a los otros serogrupos importantes. En 2004, la US Food and Drug Administration (FDA) aprobó la comercialización de la primera vacuna polisacárida conjugada tetravalente. Sin embargo el precio de estos preparados supone un obstáculo para su uso precisamente en los países más afectados por la enfermedad. En España ha habido una marcada disminución de la incidencia de las infecciones por meningococo del serogrupo C mantenida en el tiempo, desde la introducción de la vacunación sistemática tras la epidemia de 1996-1997 [85]. En la temporada 2002-2003 en España aproximadamente la mitad de los casos confirmados fueron por serogrupo B y sólo 18% por el C. En Madrid, la eficacia de inmunización registrada durante dos años de monitorización post-campaña vacunal fue del 76,9% en personas de 18 meses a 19 años y del 88,5% en población de 15 a 19 años. También se ha constatado una mayor incidencia de cepas resistentes a la penicilina [86]. Este patrón evolutivo epidemiológico se ha repetido en otras comunidades de nuestro país [87, 88, 89]. Desafortunadamente, aún no disponemos de una vacuna eficaz frente al meningococo del serogrupo B, principal implicado en las formas clínicas invasoras. Una de las dificultades radica en la escasa inmunogenicidad del lipopolisacárido capsular, incluso tras la conjugación proteica. Existe una importante actividad investigadora encaminada a en- 112 01-SEPSIS copia 18/4/06 10:12 Página 113 CAPÍTULO 12: TRATAMIENTO DE LA LAS INFECCIONES GRAVES POR NEISSERIA MENINGITIDIS (MENINGOCOCO) contrar la solución y se han sintetizado varias vacunas, basadas en las vesículas de la membrana externa con una eficacia aceptable, aunque la protección parece ser cepa-específica, por lo que se están explorando otros posibles componentes antigénicos [90, 91]. Los contactos estrechos de los casos índice de meningitis de los serogrupos A o C además de recibir la profilaxis deben ser vacunados. La inmunización activa lleva aparejada una incidencia no desdeñable de efectos adversos, aunque suelen ser de gravedad leve o moderada, y los beneficios superan ampliamente los riesgos [92]. 9.4 Control de un brote Un brote institucional o nosocomial se define por la aparición de tres o más casos en un periodo de tiempo igual o inferior a tres meses en personas que residan en la misma zona o tengan una filiación común, sin ser contactos estrechos entre ellos: además se debe cumplir que la tasa de ataque sea superior a 10 casos por 100.000, y que las cepas de N. meningitidis sean genotípicamente idénticas [93]. Debe considerarse la vacunación de la población y en las instituciones, escuelas y hospitales además la quimioprofilaxis masiva. 10. ENLACES DE INTERÉS SOBRE NEISSERIA MENINGITIDIS • • • • Meningococcal disease. 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PATOGENIA Este ubicuo bacilo Gram-positivo anaerobio produce esporas altamente resistentes a la desecación y a los desinfectantes habituales que permanecen inactivas hasta pasar a la forma vegetativa. C. difficile coloniza con cierta frecuencia la mucosa colónica donde puede permanecer en equilibrio con la flora normal sin provocar nunca enfermedad. De hecho sólo la mitad de los pacientes que adquieren C. difficile por vía oral tendrán diarrea. Ante una supresión de dicha flora residente, C. difficile suele proliferar y provocar enfermedad. Puede así en cierto modo considerarse como oportunista. C. difficile no invade la mucosa del colon. El único mecanismo patogénico conocido hasta la fecha es la producción de toxinas, que se detectan en las muestras fecales de hasta el 95% de los pacientes con colitis pseudomembranosa. Hasta hace poco conocíamos dos toxinas principales, la A, conocida como enterotoxina, y la B, también llamada citotoxina, quizá porque su capacidad citotóxica es unas 1.000 veces superior a la de la toxina A, y otras menores –C, D y E-. Ambas, A y B, aumentan la permeabilidad vascular, causan disrupción intercelular y hemorragia. No es necesaria la presencia de ambas toxinas mayores; cepas únicamente productoras de toxina B pueden ser patógenas, lo que tiene interés a la hora de elegir un método diagnóstico. Recientemente se ha descubierto otra toxina, llamada binaria, cuyo papel patógeno es aún incierto. La toxina se une a la membrana de los colonocitos y es internalizada, iniciándose así un proceso que puede acabar en muerte celular y la inducción de la síntesis de mediadores inflamatorios. Los estudios in vitro han permitido observar que la exposición a la toxina regula a la alta la expresión epitelial de factor de necrosis tumoral alfa, interleucina-8, ICAM-1 y otros mediadores inflamatorios. EPIDEMIOLOGÍA La prevalencia de colonización asintomática en pacientes hospitalizados es superior al 20% en algunos estudios. La prevalencia extrahospitalaria es difícil de establecer. Actualmente constituye la causa más frecuente de diarrea nosocomial en los países económicamente favorecidos, con una incidencia muy variable entre los distintos centros. La verdadera incidencia de la infección comunitaria es desconocida. La enfermedad sintomática incide especialmente en ancianos con historia de hospitalización reciente, existiendo en la mayoría de los casos de colitis el antecedente epidemiológico de antibioticoterapia en el último año. Generalmente el problema surge durante la primera o la segunda semana de tratamiento, aunque puede aparecer meses después de finalizar el antibiótico. La clindamicina soportó el peso de la leyenda negra de la casi exclusividad mucho tiempo, hasta que se hipotetizó la asociación con otros fármacos, fundamentalmente con cefalosporinas de tercera generación 117 01-SEPSIS copia 18/4/06 10:12 Página 118 SEPSIS GRAVE y penicilinas1. Si bien los antibióticos con espectro más reducido y sin actividad anaerobicida, como los aminoglucósidos, el ácido fusídico, las cefalosporinas de primera generación o las penicilinas antipseudomónicas son relacionados con estas infecciones con menos frecuencia, lo cierto es que cualquier antibiótico podría desencadenarla, hasta la propia vancomicina. En cualquier caso no disponemos de la evidencia que justifique la restricción de un determinado antibiótico de forma sistemática2. Se cree que la duración del tratamiento influye en la colonización, pero la aparición tras la profilaxis preoperatoria de corta duración es un hecho bien conocido. Así mismo, la administración de varios antibióticos puede aumentar el riesgo. Se ha propuesto que los antimicrobianos añadidos a los alimentos también podrían favorecer la colonización. La inhibición de la secreción ácida gástrica podría ser otro factor de riesgo. Dial y col.3 publicaron un estudio de casos y controles retrospectivo en el que concluyen que hay una asociación entre el uso de inhibidores de la bomba de protones y la incidencia de enfermedad por C. difficile. Encontraron que el 74% de los pacientes habían adquirido la enfermedad fuera del hospital, y que de éstos, sólo el 37% habían recibido un tratamiento antimicrobiano en los tres meses previos. En el resto de los casos observan que el uso de inhibidores de la bomba de protones (RR 2,9; IC 95% 2,43,4) y con menor potencia los antihistamínicos parecen ser un factor de riesgo independiente. Detectan un crecimiento de los casos comunitarios muy importante, de menos de 1/100.000 en 1994 a 22/100.000 en 2004, si bien este aumento puede estar sobreestimado por una mejoría en las políticas de detección. Conviene revisar la indicación de la profilaxis con los inhibidores de la bomba de protones y los antihistamínicos en los pacientes ingresados en UCI porque parece tener poco o ningún beneficio salvo en grupos seleccionados (incluso se ha apuntado en algunos estudios que podrían aumentar la mortalidad). También podría haber asociación con la nutrición enteral, sobre todo cuando la sonda está ubicada en posición postpilórica, con los antivirales, con los quimioterápicos y otros tratamientos inmunosupresores. La estancia en una Unidad de Cuidados Intensivos y la estancia hospitalaria prolongada pueden ser también factores de riesgo4. MANIFESTACIONES CLÍNICAS. DIAGNÓSTICO El hecho de que se llegue a producir la toxina in situ no va necesariamente acompañado de enfermedad, ya que algunas personas permanecen asintomáticas, otras desarrollan una diarrea leve o moderada que puede limitarse sin tratamiento y otras sufren cuadros graves de colitis o incluso la terrible forma pseudomembranosa. El sufrir una u otra forma del espectro depende en parte de la respuesta inmunológica humoral frente a la toxina. Hay casos raros de aislamientos extraintestinales de cepas no toxigénicas, que a menudo sólo representan colonización. Los pacientes suelen tener diarrea no sanguinolenta (salvo en la forma pseudomembranosa). Pueden aparecer dolor abdominal, fiebre de baja intensidad y leucocitosis. Es frecuente la existencia de hipoalbuminemia y alteraciones hidroelectrolíticas. En los casos más graves de pancolitis muchos pacientes sufren megacolon tóxico, perforación y shock. Se han descrito casos de colitis con una evolución rápida a distrés respiratorio y fracaso multiorgánico. Puede existir enfermedad grave en ausencia de diarrea, sobre todo si se desarrolla íleo. Recientemente se ha advertido que la única manifestación precoz de una infección grave por C. difficile puede ser una leucocitosis marcada, por lo que su detección en ausencia de una causa clara debe tenerse en cuenta, incluso cuando la detección de toxina resulte negativa 5. El diagnóstico mediante el cultivo es lento, laborioso y poco específico puesto que el aislamiento del microorganismo incluso en presencia de diarrea no asegura la relación causal si no se comprueba la producción de toxina. Sí resulta de utilidad en el contexto de un brote para tipificar la/s cepa/s implicada/s. El diagnóstico de rutina consiste en la detección de una o preferiblemente las dos toxinas, mediante el ensayo de citotoxidad, método muy específico y con una sensibilidad del 80% al 90%, que únicamente permite detectar la toxina B. Lo más habitual es utilizar el inmunoensayo, ELISA, para detectar la toxina A o preferiblemente ambas. Este último método es muy específico (95%-100%), pero su sensibilidad suele ser baja (65%-85%). Aunque actualmente se dispone de métodos ELISA (detección del antígeno común Triade) que han mejorado notablemente la sensibilidad y el valor predictivo negativo, un test negativo por ELISA puede no descartar la existencia de infección. Otra posibilidad no rutinaria es la detección de las toxinas mediante PCR. Puede ser necesario realizar una sigmoidoscopia (en casos no fulminantes incluso colonoscopia) con toma de muestras para estudio patológico, sobre todo en los pacientes graves en los que no se ha podido confirmar la enfermedad por métodos microbiológicos. TRATAMIENTO La primera medida a tomar es la retirada del tratamiento antibiótico desencadenante, si ello es posible, o la sustitución por otro de espectro reducido y con la menor actividad posible frente a la flora normal. Alrededor del 20% de los casos de diarrea se resolverá con la sola retirada del antibiótico, pero pocas veces puede llevarse a cabo. 118 01-SEPSIS copia 18/4/06 10:12 Página 119 CAPÍTULO 13: INFECCIONES POR CLOSTRIDIUM DIFFICILE Los antibióticos específicos están indicados ante la existencia de enfermedad inflamatoria o cuando no hay resolución sintomática tras la retirada del antimicrobiano precipitante. Sin embargo, suele iniciarse el tratamiento en todos los casos de infección por C. difficile y no hay argumentos para no recomendar esta práctica, ya que la evolución hacia una forma grave es impredecible. Los antibióticos de elección son metronidazol por vía oral preferiblemente y vancomicina por vía oral exclusivamente. En los ensayos aleatorizados no hay diferencias significativas en las tasas de efectividad y recurrencia entre los dos tratamientos, pero por motivos ecológicos se recomienda restringir el uso de vancomicina. Algunos expertos, no obstante, recomiendan utilizar vancomicina como primera opción en los pacientes ingresados en UCI y en los pacientes con hipoalbuminemia. La duración recomendada es de diez días para cualquier pauta (Tabla I). Clostridium difficile fue durante décadas un microorganismo con pocos problemas de resistencia antimicrobiana y buena respuesta al tratamiento con metronidazol. De momento las cepas con concentraciones mínimas inhibitorias (CMI) elevadas a metronidazol no han tenido una traducción clínica aparente; en realidad no se han observado diferencias significativas entre las CMI de las cepas aisladas en pacientes con buena o mala respuesta al metronidazol. Sí es un problema actual la importante tasa de recurrencia sintomática, que en algunos estudios ha sido cercana al 40%. Inicialmente se pensaba que las recurrencias eran debidas a la germinación de esporas de la bacteria una vez finalizado el tratamiento, pero los análisis microbiológicos han demostrado que hasta en la mitad de las recurrencias las cepas aisladas son distintas a las primitivas, es decir se trataría de reinfecciones, demostrándose la gran facilidad para la adquisición horizontal en el ámbito hospitalario de una nueva cepa. Hasta ahora se tiende a aceptar que los factores que determinan la evolución de los pacientes con colitis seudomembranosa son más personales que microbiológicos propiamente dichos (tabla II). Puesto que en la mayoría de las ocasiones la recaída se debe a una reinfección, el tratamiento de la primera recaída se realiza en principio con el mismo antibiótico que se pautó en el primer episodio y no está justificado ensayar otras pautas. En los pacientes con múltiples recaídas la elección terapéutica es más difícil. En estos casos pueden intentarse otras pautas antibióticas, cuya recomendación procede de opinión de expertos. (Tabla III). Tabla I. Pautas más habituales de tratamiento Primera elección Metronidazol 250 mg/6 h, oral Alternativas Metronidazol 500 mg/8 h, intravenoso Vancomicina 125 mg/6 horas, oral Vancomicina 500 mg/8 horas, oral Teicoplanina 100 mg/12 horas, oral Ácido fusídico 500 mg/6 o 8 horas, oral Bacitracina 500 mg/6 horas, oral Colestiramina 4 g/8-12 horas, oral (evitar si se administra también vancomicina o teicoplanina) Tabla II. Factores de riesgo de refractariedad o recurrencia de la colitis por C. difficile 1. Edad avanzada 2. Reexposición a antibióticos 3. Comorbilidades graves 4. Hipoalbuminemia 5. Estancias hospitalarias prolongadas 6. Estancia en unidades de cuidados intensivos 119 01-SEPSIS copia 18/4/06 10:12 Página 120 SEPSIS GRAVE Tabla III. Pautas para pacientes con múltiples recurrencias. Vancomicina oral + rifampicina 300 mg/12 horas oral, 10 días Vancomicina oral o metronidazol oral + colestiramina 4 g/12 horas oral, 10 días Vancomicina oral en dosis decrecientes o a días alternos, 1 mes y medio Aunque la evidencia sobre su eficacia no es sólida para recomendarlo de forma sistemática, en estos casos puede considerarse añadir un prebiótico por vía oral: Sacharomyces boulardii 500 mg/12 horas o Lactobacillus spp., durante un mes. Esta bioterapia no está exenta de riesgo; se han comunicado casos, sobre todo en pacientes inmunodeprimidos, de funguemia por Sacharomyces. En casos refractarios graves puede considerarse administrar gammaglobulina intravenosa a dosis de 400 mg/kg, aunque la evidencia sobre este tratamiento es una vez más inconsistente. En casos complicados, sin respuesta a tratamiento farmacológico, puede ser necesaria la cirugía precoz (colectomía subtotal). Una de las vías de investigación más importantes es la de la inmunización mediante vacunas y el uso de moléculas fijadoras de toxinas. OTRAS MEDIDAS Las manos de los trabajadores sanitarios, junto con la contaminación ambiental, son los principales factores implicados en la transmisión de la infección nosocomial por C. difficile. La transmisión directa entre pacientes parece ser infrecuente. Debe hacerse hincapié en la importancia del cumplimiento de las medidas universales de prevención de la infección nosocomial. Los pacientes con infección confirmada deben someterse a aislamiento de contacto. Hay controversia en cuanto a cuál debe ser el antiséptico de elección para lograr la descontaminación ambiental. Diferentes soluciones con hipoclorito han resultado eficaces en áreas de alto riesgo tanto en la reducción de la contaminación ambiental como en la incidencia de infección por C. difficile. PROBLEMAS ACTUALES CON CLOSTRIDIUM DIFFICILE En los últimos años se ha detectado un aumento en el número de casos graves y refractarios al tratamiento, que se debe a la aparición epidémica de una cepa más virulenta, productora de una toxina más agresiva. Dicha cepa se ha encontrado también en casos adquiridos en la comunidad, en personas sin factores de riesgo conocidos. La adquisición de esta nueva cepa hipervirulenta puede verse favorecida por el uso previo de cefalosporinas o fluorquinolonas, así como de los fármacos inhibidores de la bomba de protones y quizá también los antihistamínicos. Desde finales de 2002 se apreció un aumento en la morbilidad, con mayor frecuencia de casos graves con mala respuesta a metronidazol, reacciones leucemoides, megacolon tóxico, necesidad de colectomía, shock e ingresos en UCI, así como en la mortalidad atribuible a C. difficile6. El comportamiento epidémico observado en Canadá, Estados Unidos y también en Gran Bretaña y Noruega motivó la creación de grupos de trabajo y el estudio exhaustivo de las cepas procedentes de lugares distantes, con la hipótesis de que debía estar implicado un “nuevo” C. difficile más virulento. Y efectivamente, Warny y col.7 comprueban que los brotes estaban causados por una misma cepa denominada NAP1/027 (o tipo BI en análisis de restricción de endonucleasa), caracterizada por un patrón electroforético por PFGE (pulsed field gel electrophoresis) NAP1 (pulsotipo I norteamericano), un ribotipo por PCR 027 y un toxinotipo III, que si bien no era nueva, sí se había aislado muy infrecuentemente hasta ahora y no había constancia de que fuera tan agresiva. Esta cepa fue más habitual en los casos nosocomiales, pero también se aisló en el 37% de los casos adquiridos en la comunidad, comprobándose que ninguno de estos pacientes había sido admitido en un hospital durante el año anterior al diagnóstico. Esta cepa sintetiza una toxina binaria (diferente a las toxinas A y B), cuyo papel patogénico exacto aún no se conoce, y es portadora de una deleción parcial en el gen tcdC regulador de la expresión de los genes productores de toxinas A y B, que en condiciones normales se encarga de regular a la baja la síntesis de dichas toxinas. Se piensa que la mayor agresividad de la cepa reside en gran parte en la alteración de ese gen, que determina que se produzcan mayor cantidad de toxinas A y B (16 a 23 veces más) con una cinética más acelerada que otras cepas. Los aislamientos presentan un patrón de resistencia a fluorquinolonas uniforme, por lo que se hipotetiza que la emergencia de la NAP1/027 está en relación con el importante incremento en el uso de las fluorquinolonas aparte de las cefalosporinas. 120 01-SEPSIS copia 18/4/06 10:12 Página 121 CAPÍTULO 13: INFECCIONES POR CLOSTRIDIUM DIFFICILE Varias revistas médicas se hicieron eco de los brotes epidémicos por estas cepas de C. difficile hipervirulentas. McDonald y col.8 publican un estudio multicéntrico realizado en seis estados norteamericanos entre 2000 y 2003 que incluye los aislamientos de ocho brotes. En más del 50% de los casos se aisló la cepa BI/NAP1. Loo y col.9 en el mismo número del New England Journal of Medicine comunican los resultados de un estudio de casos y controles prospectivo efectuado en doce hospitales de Québec entre enero y junio de 2004. En ese período, la incidencia media de la diarrea nosocomial por C. difficile en pacientes hospitalizados es de 22,5 casos por 1.000 ingresos (intervalo 10,2-39,9), con una mortalidad cruda de 24,8% y mortalidad atribuible de casi el 7%, contribuyendo en otro 7,5% de las muertes. La exposición previa a fluorquinolonas o a cefalosporinas fueron los únicos factores de riesgo asociados significativamente de forma independiente con el desarrollo la enfermedad. Más del 80% de los aislamientos tenían un pulsotipo y un análisis de restricción con endonucleasa idénticos a los descritos por Warny y col. y McDonald y col., y poseían igualmente un fenotipo bastante homogéneo de resistencia a fluorquinolonas, incluidas las de cuarta generación con actividad anaerobicida. La frecuencia de aislamiento de esta cepa fue particularmente alta en la población mayor de 50 años, y la mortalidad media aumentó significativamente, hasta el 14%, en los pacientes de más de 60 años. Parece pues que la expansión clonal de la cepa ha adquirido dimensiones epidémicas, aunque se cuestiona si en algún caso se puede deber más a mutaciones de cepas autóctonas frente a la presión antimicrobiana que a una verdadera diseminación. El departamento de sanidad de Pensilvania y los CDC notificaron en 2005 un número inesperadamente alto de casos de enfermedad por C. difficile adquirida en la comunidad. Curiosamente muchos son pacientes jóvenes sanos, sin antecedentes de exposición reciente a antimicrobianos o de otros factores conocidos de riesgo y parece que hay un número alto de casos en gestantes, aunque por las características de la investigación (declaración voluntaria de casos) poco más se puede concluir10. Se han caracterizado muy pocas de estas cepas, por lo que no se puede afirmar ni descartar que la “cepa epidémica” tenga que ver en este aumento en la incidencia de enfermedad comunitaria. El cambio en la incidencia de cepas virulentas de C. difficile y el aumento en la notificación de casos comunitarios ha revalorizado el interés por este microorganismo, empezándose a conceptuar en los editoriales como “patógeno emergente” o “amenaza global”. Las nuevas dificultades de tratamiento y la facilidad con que puede transmitirse en el hospital obligan a mantener si cabe un nivel más alto de sospecha clínica y a una mayor exigencia en el uso correcto de los antimicrobianos y las medidas de prevención. BIBLIOGRAFÍA 1. Thomas C. Stevenson M, Riley TV. Antibiotics and hospital-acquired Clostridium difficile-associated diarrhea: a systematic review. J Antimicrob Chemother 2003; 51: 1339-1350. 2. Vesta KS, Wells PG, Gentry CA, StipekWJ. Specific risk factors for Clostridium difficile-associated diarrhea: a prospective, multicenter, case control evaluation. Am J Infect Control 2005; 33: 469-472. 3. Dial S, Delaney JAC, Barkun AN, Suissa S. 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An epidemic, toxin gene-variant strain of Clostridium difficile. N Engl J Med 2005; 353: 2433-2441. 9. Loo VG, Poirier L, Miller MA, Oughton M, Libman MD, Michaud S, Bourgault AM, Nguyen T, Frenette C, Kelly M, Vibien A, Brassard P, Fenn S, Dewar K, Hudson TJ, Horn R, Rene P, Monczak Y, Dascal A. A predominantly clonal multi-institutional outbreak of Clostridium difficile-associated diarrhea with high morbidity and mortality. New Engl J Med 2005; 353: 2442-2449. 10. Centers for Disease Control and Prevention (CDC). Severe Clostridium difficile-associated disease in populations previously at low risk - four states, 2005. MMWR 2005; 54: 1201-1205. 121 01-SEPSIS copia 18/4/06 10:12 Página 122 01-SEPSIS copia 18/4/06 10:12 Página 123 Capítulo 14 NUEVOS ANTIFÚNGICOS. BASES PARA EL TRATAMIENTO DE CANDIDIASIS Y ASPERGILOSIS EN EL ENFERMO CRÍTICO AUTORES: Santiago Grau Cerrato Hospital del Mar, Barcelona INTRODUCCIÓN En España se dispone únicamente de 8 fármacos comercializados para el tratamiento de las micosis sistémicas que se clasifican en 3 familias: antifúngicos poliénicos, antifúngicos azólicos y equinocandinas. En el primer grupo se encuentran anfotericina B desoxicolato (AmBd), anfotericina B liposomal (AmBL) y anfotericina B complejo lipídico (AmBCL). En el grupo de los azólicos para uso sistémico se dispone de fluconazol, itraconazol, ketoconazol y voriconazol. Está prevista la comercialización en España de itraconazol para administración por vía intravenosa. Por último, se dispone de caspofungina, primer representante de la familia de las equinocandinas. La 5-flucitosina, un análogo de las bases pirimídicas, utilizado en tratamiento combinado frente a determinadas micosis sistémicas, no está comercializada en España, por lo que debe obtenerse a través del Departamento de Medicamentos Extranjeros del Ministerio de Sanidad y Consumo. Desde el punto de vista del tratamiento, el antifúngico ideal debería: • • • • • • • Poseer un amplio espectro de actividad. Ser fungicida en lugar de fungostático. Poder administrarse indistintamente por vía oral o parenteral. Estar implicado en un número bajo de interacciones. Poseer un buen perfil de toxicidad. Ser coste efectivo. Mantener un bajo porcentaje de resistencias a través de los años. Hasta el momento, ninguno de los antifúngicos disponibles cumple con este conjunto de características. Sin embargo, las últimas incorporaciones, caspofungina y voriconazol, han demostrado resultados esperanzadores en los estudios realizados. A continuación se describen las características generales de los antifúngicos nombrados anteriormente, así como su posible lugar en la terapéutica de las micosis invasivas desarrolladas en pacientes críticos. 1. POLIENOS 1.1. Anfotericina B desoxicolato o convencional La anfotericina B desoxicolato o convencional (AmBd) ha sido considerada hasta hace poco como el estándar de oro, frente al que debían compararse las nuevas moléculas en investigación. Durante los últimos años, se han desarrollado diversas formulaciones de anfotericina B (AmB) con el fin de mejorar su perfil de toxicidad. Espectro de actividad Suelen ser sensibles Candida albicans y otras especies del mismo género, incluida C. glabrata. También muestra actividad frente a la mayoría de especies de Aspergillus. Por el contrario, C. lusitaniae y A. terreus se muestran resistentes. 123 01-SEPSIS copia 18/4/06 10:12 Página 124 SEPSIS GRAVE Sinergia y antagonismo in vitro de anfotericina B con otros antifúngicos Se ha descrito una acción sinérgica entre 5-flucitosina y AmB, combinándose con éxito en el tratamiento de determinadas infecciones por Candida con compromiso vital, como es el caso de las endocarditis, meningitis y en la enfermedad hepatoesplénica, demostrando resultados variables dependiendo de la cepa de Candida analizada. Dicha combinación en aspergilosis, ha mostrado resultados contradictorios. En general, se ha observado un antagonismo in vitro con la combinación de azoles y AmB frente a la mayoría de hongos estudiados. Recientemente se ha descrito que la combinación de fluconazol y AmB es superior al azólico en monoterapia. Farmacocinética La AmBd se une a proteínas plasmáticas en un 91-95%. Se han encontrado concentraciones elevadas en hígado, bazo, pulmón y riñón (tabla II). Se ha observado que las concentraciones de AmBd en SNC en neonatos oscilan entre un 40-90% de las alcanzadas en el suero, mientras que el valor en adultos es muy inferior (2-4%). No se ha podido demostrar ningún tipo de metabolismo para la AmBd. Interacciones La administración concomitante con fármacos nefrotóxicos debe evitarse en lo posible, ya que incrementa el riesgo de nefrotoxicidad de la AmB. La AmBd puede ocasionar hipocaliemia, pudiendo potenciar el efecto de los digitálicos y de los bloqueantes neuromusculares. Toxicidad Entre los efectos adversos más frecuentes de la anfotericina B desoxicolato (AmBd) destacan cefalea, fiebre, escalofríos, malestar general, dolor muscular y articular, náuseas y vómitos e hipotensión. Se ha estimado que ocurren en el 50-90% de los pacientes que reciben en perfusión intravenosa de 4-6 horas. El beneficio de la premedicación para evitar estos efectos adversos no ha quedado claramente demostrado. El efecto adverso más importante es la nefrotoxicidad, siendo dosis-dependiente. A pesar de que la frecuencia de nefrotoxicidad está relacionada con la duración del tratamiento, la terapia puede mantenerse hasta que se duplique el valor de creatinina o supere 2,5 mg/dl. La perfusión continua de 24 horas, como el escalonamiento creciente de la dosis han mostrado una disminución de la nefrotoxicidad por AmB. 1.2. Anfotericina B asociada a lípidos La AmBd podría considerarse como el antifúngico ideal si no fuera por la frecuencia de sus efectos adversos. Esta situación ha originado el desarrollo de nuevas formulaciones de este antifúngico con un perfil farmacológico más favorable, dando lugar a la aparición de anfotericina B liposomal (AmBL), anfotericina B complejo lipídico (AmBCL) y, por último, la anfotericina B dispersión coloidal (AmBDC, no disponible en España). Tabla I: Características farmacocinéticas de las formulaciones de anfotericina B (†) Cmax mg/L Vd L/kg Cl ml/h/kg t1/2 1 mg/kg/día 3,57 4 ND 15 días AmBCL 2,5 mg/kg/día 5 mg/kg/día 1,1 1,7 ND 131 216 436 ND 173 horas AmBL 1 mg/kg/día 5 mg/kg/día 7,3 57,6 0,58 0,16 96,2 96,2 10,7 horas 6,4 horas AmB ND: No disponible; AmBd: anfotericina B desoxicolato; AmBCL: anfotericina B complejo lipídico; AmBL: anfotericina B liposomal; AmBDC: anfotericina B dispersión coloidal. † (Grau S, Campany D. Anfotericina B asociada a lípidos: aspectos generales. En: Alvarez-Lerma A, ed. Infecciones fúngicas en las complicaciones infecciosas de cirugía abdominal. Madrid: Ad Hoc 2000; 143-157) 124 01-SEPSIS copia 18/4/06 10:12 Página 125 CAPÍTULO 14: NUEVOS ANTIFÚNGICOS. BASES PARA EL TRATAMIENTO DE CANDIDIASIS Y ASPERGILOSIS EN EL ENFERMO CRÍTICO Farmacodinamia y farmacocinética En las tablas I y II se muestran las características farmacocinéticas de las anfotericinas. Sin embargo, aún no se han podido establecer con claridad, y los conocimientos acerca de estos parámetros se derivan principalmente de estudios realizados en necropsias o animales. Toxicidad Únicamente se dispone de evidencia suficiente que demuestra que AmBL se relaciona con una nefrotoxicidad menor que el resto de formulaciones de AmB. 2. 5-FLUCITOSINA Su aplicación en monoterapia debe evitarse por la rápida aparición de cepas de hongos resistentes. Espectro de actividad En general es activa frente a Candida albicans, otras especies de Candida y algunas cepas de Aspergillus. Farmacocinética Flucitosina se distribuye bien en tejidos y fluidos biológicos, alcanzándose niveles similares o superiores a los séricos en riñón, hígado, bazo, corazón y pulmón. Penetra en el sistema nervioso central, alcanzando niveles que oscilan entre un 71-85% de los plasmáticos. Toxicidad Flucitosina puede ocasionar alteraciones hematológicas a nivel de médula ósea, como leucopenia y trombocitopenia. Asimismo, se han descrito efectos adversos gastrointestinales, hepáticos y algunas reacciones de hipersensibilidad. 3. AZOLES Espectro de actividad En general, la actividad antimicótica de fluconazol e itraconazol frente a C. albicans es similar. A pesar de que la sensibilidad de C. glabrata suele depender de la dosis de estos azólicos, se estima que un 10-15% y un 46-53% de las cepas suele presentar resistencias a fluconazol e itraconazol respectivamente. C. krusei es intrínsecamente resistente a fluconazol, mientras que el 31% de las cepas también presenta resistencia a itraconazol. Tanto itraconazol como voriconazol amplían el espectro de fluconazol frente a Aspergillus, y otras especies de hongos. Voriconazol es activo frente a una amplia variedad de especies de Candida, incluyendo C. krusei, mostrándose más activo que fluconazol y similar a itraconazol. La actividad de voriconazol frente a Aspergillus spp. se muestra en el 86% de los aislamientos con concentraciones mínimas letales superiores a 4 mg/L. Tabla II: Recuperación tisular de anfotericina B AmBd (a) AmBCL (b) AmBL (c) Hígado 27,5% 196 mcg/g 19% Bazo 5,2% 290 1-6% Pulmón 3,2% 222 < 1% Riñón 1,5% 6,9 < 1% < 1% # 1,6 - Cerebro (a) Porcentaje de la dosis total de anfotericina B recuperada de tejidos de cadáveres. (b) Concentración tisular obtenida después de tres días de tratamiento, a partir de la autopsia de un trasplantado cardiaco. (c) Dato obtenido 30 minutos después de la administración de una dosis única de anfotericina B a una rata. # En neonatos la penetración cerebral es superior 125 01-SEPSIS copia 18/4/06 10:12 Página 126 SEPSIS GRAVE Resistencias Se ha observado un aumento de resistencias a fluconazol en especies de Candida por una mayor presencia de Candida no-albicans. Sinergia y antagonismo de los azoles con otros antifúngicos La combinación de terbinafina y azoles in vitro ha demostrado buenos resultados frente a cepas de Aspergillus spp. Asimismo, se ha observado sinergia in vitro entre voriconazol y caspofungina frente a Aspergillus spp. Farmacocinética y farmacodinamia En la tabla III se presentan las características farmacocinéticas principales de los azoles. Interacciones (tabla IV) Toxicidad La incidencia de efectos adversos observada con fluconazol en los ensayos clínicos fue del 16% en 4.000 pacientes tratados con el fármaco durante 7 días. Predominaron los efectos gastrointestinales, cefaleas y erupciones cutáneas. El 1,5 % de los pacientes tuvo que interrumpir el tratamiento debido a efectos adversos. No se observó un aumento de la toxicidad relacionado con la dosis en el rango 100-400 mg, mientras que cuando se superan los 1.600 mg parece aumentar el riesgo de toxicidad hepática. Los pacientes infectados por el VIH parecen experimentar una mayor incidencia de disfunciones hepáticas relacionadas al tratamiento con fluconazol. Con voriconazol se ha descrito que los efectos adversos comunicados con mayor frecuencia son los trastornos visuales reversibles relacionados con la dosis, como alteración de la percepción visual, visión borrosa y fotofobia. Otros efectos adversos observados con voriconazol incluyen alucinaciones, cefaleas y erupciones cutáneas. 4. EQUINOCANDINAS Caspofungina Espectro de actividad Estudios in vitro han demostrado que caspofungina es activa frente a especies de Candida sensibles y resistentes a los azoles y frente a especies de Candida resistentes a la AmB. Asimismo, ha demostrado actividad frente a diversos Tabla III: Farmacoconética de los azoles Fluconazol 200 mg vo Itraconazol 200 mg vo Itraconazol 200 mg vo Voriconazol 200 mg/12h vo Biodisponibilidad oral > 80% > 70% 75% 90% Concentración estado estacionario mg/L 5,6-9,6 1,1-2 – 2,1-4,8 Cmax plasmática mcg/ml 10,2 0,2-0,4 1,5-3,1 2,2-3,4 Tmax plasmático horas 2-4 4-5 1-4 <2 Unión a proteínas plasmáticas 11% > 99% 99% 51-67% > 70% < 1% < 10% 38-68% 80% < 1% 2-4% < 5% Penetración en SNC * Excreción urinaria activa * Porcentaje respecto a la concentración plasmática. 126 01-SEPSIS copia 18/4/06 10:12 Página 127 CAPÍTULO 14: NUEVOS ANTIFÚNGICOS. BASES PARA EL TRATAMIENTO DE CANDIDIASIS Y ASPERGILOSIS EN EL ENFERMO CRÍTICO Tabla IV: Principales interacciones de los azoles Combinación de fármacos Efecto Fluconazol-fenitoína Reducción del metabolismo del antiepiléptico Fluconazol-rifampicina Inducción del metabolismo del antifúngico. Se recomienda incrementar la dosis de éste para evitar fracasos terapéuticos Fluconazol-rifabutina No afecta la eliminación de fluconazol, pero sí se producen incrementos en los niveles de rifabutina, con posible toxicidad Fluconazol-zidovudina Disminución del aclaramiento del antiretroviral, sin consecuencias clínicas Fluconazol-tacrolimus Incremento de los niveles plasmáticos del inmunosupresor Fluconazol-ciclosporina Incremento de los niveles plasmáticos del inmunosupresor Itraconazol-ciclosporina Inhibición más potente que con fluconazol Itraconazol-warfarina Potenciación del efecto de la warfarina Itraconazol-terfenadina Prolongación del intervalo Q-T Itraconazol-midazolam Aumento de la sedación por incremento del área bajo la curva de la benzodiacepina Itraconazol-digoxina Se recomienda reducir un 25% la dosis de digoxina Itraconazol-rifampicina, fenobarbital, fenitoína, carbamacepina Disminución de los niveles del antifúngico, con el consiguiente fracaso terapéutico Vorizonazol-tacrolimus, ciclosporina Inhibición del metabolismo del inmunosupresor. Se requiere monitorizar los niveles Voriconazol-rifampicina, rifabutina Inducción del metabolismo del antifúngico. Se recomienda una estrecha monitorización de la combinación hongos filamentosos aparte de Aspergillus y frente a diversos hongos dimórficos. Su actividad frente a C. neoformans es muy limitada. Se ha descrito con éxito la experiencia de esta equinocandina en un modelo murino de infección por Pneumocystis carinii. Sin embargo, en este estudio se plantea la baja absorción oral de este antifúngico como una limitación de su uso en esta indicación. Resistencias Incrementos de más de 10 veces la CIM a caspofungina y otras equinocandinas o pneumocandinas se han atribuido a mutaciones en los genes FKS1 y FKS2. Sin embargo, incrementos inferiores de 10 veces la CIM se han imputado a la deleción del gen GNS1 o a la sobreexpresión de una proteína relacionada con la formación de la pared celular del hongo. Sinergia y antagonismo de caspofungina con otros antifúngicos La combinación de caspofungina asociada a AmB se mostró sinérgica in vitro frente a aislamientos de Aspergillus y Fusarium. 127 01-SEPSIS copia 18/4/06 10:12 Página 128 SEPSIS GRAVE Farmacocinética y farmacodinamia Se concentra principalmente en hígado, riñón e intestino grueso en mayor cantidad que en plasma, alcanzando unos niveles similares a los sanguíneos en intestino delgado, pulmón y bazo y niveles inferiores en corazón y cerebro. En general, el aclaramiento fue inferior en todos los tejidos que en el plasma, por lo que es predecible una acumulación en estos lugares. La semivida biológica oscila entre 9 y 10 horas. Menos del 2% de la dosis administrada se elimina por vía urinaria en forma inalterada. Interacciones La ciclosporina incrementa el AUC de caspofungina en un 35%, pero las concentraciones del inmunosupresor no se afectan. Toxicidad Se ha considerado a la caspofungina como un fármaco con buen perfil de tolerabilidad, incluso en terapias de larga duración. Como principales reacciones adversas se han descrito cefalea y reacciones en el punto de administración. La frecuencia de elevación de transaminasas es similar a la observada con AmB o fluconazol, con una baja nefrotoxicidad y únicamente ha tenido que ser interrumpido el tratamiento con caspofungina por toxicidad en casos esporádicos. 5. ANÁLISIS DE LA EVIDENCIA CIENTÍFICA ACTUAL La población de enfermos afectados de micosis invasivas es cada vez más heterogénea y proveniente de distintas especialidades médicas. Esta circunstancia es un factor limitante en la interpretación de los resultados de los estudios efectuados hasta el momento, ya que muchos de ellos se han centrado en pacientes neutropénicos. La instauración precoz de la terapia antifúngica se ha relacionado con los mejores resultados clínicos. En una revisión de la Colaboración Cochrane en la que se compararon las formulaciones de AmB asociadas a lípidos con AmBd en pacientes neutropénicos con cáncer, se concluyó que la AmBL es superior que AmBd en esta indicación, pero que su elevado coste impide el uso rutinario de esta formulación. Adicionalmente, se planteó que las ventajas potenciales de AmBL serían menores si la AmBd se administrara en condiciones óptimas. Finalmente, se indicó que no se dispone de evidencias que demuestren Tabla V: Sistema de gradación de las recomendaciones (empleada en las guías de práctica clínica de la IDSA sobre el tratamiento de las infecciones por Candida) [10] Categoría, grado Definición Grado de recomendación A Buena evidencia que apoya el uso del fármaco B Evidencia discreta en apoyo del uso del fármaco C Evidencia pobre en apoyo del uso del fármaco D Evidecia moderada contra el uso del fármaco E Buena evidencia contra el uso del fármaco Nivel de evidencia 1 Al menos un ensayo clínico aleatorizado de calidad 2 Al menos un ensayo clínico no aleatorizado, estudio de cohortes o de casos y controles, múltiples series de casos, o resultados convincentes de experimentos no controlados 3 Opiniones de expertos, basadas en la experiencia clínica o en estudios descriptivos 128 01-SEPSIS copia 18/4/06 10:12 Página 129 CAPÍTULO 14: NUEVOS ANTIFÚNGICOS. BASES PARA EL TRATAMIENTO DE CANDIDIASIS Y ASPERGILOSIS EN EL ENFERMO CRÍTICO la superioridad de las otras formulaciones de AmB asociadas a lípidos, en comparación a la AmBd. La evidencia de la eficacia de AmBL en pacientes críticos no neutropénicos es muy limitada y se basa mayoritariamente en recomendaciones de expertos. A continuación se describen los tratamientos en diversos escenarios de infecciones fúngicas. En aquellas situaciones en las que se recomienda AmBd, debería sustituirse por AmBL en los pacientes que presenten función renal alterada. 5.1. Profilaxis antifúngica en pacientes críticos Fluconazol en dosis de 400 mg/24h se ha relacionado con la prevención de la colonización e infección intraabdominal por especies de Candida en pacientes quirúrgicos de alto riesgo. Del mismo modo, se ha relacionado una disminución de fallo orgánico y mortalidad en pacientes críticos con shock séptico tratados con fluconazol en dosis de 200 mg/día. 5.2. Candidemia y candidiasis invasiva En primer lugar debería conocerse el mapa epidemiológico de la UCI en particular, con el fin de averiguar un posible predominio de una especie determinada, ya que es un factor condicionante para la elección del tratamiento antifúngico. En el tratamiento empírico de sospecha de candidiasis sistémica en pacientes febriles sin neutropenia, se considera que la terapia antifúngica no está bien definida y sólo debe iniciarse en pacientes con colonización por Candida (preferiblemente en varios focos), múltiples factores de riesgo y ausencia de otras causas que pudieran justificar la presencia de fiebre (C-III). A pesar de que AmB a dosis de 0,5-0,7 mg/Kg/día ha mostrado una eficacia elevada, en estudios comparativos fluconazol a dosis de 400 mg/día ha mostrado una eficacia similar, y una toxicidad menor, además de poder ser administrado por vía oral e intravenosa (A-I). En base a estos estudios puede considerarse el fluconazol como tratamiento empírico de elección (A-I), considerándose la AmB (A-I) como alternativa de 2ª elección. No hay que olvidar el mapa epidemiológico de cada UCI en particular, ya que el predominio de aislamiento de cepas de Candida no-albicans podría modificar el fármaco de elección (caspofungina o voriconazol) o, en caso de C. glabrata, precisar de dosis de 800mg/día de fluconazol. La combinación de fluconazol a dosis de 800 mg/día asociado durante 5-8 días a AmBd 0,7 mg/Kg/día se ha mostrado superior al tratamiento con el triazólico en monoterapia en pacientes no neutropénicos. En infecciones con compromiso vital puede contemplarse la asociación de AmB 1-1,5 mg/Kg/día asociada a 5-flucitosina. Caspofungina ha mostrado resultados similares a la AmBd, con un perfil de toxicidad significativamente inferior (A-I). 5.3. Candiduria La candiduria asintomática habitualmente no requiere tratamiento (D-III). Sin embargo, puede ser el único indicador de la presencia de candidiasis diseminada. Debe ser tratada en paciente sintomáticos, en neutropénicos, en prematuros, en transplantados renales y en pacientes que sean sometidos a manipulaciones urológicas (B-III). La terapia recomendada es fluconazol 200 mg/día durante 7-14 días o AmBd 0,3-1 mg/Kg/día durante 1-7 días (B-II). Fluconazol a dosis de 200 mg/día durante 7 días ha mostrado una eficacia similar a las irrigaciones vesicales con AmBd. Sin embargo, la administración de AmBd por esta vía se ha relacionado con recaídas frecuentes. El tratamiento con fluconazol 200 mg/día durante 14 días se asoció con una mayor erradicación microbiológica, aunque los cultivos practicados 2 semanas después de finalizar el tratamiento mostraron ratios similares de candiduria que el grupo tratado con placebo. Estos resultados cuestionan la eficacia del tratamiento de la candiduria con antifúngicos sistémicos. A pesar de estos resultados existen recomendaciones para efectuar tratamiento prolongado con dosis de fluconazol 200 mg/día o AmBd 0,3-1 mg/Kg/día en pacientes seleccionados. 5.4. Peritonitis por Candida Sólo se dispone de estudios realizados en los años 80. A partir de estas experiencias puede recomendarse tanto AmBd 0,6 mg/Kg/día como fluconazol 12 mg/Kg inicialmente seguido de 6 mg/Kg durante 2-3 semanas. 5.5. Candidiasis del tracto respiratorio inferior No se dispone de evidencia sobre una terapia concreta. La mayoría de experiencias se basan en la prescripción de AmBd 0,7-1,0 mg/Kg/día. En laringitis por Candida, fluconazol puede constituir una alternativa, posiblemente en dosis superiores a 400 mg/día. 129 01-SEPSIS copia 18/4/06 10:12 Página 130 SEPSIS GRAVE 5.6. Aspergilosis invasiva Voriconazol 6mg/kg/12h inicialmente seguidos de 4mg/Kg/día, realizando terapia secuencial a 200 mg/12h oral cuando la evolución clínica lo permita. Como alternativa AmBd 1mg/Kg/día o caspofungina a dosis convencionales. AmBd 1mg/Kg/día asociada a caspofungina a dosis convencionales se ha mostrado como una combinación efectiva. Se han descrito experiencias in vitro que demuestran la sinergia entre caspofungina y AmB, y entre caspofungina y voriconazol. La terapia combinada debería reservarse para pacientes con ventilación mecánica o cuando no se observe una buena evolución con la terapia inicial. 6. BIBLIOGRAFÍA 1. Kucers A, Crowe SW, Grayson ML, Hoy JF, eds. The Use of Antibiotics. A clinical review of antibacterial, antifungal and antiviral drugs. 5th ed. Oxford: Butterworth-Heinemann, 1997. 2. Eriksson U, Seifert B, Schaffner A. Comparison of effects of amphotericin B deoxycholate infused over 4 or 24 hours: randomised controlled trial. BMJ 2001; 322: 579-582. 3. Ostrosky-Zeichner L, Marr KA, Rex JH, Cohen SH. Amphotericin B: time for a new “gold standard”. Clin Infect Dis 2003; 37: 415-425. 4. Spellberg B, Witt MD, Beck CK. Amphotericin B: is a lipid-formulation gold standard feasible?. Clin Infect Dis 2004; 304-305. 5. Wong-Beringer A, Jacobs RA, Guglielmo J. Lipid formulations of amphotericin B: clinical efficacy and toxicities. Clin Infect Dis 1998; 27: 603-618. 6. Bekersky I, Fielding RM, Dressler DE, Lee JW, Buell DN, Walsh TJ. Pharmacokinetics, excretion, and mass balance of liposomal amphotericin B (Ambisome) and amphotericin B deoxycholate in humans. Antimicrob Agents Chemother 2002; 46: 828-833. 7. Bellmann R, Egger P, Wiedermann CJ. Differences in pharmacokinetics of amphotericin B lipid formulations despite clinical equivalence. Clin Infect Dis 2003; 36: 1500-1501. 8. Carrigan Harrell C, Hanf-Kristufek L. Comparison of nephrotoxicity of amphotericin B products. Clin Infect Dis 2001; 32: 990. 9. Paterson PJ, Seaton S, Prentice HG, Kibbler CC. Treatment failure in invasive aspergillosis: susceptibility of deep tissue isolates following treatment with amphotericin B. J Antimicrob Chemother 2003; 52: 873-876. 10. Pappas PG, Rex JH, Sobel JD, Filler SG, Dismukes WE Walsh TJ, et al. Guidelines for treatment of candidiasis. Clin Infect Dis 2004; 38: 161-189. 11. Cuenca-Estrella M, Rodriguez-Tudela J, Mellado E, Martinez-Suarez J, Monzon A. Comparison of the in vitro activity of voriconazole, itraconazole, and amphotericin B against clinical isolates of Aspergillus fumigatus. J Antimicrob Chemother 1998; 42: 531-533. 12. Sabo JA, Abdel-Rahman SM. Voriconazole: A new triazole antifungal. Ann Pharmacother 2000; 34: 1032-1043. 13. Herbrecht R, Denning DW, Patterson TF, Bennet JE, Greene RE, Oestmann JW, et al. Voriconazole versus Amphotericin B for primary therapy of invasive Aspergillosis. N Engl J Med 2002; 347: 408-415. 14. Mora-Duarte J, Betts R, Rotstein C, Lopez Colombo A, Thompson-Moya L, Smietana J, et al. Comparison of caspofungin and amphotericin B for invasive candidiasis. N Engl J Med 2002; 347: 2020-2029. 15. Aliff TB, Maslak PG, Jurcic JG, Heaney ML, Cathcart KN, Sepkowitz KA, et al. Refractory aspergillus pneumonia in patients with acute leukemia. Cancer 2003; 97: 1025-1032. 130 01-SEPSIS copia 18/4/06 10:12 Página 131 Capítulo 15 IMPORTANCIA DEL TRATAMIENTO ANTIBIÓTICO EN LA SEPSIS GRAVE AUTORES: Mercedes Palomar Martínez Hospitals Vall d’ Hebrón, Barcelona 1. INTRODUCCIÓN La evolución de los pacientes con infecciones graves se modificó radicalmente con la introducción de la penicilina. Transcurridos más de 60 años de ese hecho, disponemos en la actualidad de un arsenal terapéutico de eficacia demostrada, que incluye la resucitación precoz, técnicas de imagen que facilitan el drenaje de los focos sépticos y otros tratamientos recientemente incorporados como la proteína C activada, pero la utilización de antibióticos sigue siendo quizás el pilar fundamental en el manejo de la sepsis grave. La mortalidad de los pacientes con sepsis es elevada, especialmente cuando se ha desarrollado fallo de órganos. En la última década, desde que el primer trabajo multicéntrico del Grupo de trabajo de enfermedades infecciosas (GTEI) de la SEMICYUC señalara el impacto del tratamiento antibiótico en los pacientes con neumonía asociada a ventilación mecánica (NAV), varios estudios han demostrado que en episodios de sepsis cuando se administra un tratamiento antibiótico adecuado, la mortalidad se reduce significativamente [1-6], y que esa disminución es más importante en los episodios más graves [6, 7]. Por ejemplo, en otro estudio del GTEI de bacteriemia comunitaria realizado en 2 periodos [6], la mortalidad de los pacientes con shock séptico y tratamiento antibiótico inadecuado alcanzaba el 86%. De las tres variables independientemente asociadas a mortalidad: APACHE II > 15 al ingreso, shock séptico y retraso en el tratamiento adecuado, sólo este último es modificable. Sin embargo, lograr que el tratamiento antibiótico sea adecuado puede presentar ciertas dificultades. Entre las condiciones que se requieren para ello, están tener conocimiento de la epidemiología de las infecciones, los factores que modifican la etiología o los patrones de sensibilidad de los agentes causales, pero quizás la más importante y cada vez más difícil de cumplir, sobre todo en las infecciones adquiridas en el hospital, es disponer de antibióticos activos frente a los microorganismos causantes de la infección. Aunque no es el único factor responsable, la estrecha relación entre consumo de antibióticos y desarrollo de resistencias es un hecho que ha desatado la alarma en los organismos responsables de la salud en el ámbito mundial y ha generado numerosos debates y recomendaciones respecto a la prescripción de antibióticos [8-13]. La importancia que tiene proporcionar una cobertura amplia que asegure la inclusión de la etiología responsable de la infección en un individuo, se ve enfrentada al impacto que genera en la ecología de la unidad, e incluso del propio paciente, y que puede determinar dificultades terapéuticas en posteriores episodios infecciosos [14-15]. Conseguir la máxima eficacia antimicrobiana, minimizando el desarrollo de resistencias, con el menor número de efectos adversos y con un coste razonable, es el objetivo a perseguir. En esta línea, además de disponer de protocolos específicamente pensados para los pacientes críticos, la educación de los médicos responsables de la prescripción es fundamental para optimizar resultados. No solo se debe proporcionar una pauta antibiótica con actividad demostrada in vitro frente a las especies identificadas, es igualmente importante la administración precoz, a las dosis adecuadas y teniendo en cuenta la farmacocinética y farmacodinámica, factores que lo convierten en verdaderamente adecuado. 2. CONSIDERACIONES SOBRE LA PRESCRIPCIÓN DE ANTIBIÓTICOS Ante un cuadro de sepsis deben plantearse diversas cuestiones relacionadas con la indicación de antibióticos. Las más relevantes serían las siguientes: 131 01-SEPSIS copia 18/4/06 10:12 Página 132 SEPSIS GRAVE 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. Indicación del tratamiento basada en hallazgos clínicos Obtención de muestras microbiológicas Definir la etiología más probable causante de la infección Elección de los antibióticos Dosificación. Monitorización de la eficacia y efectos secundarios Confirmación del tratamiento Duración del tratamiento 2.1. Indicación del tratamiento basado en hallazgos clínicos En los pacientes críticos algunos procesos no infecciosos pueden remedar la sepsis; entre ellos destacan los traumatismos graves o la pancreatitis. La rápida identificación de los pacientes sépticos y la aproximación diagnóstica del foco responsable son puntos cruciales para iniciar precoz y adecuadamente la terapéutica. Recientemente se han publicado datos de cómo mejora la supervivencia de los pacientes críticos a los que se les proporciona una resucitación precoz basada en criterios hemodinámicos [16]. Disponemos de diversos estudios que también han demostrado que el retraso en la administración de antibióticos se acompaña de peor evolución [2], por lo que la prescripción del tratamiento no puede esperar a su confirmación microbiológica y debe basarse en el diagnóstico clínico. En un estudio del grupo de Kollef [17], el retraso en el inicio de tratamiento adecuado de la neumonía asociada a ventilación mecánica (NAV) de 28,6 ± 5,8 frente a 12,5 ± 4,2 horas, fue el factor independiente de mortalidad hospitalaria con mayor impacto. Un estudio observacional del GTEI [18] que tenía como objetivo principal identificar factores de riesgo de NAV, pero en el que además se analizaron aspectos terapéuticos, mostró que en el 54,2% de los 403 episodios de NAV se iniciaban los antibióticos durante las primeras 24 horas desde el inicio de los síntomas, pero en un 20% no se administraban hasta transcurridas 48 horas. El retraso era superior en los pacientes con neumonías aparecidas a partir del 7º día de ventilación mecánica, probablemente porque el diagnóstico plantea más dificultades en las NAV tardías. La mortalidad global fue menor (aunque no de manera significativa) cuando el tratamiento fue más precoz, pero sí fue significativa cuando se analizó la mortalidad relacionada con la NAV (18,1% con retrasos inferiores a 24 horas, frente a 31,8% con retrasos superiores a 24 horas; p < 0,001). También se produjo recidiva de la NAV con mayor frecuencia cuanto más tardío fue el tratamiento (3% con retrasos inferiores a 24 horas; 22% con retrasos entre 24 y 48 horas, y 27,9% con retrasos superiores a 48 horas; p < 0,001). Es importante remarcar que el objetivo es iniciar el tratamiento no en las primeras 24 horas, sino con la mayor rapidez posible tras la sospecha clínica, procurando evitar que procedimientos diagnósticos u otras causas, retrasen notablemente ese inicio de los antimicrobianos. 2.2. Obtención de muestras microbiológicas La prescripción de antibióticos sin obtener muestras de los tejidos infectados y/o de sangre, no es justificable nunca, ni siquiera en situaciones de sepsis grave o shock séptico. Las muestras deben ser las que ofrezcan mayor seguridad (sangre, secreciones pulmonares bajas, pus de cavidades o abscesos, orina, exudados de heridas, líquido cefalorraquídeo u otras) utilizando, en los casos necesarios, métodos invasivos como broncofibroscopia, punción de cavidades, dirigidas o no por técnicas de imagen o mediante técnicas quirúrgicas. Estos procedimientos pueden requerir la colaboración de otros especialistas; cuando no sea posible su obtención, se deben sustituir por muestras de menor sensibilidad y especificidad diagnósticas, como aspiración traqueal simple, exudado abdominal procedente de drenajes, fístulas o heridas externas, o exudado orofaríngeo, nasal y/o rectal. La utilización de técnicas invasivas “ciegas” (cepillado bronquial, lavado broncoalveolar) ha demostrado ser de utilidad para el diagnóstico de las infecciones respiratorias. Hemos señalado la necesidad de minimizar los retrasos del inicio de tratamiento secundarios a la toma de muestras. Un ejemplo claro es la meningitis aguda, en que la práctica de una tomografía axial computerizada previa a la punción lumbar puede dilatar durante horas el inicio de los antibióticos. Tras la extracción de sangre para hemocultivos, la administración de la primera dosis de antibióticos no modificará el cultivo del LCR si se obtiene 1-2 horas después, y sin embargo mejorará el pronóstico del paciente. Si el paciente está recibiendo antibióticos en el momento de detectarse una nueva infección o/y en los casos de mala evolución clínica, deben tomarse nuevas muestras con la máxima rapidez, sin esperar a que disminuya la acción de los antibióticos circulantes ya que es muy posible que los patógenos responsables de la infección sean resistentes a los antibióticos que se están administrando. En las situaciones clínicas de sepsis (y no exclusivamente ante la presencia de fiebre), no está justificada la retirada de los antibióticos manteniendo al paciente sin tratamiento (periodo ventana) antes de la obtención de nuevas muestras. 132 01-SEPSIS copia 18/4/06 10:12 Página 133 CAPÍTULO 15: IMPORTANCIA DEL TRATAMIENTO ANTIBIÓTICO EN LA SEPSIS GRAVE El aislamiento de agentes patógenos permite la identificación del agente etiológico de la infección y, en algunas situaciones clínicas (bacteriemia, neumonía), es un criterio que permite confirmar la infección (diagnóstico de certeza). Previamente, el resultado de las pruebas urgentes como tinciones o detecciones de antígenos contribuirán al diagnóstico inicial y a la elección del tratamiento empírico. 2.3. Definir la etiología más probable causante de la infección Los factores que deben valorarse para definir la etiología de la sepsis incluyen el foco, lugar de adquisición de la infección, características del paciente y de la terapéutica previa que haya podido recibir. Tener claro el foco de la sepsis es uno de los puntos más importantes para delimitar qué microorganismos están implicados en la infección, ya que varían considerablemente según las distintas localizaciones. Si el origen es comunitario, el riesgo de resistencias es inferior que cuando la sepsis es nosocomial [19, 20], a pesar de que en la actualidad ya no es excepcional que se aíslen en la comunidad bacterias consideradas hospitalarias como Staphylococcus aureus resistente a meticilina. Si el paciente proviene de residencias geriátricas o centros de larga estancia, el riesgo de infección por multirresistentes se incrementa, así como si ha estado ingresado en el hospital en los últimos meses. En las sepsis de origen nosocomial hay que diferenciar si ha sido adquirida en la UCI o en plantas de hospitalización, y tener en cuenta la ecología propia de cada área, que suele presentar variaciones importantes, sobre todo en las diferentes unidades de críticos según su localización geográfica [21], según los diferentes hospitales e incluso en un mismo centro [22]. El tipo de paciente y las características físicas y funcionales de las unidades condicionan que varíen no solo las bacterias predominantes en cada UCI, sino también la sensibilidad de las mismas. En las infecciones nosocomiales el tiempo de estancia previo a la infección es crítico, por el riesgo de colonización por bacterias hospitalarias, que se incrementa cuando los pacientes han recibido antibióticos. Respecto al paciente, la etiología se verá modificada por la edad, la patología de base (el traumatismo o las enfermedades neurológicas incrementarán las neumonías por Staphylococcus aureus sensible a meticilina o la broncoaspiración), la presencia de comorbilidades (en respiratorios crónicos mayor riesgo de infección por Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus resistente a meticilina, o Aspergillus spp.; Staphylococcus aureus resistente a meticilina en hepatópatas), la inmunodepresión (posibles infecciones oportunistas o etiología polimicrobiana). Finalmente, la gravedad de la infección puede asociarse a patógenos inhabituales o resistentes. En un estudio de seguimiento prospectivo de 2.000 pacientes ingresados en UCI [23], 655 presentaron infecciones comunitarias y/o nosocomiales; de ellos, 169 (25,8%) recibieron tratamiento antibiótico empírico inadecuado. Entre los factores independientes de error terapéutico se encontraron: haber recibido tratamiento antibiótico previo, que la infección fuera bacteriémica, APACHE elevado y menor edad. Los agentes etiológicos que con mayor frecuencia quedaban sin cubrir fueron Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus y Candida spp. En el estudio español de NAV previamente mencionado, los episodios que recibieron tratamiento inadecuado también correspondían en su mayoría a neumonías causadas por Pseudomonas aeruginosa y Staphylococcus aureus, además de Acinetobacter baumannii, muy prevalente en nuestro país. En general, la mayoría de los pacientes de nuestro estudio habían recibido un tratamiento empírico con antibióticos que teóricamente cubrían el espectro de estos agentes, pero éstos eran resistentes. De hecho, la sensibilidad es menor en infecciones nosocomiales adquiridas tardíamente respecto a las infecciones más precoces, de acuerdo a datos obtenidos del estudio ENVIN [15]; al analizar 330 NAV, comparando las adquiridas antes o después de transcurridos 7 días de ingreso en el hospital, encontramos que no solo eran más frecuentes las NAV debidas a Pseudomonas aeruginosa en el periodo tardío, sino que la sensibilidad a los antibióticos antipseudomónicos se reducía en todos los casos y alcanzaba significación para ciprofloxacino, ceftazidima o piperacilina-tazobactan. En estos episodios tardíos, el número de antibióticos previos era significativamente mayor (1,15 antibióticos por paciente frente a 2,9), y también de mayor espectro. Se ha informado que las sepsis nosocomiales de origen respiratorio causadas por bacilos gram negativos muestran un patrón de mayor resistencia comparadas con el foco abdominal, urinario o otros [24, 25]. 2.4. Elección de los antibióticos En una infección con repercusión sistémica importante es crucial escoger los antibióticos que aseguren mayor eficacia. Entre los diferentes antibióticos que cumplen con la condición de ser activos frente a los patógenos predominantes en un foco determinado, se debe elegir aquellos que son bactericidas, que se distribuyen con rapidez por los tejidos infectados (amplio volumen de distribución), que se asocian con menos complicaciones secundarias, que son más fáciles de administrar, que no precisan de la monitorización de sus concentraciones plasmáticas y que son más económicos. Para obtener la mayor adecuación del tratamiento empírico es recomendable utilizar protocolos de antibióticos (escritos) propios, consensuados con el resto del hospital, pero que consideren las especiales características de los pa- 133 01-SEPSIS copia 18/4/06 10:12 Página 134 SEPSIS GRAVE cientes críticos. En las unidades que no poseen protocolos, suelen darse mayores niveles de resistencia en las bacterias que predominan en su nicho ecológico; en el estudio de infecciones adquiridas en UCI producidas por Acinetobacter baumannii realizado en 1996 a partir del estudio ENVIN, analizando características físicas y funcionales de las unidades, la falta de protocolos escritos fue uno de los factores asociados a las tasas más elevadas de infección por esta bacteria. Los protocolos deben tener en cuenta la ecología de cada unidad. Cuando se aconseja la elección de pautas antibióticas de amplia cobertura en el tratamiento empírico de la sepsis, no significa que deban cubrirse todos los microorganismos posibles, sino los probables en cada caso. No debe administrarse cobertura por ejemplo para Staphylococcus aureus resistente a meticilina, enterococo resistente a glicopéptidos o Acinetobacter baumannii si no forman parte de la flora habitual de nuestro medio y el paciente no tiene factores de riesgo para ellos. Las pautas deben ser revisadas periódicamente para ajustar las variaciones que se producen a lo largo del tiempo tanto en la comunidad como en el hospital. En las unidades especialmente, coincidiendo con brotes epidémicos los cambios pueden ser bruscos y se requiere una respuesta inmediata de ajuste a la nueva situación. En pacientes con antibióticos previos se escogerán pautas que amplíen el espectro y que actúen sobre patógenos seleccionados o que han desarrollado resistencia, siendo recomendable el cambio de familia antibiótica. La utilización de monoterapia o terapia combinada es un punto en discusión. Tal como se ha señalado en capítulos previos, la terapia combinada en teoría, además de ampliar el espectro en especial con patógenos posiblemente resistentes, reduciría el desarrollo de resistencias y mejoraría la evolución de la infección en las asociaciones con sinergismo; las desventajas serían el riesgo de más efectos adversos, interacciones y un incremento del coste. Sin embargo, hay resultados contradictorios que no permiten apoyar sin discusión la combinación antibiótica, probablemente porque incluyen poblaciones heterogéneas, con distintos tipos de infecciones y variabilidad en los criterios diagnósticos. Por ejemplo, tal como muestra un reciente metaanálisis [26], la asociación de betalactámico y aminoglucósido en el tratamiento de la sepsis no presentaba mayor eficacia terapéutica incluso en las infecciones por bacilos gram negativos, incluida Pseudomonas aeruginosa, y sí más efectos adversos. En el estudio español de NAV, la monoterapia tenía peores resultados que la terapia combinada [18]. Por el contrario, acaba de publicarse un estudio multicéntrico que analizaba el impacto de la biterapia frente a la monoterapia en la neumonía neumocócica bacteriémica [27], en el que aunque globalmente no hubo diferencia en la mortalidad a los 14 días, cuando se estudiaron únicamente los 94 pacientes considerados críticos, la mortalidad se redujo del 55,5% al 23,4% (p = 0,00015). La tendencia más aceptada es utilizar combinación en pacientes inmunodeficientes, cuando el inóculo bacteriano es importante, en el tratamiento de bacterias con sensibilidad disminuida y en infecciones con localizaciones de difícil acceso para los antibióticos, como endocarditis u osteomielitis. El tratamiento de las infecciones en UCI es como corresponde, mayoritariamente empírico (excluidas las profilaxis, el 75,5% de los antibióticos, utilizados en el estudio ENVIN del año 2003, fueron empíricos), lo que con frecuencia genera la mayor utilización de una única clase de antibióticos. Muchos autores han sugerido que la rotación antibiótica puede contribuir a disminuir o retardar el desarrollo de resistencias. Disponemos de varios estudios que apoyarían esta estrategia que consiste en utilizar en el tratamiento empírico dos o más clases de antibióticos que se alternan durante periodos que suelen abarcar varios meses [28-30]. No obstante, los modelos matemáticos cuestionan la utilidad de la terapia rotacional [31], y en general los trabajos publicados usan controles históricos, incluyen simultáneamente otras medidas de control de la infección, lo que dificulta la valoración del efecto de la rotación, por lo que antes de recomendar tal estrategia en el tratamiento empírico deberemos esperar el resultado de estudios bien diseñados. 2.5. Dosificación. Monitorización de la eficacia y efectos secundarios Los antibióticos elegidos deben iniciarse a las dosis máximas recomendadas para cada infección (que se asocian con concentraciones plasmáticas óptimas), y continuarse con dosis adaptadas a la función renal y/o función hepática del paciente. En todos los casos se debe emplear la vía endovenosa, para asegurar, lo antes posible, una elevada concentración plasmática y tisular. La utilización de dosis bajas o subclínicas se ha relacionado no solo con fracaso terapéutico, sino también con selección de flora multirresistente. Para antibióticos tiempo-dependientes, principalmente _-lactámicos, y en menor grado glucopéptidos, el intervalo de tiempo en el que las concentraciones plasmáticas superan la CIM (según modelos animales al menos el 50% del tiempo entre dosis) asegura el máximo grado de erradicación bacteriana, por lo que se recomienda la utilización de intervalos de administración cortos e incluso la perfusión continua. Si se utilizan antibióticos concentración-dependientes como aminoglucósidos o quinolonas, la mejor respuesta se obtiene cuando la concentración es al menos 10 veces superior a la concentración inhibitoria mínima (CIM) del patógeno responsable en el lugar de la infección. Otro indicador farmacodinámico propuesto para estos antibióticos como predictor de una buena eficacia terapéutica, es el cociente del área bajo la curva (AUC) y la CIM (ratio AUC/CIM). 134 01-SEPSIS copia 18/4/06 10:12 Página 135 CAPÍTULO 15: IMPORTANCIA DEL TRATAMIENTO ANTIBIÓTICO EN LA SEPSIS GRAVE Una dificultad que tenemos para aplicar la terapéutica es que las dosis usadas en los pacientes críticos se basan en datos farmacocinéticos obtenidos, bien de individuos sanos, bien de pacientes menos graves. La disponibilidad de los antibióticos en los pacientes graves dependen de variaciones en la permeabilidad vascular, volumen intravascular, composición y distribución de las proteínas plasmáticas, de la disfunción de órganos y de la politerapia [32]. Cuando se han monitorizado los niveles plasmáticos en pacientes ingresados en UCI se comprueba que en muchas ocasiones los niveles no son los esperados. Sabemos que para vancomicina existe una amplia variabilidad tanto en el aclaramiento como en la distribución del fármaco, y es bien conocido el estrecho margen terapéutico de los aminoglucósidos. Pero también los betalactámicos administrados a dosis estándar muestran una variabilidad importante en las concentraciones plasmáticas, que por otra parte con frecuencia son inferiores a las requeridas. Por todo ello y para optimizar los resultados, debería trabajarse para que en las infecciones graves se pudieran monitorizar de forma rutinaria los niveles de antibióticos. Además de controlar la respuesta a la infección debe vigilarse la posible aparición de efectos adversos, generalmente también en relación con concentraciones elevadas o duraciones excesivas. La posibilidad de efectos secundarios se incrementa en los pacientes con disfunción de órganos que interfieren el metabolismo y eliminación de los antibióticos. Entre los efectos adversos a controlar se incluye la selección de patógenos resistentes que pueden causar un nuevo episodio de infección en el mismo paciente o transmitirse a los otros ingresados. 2.6. Confirmación del tratamiento Tan importante como el inicio precoz de tratamiento antibiótico en la sepsis es confirmar que éste es necesario y adecuado. Si los pacientes no tienen realmente una infección, la administración de antibióticos no solo no es beneficiosa, sino que puede empeorar su evolución, como apunta el estudio de Singh y col. en pacientes críticos con infiltrados pulmonares en los que se comparan 3 días de tratamiento con quinolonas y un tratamiento estándar de duración entre 10 y 21 días [34]. En estos pacientes de baja gravedad, en los que tanto la clínica como los resultados de los cultivos practicados llevan a reconsiderar la posibilidad de la infección, se debe suspender el tratamiento. En pacientes con sepsis pero en los que tras instaurar tratamiento la evolución es correcta y los resultados de microbiología identifican la etiología, se mantendrá el tratamiento inicial hasta que lleguen los datos de sensibilidad, momento en que debe reajustarse el tratamiento, prescribiendo los agentes de espectro más reducido. Si los pacientes presentan nuevos signos de infección o empeoran, debe repetirse la toma de muestras para cultivo y aumentar el escalón terapéutico. En caso de que la etiología y el antibiograma indiquen que el tratamiento es adecuado pero la evolución es desfavorable (siempre que se haya drenado el foco de sepsis, si estaba indicado), se impone la revisión de la pauta antibiótica, comprobando que la dosificación y los intervalos son correctos, que no existen interacciones medicamentosas que disminuyan la eficacia, así como que se trata de antibióticos que alcanzan sin problemas el lugar de la infección. 2.7. Duración del tratamiento La duración es frecuentemente empírica, debida a la falta de datos fiables de curación en los pacientes críticos. Está condicionada por el tipo de infección y la evolución del paciente y menos por los controles microbiológicos. En principio, la duración debe ser la suficiente para que desaparezcan los signos y síntomas clínicos más importantes de la infección y retirarse a las 48-72 horas de su control. En la NAV, la resolución de los síntomas se produce durante los 6 primeros días de tratamiento, mientras que la colonización endotraqueal por bacilos gram negativos persiste independientemente de la sensibilidad a los antibióticos [35]. Existen diversas recomendaciones de expertos y sociedades científicas sobre la duración del tratamiento antibiótico que varían en función de la localización y del agente etiológico. Sin embargo, los estudios en que se han basado dichas recomendaciones son escasos y de nuevo, aún son menos los realizados en pacientes críticos. Una mayor duración tiene como principal inconveniente la posible selección de bacterias resistentes, tanto por facilitar la presencia de cepas resistentes de forma natural como por la selección de bacterias resistentes mediante mutación cromosómica en una población previamente sensible. Aumentan también los riesgos de efectos adversos y los costes. El mayor riesgo de un tratamiento corto es el fallo terapéutico o la recaída, es decir la reaparición de los signos de infección con aislamiento del mismo patógeno, con resistencia adquirida o no. El reciente ensayo francés del tratamiento de la NAV [36] comparando 8 y 15 días de tratamiento, en 401 pacientes con NAV microbiológicamente documentada, no mostró diferencias en la mortalidad (18,8 y 17,2%), ni en la recurrencia de la infección (28,9 y 26%), y sí mayor número de días sin antibióticos en la pauta corta. Al analizar el pronóstico según microorganismos, los bacilos gram negativos no fermentadores como la Pseudomonas aeruginosa tuvieron mayor tasa de recurrencia (40,6% frente a 25,4%) en los tratamientos de 8 días. 135 01-SEPSIS copia 18/4/06 10:12 Página 136 SEPSIS GRAVE Estudios como éste en otros focos infecciosos, nos ayudarán a delimitar la duración óptima en pacientes críticos con sepsis, y probablemente permitirán acortar la duración de las pautas utilizadas hasta ahora, lo que redundará en una reducción de efectos adversos y costes y sobre todo, en menor impacto sobre las resistencias. 3. BIBLIOGRAFÍA 1. Alvarez Lerma F, ICU-Acquired Pneumonia Study Group. Modification of empiric antibiotic treatment in patients with pneumonia acquired in intensive care unit. Intensive Care Med 1996; 22: 387-394. 2. Luna CL, Vujacich P, Niederman MS, Vay C, Gherardi C, Matera J, Jolly EC. Impact of BAL data on the therapy ant outcome of ventilator-associated pneumonia. 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Impacto de las características del tratamiento antibiótico en la neumonía asociada a ventilación. Med Intensiva 2004, 28 (S1) Abstract 56, p59. 19. Weber D, Raasch R, Rutala W. Nosocomial infections in the ICU. The Growing Importance of Antibiotic- Resistant Pathogens. Chest 1999; 115: 34S-41S. 20. Archibald L, Phillips L, Monnet D et al. Antimicrobial resistance in isolates from inpatients and outpatients in the United States: increasing importance of the intensive care unit. Clin Infect Dis 1997; 24: 211-215. 21. Rello J, Sa-Borges M, Correa H, Leal SR, Baraibar J. Variations in etiology of ventilator-associated pneumonia across four treatment sites: implications for antimicrobial prescribing practices. Am J Respir Crit Care Med 1999; 160: 608-613. 22. Namias N, Samiian L, Nino D, Shirazi E, O’Neill K, Kett DH, Ginzburg E, McKenney MG, Sleeman D, Cohn SM. 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INTRODUCCIÓN Los catéteres intravasculares se han convertido en un instrumento indispensable para nuestra práctica médica habitual, principalmente en las UCI. Nos permiten un acceso vascular estable y seguro, a través del cual administramos líquidos o medicación, extraemos muestras para análisis o realizamos una monitorización hemodinámica. Para hacernos una idea de la magnitud de su uso, en el estudio ENVIN del año 2003, sobre 6.047 pacientes con una estancia media de 7,68±8,63 días, se contabilizaron 21.672 días de uso de catéter arterial, y 30.594 días de catéter venoso central (CVC). Su utilización no está exenta de complicaciones, destacando por su frecuencia las infecciones relacionadas (IRC), tanto locales como sistémicas. La dificultad en su diagnóstico y la sepsis relacionada con el catéter (SC), con la implicación que ésta lleva en cuanto a recambio fútil de catéteres, la morbi-mortalidad asociada y aumento en la utilización de recursos, convierten a la infección relacionada con catéter en un problema de primer orden en nuestra actividad asistencial habitual. Recientemente, la SEIM y la SEMICYUC han publicado los resultados de una excelente conferencia de consenso sobre el tema [1]. En la tabla I se exponen las definiciones de las IRC. La bacteriemia relacionada con el catéter (BRC) es la complicación infecciosa de más trascendencia por su frecuencia, gravedad y pronóstico de los pacientes que presentan SC, y aunque la incidencia varía según diferentes factores, relacionados tanto con el paciente como con el tipo de catéter, la mayor parte están asociadas a la utilización de catéteres venosos centrales (CVC) colocados en UCI, principalmente por las características en su utilización y factores relacionados con su inserción [2]. 2. EPIDEMIOLOGÍA El indicador de infección relacionada con catéter recomendado y utilizado en los principales estudios de vigilancia de infección nosocomial, es la BRC. Su definición puede variar teniendo en cuenta aspectos epidemiológicos, que incluyen la bacteriemia primaria (origen desconocido), o clínicos (comprobación de la BRC con cultivos de microorganismos iguales en el catéter y en hemocultivos). La CDC y la JCAHO recomiendan que las tasas de BRC se expresen en episodios de BRC/1.000 días de catéter [3]. Aunque la incidencia de BRC ha disminuido en los últimos años a unos 5,6 episodios/1.000 días de catéter, posiblemente por mejor diseño y calidad de los catéteres, el número de pacientes con BRC sigue siendo elevado. Esto es debido al mayor uso de CVC, su elevada manipulación, a los avances en los métodos de diagnóstico microbiológico y a la puesta en marcha de estándares de sistemas de vigilancia de infección nosocomial [3, 4]. Se calcula que en USA se utilizan 15 millones de catéteres/día (número de días de catéter de una población seleccionada en un tiempo seleccionado) al año, lo que supone unas 80.000 BRC/año en UCI y más de 250.000 BRC/año si se considera toda la población hospitalaria. Las tasas varían según las especialidades, desde 2,9/1.000 en unidades de cirugía cardiotorácica, a 7,8/1.000 en unidades de trauma y 8,5/1.000 en unidades de quemados [3]. En un estudio prospectivo realizado en una UCI quirúrgica en el que se controlaron 232 catéteres, Charalambous y col. encontraron colonización (crecimiento inferior a 15 colonias) en el 17%, e IRC en el 34%, observando bacteriemia en el 11,2% de los 209 hemocultivos realizados (en el subgrupo de colonizados se detectó en todos los casos otro foco probable de in- 141 01-SEPSIS copia 18/4/06 10:12 Página 142 SEPSIS GRAVE Tabla I: Definiciones de las infecciones relacionadas con catéter [1] Infección del punto de entrada – Clínicamente documentada: signos locales de infección en el punto de entrada del catéter; enrojecimiento, induración, calor y salida de material purulento. – Microbiológicamente documentada: signos locales de infección en el punto de entrada del catéter más un cultivo del punto de entrada del catéter, pero sin bacteriemia concomitante. – Colonización del catéter: aislamiento significativo en punta de catéter (cultivo cuantitativo o semicuantitativo) o en la conexión sin que existan signos clínicos de infección en el punto de entrada del acceso vascular ni signos clínicos de sepsis. Bacteriemia relacionada con el catéter – Bacteriemia o funguemia relacionada con el catéter (diagnóstico tras su retirada): aislamiento del mismo microorganismo (especie e idéntico antibiograma) en el hemocultivo extraído de una vena periférica y en un cultivo cuantitativo o semicuantitativo de la punta del catéter en un paciente con cuadro clínico de sepsis y sin otro foco aparente de infección (b). – Bacteriemia o funguemia relacionada con el catéter (diagnóstico sin retirada): cuadro clínico de sepsis, sin otro foco aparente de infección, en el que se aísla el mismo microorganismo en hemocultivos simultáneos cuantitativos en una proporción superior o igual a 5:1 en las muestras extraídas a través de catéter respecto a las obtenidas por venopunción. – Bacteriemia o funguemia probablemente relacionada con el catéter, en ausencia de cultivo de catéter: cuadro clínico de sepsis, sin otro foco aparente de infección, con hemocultivo positivo, en el que desaparece la sintomatología a las 48 horas de la retirada de la línea venosa. – Bacteriemia o funguemia relacionada con el líquido de infusión: cuadro clínico de sepsis, sin otro foco aparente de infección, con aislamiento del mismo microorganismo en el líquido de infusión y en el hemocultivo extraído percutáneamente. a: modificado de Ariza et al [1] b: En caso de estafilococos coagulasa negativos (ECN) se exigirá el aislamiento del microorganismo, al menos en 2 frascos de hemocultivo periféricos. fección, y en el 23% de los infectados el origen de la bacteriemia era el CVC) [5]. En el conjunto de las bacteriemias nosocomiales, alrededor del 37% de las mismas está relacionada con los CVC [6]. Como puede observarse en la Tabla II, en nuestro país, según los datos del EPINE 1990-1999, también ha aumentado la frecuencia de BRC en los últimos años, convirtiéndose en una de las infecciones nosocomiales con más prevalencia en nuestros hospitales (11-22% de todas las infecciones) [3, 7]. El estudio ENVIN que nos da información sobre infección nosocomial en pacientes ingresados en UCI, pone de manifiesto unas tasas de BRC (incluidas las BRC primarias) a lo largo de estos diez últimos años, entre 2,05 y 4,5 episodios/1.000 días de catéter, manteniéndose estable la incidencia a lo largo de los últimos cinco años [8]. Los catéteres periféricos son los más utilizados pero el riesgo de BRC es bajo, aunque no hay que olvidar la morbilidad anual por complicaciones. Las infecciones aumentan si los catéteres son utilizados para nutrición parenteral (hasta un 25%), siendo poco frecuentes en catéteres de diálisis o Swan-Ganz, y mínimas en los catéteres arteriales [1, 2]. La repercusión de la BRC se traduce en un incremento en la morbilidad en forma de aumento de estancia y de costos [9], y probablemente de la mortalidad [6, 10, 11], aunque este apartado se mantiene en discusión abierta [9, 12, 13]. Podemos considerar a la BRC un buen indicador de control de infección nosocomial en UCI, estableciendo un valor aceptable entre 4-6 episodios de BRC/1.000 días de CVC [1]. 3. ETIOPATOGENIA Y MICROBIOLOGÍA Conocer cual es la patogenia de la infección por CVC y los microorganismos implicados más frecuentes que la producen, nos ayudará a mejorar las estrategias de prevención y su tratamiento [14]. 142 01-SEPSIS copia 18/4/06 10:12 Página 143 CAPÍTULO 16: SEPSIS POR CATÉTER Tabla II: Incidencia de bacteriemia relacionada con catéter 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 BRC 1,31 1,21 2,01 2,04 2,11 1,67 – – BP+BRC 3,08 3,47 4,33 4,03 4,01 3,67 4,50 4,02 BRC 4,12 3,77 3,68 3,19 4,51 4,16 4,19 4,28 BP+BRC 10,01 10,4 11,25 9,89 10,8 10,33 9,72 11,18 ENVIN* EPINE** *ENVIN: Estudio de incidencia en UCI (BRCx1.000 días/catéter); **EPINE: Estudio de prevalencia hospitalaria (% del total de infecciones). BP: bacteriemia primaria; BRC: bacteriemia secundaria a catéter. La vía de infección más frecuente de los CVC es extraluminal, por migración de la flora de la piel a través del trayecto cutáneo de fibrina alrededor del catéter (45%). La colonización endoluminal se produce a través de las conexiones externas por manipulación frecuente (26%) [15]. Menos usuales son las infecciones producidas por vía hematógena desde otro punto de infección (3-10%), aunque esta vía puede ser más importante en pacientes críticos ya sea por contaminación de los líquidos de infusión (2%) o por formación de trombos en la punta del catéter [16]. La colonización de un catéter depende de un proceso de adhesión bacteriana mediada por una interacción físicoquímica (interacción hidrofóbica, fuerzas de Van der Waals), que afecta también al depósito de proteínas séricas en la superficie del catéter. La adhesión varía según el material del catéter, siendo mayor en los de polivinilo o látex siliconado y menor en los catéteres de poliuretano, polietileno o teflón. A este primer paso, que es reversible, le sigue un proceso de adherencia bacteriana mediante un sistema de adhesinas a diferentes receptores como son el fibrinógeno o la fibrina. Mientras el Staphylococcus epidermidis se une al catéter principalmente mediante interacción hidrofóbica, la adhesión de Staphylococcus aureus o Candida está estimulada por las proteínas séricas, siendo su adherencia mayor. Una vez colonizado el catéter, los microorganismos forman la llamada biocapa bacteriana, mediante una sustancia polimérica («slime»), que protege a las bacterias facilitando su adhesión y disminuyendo su sensibilidad a los antibióticos, favoreciendo la aparición de resistencias [16]. Aunque los microorganismos más frecuentes en las BRC van variando a lo largo de los años, los cocos Gram positivos (CGP), sobre todo Staphylococcus coagulasa negativos y el Staphylococcus epidermidis, siguen siendo individualmente los más prevalentes (Tabla III), aunque en los últimos años ha aumentando la incidencia de infecciones por Staphylococcus aureus, dato importante por su capacidad para producir infecciones más graves y con mayor mortalidad (8,2% frente 0,7% de Staphylococcus spp.). No obstante se está observando un incremento tanto en las BRC por bacilos Gram negativos (BGN), sobre todo en pacientes inmunocomprometidos con catéteres tunelizados, como en las infecciones por Candida spp. sobre todo en relación al uso de NPT (la glucosa favorecería su capacidad para producir biocapa). 4. PREVENCIÓN Las medidas de prevención constituyen el pilar fundamental para reducir las complicaciones atribuibles a las BRC y reducir el coste sanitario que suponen. Un importante número de factores de riesgo no son modificables, ya que están en relación con la gravedad del paciente (APACHE, inmunosupresión, número de diagnósticos al ingreso en UCI, hospitalización prolongada). Pero existen otros, relacionados con el catéter y su mantenimiento, sobre los que sí podemos influir [15]. En la tabla IV se exponen los más destacables. La colocación de un CVC tiene un elevado riesgo de potenciales complicaciones. La inexperiencia de la persona que pone el catéter supone un factor de riesgo importante. Un buen programa educacional reduce no sólo el riesgo de BRC sino el de otras complicaciones mecánicas. La técnica de inserción de CVC o arterial debe realizarse con las máximas medidas de asepsia, que incluyen un correcto lavado de manos y la utilización de métodos de barrera estériles (mascarilla, gorro, guantes y paños estériles). La preparación de la piel se consigue mejor con clorhexidina al 2% que con povidona yodada o alcohol al 70%. Los catéteres de teflón o poliuretano se asocian a menos BRC que los de polivinilo o polietileno. Se recomienda, si es posible, la canalización de la vena subclavia por el menor riesgo de infección que la yugular o femoral [2, 17]. El mantenimiento de una actividad educativa continuada del personal sanitario, tanto de médicos como enfermeras, sobre las prácticas adecuadas en el mantenimiento de los CVC continúa siendo el elemento más efectivo y de menor coste 143 01-SEPSIS copia 18/4/06 10:12 Página 144 SEPSIS GRAVE Tabla III: Patógenos más frecuentes en las bacteriemias (BP + BRC) (%) 1996-1999 2000-2003 NNIS EPINE ENVIN EPINE ENVIN S. epidermidis – 14,4 27,3 18,4 22,7 SCN 37 20,1 12,6 15,1 18,9 S. aureus* 12,6 9,2 13,3 9,8 10,6 Enterococcus spp. 13,5 5,9 9,4 6,1 8,5 Pseudomonas aeruginosa 4 4,8 6,9 5,5 6,9 Acinetobacter spp. – 2,9 5,4 2,9 3,9 Candida spp. 8 4,4 2,6 5,7 4,8 E. coli 2 8,5 3,9 8,3 2,8 Klebsiella spp. 3 1,7 3,5 3,6 1,4 Enterobacter spp. 5 1,7 – 2,7 – SARM** – 3,45 – 3,95 – BP: bacteriemia primaria; BRC: bacteriemia relacionada con catéter. NNIS, EPINE: estudios hospitalarios; ENVIN: estudio de incidencia en UCI. * En NNIS y ENVIN se incluyen S. aureus tanto sensibles como resistentes a meticilina. **SARM: S. aureus resistente a meticilina. Tabla IV: Control de factores de riesgo en las BRC Factores de riesgo Control Gravedad del paciente No Inexperiencia, colocación difícil Enseñanza, entrenamiento, supervisión por staff con experiencia Tipo de catéter Teflón, poliuretano Lugar de inserción Subclavia, mejor que yugular, mejor que femoral Medidas de barrera Máxima esterilidad Colonización de la piel Clorhexidina 2%, apósito con clorhexidina, catéter recubierto de antibiótico Contaminación de la conexión Limitar número de luces, conexiones y manipulación; conexiones con solución antiséptica Catéteres de más de 7 días Catéter recubierto de antibiótico, tunelización del catéter, apósito con clorhexidina 144 01-SEPSIS copia 18/4/06 10:12 Página 145 CAPÍTULO 16: SEPSIS POR CATÉTER para reducir la SC [18]. Una vez colocado el catéter debe protegerse con gasa estéril (cambio cada dos días) o apósito estéril semipermeable, que se debe cambiar como mínimo cada semana. No se recomienda el uso de pomadas de antisépticos o acetona en el punto de inserción del catéter. Si necesitamos cambiar un catéter, se puede realizar con una guía únicamente cuando no haya sospecha o evidencia de infección. El cambio rutinario de CVC o arterial no ha demostrado reducción en las tasas de infección, por lo que no es necesario si el catéter funciona correctamente y no hay signos de infección [19]. Los catéteres recubiertos de antibióticos o antisépticos (sulfadiazina argéntica, clorhexidina o minociclina/rifampicina) han demostrado reducción en las tasas de BRC especialmente en pacientes de riesgo, aunque no se conoce su impacto a largo plazo en cuanto a modificación de la flora cutánea o resistencias. Un nuevo modelo de conexión con solución antiséptica [20], al igual que un tipo de apósito con clorhexidina parece también que podrían ser eficaces para reducir las BRC. La utilización de estas nuevas tecnologías en la prevención de BRC, deberá tenerse en cuenta en el uso de catéteres de más de cinco días de duración, si tras maximizar las medidas iniciales en la prevención de la infección, las tasas de BRC siguen siendo elevadas. Además de todos estos factores, el nivel de presión asistencial sobre las enfermeras, valorado como ratio número de enfermeras/número de pacientes también ha demostrado su papel en la prevalencia de infección nosocomial en UCI [15]. 5. TRATAMIENTO En base a los mecanismos fisiopatológicos, el tratamiento de la SC se ha de plantear desde dos vertientes; el que ha de realizarse sobre el catéter, y la antibioticoterapia a administrar tanto empírica como dirigida. 5.1. Tratamiento local del CVC Ante la sospecha de BRC, el recambio del CVC es una práctica habitual en las UCIs sin que exista un rendimiento efectivo, ya que el 96% de los catéteres retirados pueden no estar relacionados con IRC [21]. Parece claro que en aquellos pacientes con inestabilidad hemodinámica, neutropénicos, con signos claros de infección en la zona de punción, o metástasis sépticas, la retirada del CVC es obligatoria. No obstante la duda es qué hacer cuando estamos frente a un paciente febril, sin repercusión sistémica y con sospecha de que el CVC es el origen del cuadro infeccioso. Las recomendaciones realizadas hasta el momento indican que en esta situación el CVC no debe ser retirado [14]. Sin embargo dicha afirmación no se sustentaba en estudios adecuados, por lo que algunos autores más cautos recomiendan el recambio del catéter bajo guía y si posteriormente se comprueba que el CVC está colonizado, retirar el nuevo catéter y recolocar otro en una zona de acceso diferente [22]. Recientemente Rijnders y col. han realizado un estudio prospectivo en el que aleatorizan dos grupos de pacientes, al grupo control se les retira el CVC mientras que al grupo de estudio se les mantiene con control estricto durante 5 días, pudiendo retirarse si aparece shock séptico o bacteriemia [23]. Al final del tiempo de control el CVC se mantiene o se retira si persiste el cuadro séptico sin otro foco que lo explique. Únicamente se detectaron 2 BRC en el grupo control frente a 3 del grupo de estudio (p <0,2), sin embargo de este último grupo solo se retiraron los catéteres en el 30% de los pacientes frente al 100% del grupo control (p < 0,01). No existieron diferencias respecto a la mortalidad, fallo multiorgánico o uso de antibióticos. Parece pues razonable el mantenimiento del CVC en aquellos pacientes estables. Esta política conservadora evitaría los cambios de CVC bajo guía, ya que éste es un procedimiento que incluso puede aumentar la tasa de BRC [19]. En la figura 1 se expone la actitud recomendada a tomar frente a una sospecha de IRC: 5.2. Tratamiento antibiótico empírico Es evidente que en los pacientes con sepsis grave o shock séptico es obligado iniciar de forma inmediata una cobertura antibiótica adecuada. El tratamiento antibiótico inadecuado o tardío en la sepsis, independientemente del origen, conlleva un incremento en la mortalidad [24]. La elección antibiótica estará básicamente condicionada por dos elementos; por un lado la epidemiología de nuestra UCI y por el otro el nivel de resistencias antibióticas de los microorganismos. No obstante, parece adecuado hacer una cobertura amplia que cubra tanto cocos Gram positivos (CGP) como bacilos Gram negativos (BGN). Para cubrir el espectro de los CGP, y dado que en nuestro entorno los CGP resistentes a la vancomicina todavía no tienen trascendencia clínica, se han mostrado efectivos tanto los glicopeptidos (vancomicina 1 g iv /12 horas o teicoplanina 400 mg iv / 24 horas) como quinopristina/dalfopristina (Q/D) (7,5 mg /kg / 8 horas) o linezolid (600 mg iv / 12 horas) [1]. Por la extensa experiencia acumulada en su uso y el menor coste, los glicopéptidos se consideran de primera elección. La diferencia entre ellos viene dada por la relación entre eficacia y toxicidad; así, mientras que vancomicina tiene una mayor toxicidad sobre todo cuando se asocia a aminoglicósidos, teicoplanina presenta un mayor fracaso en el tratamiento de endocarditis o bacteriemia no relacionada con catéter. La elección antibiótica mas compleja es la cobertura de BGN, ya que de la elección dependerá la cobertura o no de P. aeruginosa, Acinetobacter spp., o enterobacterias con betalactamasas de espectro extendido. En la tabla V se exponen los posibles antibióticos a usar y su dosificación endovenosa. Su manejo viene dado por el uso racional de los mismos [25]. 145 01-SEPSIS copia 18/4/06 10:12 Página 146 SEPSIS GRAVE Sospecha de sepsis por catéter* Tomar 2 hemocultivos Inmunodeprimido Shock séptico Infección del punto de entrada Metástasis séptica Bacteriemia Estable: vigilancia estricta durante cinco días Bacteriemia Shock séptico Persiste sepsis Asintomático Mantener Catéter Retirar Catéter * Dos o más de los cuatro siguientes: temperatura >38,5ºC o <36ºC; frecuencia cardiaca >90 lpm; frecuencia respiratoria >20 rpm o pCO2 <32 mmHg; leucocitos >12.000 o <4.000/mm3 * Dos o más de los cuatro siguientes: temperatura >38,5°C o <26°C; frecuencia cardíaca >90 lpm; frecuencia respiratoria >20 rpm o pCO2 <32 mmHg; leucocitos >12.000 o <4.000/mm3, Figura 1. Tabla V: Antibióticos activos frente a bacilos gram negativos Antibiótico Dosis (iv) Cefotaxima 1 g/8 horas a 2 g/6 horas Ceftriaxona 1-2 g/12 horas Cefepima 2 g/8-12 horas Ceftazidima 2 g/8 horas Aztreonam 1-2 g/8 horas Imipenem 500 mg/6 horas a 1 g/8 horas Meropenem 1g/8 horas Piperacilina-tazobactam 4-0,5 g/6 horas Gentamicina 7 mg/kg/día Tobramicina 7 mg/kg/día Amikacina 20 mg/kg/día Levofloxacino 750 mg/24 horas Ciprofloxacino 400 mg/8 horas 146 01-SEPSIS copia 18/4/06 10:12 Página 147 CAPÍTULO 16: SEPSIS POR CATÉTER En aquellos pacientes con ingreso prolongado, sometidos a cirugía, con nutrición parenteral o con colonización en múltiples focos sería recomendable ampliar la cobertura para cubrir hongos, en especial Candida spp. [26]. Nolla y col. observaron que el retraso en el tratamiento más allá de 48 horas se acompaña de una disminución en la supervivencia del 60% al 22% a los 25 días del evento [27]. Este dato ha sido refrendado por estudios más recientes, representando el retraso en el inicio del tratamiento antifúngico un factor independiente de mal pronóstico [28, 29], que incrementa hasta 29 veces el riesgo de mortalidad en los pacientes con pancreatitis [30]. Ante esta situación es evidente que el tratamiento de la candidemia ha de iniciarse ante la sospecha de infección sin esperar al resultado microbiológico completo. La administración de fluconazol a 10 mg / kg / día cubre bien incluso aquellas especies de Candida con resistencias dosis dependientes, como es el caso de C. glabrata. No obstante, ante la presencia cada vez más frecuente de especies de Candida no-albicans, los pacientes que presenten signos de sepsis o shock séptico deberían tratarse con anfotericina B. El uso previo de azoles es un condicionante para la aparición de estas especies por lo que su uso previo obliga también a iniciar el tratamiento con antifungicos diferentes a fluconazol. El uso de combinaciones lipídicas o nuevos antifúngicos como caspofungina o voriconazol estará condicionado por la urgencia en conseguir dosis terapéuticas adecuadas y por la disminución de efectos indeseables. 5.3. Tratamiento antibiótico específico 5.3.1. SC por S. epidermidis o SCN Siendo los gérmenes mas prevalentes, es dudosa la necesidad de tratamiento antibiótico dada su teóricamente escasa mortalidad, y su alta adherencia al catéter, por lo que parece que una vez retirado éste la administración antibiótica puede obviarse si el enfermo permanece estable y desaparece el cuadro infeccioso. No obstante en el estudio de Vallés y col. sobre bacteriemia nosocomial la mortalidad se situaba en el 17% [31]. Probablemente deben tratarse además de a los pacientes que presentan signos de sepsis grave o shock séptico, a aquéllos con factores de riesgo (inmunodeprimidos, prótesis valvulares o endovasculares) o con complicaciones sépticas (endocarditis, metástasis, tromboflebitis). Cualquiera de los antibióticos descritos en el apartado anterior para el tratamiento empírico de los CGP es efectivo para este grupo de gérmenes. La duración del tratamiento varía de 1 a 4 semanas, según se trate de un paciente estable o con complicaciones sépticas [1]. 5.3.2. SC por S. aureus Independientemente de su nivel de resistencia, el S. aureus es un microorganismo con una elevada capacidad para metastatizar y producir complicaciones sépticas, por lo cual la retirada del catéter es obligada. En el caso de S. aureus sensible a meticilina (SASM) el antibiótico de elección es cloxacilina. Tanto glicopéptidos como Q/D o linezolid se han mostrado igualmente eficaces en el tratamiento de las bacteriemias por SAEM. El tratamiento ha de ser prolongado desde dos semanas en los casos no complicados a seis en aquéllos en que se han observado metástasis sépticas graves como osteomielitis, o endocarditis [32]. 5.3.3. SC por bacilos gram negativos La retirada del catéter junto a un tratamiento antibiótico adecuado (tabla V) durante 7-10 días asegura casi el 100% de curación de los pacientes. 5.3.4. SC por Candida sp. Se recomienda la retirada del catéter y mantener el tratamiento antifúngico hasta 15 días después del último hemocultivo negativo [33]. C. albicans y C. parapsilosis suponen el 90% de las BRC, y responden de forma adecuada a fluconazol a dosis de 400-800 mg / día. Por el contrario, C. glabrata y C. krusei son intrínsecamente resistentes a fluconazol, por lo que es obligatorio su tratamiento con otros antifúngicos (anfotericina B, caspofungina o voriconazol). 6. BIBLIOGRAFÍA 1. Ariza J, Leon C, Rodriguez Noriega A, Fernandez-Mondejar E. Conclusiones de la conferencia de consenso en infecciones por catéter. Med Intensiva 2003; 27: 615-620. 2. O’Grady NP, Alexander M, Dellinger EP, Gerberding JL, Heard SO, Maki DG et al. Guidelines for the Prevention of Intravascular Catheter–Related Infections. Clin Infect Dis 2002; 35: 1281-1307. 3. National Nosocomial Infections Surveillance (NNIS) System Report, data summary from January 1992 through June 2003, issued August 2003. Am J Infect Control 2003; 31: 481-498. 147 01-SEPSIS copia 18/4/06 10:12 Página 148 SEPSIS GRAVE 4. Brun-Buisson C. Suspected central venous catheter-associated infection: can the catheter be safely retained? Intensive Care Med 2004; 30: 1005-1007. 5. Charalambous C, Swoboda SM, Dick J, Perl T, Lipsett PA. Risk factors and clinical impact of central line infections in the surgical intensive care unit. Arch Surg 1998; 133: 1241-1246. 6. Valles J, Leon C, Alvarez-Lerma F. Nosocomial bacteremia in critically ill patients: a multicenter study evaluating epidemiology and prognosis. Spanish Collaborative Group for Infections in Intensive Care Units of Sociedad Espanola de Medicina Intensiva y Unidades Coronarias (SEMIUC). 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Epidemiology of vascular catheter-related bloodstream infections in a large university hospital in Israel. Scand J Infect Dis 2000; 32: 411415. 12. Pelletier SJ, Crabtree TD, Gleason TG, Pruett TL, Sawyer RG. Bacteremia associated with central venous catheter infection is not an independent predictor of outcomes. J Am Coll Surg 2000; 190: 671-680. 13. Olaechea P, Alvarez-Lerma F, Palomar M, Insausti JM, Cerda E, ENVIN-UCI. Impacto de la bacteriemia primaria y relacionada a cateter con la estancia y mortalidad de pacientes ingresados en UCI. Med Intensiva 2004; 28 [S1]: 14. 14. Mermel LA, Farr BM, Sherertz RJ, Raad II, O’Grady N, Harris JS et al. Guidelines for the management of intravascular catheter-related infections. Clin Infect Dis 2001; 32: 1249-1272. 15. Safdar N, Maki DG. The pathogenesis of catheter-related bloodstream infection with noncuffed short-term central venous catheters. Intensive Care Med 2004; 30: 62-67. 16. Lane RK, Matthay MA. Central line infections. 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Sin embargo, es conveniente recordar que habitualmente debemos referirnos a esta entidad como “neumonía probable”, ya que el diagnóstico de certeza de la misma requiere evidencia histológica o bien de imágenes (TAC) donde se demuestre absceso pulmonar con obtención de cultivo positivo. Las definiciones y sus alcances se aprecian en la Tabla I. La NAV es la infección más frecuente en las unidades de cuidados intensivos (UCI) [1] y es la responsable de más de la mitad de los antibióticos prescritos en el sector. Es habitual diferenciar la NAV según la temporalidad del evento en: Precoz: cuando se inicia en los primeros días de VM o del ingreso. No existe consenso en cuanto al número de días y los distintos autores suelen considerar tiempos menores a una semana (entre 4 y 7 días) [2, 3]. Es causada frecuentemente por bacterias que colonizan de forma habitual la orofaringe, como Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Staphylococcus aureus sensible a meticilina (SASM), etc. Tardía: cuando se desarrolla después de los 7 días. Es causada por patógenos hospitalarios que colonizan progresivamente la orofaringe durante el ingreso, como Staphylococcus aureus resistente a meticilina (SARM), Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella spp., Acinetobacter spp., etc. Si bien esta diferenciación puede ser práctica desde un punto de vista didáctico/docente, hay que tener presente, sobre todo de cara al tratamiento antibiótico inicial adecuado, que existen múltiples factores (del paciente o del medio) que pueden influir en la etiología de la NAV. La importancia de esta entidad está determinada por su elevada frecuencia de aparición y por su alta mortalidad, aunque cuántos pacientes podrían sobrevivir si se evitara la aparición de NAV es una cuestión muy controvertida [4, 5]. Este manuscrito revisa los nuevos aspectos de la NAV en adultos, haciendo especial énfasis en el manejo terapéutico. 2. EPIDEMIOLOGÍA La incidencia de NAV varía en un amplio rango según la población que se considere, desde 5 casos por 1.000 días de ventilación mecánica en pacientes críticos pediátricos hasta 16 casos/1.000 días de ventilación en pacientes quemados o traumáticos [6]. Kollef [7], por su parte, informa una incidencia variable de NAV, que oscila entre un 21,6% para pacientes en cirugía cardiaca, hasta un 14% para pacientes de cirugía general y 9,3% para pacientes con etiologías médicas. La intubación de la vía aérea es el principal factor de riesgo para el desarrollo de NAV [8]. Un clásico estudio multicéntrico llevado a cabo por la Sociedad Española de Intensivos (SEMICYUC) en más de 16.000 pacientes, evidenció un riesgo de neumonía nosocomial 23,6 veces superior en pacientes intubados (8,7%) respecto de aquellos pacientes que no requirieron invasión de la vía aérea (0,3%). El riesgo acumulativo de desarrollar NAV es del 1% por día de ventilación mecánica, pero este riesgo se concentra fundamentalmente en los primeros días post-intubación [9] y disminuye progresivamente hasta ser mínimo luego de 2 semanas de ventilación mecánica [10]. Las variables significativa- 149 01-SEPSIS copia 18/4/06 10:12 Página 150 SEPSIS GRAVE Tabla I: Criterios diagnósticos y definiciones de NAV Neumonía definitiva: Paciente con infiltrados nuevos o persistentes y secreciones traqueobronquiales purulentas y que además presenta uno de los siguientes: 1. Evidencia radiológica (TAC) de absceso pulmonar y cultivo positivo por punción 2. Evidencia histológica de neumonía de muestra de pulmón obtenida por biopsia o examen postmortem inmediato con cultivo positivo (>104 microorg/gr tejido). Neumonía probable: Paciente con infiltrados nuevos o persistentes y secreciones traqueobronquiales purulentas y que además presenta uno de los siguientes: 1. Cultivo cuantitativo de muestra profunda 2. Hemocultivo positivo sin relación con otro foco y obtenido 48 horas antes o después de la muestra respiratoria, con gérmenes idénticos 3. Cultivo positivo de líquido pleural sin instrumentación previa 4. Evidencia histológica con cultivo negativo (<104 microorganismos / g. de tejido) Ausencia definitiva: Sin los criterios anteriores y: 1. Evidencia histológica negativa dentro de los 3 días de sospecha de NAV 2. Etiología alternativa segura y no crecimiento bacteriano en las muestras 3. Identificación citológica de un proceso distinto a NAV ( p.ej: neoplasia) Ausencia probable: Falta de crecimiento en muestra confiable y además 1 de: 1. Resolución sin ATB 2. Fiebre e infiltrados persistentes con diagnósticos alternativos seguros mente asociadas con el desarrollo de NAV también varían según la población en estudio y la técnica empleada para el diagnóstico. En la Tabla II se muestran los principales estudios que evidencian factores asociados con el desarrollo de NAV luego de realizar análisis multivariado [11]. Un estudio caso-control reciente sobre una gran base de datos de USA [12] evidenció que factores como el sexo masculino (OR 1,5) o el trauma (OR 1,7) estaban asociados de manera independiente al desarrollo de NAV. Como dato interesante, este mismo estudio halló que niveles intermedios de gravedad (OR 1,4-1,7) se asociaron a mayor incidencia de NAV. Esto implicaría que a menores niveles de gravedad, la exposición al riesgo (intubación) podría no ser suficiente para desarrollar NAV. Por el contrario, en niveles elevados de gravedad, los pacientes podrían morir antes de desarrollar la neumonía. Por ello es que el grupo de mayor riesgo es aquel de gravedad intermedia, y éste podría ser el que más se beneficie del tratamiento antibiótico (ATB) adecuado en la NAV. Por otra parte, los factores de riesgo parecen variar con el tiempo de intubación [13]. La administración de ATB dentro de las primeras 48 horas de la intubación parece tener un efecto protector para el desarrollo de NAV (OR 0,29) [9], pero la exposición previa a los mismos incrementa el riesgo (OR 1,4) de NAV tardía [10]. 3. MORTALIDAD Aunque la neumonía nosocomial representa un porcentaje relativamente bajo de las infecciones intrahospitalarias (15%), es la patología con mayor mortalidad. La mortalidad bruta de la neumonía nosocomial oscila entre el 20 y 70%, y en la UCI se encuentra entre el 20 y el 40% [14]. La mortalidad atribuible (muertes que podrían haberse evitado si no se hubiera desarrollado la NAV) es un tema controvertido [15]. En varios estudios [16-18] la mortalidad atribuible osciló entre un 27-33%, demostrando que aquellos que requieren VM y desarrollan NAV tienen un riesgo de morir de 2 a 2,5 veces mayor que los controles. Sin embargo, un estudio caso-control reciente [12] no evidenció una mayor mortalidad en pacientes con NAV respecto de aquellos libres de esta complicación (30,5% frente a 30,4%). Tal como sugieren Rello y Vallés [19], la evolución final de un paciente con NAV es altamente dependiente de 3 fac- 150 01-SEPSIS copia 18/4/06 10:12 Página 151 CAPÍTULO 17: NEUMONÍA ASOCIADA A VENTILACIÓN MECÁNICA Tabla II: Factores asociados con el desarrollo de NAV [§] Autor/diagnóstico Factores Asociación Días VM Microorganismos Craven (1986), diagnóstico clínico 1. Monitor PIC 2. Cimetidina 3. Cambio circuito/ 24 horas OR 4,2 OR 2,4 OR 2,3 10 ± 10 P. aeruginosa K. pneumoniae S. marcescens Torres (1990), broncoscopia 1. Aspiración gástrica 2. Reintubación 3. EPOC 4. VM > 3 días 5. PEEP OR 5,5 OR 5,1 OR 1,9 OR 1,1 OR 1,8 – Flora polimicrobiana A. calcoaceticus P. aeruginosa Kollef (1994), diagnóstico clínico 1. Índice de DMO > 3 2. Edad > 60 años 3. Antibióticos previos 4. Posición supina OR 10,2 OR 5,1 OR 3,1 OR 2,9 20,1 ± 15,2 Enterobadcter K. pneumoniae S. aureus P. aeruginosa Rello (1994), broncoscopia 1. EPOC 2. VM > 8 días RR 18,3 RR 7,5 – P. aeruginosa Rello (1996), broncoscopia 1. Aspiración subglótica 2. Neumotaponamiento > 20 cmH2O 3. Antibióticos RR 5,3 RR 4,2 RR 0,1 3a7 P. aeruginosa H. influenzae S. pneumoniae Cook (1999), broncoscopia 1. Quemados 2. Trauma 3. Daño neurológico 4. Enfermedades respiratorias 5. VM 24 horas previas 6. Aspiración comprobada 7. Uso de bloqueantes neuromusculares RR 5,0 RR 5,0 RR 3,4 RR 2,79 RR 2,28 RR 3,25 RR 1,57 19,3 ± 16 – Rello (1999), broncoscopia 1. Paro cardiaco 2. Sedación continua 3. Ausencia de antibióticos OR 5,1 OR 4,4 OR 0,2 1a2 S. aureus H. influenzae S. penumoniae Rello (2002), clínica y/o broncoscopia 1. Sexo masculino 2. Trauma 3. Nivel de gravedad medio OR 1,5 OR 1,7 OR 1,4-1,7 – P. aeruginosa S. aureus § Rodríguez A, Rello J. Neumonía asociada a la ventilación mecánica. En PROATI (ciclo 3), capítulo 9, 1999. Editorial Médica Panamericana. [11] tores [20]: 1) la virulencia del germen en cuestión; 2) las defensas del huésped y 3) la institución de una apropiada terapia antimicrobiana inicial. A diferencia de lo que acontece con la neumonía comunitaria grave, donde la mortalidad puede ser atribuida enteramente a esta entidad, en la NAV el evento desencadenante inicial ( injuria de cualquier etiología) que lleva al paciente a ingresar en la UCI, es parcialmente responsable de la mortalidad cruda registrada. Como sugieren Girou y col. [21], para establecer la verdadera relación entre la gravedad de la enfermedad, la actividad terapéutica, la ocurrencia de infección nosocomial y la evolución final , se requiere por una parte el análisis aislado de la gravedad y la actividad terapéutica asociada como causa de infección nosocomial. Pero, por otra parte, es necesario el análisis de la infección nosocomial como causa de exceso de gravedad y de actividad terapéutica extra. Este tipo de análisis es muy complejo y difícil de realizar en la práctica, permaneciendo en el plano de 151 01-SEPSIS copia 18/4/06 10:12 Página 152 SEPSIS GRAVE la teoría. Por último, y complicando más la cuestión, el verdadero exceso de mortalidad atribuible a la NAV se podría obtener mediante estudios caso/control, pero debería calcularse únicamente sobre pacientes con tratamiento ATB adecuado [19]. Más allá de todas estas limitaciones, es conveniente recordar que la mortalidad en la NAV parece estar directamente relacionada con el nivel de gravedad al ingreso en la UCI (especialmente en los niveles intermedios) [12], la edad avanzada, la presencia de gérmenes considerados de alto riesgo, como Pseudomonas spp. y Staphylococcus aureus [22, 23], y sobre todo con la administración tardía o inadecuada del tratamiento antibiótico inicial [24-28]. Finalmente, la morbilidad y los costes de los pacientes que desarrollan NAV también son elevados, registrándose un incremento en el tiempo de VM (10 días) y una mayor estancia en la UCI (6 días) [12]. 4. FISIOPATOLOGÍA Podemos clasificar las causas de producción de neumonía nosocomial desde un punto de vista de la ruta de acceso de los microorganismos :1) contigüidad ; 2) vía hematógena; 3) vía inhalatoria y 4) aspiración. Las 2 primeras causas son excepcionales, con un limitado papel en el desarrollo de NAV. La vía inhalatoria suele estar representada por la contaminación de los circuitos del ventilador o bien de las soluciones nebulizadas. La contaminación de los circuitos del ventilador es una constante y parece no afectar la incidencia de NAV [29]. Sin embargo, en nuestro medio, y a diferencia de lo que sucede a nivel internacional [29-32], la utilización de dispositivos como la nariz artificial, disminuye significativamente la elevada incidencia de NAV. Es probable que ésto se deba a un inadecuado manejo de la vía aérea, con inhalación del condensado de las tubuladuras, el cual conlleva una elevada carga bacteriana. Sin lugar a dudas, la principal ruta de origen de la NAV es la aspiración. La colocación del tubo endotraqueal mantiene las cuerdas vocales abiertas y permite el paso de secreciones acumuladas en el espacio subglótico hacia la vía aérea inferior. La magnitud de esta “microaspiración” se puede disminuir si se coloca al paciente en posición semisentada con la cabecera a más de 45º [33]. Esta sencilla actitud no se encuentra generalizada en las UCIs de nuestro medio. La posibilidad de utilizar tubos endotraqueales con drenaje subglótico [34], así como evitar que la presión dentro del neumotaponamiento (manguito) decaiga a valores inferiores a 25 cmH2O [35], podría reducir el riesgo de NAV precoz, aunque su efecto sobre la neumonía de desarrollo tardío es discutible. Cuando el tubo endotraqueal permanece en posición por varios días, en su superficie interna se desarrolla una capa de biofilm infectado. Estudios preclínicos [36] sugieren que tubos endotraqueales impregnados con plata pueden retrasar la colonización de estos dispositivos. Éstos, como otras medidas de prevención de la NAV, son tratadas en el capítulo correspondiente. 5. MICROBIOLOGÍA Tanto la American Thoracic Society (ATS) [37] como informes franceses [2] distribuyen los microorganismos responsables de la NAV de acuerdo a diferentes factores de riesgo. Si bien parece más acertada la orientación francesa de clasificar a los pacientes según los días de VM y la exposición previa a los ATB, Rello y col. [38] al comparar los hallazgos etiológicos en cuatro centros, evidenciaron que las causas de NAV varían ampliamente aún dentro de un mismo grupo de riesgo definido [2]. Esta variación existe no sólo dentro de diferentes comunidades (Figura 1) sino que se puede presentar en diferentes UCIs de un mismo hospital. Esto obliga a que la política antibiótica empírica inicial deba ser ajustada en cada UCI según los patrones locales de sensibilidad. En la Tabla III se enumeran la distribución de los microorganismos aislados en diversos estudios [2, 38, 41]. Por otra parte, factores como la administración previa de antibióticos, el tiempo de hospitalización y la presencia de comorbilidades pueden influir en la probabilidad de aislar un microorganismo en particular. En la tabla IV se enumeran las condiciones que predisponen a la adquisición de uno u otro germen. Describiremos ahora brevemente las principales características de los microorganismos más frecuentes, y sobre todo las condiciones particulares de los “potencialmente” resistentes. H. influenzae, S. pneumoniae y SASM se aislan frecuentemente en la NAV precoz y deben ser considerados en pacientes que no han recibido antibióticos. Los politraumatizados son típicamente los pacientes en quienes esperamos hallarlos. Su mortalidad atribuible es escasa con tratamiento adecuado, ya que el pronóstico depende más de la gravedad de la patología subyacente que de la complicación infecciosa añadida. En cambio, el SARM debe sospecharse en pacientes con enfermedad pulmonar previa, corticoides, VM prolongada y sobre todo, en aquéllos que han tenido exposición previa a ATB [43]. Si el paciente se encuentra en VM pero no ha recibido antibióticos previos (salvo en unidades donde existe endemia) la cobertura de SARM no estaría indicada de forma empírica [44]. La importancia de su reconocimiento y tratamiento radica en que el SARM es la segunda causa de muerte por NAV. La bacteriemia y el shock séptico son tres veces más frecuentes en la neumonía, mientras que la mortalidad es 20 veces mayor que la registrada en los episodios de NAV causados por SASM [23]. 152 01-SEPSIS copia 18/4/06 10:12 Página 153 CAPÍTULO 17: NEUMONÍA ASOCIADA A VENTILACIÓN MECÁNICA 100% PA ORSA ACINETO S. MALTOP 90% 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0% Paris Sevilla Montevideo Sabadel Tarragona Fig. 1. Patrones de distribución de patógenos potencialmente multirresistentes en diferentes instituciones de España, Uruguay y Francia, clasificados dentro del grupo IV definido por Trouillet [2], que incluye pacientes con VM de más de 7 días y tratamiento antibiótico previo. PA: Pseudomonas aeruginosa; ORSA: Staphylococcus aureus resistente a meticilina; Acineto: Acinetobacter baumannii; S. Maltop: Stenotrophomonas maltophilia. (adaptado de [40]). P. aeruginosa es otro microorganismo de gran importancia en la NAV. Está estrechamente asociada a lesiones necróticas pulmonares y a recidivas (reactivaciones) [45]. Se reconoce una mortalidad atribuible superior al 10% [46], incluso con tratamiento adecuado y prolongado. Los factores asociados con mayor posibilidad de aislamiento son: enfermedad pulmonar crónica (bronquiectasias, EPOC); exposición previa a antibióticos, ventilación mecánica por más de 7 días y el aislamiento previo del microorganismo como infección y/o colonización [2, 45, 46]. El agua del grifo es un reservorio común a tener presente en epidemias [47], mientras que la contribución del tubo digestivo en la génesis de la NAV es marginal. La virulencia y citotoxicidad de este microorganismo está relacionada con la producción de proteínas (ExoU) por parte del sistema de secreción tipo III y la expresión del sistema Quorum-sensing. Sobre estos aspectos se ensayan actualmente nuevas modalidades de tratamiento y prevención de la infección. A. baumannii es un patógeno aislado con elevada frecuencia en las UCIs. Su adquisición es exógena, y cuando se presenta como causante de NAV precoz se asocia con mal manejo de la vía aérea y alta presión de colonización. A pesar de la elevada resistencia a múltiples ATB, su impacto sobre la mortalidad es marginal [48, 49] si es tratado adecuadamente. Dentro de las enterobacterias, Klebsiella pneumoniae es la de mayor importancia, siendo el segundo microorganismo aislado con más frecuencia en USA [50], aunque al emplearse métodos diagnósticos con alta especificidad, la incidencia parece ser menor (Tabla III). El desarrollo de betalactamasas de espectro ampliado (BLEA) es responsable de la resistencia de muchas de estas cepas a diferentes cefalosporinas de tercera y cuarta generación. Como regla general no se recomienda utilizar cefalosporinas para el tratamiento de este microorganismo, salvo que se haya descartado que la cepa es productora de BLEA. Por último, Candida spp. se aisla con elevada frecuencia en muestras respiratorias, sin embargo su papel en pacientes no inmunosuprimidos es muy pobre y su presencia no tiene relevancia clínica, debiendo ser considerada como “colonización” más que una verdadera infección. 6. DIAGNÓSTICO Los pacientes de UCI frecuentemente desarrollan fiebre en su evolución; cuando esto ocurre es obligado descartar focos de sepsis. Uno de los más frecuentes es el pulmón, sobre todo en los pacientes que se encuentran con invasión de la vía aérea. 153 01-SEPSIS copia 18/4/06 10:12 Página 154 SEPSIS GRAVE Tabla III: Etiología de la NAV Ibrahim [39] n = 420 Trouillet [2] n = 245 Rello [37] n = 301 SARM 81 (19,3%) 20 (8,2%) 10 (3. 3%) SASM 62 (14,7%) 32 (13,1%) 38 (12,6%) 6 (1,4%) 3 (1,2%) 25 (8,3%) Otros Streptococci NC 33 (13,5%) 10 (3,3%) Otros gram + NC 23 (19,4%) 24 (7,8%) P. aeruginosa 130 (30,9%) 39 (15,9%) 102 (33,9%) H. influenzae 19 (4,5%) 15 (6,1%) 26 (8,6%) Enterobacter spp. 43 (10,2%) 5 (2,0%) 44 (14,6%) S. maltophilia 38 (9,0%) 6 (2,4%) 8 (2,6%) K. pneumoniae 25 (5,6%) 9 (3,7) 0 (0%) A. baumannii 16 (3,8%) 22 (9,0%) 38 (12,6%) Serratia spp. 13 (3,1%) 4 (1,6%) 0 (0%) E. coli 9 (2,2%) 8 (3,3%) NC Proteus spp. 9 (2,1%) 7 (2,4%) 0 (0%) Otros: 19 (4,5%) 13 (5,3%) 23 (7,6%) NC 6 (2,4%) NC Hongos 28 (6,6%) NC NC Virus 5 (3,1%) NC NC Gram + S. pneumoniae Gram – Flora anaeróbica NC: No comunicado; SARM: Staphylococcus aureus resistente a meticilina; SASM: Staphylococcus aureus sensible a meticilina. (adaptado de [42]) El diagnóstico de la NAV es un tema controvertido. Nosotros intentaremos resumir las corrientes actuales de opinión, considerando los puntos básicos para el diagnóstico de esta entidad. El primer paso en el camino hacia el diagnóstico de NAV es la “sospecha clínica”. Los criterios ampliados de Johanson (1972) continúan teniendo vigencia. Éstos incluyen: 1. Infiltrados nuevos o progresivos en la radiografía de tórax (RXT) 2. Fiebre 154 01-SEPSIS copia 18/4/06 10:12 Página 155 CAPÍTULO 17: NEUMONÍA ASOCIADA A VENTILACIÓN MECÁNICA Tabla IV: Condiciones predisponentes a NAV de los 10 patógenos más frecuentes ATB previo Tiempo de hospitalización Comorbilidades SASM 1991 No < 7 días Coma, trauma cirugía SARM Sí > 7 días EPOC, corticoides S. pneumoniae No < 7 días H. influenzae No < 5 días Alcoholismo, EPOC, inmunodepresión primaria P. aeruginosa Sí > 7 días EPOC, SDRA, neutropenia Variable SDRA, aspiración, Presión de trauma, neurocirugía colonización, contaminación de dispositivos Fagon 1993; Garnacho 2003, Rello 2003; Villegas 2003 > 7 días ISS elevado, Contaminación de contusión pulmonar dispositivos Hanes 2002 Microorganismo A. baumannii S. maltophilia Imipenem Enterobacteriaceae < 7 días Anaerobios < 5 días Patógenos oportunistas Sí Otras Autor/año Espersen 1981; Rello Presión de Sandiumenge colonización, edad, 2003; descontaminación Pickworth 1993; González 1999; Pujol 1998 Berk 1989 Jallat 1991; Rello 1992 Neumonía previa, desnutrición Trouillet 1998; Rello 1996; Silver 1992; Rello 1994 Contaminación de Berk 2002; dispositivos, manos Rello 2003 del personal Coma Neutropenia, corticoides, quimioterapia, neoplasias, trasplantes Aspiración Bonten 1994 Craven 1994; Wunderink 1992; Fagon 1994; Rello 1998; Papazian 1996; Rodríguez 2001 SARM: Staphylococcus aureus resistente a meticilina; SASM: Staphylococcus aureus sensible a meticilina (modificado de [42]) 3. Leucocitosis 4. Secreciones traqueobronquiales purulentas De los 4 criterios citados, dos tienen una importancia extrema. Considerando que la neumonía surge de la invasión de un microorganismo en el parénquima pulmonar, la respuesta inflamatoria que se desencadena (excepto en inmunosuprimidos) conlleva a la aparición de secreciones purulentas. Por ello, la ausencia de secreciones purulentas pone en duda el diagnóstico de NAV [51]. Por otra parte, en los pacientes intubados es frecuente que las secreciones 155 01-SEPSIS copia 18/4/06 10:12 Página 156 SEPSIS GRAVE sean abundantes y purulentas. El único modo para diferenciar la “traqueobronquitis” purulenta de la NAV es la presencia de infiltrados pulmonares. Por ello, la ausencia de infiltrados en la RXT pone en duda el diagnóstico de NAV. La decisión de tratar o no una traqueobronquitis purulenta es un tema muy debatido, que escapa al objetivo de este capítulo. Sólo mencionaremos que en pacientes con inestabilidad hemodinámica, fiebre y secreciones purulentas (sin otros focos evidentes de infección), algunos autores deciden efectuar tratamiento antibiótico [52, 53], con resultados poco claros. Sin embargo existen muchas limitaciones al momento de realizar una adecuada radiografía de tórax en la UCI [54]. El tiempo de exposición al rayo, el desplazamiento posterior y compresión del mediastino, todo ello sumado a la visión anteroposterior que nos ofrece la radiografía, puede magnificar o bien ocultar imágenes patológicas de infiltrados. Varios autores [54-56] evidenciaron una mala correlación de los hallazgos radiológicos con el lavado broncoalveolar (LBA) y las autopsias. Sólo la presencia de infiltrados alveolares o bien de broncograma aéreo distal (bronquios medios) ha demostrado un valor predictivo positivo del 68% [54, 55]. Aproximadamente un 20% de los infiltrados pueden no ser observados en la RXT y la TAC puede resolver este interrogante, dada su elevada especificidad. Sin embargo, la TAC no está indicada de forma rutinaria en la sistemática de diagnóstico de la neumonía [57]. El diagnóstico diferencial debe incluir: aletelectasia, edema agudo de pulmón, tromboembolismo y hemorragia pulmonar, entre los más frecuentes. La puntuación de Pugin y col. [58] (CPIS: Clinical Pulmonary Infection Score) fue desarrollada para realizar una predicción de probabilidad de neumonía. Los parámetros considerados se presentan en la Tabla V. Utilizando un punto de corte de 6 puntos (la puntuación varía desde 0 a 12 puntos) para definir alta probabilidad de NAV, se observó una sensibilidad del 72-85% y una especificidad del 85-91% [59, 60]. Sin embargo, cuando se comparó con los hallazgos en autopsias la sensibilidad cayó al 77% y la especificidad fue muy pobre del 42% [61]. Por otra parte, el CPIS es utilizado para monitorizar la resolución de la NAV durante su asistencia [62] o bien decidir la suspensión de los antibióticos si la puntuación se mantiene por debajo de 3 después del tercer día de tratamiento [63]. Por desgracia, el CPIS tiene elementos subjetivos mas allá de otros con carácter retrospectivo (cultivos). Esto limita su utilidad de cara al diagnóstico en el día a día. En síntesis, se debe sospecharse NAV en pacientes con secreciones purulentas e infiltrados en la radiografía de tórax, que se encuentran en VM y que presentan fiebre con o sin leucocitosis. En estos pacientes la administración precoz de ATB empíricos debe ser considerada una prioridad. Sin embargo, antes de administrar ATB, es obligatoria la obtención de una muestra de secreciones respiratorias, y pocas excusas pueden salvar esta obligación. En la práctica, la tinción de Gram de la muestra obtenida, se presenta como una técnica rápida y de fácil realización, que nos puede ayudar a orientarnos en el tratamiento antibiótico inicial. Existe un intenso debate sobre qué técnica de obtención de muestras presenta mayor rentabilidad en el diagnóstico de la NAV. El aspirado traqueal cuantitativo (ATC), LBA y cepillo telescopado protegido (CTP) son los más utilizados. La rentabilidad de estos procedimientos es similar (Tabla VI) [64], siendo tal vez más importante centrar el debate sobre la necesidad de obtener una muestra de “calidad” en lugar de qué tipo de procedimiento en particular se deba utilizar para obtenerla, ya que no hay una clara evidencia (sólo nivel B) que demuestre la superioridad de alguno de estos procedimientos para el diagnóstico de NAV [65] ni cuál es el impacto que ellos provocan sobre la mortalidad [66, 67]. En nuestra experiencia [3], la utilización de técnicas broncoscópicas y ATC logró la identificación del patógeno en un 93% y 90% respectivamente. Mertens y col. [68] comunicaron que el hallazgo de menos de un 10% de neutrófilos en una muestra de “calidad” obtenida por broncoscopia se asocia invariablemente con cultivos negativos, por lo cual, ante esta situación, se deben valorar otros diagnósticos diferentes a la NAV. La calidad de la muestra puede y debe evaluarse mediante la presencia de células epiteliales. Un recuento mayor al 1% de células epiteliales en muestras invasivas sugiere una elevada contaminación orofaríngea y la muestra no debería remitirse a cultivo, ya que su interpretación resulta muy difícil [51]. Este nivel de células escamosas puede elevarse a 10 por campo (X100) para ATC [69]. Es muy importante que el informe del laboratorio de microbiología sea interpretado tomando en consideración la “calidad” de la muestra, el cuadro clínico del paciente (factores de riesgo) y la potencial interferencia que pueda resultar de los antibióticos sobre los cultivos [51, 70]. De ser posible se debe realizar una técnica broncoscópica, que presenta más especificidad, aunque muchas veces no estará disponible. En estas condiciones el ATC es una opción práctica que no se debe pasar por alto. La modificación “tardía” de los ATB en base a procedimientos invasivos en los pacientes con mala evolución clínico-radiológica, tiene poco impacto sobre la mortalidad [70]; en contraste, la modificación precoz de un antibiótico inapropiado sobre la base de los resultados de muestras obtenidas de forma temprana (dentro de las 12 horas de sospecha de NAV) se asoció con una buena evolución en el 63% de los episodios [25]. Como consideración práctica: ¡evitar el retraso de la obtención de la muestra y el inicio del antibiótico es mucho más importante en la evolución que el tipo de técnica utilizada! [5]. 156 01-SEPSIS copia 18/4/06 10:12 Página 157 CAPÍTULO 17: NEUMONÍA ASOCIADA A VENTILACIÓN MECÁNICA Tabla V: CPIS (Clinical Pulmonary Infection Score) [58] Puntos Temperatura 36,5-38,4º C 0 38,5-38,9º C 1 < 36,5º C ó > 38,9º C 2 Leucocitos 4.000-11.000/mm3 0 < 4.000 o > 11.000 1 > 50% cayados Añadir 1 punto Secreciones traqueales Ausentes 0 Secreciones no purulentas 1 Secreciones purulentas 2 Oxigenación: pO2/FiO2 > 240 o SDRA 0 pO2/FiO2 < 240 y no SDRA 2 Radiografía de tórax No infiltrados 0 Infiltrado difuso 1 Infiltrado localizado 2 Progresión del infiltrado Sin progresión 0 Con progresión 2 Cultivo del aspirado Poco o nulo crecimiento 0 Crecimiento moderado o intenso 1 Visualización en el Gram Añadir 1 punto 157 01-SEPSIS copia 18/4/06 10:12 Página 158 SEPSIS GRAVE Tabla VI: Rentabilidad de los procedimientos para obtener muestras respiratorias [64] Sensibilidad Especificidad 70-100% 14-47% Lavado broncoalveolar (104) 73-93% 70-100% Cepillo telescopado protegido (103) 66-100% 72-100% Técnicas no broncoscópicas 60-100% 70-100% Mínimamente invasivos Aspirado traqueal cuantitativo (106) Invasivos 7. TRATAMIENTO El tratamiento de la NAV, como el de cualquier otro proceso séptico, se basa principalmente en 3 puntos: 1) Adecuado soporte cardiorrespiratorio, 2) Reducción del crecimiento bacteriano mediante los antibióticos y 3) Terapias coadyuvantes [40]. El soporte cardiopulmonar es fundamental en el tratamiento de la sepsis y será desarrollado en un capítulo especial. El tratamiento coadyuvante tiene un papel aún incierto en el tratamiento de la sepsis y sólo se mencionará superficialmente dadas las limitaciones de espacio del texto. Centraremos nuestro desarrollo en el papel trascendental de los antibióticos en el tratamiento de la sepsis. Comenzaremos por remarcar que el “retraso” o la “administración inadecuada” del antibiótico en la NAV se asocia a un incremento significativo de la mortalidad (Figura 2). El incremento en la supervivencia en pacientes con NAV depende de la rápida y adecuada terapia inicial [25, 71]. En los pacientes críticos no hay posibilidad de una segunda oportunidad de tratamiento, por lo que un antibiótico de amplio espectro será en general la decisión inicial hasta obtener los resultados de microbiología. Las cuestiones claves a responder en los pacientes con NAV son las siguientes: ATB inadecuado Rello 97 ATB adecuado Kollef 98 Luna 97 Lelbovici 98 Lelbovici 98 Ibrahim 00 Valles 03 0% 20% 40% 60% 80% Fig. 2. Tratamiento empírico inadecuado y mortalidad hospitalaria 158 100% 01-SEPSIS copia 18/4/06 10:12 Página 159 CAPÍTULO 17: NEUMONÍA ASOCIADA A VENTILACIÓN MECÁNICA 1. 2. 3. 4. 5. 6. ¿Cuándo iniciar el tratamiento ATB? ¿En qué dosis? ¿Con qué agente empezamos? ¿Qué microorganismos deben ser cubiertos? ¿Qué duración debe tener el tratamiento? ¿Qué resultados de microbiología pueden determinar cambios de antibiótico? La Tabla VII describe los puntos clave sobre los cuales se basa la estrategia de manejo de la NAV en nuestra Institución [44]. Además, proponemos utilizar un concepto más amplio al referirnos a antibiótico “apropiado” [40], no limitándonos simplemente al mero hecho del resultado “in vitro” de la actividad del antibiótico sobre el germen, sino a un concepto holístico que incluye: la administración precoz de un antibiótico con el espectro adecuado (para cubrir los posibles patógenos), a una dosis adecuada (para el paciente crítico) que asegure una correcta penetración en el órgano diana. En la Tabla VIII se presentan las condiciones para considerar a un antibiótico como adecuado. Tabla VII: Los 10 puntos clave de la «estrategia de Tarragona» [44] 1. El antibiótico debe ser administrado inmediatamente 2. La elección del antibiótico puede ser elegida, en algunos casos, por la tinción de Gram 3. La prescripción del antibiótico debe ser modificada con los resultados microbiológicos 4. La prolongación del tiempo con tratamiento antibiótico no previene las recurrencias 5. Los pacientes con EPOC o con una semana de intubación deben recibir una combinación de antibióticos, debido al riesgo de NAV por Pseudomonas aeruginosa 6. El SASM es muy frecuente en pacientes comatosos. No se debe sospechar la presencia de SARM en ausencia de antibioterapia previa 7. No se requieren antifúngicos aun en presencia de colonización por Candida spp. 8. La administración de vancomicina en la NAV por gram positivos se asocia a mal pronóstico 9. La elección específica de cada agente debe basarse en la exposición previa a antibióticos 10. Las guías de tratamiento deben ser actualizadas regularmente y ajustarse a los parámetros locales de sensibilidad. Tabla VIII: Requisitos para considerar un antibiótico adecuado [40] a) Inicio 1. Inmediato (en menos de una hora desde la sospecha clínica) 2. De amplio espectro b) Administración 1. Dosis adecuada 2. Tiempo de infusión adecuado 3. Penetración adecuada en el órgano diana c) Elección 1. Según la exposición previa a otros agentes 2. Según las comorbilidades presentes 159 01-SEPSIS copia 18/4/06 10:12 Página 160 SEPSIS GRAVE 7.1. ¿Cuándo iniciar el tratamiento antibiótico? El momento de inicio de la terapia antibiótica es crucial en el tratamiento de los pacientes sépticos. Un retraso en la administración del antibiótico adecuado se ha asociado con una mayor mortalidad [25, 71-74]. En un estudio prospectivo [74] el tratamiento antibiótico inadecuado fue el factor de riesgo más importante para la mortalidad hospitalaria (OR: 4,26; IC95%: 3,3-5,4 [p<0,001]). Garnacho-Montero y col. [72] mostraron que la administración de tratamiento antibiótico inadecuado fue responsable de la evolución de pacientes con sepsis grave a shock séptico en más de un 50% de los casos. El impacto del tratamiento antibiótico adecuado sobre la supervivencia es mayor cuanto más grave está el paciente: la supervivencia aumentó en un 20% en los pacientes con sepsis y en un 49% en los pacientes con shock séptico. Estos datos fueron confirmados por otros autores [75], y son sustancialmente superiores a los alcanzados por otras modalidades de tratamiento coadyuvante [76, 77] (Figura 3). Figura 3: Incremento de la supervivencia en pacientes con sepsis grave según se administre antibióticos adecuados [72], proteína C activada humana recombinante [76] o corticoides [77] 7.2. ¿En qué dosis? En los pacientes críticos resulta también de mucha importancia, administrar la dosis correcta del antibiótico. El estado de respuesta inflamatoria sistémica (SRIS) que desencadena la sepsis, junto al elevado aporte de fluidos (necesarios para la estabilización hemodinámica) y el empleo de VM, se asocian a un incremento en el volumen de distribución que puede ser superior al 50% [78]. Como resultado de ello, tanto la concentración pico como la vida media de los antibióticos disminuyen respecto de los valores esperados en pacientes no críticos [78]. La principal causa de aparición de resistencia de los patógenos y de fallo en la terapéutica es la utilización de dosis subóptimas de antibiótico. Estos efectos adversos en los pacientes críticos pueden minimizarse utilizando un incremento de la dosis habitual para agentes en los cuales la actividad depende de la concentración alcanzada (PK/PD), como son las fluoroquinolonas y los aminoglucósidos [79]. En cambio, los antibióticos beta-lactámicos o la vancomicina son tiempodependientes, es decir, su acción se logra cuando la concentración sérica se mantiene por encima de la concentración inhibitoria mínima (CIM) por un 40% del tiempo. Este tipo de agentes puede requerir una infusión continua para mantener concentraciones por encima de la CIM en los pacientes críticos. Nuestro protocolo de administración de vancomicina en la NAV por SARM está basado en la administración de 15 mg/kg en una hora seguido de 30 mg/kg en infusión las 24 horas. La dosis se ajusta para mantener niveles séricos de vancomicina entre 20-30 mcg/ml [44]. Recientemente, se ha recomendado un tiempo de infusión más prolongado (superior a 3 horas) para la administración de carbapenem [80]. 25 % incremento Superviviencia 23,1 20 15 10 10 6,1 5 0 PCr Esteroides Figura 3. 160 ATB 01-SEPSIS copia 18/4/06 10:12 Página 161 CAPÍTULO 17: NEUMONÍA ASOCIADA A VENTILACIÓN MECÁNICA Sin embargo, adecuar la dosis no asegura que el agente logre la concentración adecuada en todos los tejidos. La pobre penetración de los antibióticos en tejidos infectados se asocia a fracaso terapéutico. La escasa penetración de la vancomicina en el pulmón ha sido evaluada por varios autores [81, 82], evidenciando que los niveles de vancomicina en el tejido pulmonar fueron inferiores a la CIM para S. aureus a las dosis habituales, y que luego de 5 días de tratamiento, la concentración de vancomicina en el líquido epitelial (LE) fue menor de 4 mg/kg en el 36% de los pacientes, con una relación plasma/LE de penetración de 6 a 1. En 1994, Rello y col. [23] comunicaron una mortalidad sustancialmente mayor dentro de los pacientes con NAV por SARM (54%) (a pesar de ser tratados con vancomicina), comparada con la mortalidad de la NAV por SASM (2,6%), que recibieron cloxacilina. Posteriormente, estos datos fueron confirmados por González y col. [83], quienes observaron una mortalidad similar a la informada por Rello y col. [23] para los pacientes con neumonía bacteriémica por SARM tratados con vancomicina. Pero llamativamente, los pacientes con NAV por SASM presentaron una mortalidad significativamente mayor cuando fueron tratados con vancomicina en lugar de cloxacilina (47% frente a 0%, p < 0,01). Estos datos sugieren que la administración de vancomicina para el tratamiento de la neumonía por cocos Gram positivos se asocia a mal pronóstico [44], por lo que, si es posible, la vancomicina no debe ser considerada como un agente de primera línea en el tratamiento de la NAV. Se han desarrollado nuevos fármacos [84], que pueden ofrecer una mejor opción terapéutica para estos pacientes. 7.3. ¿Con qué agente empezamos? Sin lugar a dudas, la elección del antibiótico debe estar relacionada con la institución y con las particularidades del paciente. Nosotros recomendamos [40, 44] iniciar la terapia empírica con antibióticos de amplio espectro para pacientes con sospecha de NAV, y luego realizar una reevaluación del plan antibiótico de acuerdo a los resultados de microbiología, enfatizando la necesidad de realizar desescalamientos del espectro cuando esto sea posible a fin de reducir la presión de selección [3]. Una reciente conferencia internacional de consenso [70] concuerda en que se debe implementar una terapia combinada de antibióticos en la NAV de comienzo tardío donde se sospeche la participación de P. aeruginosa o SARM. Es difícil decidir la opción inicial en pacientes que recibieron antibióticos previos. Un nuevo agente antibiótico puede tener mecanismos cruzados de resistencia con antibióticos previos. Es probable que los pacientes que han recibido beta-lactámicos hayan desarrollado resistencia a esos agentes, por lo cual un carbapenem pueden ser una buena opción de inicio. Si en cambio, el paciente recibió este grupo de antibiótico (carbapenem), las fluoroquinolonas (p.ej: ciprofloxacina) pueden ser empleadas como opción de cambio. Sin embargo, si el paciente recibió quinolonas, los carbapenem no se deben emplear, por la posibilidad de resistencia cruzada [44]. En este último caso, piperacilina/tazobactam puede ser una opción razonable. En la Figura 4 se esquematiza nuestro esquema de elección del antibiótico inicial en pacientes que reciben antibióticos. CBP P/T AMK FQ CEF Fig. 4. Elección del antibiótico inicial basada en la exposición previa del paciente a antibióticos. La amikacina (AMK) funciona como antibiótico de combinación en los casos que lo requieren. CBP: Carbapenem; FQ: Fluoroquinolonas; CEF: Cefalosporinas de tercera o cuarta generación; P/T: Piperacilina/Tazobactam (Modificado de [44]). 161 01-SEPSIS copia 18/4/06 10:12 Página 162 SEPSIS GRAVE 7.4. ¿Qué microorganismos deben estar cubiertos? Los principales factores de riesgo que pueden determinar la presencia de un agente se han mencionado en el apartado etiología y en la Tabla IV. Puntualmente describiremos que: En pacientes que desarrollan NAV precoz en ausencia de antibióticos previos, los microorganismos que se aíslan con más frecuencia son: H. influenzae, SASM, S. pneumoniae y enterobacterias. P. aeruginosa es frecuente en pacientes con EPOC, en pacientes en ventilación mecánica durante más de 7 días y tras la exposición previa a antibióticos. SARM es común en pacientes con ingresos prolongados y antibióticos previos. Además se deberá sospechar en situaciones endémicas. Acinetobacter spp. es frecuente en condiciones de mal manejo de la vía aérea y en áreas de alta presión de colonización. Candida spp. no debe ser considerada como patógeno en pacientes no neutropénicos. 7.5. ¿Qué duración debe tener el tratamiento antibiótico? La duración del tratamiento es un tema debatido ampliamente, con poco nivel de evidencia científica y con recomendaciones que surgen del consenso de expertos. Las guías de la ATS [37] recomiendan una duración variable del tratamiento según el microorganismo que se considere, entre 7-14 días para SASM y H. influenzae, mientras que para P. aeruginosa, Acinetobacter spp. o neumonía necrotizante por Gram negativos ese período se extiende hasta 21 días. Se han utilizado cursos más cortos de antibióticos con la finalidad de reducir la utilización de antibiótico, disminuir los costos y evitar la aparición de resistencias [63]. Por otra parte, se emplean periodos prolongados para intentar evitar la recurrencia de los episodios de NAV. Sin embargo, esta actitud selecciona cepas resistentes, incrementa el riesgo de efectos adversos y por supuesto los costos, sin prevenir las recurrencias [45]. Nuestro grupo utiliza períodos cortos de antibióticos administrados a dosis altas, dependiendo de la farmacocinética de los agentes y de su penetración tisular [44]. Los antibióticos se suspenden a las 72 horas de lograr una resolución clínica (desaparición de la fiebre y cambios favorables en las características de las secreciones con mejoría de la oxigenación), siendo ésta una conducta estrechamente ligada a las características particulares del paciente y al microorganismos responsable. 7.6. ¿Qué resultados de microbiología pueden determinar cambio de antibióticos? Como hemos comentado, la información microbiológica puede resultar de mucha ayuda para elegir el tratamiento inicial, y sobre todo para modificarlo después, mejorando la relación costo/efectividad del mismo. La posibilidad de realizar una reducción del espectro del antibiótico según los resultados de los cultivos de las muestras obtenidas precozmente, contribuye fuertemente a evitar el desarrollo de multirresistencia. Sin embargo, no hay mucha evidencia disponible para valorar el verdadero impacto de esta conducta en la NAV. Rello y col. [25] evidenciaron un nivel de desescalación del 6,1% en una UCI con elevada presión de colonización por P. aeruginosa. Este nivel de desescalación se incrementó de forma sustancial en un área con menor presión de colonización, llegando hasta el 38% [3]. La frecuencia de desescalación fue superior en los pacientes con NAV precoz (40%) respecto de la NAV tardía (12%), y está asociada con el espectro inicial del tratamiento, con la incidencia de microorganismos potencialmente resistentes y con la frecuencia de etiologías desconocidas. Estos hallazgos sugieren que la obtención de muestras apropiadas para su cultivo antes de iniciar el tratamiento antibiótico es fundamental para modificar (y muchas veces reducir el espectro) el tratamiento empírico inicial. 8. CONCLUSIONES FINALES La NAV es una entidad frecuente en la UCI, la mortalidad se relaciona estrechamente con el antibiótico inadecuado, cuya incidencia se mantiene inexplicablemente elevada. Ante la sospecha de NAV en un paciente crítico proponemos unas simples reglas (fáciles de recordar), que resumen la esencia de nuestro programa de manejo de la NAV [44]: – “Golpea duro”: con el antibiótico de mayor espectro necesario – “Ve al grano”: utiliza el antibiótico de acuerdo a su farmacodinamia para lograr una concentración tisular efectiva – “Focaliza, focaliza”: Disminuye el espectro cuando sea posible según los resultados de microbiología, y no prolongues innecesariamente el antibiótico. – “Escucha a tu hospital”: Utiliza los antibióticos de acuerdo con la información actualizada de los patrones de sensibilidad de los patógenos de tu unidad. 162 01-SEPSIS copia 18/4/06 10:12 Página 163 CAPÍTULO 17: NEUMONÍA ASOCIADA A VENTILACIÓN MECÁNICA – “Mira a tu paciente”: Individualiza la terapia inicial según las comorbilidades, la exposición previa a antibióticos y la duración de la ventilación mecánica. 9. BIBLIOGRAFÍA 1. Vincent JL, Bihari DJ, Suter PM et al. 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En ocasiones las infecciones se presentan en forma de brotes epidémicos, cuyos orígenes son la presencia de reservorios inanimados (ventiladores mecánicos, nebulizadores, sistemas de monitorización) y/o de portadores crónicos entre los trabajadores sanitarios [1, 7, 8]. Paralelamente, en las UCI se observa la aparición de microorganismos patógenos con elevados patrones de resistencia, asociados a la presencia simultánea de numerosos factores que facilitan la multirresistencia [9, 10]. La vigilancia de las infecciones nosocomiales constituye en estos servicios un objetivo esencial, tan importante como la obtención de otros indicadores asistenciales de impacto administrativo (estancias medias, índices de ocupación y mortalidad cruda). La información obtenida con los sistemas de vigilancia de infección, sea cual sea el método empleado, va a facilitar al personal del hospital, médicos, enfermeras y administradores, el conocimiento de la evolución de las tasas de estas infecciones, así como los cambios en los patrones de sensibilidad-resistencia de los agentes patógenos endémicos de cada UCI. La comparación secuencial de las tasas de infección nosocomial en cada UCI permite realizar una valoración de la calidad asistencial, introducir medidas de corrección y evaluar las medidas que se emplean para su control. Con la intención de facilitar el conocimiento de las tasas de las infecciones adquiridas en UCI, así como la evolución de sus etiologías y los patrones de resistencia, el Grupo de Trabajo de Enfermedades Infecciosas de la Sociedad Española de Medicina Intensiva, Crítica y de Unidades Coronarias (GTEI-SEMICYUC) ha elaborado un programa informático de Vigilancia de Infección Nosocomial para ser aplicados en las UCI de nuestro país, que se conoce con el nombre de ENVIN-UCI. 2. ANTECEDENTES DEL PROGRAMA ENVIN-UCI A principios de la década de los 90, la vigilancia de la infección nosocomial se realizaba en nuestro país de forma irregular y discontinua, ya que solamente se habían publicado tasas de estas infecciones en algunas UCI, con metodologías no comparables y con pacientes cuyas características eran muy diferentes [11-14]. En 1990 una encuesta realizada en 1.005 UCIs europeas (estudio EURONIS) demostró que solo el 19% disponían de sistemas de vigilancia de infección nosocomial continuos, y que un 32 % disponía de sistemas de vigilancia discontinuos [15]. Paralelamente, en nuestro país, se había iniciado la vigilancia de infección nosocomial, por iniciativa de la Sociedad Española de Medicina Preventiva, utilizando para ello una metodología de vigilancia transversal o de prevalencia (EPINE). La información que se generó respecto a pacientes críticos [3, 16] demostró unas tasas de infección nosocomial en UCI extraordinariamente elevadas (21-26%), aunque esos datos estaban sobreestimados por dos razones: en primer lugar porque no se discriminaban las infecciones nosocomiales adquiridas en las propias UCIs, de aquellas otras que se diagnosticaban en UCI pero que habían sido adquiridas o iniciadas en otros Servicios del hospital y, en segundo lugar, porque la 167 01-SEPSIS copia 18/4/06 10:12 Página 168 SEPSIS GRAVE metodología de los estudios de prevalencia tienen tendencia a incluir entre los pacientes observados a los más graves, con mayor estancia hospitalaria, en los que es más frecuente que se detecten infecciones nosocomiales. A principios de la decada de los 90 confluían todos los factores para la elaboración de un sistema propio de vigilancia de infección nosocomial en pacientes críticos. Por un lado, existía el conocimiento de la importancia de las UCI en la génesis de infecciones nococomiales, por otro se había formado un grupo de médicos intensivistas interesados en la patología infecciosa del paciente crítico y finalmente se habían simplificado los medios técnicos que facilitaban el diseño y distribución de programas específicos de recogida de información. El diseño del protocolo preliminar fue encargado a tres miembros del GTEI-SEMICYUC que presentaron el primer programa ENVIN-UCI en la reunión del grupo del año 1993. 3. CARACTERÍSTICAS DEL PROGRAMA ENVIN El programa de vigilancia se diseñó en soporte informático, como una herramienta de trabajo de uso libre y gratuito, para el registro de las infecciones nosocomiales de los pacientes ingresados en UCI. Para ello, se definieron inicialmente cinco módulos de información (datos demográficos, factores de riesgo, microorganismos, infecciones y antibióticos), independientes unos de los otros, aunque interrelacionados para su análisis, que podían cumplimentarse de forma separada y adaptarse a las necesidades de los distintos usuarios. Las posteriores versiones del programa han reducido los módulos a cuatro y han incorporado la posibilidad de análisis automático de los datos. La última versión, realizada en el año 2004, ha incluido nuevas variables y ha ampliado las definiciones de las infecciones controladas para converger con el programa europeo de vigilancia de infecciones adquiridas en UCI (HELICS program). Durante los tres primeros años el programa ha utilizado la base de datos File Maker Pro™, y desde 1997 ha empleado la base de datos Access™ en sus diferentes versiones. Las posibilidades del programa son extraordinariamente amplias, ya que además del control de las infecciones adquiridas en UCI, permite el seguimiento administrativo de los pacientes, el registro de los microorganismos aislados en cada paciente, incluidas su sensibilidad a los antibióticos de referencia, así como el control de los antibióticos que se han prescrito para cada enfermo durante su estancia en UCI o en el hospital. Así mismo, el programa puede adaptarse a las necesidades o posibilidades de cada servicio, limitando o ampliando los periodos de seguimiento, adaptándose a diferentes formas de selección de los pacientes (estudios de prevalencia o de incidencia), acotando las infecciones objeto de vigilancia a unas concretas (bacteriemias, neumonías), o analizando sólo pacientes con determinados microorganismos patógenos (Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter baumannii). Entre las aportaciones de este programa a la Medicina Intensiva de nuestro país destaca la uniformización de las definiciones utilizadas para identificar las principales infecciones nosocomiales en pacientes críticos así como la aceptación de la densidad de incidencia como la mejor medida para expresar la frecuencia de estas infecciones. El programa fue distribuido de forma gratuita entre todas las UCIs de nuestro país gracias al patrocinio de un laboratorio farmacéutico. Posteriormente se ha extendido su utilización a otras unidades que atienden a pacientes críticos (unidades de reanimación, unidades coronarias o unidades de quemados). 4. ESTUDIO NACIONAL DE INFECCIONES ADQUIRIDAS EN UCI Una de las primeras propuestas que siguieron a la elaboración del programa de vigilancia fue la realización de un estudio de incidencia de infección adquirida en la UCI, prospectivo y multicéntrico, que se conoce con el nombre de Estudio ENVIN-UCI. El registro de datos de forma simultanea se hizo por primera vez en 1994, y desde entonces se viene realizando de forma anual. Con la finalidad de reducir las cargas de trabajo que supone la realización de este tipo de estudios, y facilitar la participación, el seguimiento de los pacientes se ha limitado a periodos de 1 a 3 meses, y al registro exclusivo de las infecciones adquiridas en UCI relacionadas con instrumentaciones que se concretaron en las neumonías relacionadas con ventilación mecánica (N-VM), en las infecciones urinarias relacionadas con sondaje uretral (IU-SU) y en las bacteremias primarias (incluidas las de catéter) relacionadas con catéteres vasculares (BP-CVC). Además se registraron las bacteremias secundarias. La definición de cada una de ellas han seguido los criterios del CDC [17] adaptados a pacientes críticos. Se consideraron inicialmente como sujetos de estudio todos los pacientes ingresados en las UCI participantes, pero desde 1996 se han excluido aquellos que permanecieron ingresados menos de 24 horas ya que se consideró que, en estos pacientes de corta estancia, el riesgo de adquirir una infección en UCI era pequeño. Las infecciones objeto de vigilancia se han cuantificado utilizando diferentes medidas de frecuencia en las que el numerador ha sido idéntico para todas ellas (número de cada una de las infecciones controladas), mientras que los denominadores han sido diferentes (número de pacientes incluidos, numero de pacientes que presentan el factor de ries- 168 01-SEPSIS copia 18/4/06 10:12 Página 169 CAPÍTULO 18: VIGILANCIA DE LA INFECCIÓN NOSOCOMIAL EN PACIENTES CRÍTICOS: PROGRAMA ENVIN go relacionado con cada infección, número de días de estancia en la UCI y finalmente número de días en que está presente el factor de riesgo de cada una de las infecciones). En la Tabla I se incluyen las fórmulas utilizadas para el cálculo de las tasas en pacientes con N-VM, que son las mismas que se han utilizado para el resto de infecciones. De todas ellas, la que se relaciona con el número de días del factor de riesgo asociado con cada infección es la que mejor permite expresar la evolución de las infecciones, ya sea en una UCI concreta en diferentes años, ya sea entre diferentes UCI, aunque esto último no es un objetivo prioritario de los sistemas de vigilancia. El cálculo de estas tasas en la base de datos que incluye a todos los pacientes de las unidades participantes en el estudio, ha permitido conocer, desde 1994, las tasas nacionales de las principales infecciones nosocomiales adquiridas en UCIs. Estas tasas son de referencia nacional ya que los pacientes incluidos, aunque no se han seleccionado de forma aleatorizada, son una excelente representación de los pacientes ingresados en las UCI españolas. Paralelamente al registro de datos durante los meses propuestos para el estudio nacional, algunas UCI han utilizado el programa de forma continua. Cuando han comparado las tasas anuales obtenidas mediante una vigilancia continua con la obtenida en periodos limitados, de uno a tres meses, se ha observado una buena correlación a partir de dos meses de seguimiento [18]. Por este motivo se ha propuesto, en los últimos años, el seguimiento de los pacientes durante dos meses. Sin embargo, para evitar los sesgos estacionales y sobre todo para identificar de forma precoz la aparición de brotes epidémicos en una unidad concreta, la vigilancia ideal sería aquella que asegurase el seguimiento de todos los pacientes de riesgo a lo largo de todo el año. En este sentido se han desarrollado dos líneas de trabajo: a) por un lado se ha insistido en las diferentes reuniones, en los trabajos publicados y en las ponencias realizadas por distintos miembros del GTEI, sobre la necesidad de incorporar la vigilancia de las infecciones adquiridas en UCI en la dinámica asistencial de los Servicios, promocionando la figura del médico experto en patología infecciosa y facilitándole los medios necesarios para realizar dicha función [19, 20], y b) por otro lado, se ha diseñado un sistema de vigilancia continuo (ENVIN simplificado), ligado de forma automática al programa ENVIN, que permite, con una menor carga de trabajo, el cálculo de las tasas de las infecciones propuestas para su control, la identificación de los microorganismos responsables de las mismas y finalmente la evolución de los marcadores de resistencia relacionados con estas infecciones [21]. Los comienzos del estudio ENVIN fueron difíciles, ya que algunos hospitales que manifestaron su interés en participar carecían de la infraestructura informática necesaria para utilizar el programa. Así mismo, la inexperiencia en el empleo de estas nuevas herramientas dificultó el manejo inicial del programa y desanimó a muchos de los interesados. A pesar de ello, fueron 34 las UCI que aportaron sus datos el primer año y desde entonces el número de UCI adheridas al programa ENVIN no ha parado de crecer. En la tabla II se muestra el número de UCI que han colaborado cada año y el número de total de pacientes incluidos. La participación de la mayoría de UCI ha sido constante, pero algunas uni- Tabla I: Medidas de frecuencia de las neumonías relacionadas con ventilación mecánica. Estudio ENVIN-UCI Tasa de incidencia N-VM = Nº total de N-VM x 100 / Nº total pacientes incluidos Tasa de incidencia N-VM = Nº total de N-VM x 100 / Nº total pacientes con VM Densidad de incidencia N-VM = Nº total de N-VM x 1000 / Nº total días en UCI Densidad de incidencia N-VM = Nº total de N-VM x 1000 / Nº total días en VM N-VM = neumonías relacionadas con ventilación mecánica; VM = ventilación mecánica. Tabla II: Número de UCI participantes y pacientes incluidos en cada uno de los años del ENVIN-UCI (1994-2003) 1994 1995 34 30 49 51 49 72 69 67 85 77 Nº pacientes 1.884 1.794 7.151 2.393 3.909 5.460 5.165 5.045 6.869 6.074 Acumulados 1.884 3.678 10.829 13.222 17.131 22.591 27.756 32.801 39.670 45.684 Nº UCIs 1996 1997 1998 169 1999 2000 2001 2002 2003 01-SEPSIS copia 18/4/06 10:12 Página 170 SEPSIS GRAVE dades, por diferentes motivos, lo han hecho de forma esporádica. Hasta el presente más de 100 UCI han participado en alguna ocasión en el estudio nacional y se dispone de información de mas de 45.000 pacientes. En los últimos años, el programa ENVIN ha sido reconocido por diferentes instituciones públicas y sociedades científicas como la herramienta básica para realizar el seguimiento y la vigilancia de infecciones nosocomiales en pacientes críticos, lo que ha facilitado la participación en el estudio nacional de unidades especializadas en el tratamiento de pacientes quemados, unidades coronarias o unidades de reanimación. 5. INFORMACIÓN PROPORCIONADA POR EL ESTUDIO ENVIN-UCI La información incluida en la base de datos ENVIN-UCI se analiza en tres bloques de resultados. El primero incluye los datos demográficos y las características de la población, en especial los indicadores de gravedad (APACHE II) y los factores de riesgo (patología de base, días de ventilación mecánica, sondaje uretral, cateter venoso central o catéter arterial), así como el estado vital en el momento del alta de UCI. El segundo incluye un análisis individualizado de cada infección controlada, en donde se especifican tasas, etiologías y patrones de sensibilidad de los patógenos más frecuentes. Finalmente, el tercer bloque de información presenta los resultados el consumo de antibióticos, diferenciando los antibióticos utilizados según la indicación (profilaxis, infeccion comunitaria, nosocomial) y la forma en que se han prescrito (tratamiento empírico o dirigido). En los últimos años se ha incluido en la presentación de los resultados una tabla con los percentiles de las densidades de incidencia de las infecciones controladas. Así mismo se incluyen los percentiles de los principales factores de riesgo y de las características más importantes de los pacientes. La comparación de los diferentes indicadores de cada unidad con los percentiles nacionales permite establecer la sospecha de que en una determinada UCI existe una importante desviación respecto a la media nacional. Este hecho obligaría a la realización de estudios complementarios para identificar los motivos por los que existe esa desviación. Cada año se ha realizado un informe que incluye la mayor parte de los resultados del estudio (ver documentos anexos en PDF de los informes de los años 2002 y 2003), que se ha distribuido entre los intensivistas y otros especialistas interesados en las infecciones nosocomiales. Desde el año 2000 los resultados se publican en la revista oficial de la Sociedad Española de Medicina Intensiva, Crítica y Unidades Coronarias (SEMICYUC) [22-24]. Los datos acumulados desde el año 1994 al 2001 han sido publicados en un libro en el que se ha incluido además el manual del estudio (donde se describen las definiciones utilizadas), el listado de los investigadores que han colaborado en la recogida de información y las comunicaciones que se han realizado a lo largo de los años con los datos del ENVIN-UCI [25]. Información complementaria sobre el impacto de las infecciones estudiadas en la estancia y evolución de los pacientes ha sido publicada en la revista Infection Control Hospital Epidemiology en el año 2003 [26]. 6. FORTALEZAS DEL PROGRAMA ENVIN-UCI El principal logro del programa ENVIN-UCI ha sido la incorporación de la vigilancia de la infección nosocomial como una actividad de los Servicios de Medicina Intensiva. El programa ha facilitado el desarrollo de esta función y difícilmente puede encontrarse una UCI en nuestro país que no realice de forma continua o discontinua la vigilancia de sus infecciones. De hecho en los informes de actividad que se realizan anualmente en muchas UCI es habitual encontrar las tasas de infección nosocomial relacionadas con factores de riesgo como uno más de los indicadores de calidad asistencial de dichos Servicios. El segundo logro ha sido identificar las tasas reales de la infección adquirida en UCI para cada uno de los hospitales participantes en el programa y para el conjunto nacional. En el primer caso, la presencia de tasas elevadas en algunas unidades ha permitido la identificación de problemas de infraestructura o la detección de brotes epidémicos, lo que ha supuesto la realización de estudios complementarios que han concluido con la puesta en marcha de obras para mejorar su infraestructura o con el aumento de las plantillas de personal sanitario. En el segundo caso, el conocimiento de las tasas nacionales ha sido un referente para todos aquellos médicos preocupados por la vigilancia y el control de las infecciones nosocomiales. En este sentido, los datos del estudio ENVIN se han empleado en los últimos años para introducir muchas ponencias y artículos en los se comentaban o analizaban diferentes aspectos de las infecciones de pacientes críticos. El programa ENVIN ha favorecido, así mismo, la incorporación de médicos intensivistas al diseño y realización de estudios epidemiológicos. En algunos hospitales se han realizado estudios que han permitido identificar reservorios de patógenos responsables de brotes epidémicos. A nivel nacional, se han estudiado las características de las UCI en las que Acinetobacter baumannii se presenta en forma de endemia o epidemia, lo que ha permitido proponer medidas intervencionistas con buenos resultados. 170 01-SEPSIS copia 18/4/06 10:12 Página 171 CAPÍTULO 18: VIGILANCIA DE LA INFECCIÓN NOSOCOMIAL EN PACIENTES CRÍTICOS: PROGRAMA ENVIN 7. LIMITACIONES DEL ESTUDIO ENVIN-UCI La puesta en marcha del estudio ENVIN ha supuesto vencer numerosas dificultades al tiempo que se han detectado algunas limitaciones que están en vías de solución ya sea mediante la incorporación de nuevas aplicaciones al programa original, ya sea diseñando nuevas estrategias tanto en la recogida como en el análisis y distribución de los datos. La principal limitación del estudio ENVIN fue, desde sus principios, la dificultad para extraer y analizar, en tiempo real, la información de un hospital concreto. Para superar esta limitación, desde 1999, el programa incluye una aplicación informática que permite el análisis individual de la información de cada UCI. Esta ampliación de las prestaciones del programa facilita la obtención de resultados de forma inmediata, una vez finalizada la introdución de los casos correspondientes a cada periodo estudiado. La presentación de los distintos bloques de resultados se realiza mediante tablas que incluyen los valores de todas las variables que se incluyen en el informe final. Otra de las limitaciones detectadas fue el retraso en el análisis y distribución de los informes anuales del estudio multicéntrico. Ello era debido a varios factores, en especial al retraso y errores técnicos en los envíos de los datos. Todas estas dificultades se han solucionado organizando el envío de la información por correo electrónico al responsable de crear la base única. De esta manera, los informes nacionales de los dos últimos años se han podido distribuir en los primeros meses del año siguiente al analizado. Otro problema del estudio ha sido la falta de información en algunas variables importantes. La ausencia de cumplimentación de variables como el nivel de gravedad, los factores de riesgo relacionados con las infecciones controladas o los días de ingreso y alta de UCI impedían la valoración de algunos pacientes. Para superar este sesgo se han protegido algunas variables de manera que no se puede guardar la información en el programa si no se cumplimentan las variables consideradas como imprescindibles. Finalmente, el sesgo de la limitación temporal del sistema de vigilancia, que impide en muchas ocasiones la detección precoz de brotes epidémicos, se ha solucionado mediante el programa ENVIN simplificado que permite la vigilancia continua de las infecciones nosocomiales con una carga de trabajo menor que la actual. 8. PROPUESTA DE FUTURO El futuro del programa ENVIN se sitúa en su convergencia con el programa europeo de vigilancia de infección en pacientes críticos (HELICS program), promovido por la Comunidad Europea (Decisión 2119/98 EC of the European Parlament and the Council). La versión final del protocolo europeo de vigilancia de infecciones nosocomiales en UCI fue presentado en Bruselas en diciembre del 2003. El programa incluye la mayoría de las variables que se recogen en el proyecto ENVIN, y estructura la participación en diferentes niveles que permiten obtener tasas de incidencia de las principales infecciones, expresadas como densidad de incidencia en relación con los días de exposición a los factores de riesgo, identificar los microorganismos patógenos responsables de las principales infecciones, conocer la evolución de los marcadores de multirresistencia y controlar el consumo de antibióticos [27, 28]. Estos indicadores son los mismos que se han obtenido desde hace años en nuestro país. Sin embargo, existen diferencias que se han corregido en el programa ENVIN, y que han dado lugar a la versión conocida con el nombre de ENVIN-HELICS. En esta última versión se han introducido nuevas variables y se han ampliado las definiciones de las principales infecciones controladas. El nivel más bajo de participación en el programa HELICS (nivel 1) permite el seguimiento continuo durante todos los días y meses del año, y con algunas variaciones se corresponde con el programa ENVIN simplificado. Los hospitales que han optado por la vigilancia continuada pueden incorporarse a este nivel europeo de vigilancia. Los hospitales que hacen vigilancia intermitente con el ENVIN normal se pueden incorporar al nivel 2 de vigilancia europea que incluye la vigilancia de neumonías relacionadas con ventilación mecánica, de bacteriemias y del consumo de antibióticos. Los datos obtenidos con el programa ENVIN-HELICS se analizarán a nivel local (utilizando el programa de análisis que está incorporado en el ENVIN); a nivel nacional, enviando los datos a la base conjunta, lo que permitirá conocer los datos nacionales y finalmente, a nivel europeo, enviando los datos de acuerdo con las definiciones europeas, lo que permitirá conocer nuestra posición respecto a las de otros países que participan en el programa europeo. 9. BIBLIOGRAFÍA 1. Wenzel RP, Thompson RL, Landry SM, Russell BS, Miller PJ, Ponce de Leon S, et al. Hospital-acquired infections in Intensive Care Unit patients: an overview with emphasis on epidemics. Infect Control 1983; 4: 371-375. 2. Donowitz LG, Wenzel RP, Hoyt JW. High risk of hospital-acquired infection in the ICU patient. Crit Care Med 1982; 10: 355-357. 171 01-SEPSIS copia 18/4/06 10:12 Página 172 SEPSIS GRAVE 3. Vaqué J, Roselló J, Trilla A, Monge V, Garcia-Caballero J, Arribas JL et al. Nosocomial infections in Spain: Results of five nationwide serial prevalence surveys (EPINE project, 1990 to 1994). Infect Control Hosp Epidemiol 1996; 17: 293-297. 4. Cross AS, Roup B. Role of respiratory assistance devices in endemic nosocomial pneumonia. Am J Med 1981; 70: 681-685. 5. Horan TC, White JW, Jarvis WR et al. Nosocomial infections surveillance, 1984. MMWR 1986; 35: 17SS-29SS. 6. Vincent JL, Bihari DJ, Suter PM, Bruining HA, White J, Nicolas-Chanion MH, et al. The prevalence of nosocomial infection in Intensive Care Units in Europe. Results of the European Prevalence of Infection in Intensive Care (EPIC) study. JAMA 1995; 274: 639-644. 7. Kropec A, Huener J, Riffel M, Bayer V; Benzing A, Geiger K, et al. Exogenous or endogenous reservoirs of nosocomial Pseudomonas aeruginosa and Staphylococcus aureus infections in a surgical intensive care unit. Intensive Care Med 1993; 19: 161-165. 8. Henderson DK, Baptiste R, Parrillo J, Gill VJ. 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Relación entre utilización y resistencia a los antimicrobianos en Cuidados Intensivos. Cambio etiológico de la infección hospitalaria. Med Intensiva 1983; 7: 127-130 14. Otero A, Gonzalez MC. Consumo de antibióticos, aparición de resistencias y flora responsable de la infección hospitalaria ebn una Unidad de Cuidados Intensivos. Med Clin (Barc) 1977; 70: 200-204. 15. Moro ML, Jepsen OB and the EURO.NIS Study Group. Infection control practices in intensive care units of 14 European countries. Intensive Care Med 1996; 22: 872-879. 16. Vaqué J, y Grupo de Trabajo EPINE ed. Evolución de la Prevalencia de Infecciones Nosocomiales en los hospitales españoles, 1990-1997. Madrid. Sociedad Española de Higiene y Medicina Preventiva Hospitalaria, 1998. 17. Garner JS, Jarvis WR, Emori TG, Horan TC, Hughes JM. CDC definitions for nosocomial infections. Am J Infect Control 1988; 16: 128-140. 18. Osés I, Insausti J, Barado J, Roldan J, Loinaz M, Villanueva N, Tirapu JP, Alvarez-Lerma F. Surveillance of ICU-acquired infection. Validation of the Spanish nationwide cross-sectional study. 1996-1998. Intensive Care Med 1999; 25 (Supl.1): 86 (Abstract 326). 19. Alvarez Lerma F, Palomar Martinez M. Decálogo de normas en la utilización de antibióticos en pacientes críticos. Med Intensiva 2000; 24: 69-77. 20. Alvarez Lerma, Palomar M, Grau S. Management of antimicrobial use in the Intensive Care Unit. Drugs 2001; 61: 763-775. 21. Cerda E, de la Cal MA, Ballesteros D, Alvarez-Lerma F, Insausti J, Olaechea P et al. La vigilancia de la infección nosocomial en las UCIs ¿continua o temporal?. La experiencia del sistema ENVIN simplificado. Enferm Infecc Microbiol Clin 2004; 22 (supl1): 123 (abstract 265). 22. Alvarez-Lerma F, Palomar M, Olaechea P, de la Cal MA, Insausti J, Bermejo B y Grupo de Estudio de Vigilancia de Infección Nosocomial en UCI. Estudio nacional de vigilancia en unidades de cuidados intensivos. Informe del año 2000. Med Intensiva 2002; 26: 39-50. 23. Alvarez-Lerma F, Palomar M, Olaechea P, de la Cal MA, Insausti J, Bermejo B y Grupo de Estudio de Vigilancia de Infección Nosocomial en UCI. Estudio nacional de vigilancia en unidades de cuidados intensivos. Informe del año 2001. Med Intensiva 2003; 27: 13-23. 24. Alvarez-Lerma F, Palomar M, Olaechea P, Insausti J, Cerda E, Bermejo B y Grupo de Estudio de Vigilancia de Infección Nosocomial en UCI. Estudio nacional de vigilancia en unidades de cuidados intensivos. Informe del año 2002. Med Intensiva 2004 (en prensa). 172 01-SEPSIS copia 18/4/06 10:12 Página 173 CAPÍTULO 18: VIGILANCIA DE LA INFECCIÓN NOSOCOMIAL EN PACIENTES CRÍTICOS: PROGRAMA ENVIN 25. Grupo de Trabajo de Enfermedades Infecciosas de la SEMICYUC (GTEI-SEMICYUC). Estudio Nacional de Vigilancia de Infección Nosocomial en UCI (ENVIN-UCI). Informe de la evolución de la incidencia y características de las infecciones nosocomiales adquiridas en Servicios de Medicina Intensiva (1994-2001). Ed: Jarpyio Editores SA. 2002, Madrid. 26. Olaechea PM, Ulibarrena MA, Alvarez-Lerma F, Insausti P, Palomar M, De la Cal MA y ENVIN-UCI Study Grup. Factors related to hospital stay among patients with nosocomial infection acquired in the intensive care unit. Infect Control Hosp Epidemiol 2003; 24: 207-213. 27. Suetens C, Savey A, Labeeuw J, Morales I for the HELICS-ICU working group. Towars a European surveillance of nosocomial infections in Intensive Care Units: The HELICS-ICU project. 14th Annual Congress of the European Society of Intensive Care Medicine. Geneva (Switzerland) 2001. Intensive Care Med 2001; 27: S204 (Abstract 271). 28. Suetens C, Savey A, Labeeuw J, Morales I and the working group HELICS-ICU. The ICU-HELICS programme: towards European surveillance of hospital-acquired infections in intensive care units. Euro Surveill 2002; 7: 127-128. 173 01-SEPSIS copia 18/4/06 10:12 Página 174 01-SEPSIS copia 18/4/06 10:12 Página 175 Capítulo 17 DESCONTAMINACIÓN DIGESTIVA SELECTIVA AUTORES: Enrique Cerdá Cerdá Miguel Angel de la Cal Inmaculada Alía Ana Abella Hospital Universitario de Getafe, Madrid 1. BASES MICROBIOLÓGICAS PARA LA APLICACIÓN DE LA DDS 1.1. La flora humana intestinal normal Se considera que el cuerpo humano contiene aproximadamente 1013 células y alberga de 1014 a 1015 microorganismos individuales. La flora normal del intestino contiene más de 400 especies de anaerobios en una concentración total de 1011 a 1012 unidades formadoras de colonias (ufc) por gramo de heces. La flora aerobia sumando los bacilos Gram negativos (BGN) y los cocos Gram positivos (CGP) es inferior a 108 ufc/g de heces y la concentración media de hongos es inferior a 103 ufc/g. Escherichia Coli es el BGN predominante y entre los CGP el enterococo. Aunque menos del 0,1% de la flora normal está constituida por aerobios la mayoría de las infecciones endógenas son causadas por esta flora [1]. 1.2. Función protectora de la flora normal La flora humana es muy dinámica y refleja los cambios inducidos por el ambiente, los tratamientos médicos y las características del huésped y del microorganismo. La estimación cuantitativa de los diferentes microorganismos que se encuentran en las superficies del cuerpo humano nos ayuda a comprender la patogenicidad, porque es frecuente ver que los microorganismos más frecuentemente aislados raramente producen enfermedad. Los anaerobios, por ejemplo, representan el mayor porcentaje de microorganismos aislados en las superficies corporales y solo están involucrados en una pequeña proporción de infecciones. Los agentes antimicrobianos pueden influenciar la flora microbiana del tracto digestivo cuando son absorbidos parcialmente tras la administración oral o cuando son excretados en la saliva, bilis, o moco. La actividad residual de muchos antimicrobianos es suficientemente poderosa para interferir el balance ecológico de la flora intestinal. Esto puede resultar en una colonización por microorganismos exógenos potencialmente patógenos (MPP) en detrimento de la flora endógena previamente existente y en la aparición de flora multirresistente secundaria al uso abusivo de antibióticos parenterales. Esos MPP son microorganismos aerobios o anaerobios que pueden ser parte de la flora normal de muchas personas sin causar signos clínicos de infección [2]. Sin embargo, si la resistencia contra la infección está disminuida (como en los pacientes con neutropenia), o si alcanzan a tener un número elevado (por efecto de los antimicrobianos sobre otros microorganismos), puede desarrollarse la infección. En este concepto llamado de resistencia a la colonización está basada la DDS: la flora intestinal anaerobia tiene un efecto protector contra la colonización por bacilos aerobios Gram negativos (BAGN). Si esta flora anaerobia se elimina aumenta la colonización por BAGN con el consiguiente riesgo de infección, especialmente en pacientes críticos. El objetivo de la DDS es eliminar esa flora de BAGN y hongos del tracto digestivo sin influir en la flora anaerobia, así como impedir la aparición de flora multirresistente [3]. Existen muchos experimentos realizados en voluntarios sanos que demuestran los cambios de la flora intestinal tras la administración de antimicrobianos, así por ejemplo la administración de cefotaxima y clindamicina produce una elevación de las concentraciones fecales de enterococos y hongos. 175 01-SEPSIS copia 18/4/06 10:12 Página 176 SEPSIS GRAVE 1.3. Los cambios en la flora normal En diversos estudios se observó que cultivos de vigilancia realizados a los pacientes tras el ingreso en la UCI mostraban cambios en la flora a lo largo del tiempo. Si al ingreso la prevalencia de Gram negativos oro faríngeos era del 23% a los 10 días ya era del 80%. En heces, la prevalencia de Gram negativos diferentes del E. coli fue del 20% y alcanzó el 79% en 15 días. Posteriormente se observó que en el 75,6% de las infecciones desarrolladas el mismo microorganismo se encontraba previamente en los cultivos de vigilancia. Además de la gravedad de la enfermedad subyacente, la administración parenteral de antibióticos es el principal mecanismo que favorece la adquisición de flora hospitalaria a través de la presión ejercida contra la flora previa del paciente [2]. 2. CLASIFICACIÓN PATOGÉNICA DE LAS INFECCIONES [4] 2.1. Flora potencialmente patógena Las muestras de vigilancia (frotis orofaríngeo y frotis rectal) obtenidas al ingreso del paciente y una o dos veces por semana permiten conocer la existencia de flora potencialmente patógena en el principal reservorio humano, el tracto digestivo. El análisis de la interacción entre los datos obtenidos de las muestras de vigilancia y las muestras clínicas permite la categorización de los microorganismos y las infecciones en tres diferentes grupos. Existen 14 MPP con mayor capacidad infectante que el resto de la flora humana. Entre la flora comunitaria, que nosotros detectaremos en las muestras de vigilancia al ingreso del paciente previamente sano tenemos: Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Escherichia coli, Staphylococcus aureus y especies de Candida. Tras el ingreso hospitalario de los pacientes o en enfermos crónicos que se han agudizado y reingresan podemos observar el cambio de flora en las muestras de vigilancia o clínicas, siendo más frecuente la aparición de la flora hospitalaria como Klebsiella, Proteus, Morganella, Citrobacter, Enterobacter, Serratia, Acinetobacter y Pseudomonas spp. 2.2. Infecciones primarias endógenas Las infecciones más frecuentes en las Unidades de Cuidados Intensivos son las infecciones primarias endógenas causadas por MPP que portaba el enfermo, al ingreso en la UCI, en las muestras de vigilancia (si procede de la comunidad el paciente portará la flora comunitaria comentada anteriormente, y si procede del hospital o de otros hospitales la flora hospitalaria o nosocomial). Esas infecciones ocurren precozmente tras el ingreso (neumonía por Staphylococcus de los primeros días de un paciente traumatizado previamente sano, por ejemplo, o infección bronquial por Klebsiella de un paciente con enfermedad pulmonar obstructiva crónica reagudizada). 2.3. Infecciones secundarias endógenas Las infecciones secundarias endógenas son causadas invariablemente por MPP hospitalarios, que no tenía el enfermo al ingreso en las muestras de vigilancia y ocurren más tardíamente durante la estancia del paciente en la UCI. Generalmente el paciente se coloniza en orofaringe o recto pasados 7 o 10 días, estado de portador, se produce el sobrecrecimiento bacteriano y finalmente la infección (por ejemplo neumonía por una Pseudomonas aparecida 7días tras el ingreso en las muestras de vigilancia y que el día 14 desarrolla la infección). Este tipo de infecciones son aproximadamente un tercio de las detectadas en la UCI. 2.4. Infecciones exógenas Son las menos comunes (20%), y pueden ocurrir durante la estancia del paciente en la UCI, causadas por flora hospitalaria y sin desarrollar previamente el paciente un estado de portador. Un ejemplo típico son las infecciones respiratorias por Acinetobacter producidas por una contaminación del equipo respiratorio o una aspiración traqueal sin medidas de higiene adecuadas. 3. OBJETIVOS DE LA DDS. COMPONENTES Y FORMA DE ADMINISTRACIÓN [5] 3.1. Principios de la DDS La política que se establece con la DDS se basa en tres principios: 1. Se clasifica a los microorganismos por su virulencia, no por la tinción de Gram. Los microorganismos que son objetivo de la DDS son los bacilos aerobios Gram negativos, S. aureus, y hongos. Los microorganismos de baja virulencia como Streptococcus viridans, Enterococci, Staphylococcus coagulasa negativo y anaerobios no son combatidos porque generalmente no producen infecciones graves. 176 01-SEPSIS copia 18/4/06 10:12 Página 177 CAPÍTULO 19: DESCONTAMINACIÓN DIGESTIVA SELECTIVA 2. El criterio definitorio de estado de portador para los pacientes permite asegurar los tipos de infecciones que ocurren en los pacientes críticos. 3. La DDS efectiva mantiene a los pacientes libres de bacilos aerobios Gram negativos, con la consiguiente reducción de endotoxinas intestinales que pueden ser absorbidas y deteriorar la inmunidad de los pacientes críticos. 3.2 Componentes de la DDS 1. Un antibiótico parenteral, generalmente cefotaxima 1g/8 horas durante los tres o cuatro primeros días tras el ingreso del paciente en UCI, para prevenir las infecciones primarias endógenas. 2. Antimicrobianos seleccionados no absorbibles como la polimixina E, tobramicina y anfotericina B (PTA) aplicados tópicamente en oro faringe y estómago durante la estancia en UCI para prevenir las infecciones secundarias endógenas. La mezcla de antibióticos en gel de Orabase al 2% se aplica, tras la higiene orofaríngea, cuatro veces al día 0.5 g con los dedos enguantados. La solución con 100 mg de polimixina E, 80 mg de tobramicina y 500 mg de anfotericina se administra en 9 ml por la sonda nasogástrica cuatro veces al día. 3. Medidas de higiene estrictas para prevenir las infecciones exógenas. 4. Muestras de vigilancia de orofaringe y recto para distinguir los tres tipos de infecciones y monitorizar la eficacia de la DDS. 5. La DDS en las endemias de Staphylococcus aureus resistente a meticilina (SARM): Recientemente se ha incorporado esta técnica en nuestra UCI en la lucha contra el SARM, endémico en muchos hospitales, consistiendo en añadir a la fórmula tradicional de la DDS la administración de vancomicina al 4% en la pasta orofaríngea y vancomicina 500 mg / 6 horas en la solución digestiva. 3.3. Aplicación de la DDS 1. Los pacientes de estancias prolongadas en UCI y sometidos a procedimientos invasivos continuadamente son los más susceptibles a las infecciones, por este motivo en nuestra experiencia de la UCI y Unidad de Grandes Quemados (UGQ) del Hospital Universitario de Getafe se administra DDS a los pacientes que cumplen los siguientes criterios: a) Pacientes con crecimiento positivo en alguna muestra de microorganismos multirresistentes, considerando multirresistentes entre los Gram positivos al SARM y entre los Gram negativos a las enterobacteriáceas, Pseudomonas y Acinetobacter que hayan desarrollado resistencia a una o más familias de antibióticos. b) Todos los pacientes en los que se estime intubación traqueal con duración mayor de 72 horas. 2. Forma de administración a los pacientes: La aplicación de la pomada a la orofaringe requiere en el paciente con intubación orotraqueal: a) b) c) d) Retirar el mordedor o el tubo de Mayo Lavar la boca con Clorhexidina 0,1% diluida en agua Aplicar la crema de DDS por encías, paladar, parte interna de mejillas etc., con los dedos de la mano enguantados Fijar de nuevo el tubo orotraqueal Y en el paciente sin intubación endotraqueal lavar la boca y aplicar la crema como anteriormente. La aplicación de la solución digestiva requiere en los pacientes con sonda nasogástrica (SNG): Si tiene la SNG a bolsa o aspiración: a) b) c) d) Administrar la solución por la SNG Lavar la sonda con 20 ml de agua Pinzar la sonda durante 30 minutos Conectar la SNG a bolsa o aspiración Si tiene nutrición enteral: a) Parar la infusión de nutrición enteral y lavar la sonda con 20 ml de agua b) Administrar la solución por la SNG, lavando después con otros 20 ml de agua c) Interrumpir la dieta durante 60 minutos Si los pacientes no tienen SNG se administra la solución diluida en agua por vía oral, coincidiendo con la aplicación de la pomada y después del desayuno (9 horas), merienda (17 horas), y noche (23 horas). Si el paciente se queja de mal sabor se pueden edulcorar las mezclas, por parte del Servicio de Farmacia que prepara la DDS, con el fin de facilitar la administración. 177 01-SEPSIS copia 18/4/06 10:12 Página 178 SEPSIS GRAVE Existen incompatibilidades con el sucralfato dada la capacidad de la inactivación de este fármaco sobre algugunos antibióticos de los empleados en la DDS, por lo que no es adecuado su uso en los pacientes con DDS. 4. EVALUACIÓN DE LA EFICACIA DE LA DDS La DDS es el método más extensamente estudiado para la prevención de la infección en los pacientes de las UCIs. Se han publicado siete revisiones sistemáticas (Vanderbrouk-Gra 1991; SDD Group 1993; Heyland 1994; Kollef 1994; Hurley 1995; Nathens 1999; D’Amico 1998) y la revisión de Bonten y col. [3], y continúa la controversia sobre su utilización como tratamiento rutinario en las UCIs. La preocupación acerca del riesgo de la aparición a largo plazo de la resistencia a los antibióticos es determinante en los documentos más importantes sobre la prevención de las infecciones. Muy recientemente la Cochrane Library [6] realizó una nueva revisión sistemática de todos los ensayos clínicos publicados hasta septiembre de 2003. Específicamente, la pregunta más importante que quedó sin responder en los ensayos clínicos aleatorios (ECA) existentes y en los meta-análisis anteriores fue si diferentes formas de profilaxis antibiótica (es decir, la profilaxis con antibióticos de uso local o la profilaxis que utiliza una combinación de medicamentos locales y sistémicos) son eficaces para reducir la mortalidad general. Se incluyeron 36 ECA, de los cuales 17 (4.295 pacientes) compararon el tratamiento con antibióticos sistémicos y locales frente a ningún tratamiento o placebo. 13 ECA (1.597 pacientes) compararon el tratamiento local con ningún tratamiento o placebo y 6 ECA (1.056 pacientes) compararon el tratamiento con antibióticos locales y sistémicos frente al tratamiento con antibióticos sistémicos solamente. 4.1. Resultados sobre la infección de las vías respiratorias Los resultados de 32 ECA que incluían 5.185 pacientes estuvieron disponibles para el análisis de los efectos de diferentes tipos de profilaxis antibiótica sobre las infecciones del tracto respiratorio (ITR). La frecuencia de ITR fue del 16% entre los pacientes tratados y del 36% entre los controles en los ECA que utilizaron una combinación del antibiótico local más antibiótico por vía sistémica, y del 17% y 30% respectivamente, en los ECA que evaluaron la efectividad de la profilaxis local. Los resultados indican un fuerte efecto protector en los ECA donde se evaluó la combinación del tratamiento local y sistémico (OR = 0,35; IC 95%: 0,29-0,41). Cuando se consideró la profilaxis local (OR = 0,52; IC 95%: 0,43-0,63) surgió una protección significativa. El efecto fue más fuerte en los ECA donde los antibióticos locales se evaluaron contra ninguna profilaxis (OR = 0,37; IC 95%: 0,29-0,48). Estos resultados indican que es necesario tratar cinco (IC 95%: 4-5) u ocho (IC 95%: 6-11) pacientes para prevenir una infección. 4.2. Resultados sobre la mortalidad Se dispuso de 36 ECA con 6.922 pacientes. La mortalidad fue del 24% entre los pacientes tratados y del 29% entre los controles en los ECA que utilizaron una combinación de antibióticos locales y sistémicos; mientras que fue del 26% en ambos grupos en los ECA que evaluaron la efectividad de la administración local de antibióticos. La odds ratio fue menor que la unidad en 26 de 38 comparaciones, pero alcanzó significación estadística convencional en dos ECA (Lenhart 1994; de Jonge 2003); ningún ensayo mostró un efecto perjudicial de la profilaxis antibiótica. Los resultados indican una reducción significativa de la mortalidad que se puede atribuir al uso de una combinación de tratamiento local y sistémico (OR = 0,78; IC 95%: 0,68-0,89). Esto sugiere que es necesario tratar 21 pacientes (IC 95%: 14-43) (suponiendo un riesgo inicial del 29%, promedio entre los pacientes control) para evitar una muerte. Por otro lado no surgieron efectos del tratamiento cuando se analizaron los ECA que evaluaban los antibióticos de uso local (OR = 0,97; IC 95%: 0,81-1,16). Esta revisión confirma que el uso de la combinación de antibióticos locales y sistémicos reduce la mortalidad general de forma significativa. Este efecto del tratamiento parece importante desde el punto de vista clínico y de la salud pública (en cuanto a las implicaciones terapéuticas para la atención de pacientes con ventilación mecánica en las UCIs) y es también pertinente desde el punto de vista científico, ya que indica las direcciones futuras que debe tomar la investigación en este campo. 4.3. Resultados en poblaciones especiales En poblaciones de pacientes críticos especialmente susceptibles a la infección, como son los grandes quemados, se ha realizado recientemente en nuestra Unidad de Grandes Quemados, [7] un ensayo clínico aleatorizado y doble ciego, administrando la fórmula tradicional de DDS a un grupo de pacientes ingresados y comparándola con otra población de pacientes similar a los que se les administró placebo. Se observó una reducción absoluta del riesgo de muerte de 17% en el grupo tratado (mortalidad del grupo placebo de 26% frente a 9% en el grupo DDS). El riesgo relativo de muerte fue de 0,36 (IC 95%: 0,14-0,92), precisando tratar a 6 enfermos para conseguir salvar una vida, unos resulta- 178 01-SEPSIS copia 18/4/06 10:12 Página 179 CAPÍTULO 19: DESCONTAMINACIÓN DIGESTIVA SELECTIVA dos significativos estadísticamente. Se observó una disminución significativa también de las neumonías de 32,6 neumonías por 1.000 días de ventilación mecánica en el grupo placebo frente a 17,8 en el grupo DDS (p < 0,05); este resultado se obtuvo debido a la desaparición de las neumonías primarias endógenas en el grupo tratado, concluyéndose que en los pacientes grandes quemados la DDS reduce la mortalidad y la incidencia de neumonías primarias endógenas. 5. COMPLICACIONES DE LA DDS Los que han sido escépticos acerca de la efectividad de la profilaxis antibiótica, principalmente en base a un efecto perjudicial en cuanto a la resistencia a los antibióticos, deben considerar cuidadosamente los resultados de la Colaboración Cochrane. Además, se dispone en la actualidad de nueva información importante de un ensayo aleatorio grande publicado por de Jonge en 2003 [8], que fue el primero en estar diseñado formalmente para evaluar de forma fiable la aparición de resistencia a los antibióticos por medio de la asignación al azar de las UCIs en lugar de los pacientes, y del control de las unidades durante más de dos años después del inicio del uso de tratamientos: de Jonge y col. informaron que ningún paciente se infectó con SARM. Solamente se infectó el 1% con enterococcus resistente a vancomicina (ERV), y en el 16% y 26% (en pacientes con DDS y control respectivamente) apareció una infección con bacterias Gram negativas resistentes a la ceftazidima, el ciprofloxacino, el imipenem, la polimixina E y la tobramicina. Muy recientemente, en nuestra Unidad de Cuidados Intensivos polivalente del Hospital Universitario de Getafe, se ha evaluado el resultado de la administración continuada de la DDS [9] a los pacientes intubados más de 72 horas, durante dos años, sobre la aparición de microorganismos multirresistentes, tanto en las muestras microbiológicas clínicas como en las muestras de vigilancia (frotis oro faríngeo y frotis rectal al ingreso y semanal). Se estudió la evolución de la flora existente en la Unidad y la aparición de cepas de SARM, ERV, entero-bacteriáceas resistentes a cefalosporinas de tercera generación, aminoglicósidos, o ciprofloxacino, Pseudomonas spp. resistentes a cefalosporinas antipseudomónicas, aminoglicósidos o ciprofloxacino, Acinetobacter spp., y microorganismos con resistencia no intrínseca a colistina. La población de pacientes estudiada fue de 431 (25% del total de pacientes ingresados en ese periodo de tiempo), con un 66% de varones, un promedio de 42 del SAPS II al ingreso, y un 70% de pacientes médicos. La estancia media del grupo fue de 11 días y sobre una mortalidad prevista de 35% de acuerdo al SAPSS II, se observó un 26% de fallecimientos. El 25% de los pacientes estudiados desarrollaron una colonización por uno o más organismos resistentes durante el tiempo de estudio, tardando un promedio de 10 días en producirse la colonización desde el ingreso. El microorganismo que más frecuentemente colonizó a los pacientes fue la Pseudomonas spp. (37 pacientes en muestras clínicas y 53 en muestras de vigilancia con 23 pacientes infectados, 5,3% del total). Los bacilos aerobios Gram negativos colonizaron a 8 pacientes en muestras clínicas y 34 en muestras de vigilancia, con 5 pacientes infectados (1,2 %). El SARM colonizó a 2 pacientes en muestras clínicas y 6 en muestras de vigilancia sin infectar a ninguno y el Acinetobacter spp. tampoco produjo infecciones y colonizó a 1 paciente en muestras clínicas y 2 en muestras de vigilancia. Globalmente las infecciones producidas por los microorganismos resistentes fueron 31 en 24 pacientes (5,6% del total y 22% de los colonizados) y en su mayoría fueron urinarias (17). El 61 % de las infecciones fueron endógenas secundarias y el 39 % fueron exógenas. Las conclusiones del estudio fueron que el nivel de colonización por el microorganismo más frecuentemente aislado Pseudomonas spp. es intermedio y representa la causa primaria de infecciones adquiridas en nuestra UCI con el uso de la DDS. El nivel de colonización por bacilos Gram negativos aerobios es bajo y no tiene impacto clínico, y la colonización con SARM es muy baja con el uso de la DDS y no se aprecia la aparición de EVR o GISA. 6. NUEVOS DESARROLLOS DE LA DDS: LA DDS FRENTE AL SARM El SARM se ha convertido universalmente en un problema epidemiológico. A pesar de la puesta en práctica de las medidas tradicionales de aislamiento e higiene la prevalencia del microorganismo está aumentando en todos los países. Ante el fracaso de los intentos realizados hasta ahora en la erradicación del SARM parece llegado el momento de concentrar los esfuerzos en la identificación de la población con riesgo de desarrollar infección debido a este microorganismo [10]. La nueva estrategia diseñada consiste en la realización de cultivos de vigilancia para detectar portadores de SARM combinándolo con la administración enteral de vancomicina. Existen dos experiencias publicadas en donde se muestra la eficacia de estas medidas: Silvestri y col. [11] describieron el control de un brote de SARM usando el método comentado. En nuestra UCI polivalente basados en las experiencias publicadas en las que se había usado la DDS con éxito para erradicar un brote de Gram negativos multirresistentes y otra experiencia con el empleo eficaz de la vancomicina enteral para erradicar el Clostridium difficile hemos desarrollado un nuevo protocolo de DDS con vancomicina para con- 179 01-SEPSIS copia 18/4/06 10:12 Página 180 SEPSIS GRAVE trolar la endemicidad del SARM [12]). Durante 49 meses se estudió a todos los pacientes con ventilación mecánica esperada mayor de 3 días, en tres periodos temporales consecutivos. Durante el periodo 1 (1 de julio de 1996 a 30 de abril de 1997) se aplicaron las medidas tradicionales de higiene y aislamiento a todos los pacientes. En el periodo 2 (1 de mayo de 1997 a 30 de septiembre de 1998) además de las mismas medidas higiénicas se obtuvieron muestras de vigilancia de orofaringe, recto y heridas o úlceras de presión al ingreso y una vez por semana. Si algún paciente era identificado como portador de SARM se le aislaba y se le administraba la DDS compuesta de pasta orofaríngea de vancomicina al 4% y solución digestiva con 500 mg. de vancomicina cada 6 horas. En el periodo 3 (1 de octubre de 1998 a 31de julio de 2000) a todos los pacientes que se preveía que necesitarían más de 3 días de ventilación mecánica se les administraba la DDS con vancomicina además de realizarle los controles microbiológicos descritos. En total se estudiaron a 799 pacientes, 140 en el periodo 1, 258 en el periodo 2 y 401 en el periodo 3. La incidencia de pacientes con muestras clínicas positivas para SARM fue de 31% en el periodo 1, 14% en el periodo 2 y 2% en el periodo 3. Si consideramos las tasas de incidencia de SARM en las muestras de vigilancia observamos que en el periodo 2 fue de 20% de los pacientes y en el periodo 3 fue de 10%. Las conclusiones que se obtienen de estos resultados son que la administración preventiva de DDS con vancomicina a la población en riesgo fue más efectiva que el tratamiento de los portadores identificados. Además no se observó la aparición de EVR o GISA. En poblaciones de pacientes críticos especialmente susceptibles a la infección como los pacientes grandes quemados también se ha desarrollado últimamente una experiencia, con DDS con vancomicina, en nuestra Unidad de Grandes Quemados con el fin de hacer frente a la endemia de SARM [13]. Se estudiaron dos periodos consecutivos de tiempo. El periodo 1 abarcó desde el 1 de mayo de 1997 hasta el 31 de enero de 2000 y el periodo 2 abarcó desde el 1 de febrero de 2000 hasta el 31 de diciembre de 2002. En el periodo 1 (223 pacientes) se practicaron las medidas de aislamiento e higiene recomendadas y se obtuvieron de todos los pacientes ingresados muestras con torunda nasal, orofaríngea y rectal al ingreso y dos veces por semana. En el periodo 2 (274 pacientes) además de lo descrito se administró a todos los pacientes la DDS con vancomicina. Comparando la incidencia de SARM adquirido en la UGQ en el periodo 2 frente al periodo 1 observamos un riesgo relativo de 0,28 (IC 95% 0,17 a 0,45) para las muestras de vigilancia y para las muestras clínicas, lo cual revela un descenso significativo en la adquisición del microorganismo al administrar la DDS. No hubo ningún caso de ERV ni de GISA. Si analizamos la localización de las muestras clínicas positivas a SARM durante los dos periodos observamos que los aspirados traqueales positivos para SARM disminuyeron de 27 en el periodo 1 a 1 en el periodo 2. Las muestras sanguíneas positivas en el periodo 1 fueron 18 y en el periodo 2 fue 1 solamente. En los frotis de quemaduras que se realizan dos veces a la semana, se obtuvieron 37 positivas para SARM en el periodo 1 frente a 4 en el periodo 2. La conclusión que se desprende de estos resultados es que la administración de DDS con vancomicina es eficaz en el control del SARM sin asociarse a la aparición de resistencias a la vancomicina. 7. BIBLIOGRAFÍA 1. Vollard EJ, Clasener HAL. Colonization resistance. Antimicrob. Agents Chemother 1994; 38: 409-414. 2. de la Cal MA, Cerdá E, Garcia Hierro P. Classification of micro-organisms according to their pathogenicity. In: van Saene HKF, de la Cal MA and Silvestri L, (Eds) Infection control in the Intensive Care Unit. Ed. Springer Milano-Berlin 1998. pp9-16. 3. Bonten MJM, Kullberg BJ, van Dalen R, et al. Selective digestive decontamination in patients in intensive care. J Antimicrob Chemother 2000; 46: 351-362. 4. Van Saene HKF, Damjanovic V, Silvestri L, et al. Classification of infections. In: Infection Control in the Intensive Care Unit. Eds van Saene HFK, Silvestri L, de la Cal MA. Ed Springer, Milano-Berlin 1998. 5. Silvestri L, Fontana F, van Saene HKF, et al. Microbiology for the critically ill patient receiving selective decontamination of the digestive tract. In: Infection in the Critically ill: an ongoing challenge. (Eds) van Saene HKF, Sganga G, and Silvestri L, Ed Springer Milano-Berlin 2001, pp 81-93. 6. Liberati A, D’Amico R, Pifferi, et al. Profilaxis antibiótica para la reducción de las infecciones de las vías respiratorias y la mortalidad en adultos que reciben cuidados intensivos. En: La Cochrane Library plus en español. Oxford. Update Software 7. De la Cal MA, Cerdá E, Garcia-Hierro P, et al. Survival benefit in critically ill burned patients receiving selective decontamination of the digestive tract: A randomized, placebo controlled, double blind trial. Annals of Surgery (submitted). 8. De Jonge E, Schultz MJ, Spanjaard L, et al. Effects of selective decontamination of digestive tract on mortality and acquisition of resistant bacteria in intensive care: a randomized controlled trial. Lancet 2003; 362: 10111016. 180 01-SEPSIS copia 18/4/06 10:12 Página 181 CAPÍTULO 19: DESCONTAMINACIÓN DIGESTIVA SELECTIVA 9. Alia I, de la Cal MA, Cerdá E, et al. Acquired colonization by resistant microorganisms in an ICU that uses SDD. Intensive Care Med 2004; 30: Supp.1. abstract nº 30. 17 Annual Congress European Sciety of Intensive Care Medicine Berlin 10-13 Oct.2004 10. van Saene HKF, Weir WI, de la Cal MA, et al. MRSA: time for a more pragmatic approach? J Hosp Infect 2004; 56: 170-173. 11. Silvestri L, Milanese M, Oblach L, et al. Enteral vancomycin to control methicillin resistant Staphylococcus aureus outbreak in mechanically ventilated patients. Am J Infect Control 2002; 30: 391-399. 12. de la Cal MA, Cerdá E, van Saene HFK, et al. Effectiveness and safety of enteral vancomycin to control endemicity of methicillin resistant Staphylococcus aureus in a medical / surgical intensive care unit. J Hosp Infect 2004; 56: 175-183. 13. Abella A, de la Cal MA, Cerdá E, et al. Control of MRSA endemia with enteral vancomycin in a Burn Intensive Care Unit. Intensive Care Med 2004; 30: Suppl. 1 abstract nº556. 17 Annual Congress European Society of Intensive Care Medicine Berlin 10-13 Oct. 2004. 181 01-SEPSIS copia 18/4/06 10:12 Página 182 01-SEPSIS copia 18/4/06 10:12 Página 183 IV Tratamiento de soporte de la sepsis grava 01-SEPSIS copia 18/4/06 10:12 Página 184 01-SEPSIS copia 18/4/06 10:12 Página 185 Capítulo 20 TRATAMIENTO HEMODINÁMICO DEL SHOCK SÉPTICO AUTORES: Ramón Díaz-Alersi Hospital Universitario Puerto Real, Cádiz 1. FISIOPATOLOGÍA La sepsis y el shock séptico cursan con una gran disminución de la resistencia vascular sistémica y con una anómala distribución del flujo sanguíneo. En más del 90% de los pacientes tratados agresivamente con fluidoterapia hasta asegurar la ausencia de hipovolemia, el gasto cardiaco es normal o elevado. A pesar de ello, diversos estudios clínicos y experimentales han demostrado que en la sepsis existe tanto una disfunción sistólica biventricular, que se manifiesta por una fracción de eyección disminuida, como una disfunción diastólica (compliancia ventricular anormal), con un aumento de los volúmenes telesistólico y telediastólico. Este patrón característico aparece en las primeras 24 horas del comienzo de la sepsis. El mecanismo que causa estas alteraciones es complejo, aunque probablemente no implica una isquemia miocárdica, ya que la producción de lactato no se encuentra alterada en el lecho coronario. Estudios en animales han implicado a numerosos factores, como edema miocárdico, alteraciones del sarcolema, alteraciones en el metabolismo del calcio y producción de mediadores inflamatorios. El volumen intravascular efectivo está reducido en los pacientes sépticos y es la causa principal de su inestabilidad hemodinámica; en los pacientes que no han recibido una carga de líquidos apropiada, el shock séptico puede presentarse como un estado hipodinámico, con gasto cardiaco disminuido. Son múltiples los factores que causan esta disminución del volumen intravascular. La disminución del tono vascular afecta tanto al lecho arterial como al venoso, dando lugar a congestión de los vasos de gran capacitancia. Esta disminución es mayor en las zonas afectadas por la inflamación, en las cuales hay además una mayor apertura de los shunts arteriovenosos, disminuyendo así el área transversal del lecho capilar total. Los cambios en el tono varían de un lecho vascular a otro, resultando en una anómala distribución del flujo sanguíneo. Existe además una disminución de la sensibilidad a las catecolaminas, dando lugar a un aumento en la liberación de estas sustancias y a una regulación a la baja de los receptores alfa-adrenérgicos. Existe un aumento de la permeabilidad capilar que favorece la fuga de líquido hacia el tercer espacio. También hay una alteración de la permeabilidad de la membrana celular al sodio que favorece el flujo de líquido hacia el espacio intracelular, probablemente mediada por el TNF alfa [1]. En todas las formas de shock distributivo las concentraciones de catecolaminas plasmáticas están muy elevadas y el sistema renina-angiotensina activado. La vasodilatación parece pues debida a un fallo del músculo liso vascular para contraerse. Parece que los mecanismos que producen vasodilatación y resistencia a los vasopresores son hasta cierto punto comunes en todos los tipos de shock distributivo. Hay en especial tres que se consideran especialmente implicados: la activación de los canales de potasio sensibles al ATP en la membrana plasmática de las células musculares vasculares, la activación de la forma inducible de la sintetasa del óxido nítrico y la deficiencia de vasopresina [2]. La disrregulación de la síntesis de óxido nítrico causa defosforilación de la miosina y vasodilatación. Además, la síntesis de óxido nítrico y la acidosis metabólica activan los canales de potasio dependientes de ATP y de calcio en la membrana plasmática de las células musculares vasculares; ésto resulta en una hiperpolarización de la membrana que impide que el calcio entre en las células (mecanismo mediado por la noradrenalina y la angiotensina II) y la producción de vasoconstricción. A pesar de la hipotensión, las concentraciones plasmáticas de vasopresina son bajas en el shock establecido, probablemente por una liberación masiva de esta hormona en las fases iniciales con vaciamiento de los depósitos. Esto hace que los niveles sean insuficientes para mantener una presión arterial normal a través de varios mecanismos, en 185 01-SEPSIS copia 18/4/06 10:12 Página 186 SEPSIS GRAVE uno de los cuales está de nuevo implicado el óxido nítrico, ya que la vasopresina tiene una acción opuesta a éste sobre los canales de potasio ATP-dependientes. A causa de este déficit de vasopresina, no hay regulación a la baja de sus receptores como ocurre con los adrenérgicos, y la vasopresina exógena tiene acción sobre la presión arterial a dosis que no afectan a sujetos sanos [2]. Aunque el gasto cardiaco está aumentado en la sepsis, el flujo no está distribuido uniformemente en los diversos lechos vasculares. Existe una reducción del flujo en el músculo miocárdico y esquelético y, sobre todo, en estómago, duodeno, intestino delgado y páncreas. El flujo en los lechos cerebral y renal suele estar preservado. La reducción del flujo de la mucosa ileal y gástrica es un hallazgo constante en la sepsis. El intestino es muy sensible a la disminución de la perfusión tisular, y el mecanismo de contracorriente hace a los villi especialmente sensibles a la isquemia. Ciertos estudios han vinculado este fenómeno con la disfunción orgánica progresiva, causada por la traslocación bacteriana [1]. Tras los estudios de Shoemaker [30, 32] se asumió que los pacientes sépticos tenían un déficit de oxígeno, oculto o no, considerándose las elevadas cifras de lactato presentes en ellos como un marcador de este déficit. Estas cifras han sido usadas además para identificar a los pacientes que podrían beneficiarse del tratamiento destinado a incrementar el transporte de oxígeno. Sin embargo, estudios recientes sugieren que ambos postulados son incorrectos. La sepsis es un estado hipercatabólico en el que hay un aumento del trasporte de glucosa hacia la célula, con aumento de la glucólisis, la gluconeogénesis y la glucogenolisis. La glucólisis se realiza con mayor rapidez que la necesaria para el metabolismo oxidativo y, así, parte del piruvato producido no puede ser metabolizado en el ciclo de Krebs, acumulándose y convirtiéndose en lactato. Esto se considera actualmente como la causa principal de la elevación de las cifras de lactato, hipótesis que estaría avalada porque la relación L/P es normal en la sepsis [33], mientras que numerosos estudios clínicos y experimentales han sido incapaces de demostrar un aumento del consumo de oxígeno en pacientes o animales adecuadamente resucitados con líquidos. Estos datos cuestionan la validez científica del tratamiento encaminado a aumentar el trasporte de oxígeno a unos niveles surpranormales en pacientes sépticos. De hecho, hay al menos cuatro estudios que sugieren que este enfoque puede ser perjudicial [34-37]. 2. TRATAMIENTO HEMODINÁMICO 2.1. Principios básicos El shock séptico requiere una reposición de volumen rápida y vigorosa. Recientemente, el estudio de Rivers y col. [6] demostró un aumento de la supervivencia de los pacientes tratados agresivamente durante las primeras seis horas, incluso antes de su ingreso en una UCI. El algoritmo utilizado para el tratamiento de estos pacientes se muestra en la figura 1. Aunque el modo de realizar este tratamiento precoz puede ser discutido, parece indudable que la disminución de la mortalidad está directamente relacionada con la agresiva y precoz reposición de líquidos. Así, la principal diferencia entre los pacientes incluidos en el grupo de tratamiento precoz y los controles fue una media de administración de fluidos de unos 1.500 mL más durante las primeras seis horas [38]. El tratamiento debería guiarse mediante parámetros que reflejen la perfusión orgánica y tisular. Así, la reposición de volumen debe mantenerse hasta alcanzar objetivos clínicos que reflejen el volumen intravascular. El trasporte de oxígeno debe garantizarse manteniendo una saturación arterial y una concentración de hemoglobina adecuadas, usando agentes vasoactivos para alcanzar objetivos fisiológicos y clínicos. Los pacientes con sepsis grave o shock séptico deben tratarse en una unidad de cuidados intensivos. Deben tener monitorizado el ECG de forma continua, así como la pulsioximetría y la diuresis. De manera intermitente pero frecuente, deben realizarse pruebas de laboratorio como gases arteriales, ionograma, hemograma, estado de la coagulación y concentración de lactato. En los estados de shock, la medición de la presión arterial mediante manguito es poco fiable, obligando a la medición directa mediante cateterización de una arteria. Estos catéteres también permiten medidas latido a latido, de manera que las decisiones terapéuticas se basan en información inmediata y reproducible. También facilitan la administración de grandes volúmenes de líquido y de agentes vasoactivos e inotrópicos. La cateterización derecha del corazón puede ser necesaria para la valoración de aquellos pacientes que no han respondido adecuadamente a la reposición de volumen, ya que los cambios hemodinámicos en el shock séptico ocurren rápidamente y la evaluación no invasiva frecuentemente estima de manera incorrecta las presiones de llenado y el gasto cardiaco. 2.2. Objetivos del soporte hemodinámico en los pacientes sépticos Dado que el shock representa un fallo del sistema circulatorio para mantener un adecuado transporte de oxígeno y el metabolismo oxidativo, causando disfunción celular y orgánica, el objetivo último del tratamiento debe ser la restauración de la perfusión tisular y la normalización del metabolismo celular. El shock séptico es un tipo de shock distributivo y 186 01-SEPSIS copia 18/4/06 10:12 Página 187 CAPÍTULO 20: TRATAMIENTO HEMODINÁMICO DEL SHOCK SÉPTICO la hipoperfusión es debida no sólo a la hipotensión, sino también a una distribución anómala de un gasto cardiaco que suele estar aumentado. Por tanto, el tratamiento hemodinámico debe considerar el estado de la circulación tanto global como regional. Esta complejidad de la hemodinámica en la sepsis hace que los objetivos terapéuticos sean mucho más difíciles de definir que en otros tipos se shock en los que la hipoperfusión global es la patología predominante. Para complicar aún más las cosas, los mediadores de la sepsis pueden perturbar el metabolismo celular, conduciendo a una utilización del oxígeno y de otros nutrientes de forma inadecuada, a pesar de una correcta perfusión, por eso no se puede esperar que la corrección de las alteraciones hemodinámicas corrija totalmente esas otras alteraciones. Aunque la complejidad del shock séptico ha producido mucha confusión y controversia, es posible formular una aproximación básica a su tratamiento hemodinámico, centrándose en que los principios básicos son más importantes que las recomendaciones específicas, que irán cambiando a medida que la fisiopatología de la sepsis vaya siendo mejor comprendida. De esta manera, aunque puede discutirse qué parámetros reflejan más eficazmente los efectos del tratamiento hemodinámico, está bastante claro que esos efectos pueden seguirse mediante una combinación de parámetros. De igual manera, aunque los objetivos específicos sean discutibles, el principio de que deben definirse los objetivos del tratamiento y evaluar los resultados de manera dinámica no lo es. A pesar de la evolución del tratamiento a medida que se conoce mejor la fisiopatología de la sepsis, la noción de que el tratamiento debe dirigirse hacia objetivos definidos y específicos permanece como un principio fundamental [4]. 2.2.1. Índices de perfusión global El principal índice de perfusión global es la presión arterial media, preferiblemente a la sistólica, ya que refleja mejor la presión de perfusión orgánica. La hipotensión se define por unas cifras menores a 60 mm Hg, aunque los pacientes previamente hipertensos pueden sufrir hipoperfusión orgánica con cifras inferiores en 40 mm Hg a su presión habitual, incluso aunque estas sean superiores a 60 mm Hg. Otros indicadores de hipoperfusión global son la oliguria, la alteración del sensorio, el retraso en el relleno capilar y la frialdad cutánea. Aunque, debido a que refleja también alteraciones metabólicas, las cifras de lactato arterial no reflejan exactamente la hipoxia tisular, el aumento de su concentración tiene un valor pronóstico comprobado. La tendencia de la concentración de lactato es un mejor indicador que un valor aislado, y es un indicador pronóstico más fiable que otras variables derivadas del oxígeno [25]. La saturación de oxígeno de la sangre venosa mixta es un indicador del balance entre el transporte y el consumo de oxígeno. Su valor depende del gasto cardiaco, el consumo de oxígeno, la concentración de hemoglobina, y la saturación de oxígeno arterial. El valor normal en pacientes críticos es del 70%, pero en la sepsis puede estar elevada debido a una mala distribución del flujo sanguíneo. En pacientes con unas demandas de oxígeno estables, en ausencia de hipoxia y de anemia, la disminución de la saturación venosa mixta refleja un descenso del gasto cardiaco. Se considera que unas cifras menores al 65% indican hipoperfusión, aconsejándose mantenerla al 70% [4]. 2.2.2. Índices de perfusión regional Se valora la perfusión regional mediante índices de función orgánica. Así, como signos de hipoperfusión de los órganos correspondientes se consideran los signos de isquemia miocárdica (miocardio), la oliguria y la elevación de las cifras de urea y creatinina plasmática (riñón); las alteraciones de la conciencia (encéfalo), el aumento de la concentración de transaminasas, LDH y bilirrubina y la disminución de la concentración de albúmina y factores de la coagulación (hígado), las úlceras de estrés, el íleo y la malabsorción (intestino). Sin embargo, todos estos signos pueden ser debidos también a disfunción orgánica debida a mediadores tóxicos de la sepsis, por lo que se han buscado métodos de medir la perfusión regional más directamente. La investigación se ha enfocado especialmente en la circulación esplácnica por su sensibilidad a la hipoxia y porque el incremento de la permeabilidad intestinal por la isquemia puede causar traslocación bacteriana. Dentro de los métodos más sencillos para valorar la perfusión esplácnica está la tonometría gástrica, en especial la medición de la pCO2 de la mucosa gástrica, que se considera más fiable que el pH intramucoso, ya que éste se artefacta con el bicarbonato arterial [26]. Debido a que la pCO2 intramucosa está influida parcialmente por la paCO2, se ha propuesto como principal variable de interés de la tonometría gástrica la diferencia entre ambas, a pesar de que tampoco esta variable es una medida directa de la hipoxia de la mucosa gástrica. Aunque la tonometría ha demostrado ser un buen predictor pronóstico en el paciente crítico, su utilidad como guía del tratamiento en el shock séptico no se ha demostrado. Recientemente con la capnografía sublingual, una técnica que es menos invasiva y más fácil de usar, se han conseguido medidas de la pCO2 tisular que se correlacionan bien con las obtenidas mediante topometría gástrica [40]. 187 01-SEPSIS copia 18/4/06 10:12 Página 188 SEPSIS GRAVE 2.3. Tratamiento de reposición de volumen El objetivo de la reposición de volumen es la restauración de la perfusión tisular y la normalización del metabolismo oxidativo. El aumento del gasto cardiaco y del transporte de oxígeno es dependiente de la expansión de volumen. Esta expansión debe iniciarse con bolos encaminados a conseguir objetivos clínicos como una frecuencia cardiaca, una presión arterial media y una diuresis mínimas. La monitorización invasiva es necesaria cuando esos objetivos no se alcanzan rápidamente o cuando las reservas fisiológicas del paciente están comprometidas. Esta administración de volumen suele conducir a una anemia con cifras de hemoglobina entre 8 y 10 g/dL, que generalmente es bien tolerada. Pueden ser necesarias, no obstante, transfusiones de concentrados de hematíes en pacientes con enfermedad coronaria previa, con acidosis láctica que no remite o con desaturación de oxígeno venoso mixto (menos del 70%). No hay datos que permitan recomendar la transfusión para alcanzar un determinado nivel de transporte de oxígeno. La PVC objetivo debe ser más elevada cuando el paciente se encuentra sometido a ventilación mecánica para compensar los efectos de la presión intratorácica aumentada. No existe consenso sobre cuál es el mejor parámetro que refleja la presión de llenado del ventrículo izquierdo. El más fácil de obtener y que puede ser suficiente durante las primeras horas es la PVC, aunque son ampliamente conocidas las condiciones que la invalidan como parámetro fiable. La presión de enclavamiento o presión capilar pulmonar ha sido empleada durante años para la monitorización de la función del ventrículo izquierdo, pero su valor se ha puesto en entredicho desde que un estudio demostró un aumento de la mortalidad de los pacientes críticos asociada al uso del catéter se Swan Ganz [27]. Este aumento, si es que es real, puede ser debido a una mala valoración de los factores que influyen sobre las cifras de la PCP, como la PEEP y la presencia de patología pulmonar, como a una mala identificación de la curva de PCP, una mala posición de la punta del catéter, distinta de la zona 3B de West o, incluso a un mal entrenamiento en el uso de este catéter. Recientemente se ha propuesto como nuevo índice el agua pulmonar extravascular, ya que su medición no se afecta por la ventilación mecánica ni por las alteraciones pulmonares, pero aún no hay estudios suficientes en pacientes sépticos para recomendarla rutinariamente [28]. Restaurar la presión de perfusión tisular es el objetivo inicial principal. Se considera que una reposición de líquidos agresiva es el mejor tratamiento inicial para la inestabilidad cardiovascular, de hecho, la hipotensión a menudo se controla con líquidos solos. Los requerimientos líquidos iniciales superan frecuentemente los 10 litros de cristaloides o los 4 litros de coloides en las primeras 24 horas. Las líneas maestras del tratamiento del shock séptico no han variado apenas en los últimos treinta años. La primera sistematización del tratamiento del shock séptico fue el enfoque VIP, que con modificaciones menores continúa vigente en la actualidad. Posteriormente llamado VIP/PS, las letras corresponden al acrónimo de «ventilation», «infusion», «pump», «pharmacological» y «specific». Estas siglas sirven de regla mnemotécnica para la secuencia de prioridades de maniobras diagnósticas y terapéuticas en la que se basa el tratamiento general del shock: asegurar la ventilación y la oxigenación, administrar líquidos para conseguir un relleno vascular adecuado, restablecer la función cardiaca («pump»), mejorar la perfusión con fármacos y establecer el tratamiento específico del foco [3]. La mayoría de los pacientes tienen un déficit de volumen intravascular importante y requieren de gran cantidad de líquidos para normalizarlo. La repleción del volumen en los pacientes con shock séptico produce una significativa mejoría de la función cardiaca y del transporte de oxígeno, mejorando así la perfusión tisular y revirtiendo el metabolismo anaeróbico. A pesar de la depresión miocárdica inducida por la sepsis, el índice cardiaco puede mejorar de un 25% a un 50% y en aproximadamente el 50% de los pacientes sépticos que están hipotensos inicialmente, la administración de volumen sola puede corregir la hipotensión y la inestabilidad hemodinámica. En la sepsis puede haber un aumento del volumen del espacio intersticial debido al aumento de la permeabilidad capilar, pero el relleno del tercer espacio, que puede ser importante en el shock hipovolémico, no lo es tanto en el shock séptico. La importancia práctica de la complejidad de la hemodinámica en la sepsis es que los objetivos terapéuticos del tratamiento son mucho más difíciles de definir que en otras formas de shock en los que la hipoperfusión global domina la fisiopatología. En éstos, los índices de perfusión regional se correlacionan bien con los de perfusión global, y ambos pueden usarse para monitorizar la efectividad del tratamiento. Sin embargo, en el shock séptico hay además una alteración del metabolismo celular que origina una inadecuada utilización del oxígeno y de otros nutrientes a pesar de una correcta perfusión, por lo que no se puede esperar que el tratamiento hemodinámico corrija por sí solo esas anomalías. Tampoco se puede esperar que los índices de perfusión global reflejen lo que ocurre en los órganos afectados. Por ello, el tratamiento debe ser controlado mediante la monitorización de una combinación de parámetros. El relleno vascular se puede conseguir mediante el empleo de soluciones cristaloides, coloides o con concentrados de hematíes [4]. El tratamiento inicial de la sepsis grave debe comenzar tan pronto como se reconozca el síndrome y no debe ser retrasado hasta el ingreso en la UCI. La elevación del lactato arterial identifica a aquellos pacientes no hipotensos en 188 01-SEPSIS copia 18/4/06 10:12 Página 189 CAPÍTULO 20: TRATAMIENTO HEMODINÁMICO DEL SHOCK SÉPTICO los cuales ya hay hipoperfusión tisular. Durante las primeras seis horas los objetivos iniciales deberían ser, según el trabajo de Rivers y las recomendaciones de la SCCM [5]: • • • • Una presión venosa central de 8 a 12 mm Hg Una presión arterial media de 65 mm Hg Una saturación venosa mixta o venosa central superior al 70% Una diuresis de 0,5 mL/Kg/h Estas recomendaciones se basan en los hallazgos de un ensayo clínico aleatorizado publicado en 2001, en el cual se consiguió una mejora de la supervivencia a los 28 días mediante esos objetivos [6]. El algoritmo de tratamiento seguido en ese ensayo puede verse en la figura 1. No obstante, en pacientes sometidos a ventilación mecánica, es recomendable ponerse como meta una PVC más elevada (de 12 a 15 mm Hg) para contrarrestar los efectos de una presión intratorácica más elevada. Este debe ser el objetivo también cuando existe una presión intraabdominal elevada [4]. Mientras que se considera imprescindible la medición directa de la presión arterial mediante un catéter intraarterial, las saturaciones de oxígeno venosa central y de cava superior se consideran equivalentes y son igualmente aceptables las mediciones continuas y las intermitentes mediante muestras remitidas al laboratorio, aunque estas últimas pueden obligar a múltiples extracciones sanguíneas durante las primeras horas [5]. Oxígeno o ventilación mecánica Catéter venoso central catéter arterial Si V.M., Sedación y/o parálisis P.V.C. <8 mm Hg Cristaloides Coloides 8-12 mm Hg P.A.M. <65 mm Hg >90 mm Hg Vasoactivos >65 y <90 mm Hg SvcO2 <70% >70% Transfusión hasta Hto. > 30% >70% Inotrópicos No Objetivo acanzado Figura 1. 189 <70% 01-SEPSIS copia 18/4/06 10:12 Página 190 SEPSIS GRAVE Se consideran signos de efectividad del tratamiento en cuanto a relleno intravascular, el descenso de la frecuencia cardiaca y la tendencia al descenso de los niveles plasmáticos arteriales de lactato. En el ensayo citado estos objetivos se procuraban alcanzar mediante la administración secuencial de fluidos, concentrado de hematíes y dobutamina [6]. La carga inicial de líquidos recomendadas es de 500 a 1.000 mL de cristaloides o de 300 a 500 mL de coloides durante 30 minutos, que se repiten hasta conseguir una presión sanguínea y una diuresis adecuada o hasta que existan signos de sobrecarga de volumen. Típicamente se necesitan unos volúmenes de 6 a 10 litros de cristaloides o de 2 a 4 litros de coloides [7]. Esta carga inicial de volumen es independiente de la necesidad posterior de mantener un alto ritmo de perfusión de líquidos, y necesita una evaluación más estrecha de los parámetros hemodinámicos y de la situación clínica del paciente para evitar la producción de un edema pulmonar. Debido a la venodilatación y al aumento de la permeabilidad capilar, la administración agresiva de líquidos debe continuar frecuentemente más allá de las primeras horas y es inevitable que se produzca un balance hídrico muy positivo. Este balance no es de utilidad para juzgar las necesidades de líquidos del paciente durante este periodo [4]. 2.3.1. Elección de la solución Aunque la controversia entre coloides y cristaloides es tan antigua como el tratamiento del shock y existen bastante ensayos clínicos y metaanálisis que los comparan, pocos de ellos se han hecho exclusivamente con pacientes en shock séptico y los resultados son difíciles de valorar. Recientemente se ha publicado el estudio SAFE, realizado con casi 7.000 pacientes críticos que fueron resucitados aleatoriamente con suero salino o albúmina al 4%. No se encontraron diferencias significativas entre las dos soluciones en cuanto a mortalidad a los 28 días, aunque hubo una tendencia a una menor mortalidad, no estadísticamente significativa, en los pacientes sépticos tratados con albúmina al 4% [8]. Por ello, no se recomienda un tipo de solución en especial y la elección debe basarse en otras consideraciones, como el precio o la capacidad de que se disponga para administrar grandes volúmenes en poco tiempo. Hay que tener en cuenta que los coloides tienen un volumen de distribución mucho menor y que por tanto, se necesita menos cantidad para alcanzar los objetivos. El incremento en el gasto cardiaco y el transporte de oxígeno es proporcional a la expansión de volumen alcanzada. Cuando los objetivos hemodinámicos son los mismos, ambos tipos de soluciones son igualmente efectivas, aunque se requieren de dos a cuatro veces más volumen con cristaloides que con coloides y el periodo de tiempo necesario para alcanzar los objetivos hemodinámicos puede ser algo más largo. 2.3.1.1. Cristaloides Como cristaloides se consideran equivalentes la solución de Ringer lactato y el suero salino al 0,9%. El lactato contenido en la solución de Ringer es rápidamente metabolizado y no afecta significativamente al uso de las concentraciones de lactato plasmático como marcador pronóstico. El volumen de distribución de ambas soluciones es el compartimiento extracelular y, en condiciones ideales, un 25% permanece en el espacio intravascular, mientras que el resto se distribuye en el espacio extravascular. Se calcula que un litro de cristaloides proporciona una expansión de volumen intravascular de 100 a 200 mL. Las cantidades que son típicamente necesarias durante las primeras 24 horas del tratamiento del shock séptico son del rango de los 6 a los 10 litros y dan lugar a hemodilución y a disminución de la presión oncótica plasmática. Aunque la experiencia en el shock séptico es limitada, se han empleado también soluciones salinas hipertónicas que tienen la ventaja teórica de mejorar la contractilidad cardiaca y la dilatación precapilar, aunque con el riesgo de producir una situación de hipertonicidad [4]. 2.3.2.2. Coloides Hay varias soluciones disponibles, pero las más empleadas son la albúmina, el plasma fresco congelado y el hidroxietilalmidón. La concentración orgánica de albúmina es de 4 a 5 g/Kg, de los cuales un 40 o 45% está en el espacio intravascular y un 55 o 60% en el espacio extravascular. En determinados casos, como en el shock séptico, puede darse una distribución anómala. La semivida plasmática es de 19 días. Su síntesis y catabolismo están regulados por feed-back. La eliminación es principalmente intracelular mediante proteasas lisosómicas. Durante las dos horas siguientes a la infusión, menos del 10% del volumen infundido abandona el espacio intravascular en condiciones normales. Como consecuencia, aumenta el volumen de la primera a tercera hora después de la administración. Un litro de una solución al 5% (que tiene una presión oncótica de 18 a 20 mm Hg) proporciona una expansión de volumen de 500 a 1000 mL. Cuando se usa a concentraciones mayores, como al 20%, la expansión de volumen depende de la movilización de líquido 190 01-SEPSIS copia 18/4/06 10:12 Página 191 CAPÍTULO 20: TRATAMIENTO HEMODINÁMICO DEL SHOCK SÉPTICO del espacio intersticial, pero esta movilización puede ser mucho menor de la esperada en situaciones de aumento de la permeabilidad vascular, como ocurre en la sepsis, por lo que es recomendable usarla al 5% (en el estudio SAFE se empleó al 4%). El único preparado de albúmina disponible en España contiene 100 mL de una solución al 20% pero normalmente, el servicio de Farmacia hospitalaria puede hacer soluciones al 5%. Los hidroxietilamidones son coloides artificiales derivados de un almidón céreo compuesto casi por completo por amilopeptina. El hidroxietilalmidón, además de su efecto como expansor plasmático, produce un incremento del gasto cardiaco, de la presión arterial y del índice del trabajo ventricular. También afecta a la activación endotelial a través de mecanismos poco conocidos. En los pacientes con sepsis reduce la liberación de moléculas de adhesión, comparado con la albúmina, quizás por reducción del daño y de la activación celular endotelial. Puede causar disminución del factor VIII de manera dosis-dependiente, así como prolongación del tiempo parcial de tromboplastina, acciones que pueden ser debidas a dilución de factores. Puede tener efecto inmunosupresor por depósito a largo plazo de las partículas de hidroxietilalmidón de mayor peso molecular en el sistema retículoendotelial. El hidroxietilalmidón al 6% es equivalente a la albúmina al 5% en cuanto a cantidad de líquido necesario para la resucitación hemodinámica [4]. 2.3.2.3. Concentrado de hematíes En ausencia de otras circunstancias como una enfermedad coronaria, hemorragia o acidosis láctica, la transfusión de concentrado de hematíes no está indicada con cifras de hemoglobina superiores a 7 g/dL y el objetivo debería ser mantenerlas entre 7 y 9. Esto viene avalado por un ensayo clínico que demostró que el umbral de los 7 g/dL no se asocia con un aumento de la mortalidad y que cifras entre 7 y 9 son adecuadas para la mayoría de los pacientes críticos. Aunque las transfusiones aumentan el transporte de oxígeno, esto no suele corresponderse con un aumento del consumo en los pacientes sépticos [9, 10]. Esta recomendación no incluye la resucitación inicial del shock séptico, en la cual el objetivo es un hematocrito de al menos el 30% en aquellos pacientes que tienen una saturación venosa central de oxígeno baja. Es importante tener en cuenta que la sangre envejecida puede ocasionar por la mayor rigidez de sus hematíes, un descenso del pH gástrico intramucoso y puede acentuar las anomalías reológicas presentes en la sepsis. Las transfusiones tienen además un conocido efecto inmunosupresor. 2.3.2.4. Plasma fresco congelado No hay estudios que valoren la utilidad del plasma como tratamiento volumétrico en ausencia de alteraciones de la coagulación. Aunque las disponibilidades y el precio del plasma varían de un país a otro, las sociedades de hematología solo recomiendan su empleo en casos de coagulopatía con déficits documentados de factores de la coagulación (aumento del tiempo de protrombina o del INR o del tiempo parcial de tromboplastina) y ante la presencia de hemorragia o la necesidad de una intervención quirúrgica [4]. 2.3.3. Complicaciones del tratamiento volumétrico La infusión de líquido en las cantidades tratadas no está exenta de riesgos. Las complicaciones más frecuentes son los edemas pulmonar y sistémico. La producción de estos edemas se relaciona con tres factores: • Aumento de la presión hidrostática • Disminución de la presión oncótica • La alteración de la permeabilidad vascular que se produce en el shock séptico. La importancia del mantenimiento de la presión oncótica plasmática es la principal mantenedora de la larga controversia entre coloides y cristaloides. En estudio experimentales ya antiguos, el descenso de la presión oncótica originó un flujo de líquido hacia el espacio extracelular en los pulmones y disminuyó el nivel de presión hidrostática necesario para que aumentara el agua pulmonar extravascular. Estos hallazgos no han podido reproducirse en todos los estudios clínicos que lo han intentado y parece que no se produciría un aumento del agua pulmonar extravascular mientras que las presión capilar pulmonar se mantenga en niveles bajos. Por ello, cuando se necesitan elevar esas presiones para mejorar la función cardiaca los coloides pueden tener una ventaja teórica al mitigar el flujo de líquido al espacio extravascular. De un 30% a un 60% de los pacientes en shock séptico desarrollan un SDRA. En esta situación, en la que la permeabilidad vascular está aumentada, las partículas coloidales podrían emigrar al intersticio y favorecer al retención de líquidos en él, empeorando el edema y la función pulmonar. Sin embargo, tampoco se ha observado esta situación teórica en los ensayos clínicos practicados [4]. 191 01-SEPSIS copia 18/4/06 10:12 Página 192 SEPSIS GRAVE El edema sistémico es una complicación muy frecuente en la sepsis y en el shock séptico. Este edema puede reducir la disponibilidad celular de oxígeno al aumentar la distancia entre de difusión del oxígeno hasta las células, pero esto no ha sido comprobado en estudios clínicos [4]. 2.4. Vasopresores Cuando la administración de líquidos no consigue restaurar la presión arterial ni la perfusión de los órganos, deben emplearse agentes vasopresores. También pueden ser necesarios transitoriamente durante la administración de volumen, antes de conseguir un relleno vascular suficiente, cuando la hipotensión pone en riesgo la supervivencia. Aunque estos fármacos pueden disminuir el flujo de sangre en algunos órganos, su efecto final depende de la suma de sus efectos directos (vasoconstricción) y del aumento conseguido en la presión de perfusión de los diferentes órganos afectados. Cuando la autorregulación ha fallado, como ocurre en el shock séptico, el flujo depende de la presión de una manera lineal y la perfusión de los órganos comprometidos debe asegurarse mediante el aumento de la presión arterial. Aunque el vasopresor puede tener además un efecto inotrópico positivo, desde un punto de vista práctico, su acción debe titularse para conseguir una presión arterial media suficiente sin deteriorar el volumen sistólico. Si esto ocurriera, debe disminuirse la dosis y considerarse el uso de dobutamina. Si es el ventrículo derecho el afectado por la perfusión del agente vasoactivo, deben mantenerse las resistencias vasculares pulmonares en el nivel más bajo posible compatible con la restauración de la hemodinámica sistémica normal [13]. Durante la perfusión de agentes vasoactivos debe prestarse particular atención a sus efectos sobre los lechos renal y gastrointestinal. La diuresis y el aclaramiento de creatinina aumentan normalmente a medida que aumenta la presión arterial media, como atestiguan cierto número de ensayos clínicos. La presión media adecuada que debe conseguirse depende de las cifras previas del paciente y puede ser tan elevada como 75 mm Hg, sin embargo, se aconseja mantenerla al mínimo requerido para restablecer la diuresis, lo cual suele conseguirse con cifras entre 60 y 65 mm Hg [14]. El tracto gastrointestinal, especialmente su lecho vascular y la integridad de la mucosa intestinal, tienen un papel clave en la patogénesis del fallo multiorgánico en la sepsis. El efecto de los diferentes agentes vasoactivos sobre la circulación esplácnica varía, lo cual puede tener una importancia teórica en la selección del fármaco. Como agentes vasoconstrictores se han utilizado la dopamina, la noradrenalina, la adrenalina, la fenilefrina y la vasopresina principalmente. Sin embargo, como fármacos de primera línea se consideran exclusivamente a los dos primeros. No hay estudios de alta calidad que permitan recomendar una u otra y así, la discusión sobre cual es la mejor en el shock séptico dura ya años. 2.4.1. Dopamina La dopamina se introdujo en la década de 1960 y ha sido el agente vasoactivo más ampliamente usado en las UCI desde que el trabajo de Goldberg mostró una mejoría en la supervivencia a corto plazo en la sepsis y en el shock cardiogénico [15]. La dopamina es un betaadrenérgico más potente que la noradrenalina, que aumenta el gasto cardiaco y la presión arterial mediante un aumento del volumen sistólico y de la frecuencia cardiaca. Además, aumenta selectivamente la perfusión de los lechos renal y esplácnico. Esta catecolamina endógena afecta a los receptores de las catecolaminas de manera diferente de una manera dosis dependiente. A un ritmo de perfusión de 0,5 a 2 _g/Kg/min tiene efectos predominantemente dopaminérgicos; de 2 a 5 _g/Kg/min la acción es predominantemente dopaminérgica (del 80% a 100%) pero empieza a haber efectos betaadrenérgicos; de 5 a 10 _g/Kg/min los efectos son predominantemente betaadrenérgicos y comienzan a aparecer efectos alfa y ambos efectos están presentes a dosis entre 10 y 20 _g/Kg/min. Sin embargo, es importante tener en cuenta que esos rangos de dosis no son valores de corte en los cuales unos receptores se activan a expensas de otros, sino rangos dentro de los cuales predomina un efecto u otro con amplia variación interindividual. Además, el aclaramiento plasmático de la dopamina es mucho menor en el paciente crítico y hay también una considerable variación interindividual entre la correlación de los niveles plasmáticos y la tasa de infusión [16]. La dopamina es muy efectiva para aumentar la presión arterial media en pacientes que siguen hipotensos tras una adecuada reposición de volumen. Dado que este aumento se debe principalmente a un aumento del gasto cardiaco, la dopamina puede ser especialmente útil en pacientes con función cardiaca comprometida. Sin embargo, sus efectos taquicardizante y arritmogénico son más prominentes que con otros vasopresores. La dopamina también aumenta la presión capilar pulmonar, por aumento del retorno venoso, y el shunt intrapulmonar, probablemente porque el aumento del gasto cardiaco reabre capilares de zonas poco ventiladas. El trabajo de Goldberg también sugería un efecto protector sobre la función renal de las dosis bajas de dopamina y así, este fármaco ha sido ampliamente usado en la UCI para proteger al riñón de la hipoperfusión. Este efecto ha sido 192 01-SEPSIS copia 18/4/06 10:12 Página 193 CAPÍTULO 20: TRATAMIENTO HEMODINÁMICO DEL SHOCK SÉPTICO repetidamente cuestionado a medida que se comunicaban en ensayos realizados con voluntarios sanos cada vez más efectos adversos y hoy día el uso de la dopamina a bajas dosis como protección renal no tiene lugar en el tratamiento del shock [17, 18]. Datos recientes ponen también en duda que la dopamina tenga efecto protector sobre la perfusión esplácnica, e indican que incluso puede tener un efecto negativo sobre el consumo de oxígeno en el área esplácnica [19]. Entre los efectos indeseables de la dopamina que se han ido documentando a lo largo del tiempo, destacan la supresión de la función hormonal de la hipófisis anterior, agravando la incapacidad para el anabolismo de los pacientes sépticos, el deterioro de la función inmune y la depresión de la actividad de los centros respiratorios [20]. 2.4.2. Noradrenalina La noradrenalina es un potente agonista alfa1-adrenérgico con menor efecto beta que la dopamina. Aumenta la presión sanguínea principalmente mediante el aumento de las resistencias vasculares sistémicas con menores efectos sobre la frecuencia cardiaca y el volumen sistólico que la dopamina. Tradicionalmente se ha restringido el uso de la noradrenalina en el shock por temor a producir una excesiva vasoconstricción que pudiera dar lugar a una hipoperfusión de los órganos, dejándose como un vasoconstrictor de segunda fila que se usaba cuando otros fallaban. Estos temores no se han visto confirmados en estudios recientes y actualmente se consideran a las dos aminas como fármacos de primera línea en el tratamiento del shock [21, 22]. La noradrenalina además, tiene un efecto vasopresor más potente que la dopamina y es más efectiva que ésta para recuperar la presión arterial en los pacientes sépticos. Produce menos taquicardia y no afecta a la función hipofisaria ni a la respiratoria. Sólo hay un ensayo clínico aleatorizado que compare directamente la noradrenalina con la dopamina e incluye un bajo número de pacientes (sólo 32). En él, la noradrenalina a 1,5 _g/Kg/min fue efectiva en un 93% de los casos para normalizar y mantener la hemodinámica normal, mientras que la dopamina a dosis de 10 a 25 _g/Kg/min, sólo lo fue en un 31% de los casos [41]. En pacientes hipotensos con hipovolemia, como en el shock hipovolémico, los efectos vasoconstrictores de la noradrenalina pueden producir isquemia renal. En el shock séptico hiperdinámico, sin embargo, la noradrenalina tiene un efecto mayor sobre la arteriola eferente del glomérulo que sobre la aferente, aumentando la fracción de filtración. Así, algunos estudios han mostrado que la noradrenalina sola o en combinación con la dobutamina, aumenta la diuresis, el aclaramiento de creatinina y el aclaramiento osmolar en pacientes con shock séptico [42-45]. En un estudio se ha observado un descenso en las cifras de lactato en pacientes tratados con este fármaco [41]. El conjunto de estos datos sugieren que la noradrenalina no empeora la oxigenación tisular en el shock séptico y que incluso puede mejorarla. En cuanto a los efectos sobre la circulación esplácnica, los datos son contradictorios, aunque los correspondientes a los estudios más modernos muestran que, a pesar de la reducción en el flujo esplácnico que puede producirse, el consumo de oxígeno no varía y el pHi de la mucosa gástrica se eleva [45]. 2.4.3. Vasopresina La vasopresina es un vasopresor que tiene además efecto antidiurético, gastrointestinal y termorregulador, además de estimular la secreción de corticosteroides. A concentraciones bajas induce vasodilatación en la circulación cerebral, coronaria y pulmonar. En el shock séptico hay un aumento precoz transitorio de su concentración plasmática, seguido rápidamente por una disminución a niveles muy bajos comparados con otras causas de hipotensión. El empleo de vasopresina reduce las necesidades de otros vasopresores, aumenta la diuresis y disminuye las resistencias vasculares pulmonares. Las dosis de más de 0,04 unidades por minuto pueden dar lugar a efectos adversos, probablemente relacionados con vasoconstricción excesiva. Los estudios existentes hasta la fecha son pequeños y enfocados a objetivos fisiológicos, por lo que su empleo no se puede recomendar como rutinario hasta que no se realicen ensayos clínicos con objetivos clínicos como fallo de órganos o mortalidad [24]. Todos los estudios realizados hasta la fecha menos uno han empleado como fármaco la arginina-vasopresina humana. La lisina-vasopresina o terlipresina, que es la vasopresina presente en el cerdo, se ha probado en un pequeño ensayo clínico en pacientes con shock séptico refractario a las catecolaminas, a la hidrocortisona y al azul de metileno, observándose una mejoría de la presión arterial durante las primeras cinco horas y permitiendo la retirada total o parcial de las catecolaminas [46]. 2.4.4. Complicaciones del tratamiento vasopresor Todas las catecolaminas pueden producir taquicardia, especialmente en pacientes a los que no se ha administrado un volumen de líquidos adecuado. Igualmente pueden producir otras taquiarritmias. En pacientes con enfermedad 193 01-SEPSIS copia 18/4/06 10:12 Página 194 SEPSIS GRAVE coronaria, la producción de vasoconstricción coronaria puede dar lugar a un síndrome isquémico e incluso a un infarto, especialmente con la vasopresina. Cuando la disfunción miocárdica es significativa, una vasoconstricción excesiva puede dar lugar a una disminución del volumen sistólico del ventrículo izquierdo, del gasto cardiaco y del transporte de oxígeno. Si esto ocurre, debe disminuirse la dosis del vasopresor y considerarse el uso de dobutamina. La vasoconstricción también puede dar lugar a isquemia de los miembros y a necrosis distales. La administración de fármacos vasoactivos puede empeorar el flujo esplácnico, dando lugar a úlceras de estrés, íleo, malabsorción e incluso necrosis mesentérica [32]. La integridad de la mucosa intestinal es una clave en la patogénesis del fallo multiorgánico. Debe intentar evitarse por ello los episodios de acidosis intramucosa, que puede detectarse por un descenso del pHi o un ascenso de la pCO2 de la mucosa gástrica, medidos mediante tonometría gástrica, aunque no hay estudios que demuestren un descenso de la mortalidad con el tratamiento dirigido por estas mediciones. 2.5. Inotrópicos Debido a la complejidad etiológica de la depresión miocárdica en la sepsis, su tratamiento es también complejo. Es aconsejable la medida del gasto cardiaco, aunque esa medida debe ser interpretada en el contexto clínico de cada paciente. Así, aunque el shock séptico es un estado hiperdinámico, los pacientes con patología cardiaca previa pueden tener limitada su capacidad para aumentar el gasto cardiaco, de manera que un gasto normal o incluso algo disminuido, puede suponer una respuesta hiperdinámica. Por ello, el gasto debe valorarse dentro del conjunto de otros índices de perfusión global. Así, cuando la hipoperfusión global se manifiesta por una saturación venosa mixta de oxígeno disminuida, esta medida debe seguirse como índice de la eficacia del tratamiento inotrópico. Igualmente, aunque la hiperlactacidemia de la sepsis y el shock séptico tienen un origen complejo, el descenso de las cifras de lactato que sigue a la instauración del tratamiento inotrópico es un fiable índice de buen pronóstico. Aunque los pacientes sépticos están hipercatabólicos y pueden requerir niveles elevados de trasporte de oxígeno para mantener su metabolismo oxidativo, la teoría de la “dependencia patológica del oxígeno” formulada en los años ochenta está actualmente desacreditada. Aunque el índice cardiaco y el de transporte de oxígeno se correlacionan bien con la supervivencia, no está claro si la mejoría en esos índices son la causa de la supervivencia o, por el contrario, representan solamente marcadores pronósticos. Por ello, no se recomienda elevar el índice cardiaco hasta unos valores arbitrariamente predefinidos. Más aún, dos amplios ensayos clínicos en pacientes con sepsis grave no han conseguido demostrar ningún beneficio con el aumento del transporte de oxígeno hasta unos niveles supranormales [11, 12]. El objetivo del tratamiento inotrópico debe ser mantener un índice cardiaco adecuado, una presión arterial media y una diuresis suficiente y una saturación venosa mixta de oxígeno que asegure la inexistencia de hipoperfusión tisular. Como agentes inotrópicos, se han utilizado en el shock séptico la dopamina, la dobutamina, el isoproterenol y la adrenalina, pero sólo los dos primeros se consideran de utilidad actualmente, utilizándose solos o en combinación. La dopamina, como se ha demostrado en varios estudios clínicos, aumenta el índice cardiaco de los pacientes en shock séptico en un rango que va del 4% al 44%. Este aumento se hace principalmente a expensas de un aumento de la frecuencia cardiaca y en un rango de dosis entre los 3 y los 12 _g/Kg/min. A mayores dosis no se consiguen aumentos lineares de la función cardiaca [47]. La dobutamina es la mezcla racémica de dos isómeros, el isómero D con efectos adrenérgicos _1 y _2 y el isómero L con efectos adrenérgico _1 y _1. El efecto predominante es inotrópico por la estimulación de los receptores _1. Las dosis ensayadas en el shock séptico varían entre los 2 y los 28 _g/Kg/min, habiéndose conseguido un aumento del índice cardiaco del 12% al 61%. La dobutamina mejora la función de ambos ventrículos de manera semejante, a diferencia de la dopamina que actúa principalmente mejorando la función izquierda [48]. La dobutamina no tiene influencia en la distribución del flujo sanguíneo, por lo que el objetivo principal de su uso es aumentar la presión de perfusión en todos los órganos, especialmente en riñones e intestino delgado. Otros agentes inotrópicos, como la adrenalina, el isoproterenol o algunos inhibidores de la fosfodiesterasa han sido probados en el shock séptico, pero los estudios son escasos y con pocos pacientes y se han usado en combinación con otros agentes, por lo que no se pueden establecer conclusiones sobre su utilidad. 2.5.1. Complicaciones del tratamiento inotrópico En pacientes sépticos en los que el tratamiento de reposición líquida ha sido insuficiente, todos los agentes inotrópicos pueden causar taquicardia u otras arritmias. En pacientes con enfermedad coronaria, el aumento en el consumo de oxígeno miocárdico puede precipitar un síndrome isquémico miocárdico. Además, una dosificación excesiva puede ocasionar una necrosis en bandas, independientemente de la presencia de enfermedad coronaria. 194 01-SEPSIS copia 18/4/06 10:12 Página 195 CAPÍTULO 20: TRATAMIENTO HEMODINÁMICO DEL SHOCK SÉPTICO La administración de agentes inotrópicos con actividad vasopresora puede empeorar el flujo sanguíneo en el lecho esplácnico [32, 49]. 3. CONCLUSIONES La base del tratamiento hemodinámico del shock séptico sigue siendo una infusión adecuada de volumen. Un estudio reciente confirma además que el comienzo precoz de este tratamiento influye sobre la mortalidad de manera significativa. En este estudio se aplicaron otras medidas terapéuticas, pero la principal diferencia entre el grupo tratado y el de control fue la cantidad de líquidos administrados durante las primeras seis horas. Los fármacos vasopresores de elección siguen siendo la dopamina y la noradrenalina, mientras que la dobutamina es el agente inotrópico de elección. Aunque el tratamiento del paciente con sepsis grave o shock séptico debe comenzarse lo antes posible, estos pacientes deben ser ingresados en una UCI, ya que la complejidad de la monitorización que necesitan para su tratamiento, la rapidez con que deben realizarse los cambios en el tratamiento y la agresividad de éste, implican medios que solo en una UCI están disponibles. 4. BIBLIOGRAFÍA 1. Marik PE, Varon J. The hemodynamic derangements in sepsis: implications for treatment strategies. Chest 1998; 114: 854-860. 2. Landry DW, Oliver JA. The pathogenesis of vasodilatory shock. N Engl J Med 2001; 345: 588-595. 3. Sierra R. Sepsis grave y shock séptico: aspectos etiopatogénicos, fisiopatológicos, clínicos y terapéuticos. Tercer Congreso Internacional de Medicina Crítica en Internet, 2001. 4. Practice Parameters for Hemodymamic Support of Sepsis in Adult Patients Crit Care Med 1999; 27: 639-660. 5. 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Gattinoni L, Brazzi L, Pelosi P, Latini R, Tognoni G, Pesenti A, Fumagalli R. A trial of goal-oriented hemodynamic therapy in critically ill patients. SvO2 Collaborative Group. N Engl J Med 1995; 333: 1025-1032. 39. Marik PE, Varon J. Goal-directed therapy for severe sepsis. N Engl J Med 2002; 346: 1025-1026. 40. Marik PE. Sublingual capnography: a clinical validation study. Chest 2001; 120: 923-927. 41. Marik PE, Sibbald WJ. Effect of stored-blood transfusion on oxygen delivery in patients with sepsis. JAMA 1993; 269: 3024-3029. 42. Martin C, Papazian L, Perrin G, Saux P, Gouin F. Norepinephrine or dopamine for the treatment of hyperdynamic septic shock? Chest 1993; 103: 1826-1831. 43. Desjars P, Pinaud M, Bugnon D, Tasseau F. Norepinephrine therapy has no deleterious renal effects in human septic shock. Crit Care Med 1989; 17: 426-429. 44. Fukuoka T, Nishimura M, Imanaka H, Taenaka N, Yoshiya I, Takezawa J. 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Otros objetivos (como la estabilización hemodinámica, el soporte ventilatorio y la investigación del foco séptico) son los que requieren la atención en las fases iniciales del tratamiento. No obstante, ha de tenerse en cuenta que la sepsis produce una alteración metabólica importante tanto desde el punto de vista cuantitativo como cualitativo, lo que obliga a considerar al soporte metabólico como un objetivo terapéutico en estos pacientes una vez estabilizada la situación de riesgo vital inminente. En los últimos años han sido importantes las investigaciones dirigidas a valorar el tratamiento nutricional en los pacientes con sepsis y las repercusiones del empleo de nuevos substratos nutricionales. Estas investigaciones han señalado que el diseño del soporte nutricional, con independencia de su aspecto “alimentario”, puede jugar un papel importante en la recuperación de los pacientes en situación séptica a través de la modificación de los mecanismos de “cicatrización” y también de la respuesta inflamatoria y de la defensa inmune. Los objetivos del soporte metabólico y nutricional en la sepsis serían los de evitar la desnutrición y sus consecuencias en las funciones del organismo, proveer el aporte adecuado de nutrientes para contrarrestar las alteraciones metabólicas, prevenir el desarrollo de complicaciones secundarias como el fracaso multiorgánico y la sobreinfección y, en definitiva, contribuir a la recuperación del organismo que ha sufrido el proceso séptico. 2. CAMBIOS METABÓLICOS EN LOS PACIENTES CON SEPSIS 2.1. Gasto energético Los pacientes sépticos se encuentran en situación hipermetabólica (con aumento del gasto energético) e hipercatabólica (con la degradación proteica incrementada). Esta situación es la que se describe clásicamente y ha sido denominada “autocanibalismo séptico” por algunos autores. La persistencia de ambas circunstancias (hipercatabolismo e hipermetabolismo) puede llevar a los pacientes a una situación de “desnutrición aguda postagresiva” en un corto espacio de tiempo (días), si no se toman las medidas adecuadas. Las repercusiones de estos cambios dependerán, lógicamente, de otros factores como el estado nutricional previo y la gravedad del proceso infeccioso. Los estudios realizados con calorimetría indirecta en enfermos sépticos indican que el incremento del gasto energético es muy variable y depende tanto de la gravedad del proceso séptico, como de la fase evolutiva del mismo o de otros factores entre los que se encuentran las medidas terapéuticas aplicadas (sedantes, catecolaminas, soporte nutricional). Habitualmente el gasto energético aumenta, y ese aumento viene a suponer el 30-40 % sobre lo que sería el gasto energético basal del individuo en condiciones de salud. No obstante, algunos autores han señalado que existe una relación inversa en los pacientes sépticos entre el nivel de gravedad valorado por el APACHE II y el gasto energético medido por calorimetría indirecta. Los motivos de esta discrepancia no han sido aclarados, especulándose que algunos de los mediadores lesionales tienen efectos inhibidores del metabolismo y que, en caso de predominio de éstos, la respuesta predominante sería la de un descenso en el gasto energético. En el otro extremo, también se ha descrito 199 01-SEPSIS copia 18/4/06 10:12 Página 200 SEPSIS GRAVE que el gasto energético de los pacientes sépticos aumenta durante la fase de recuperación una vez transcurridos los días iniciales del proceso. 2.2. Metabolismo de los substratos Los cambios en el metabolismo proteico no afectan por igual a todos los aminoácidos. Existe un incremento en la degradación y/o el consumo de algunos de ellos, como los aminoácidos ramificados y la glutamina, que puede dar lugar a situaciones de déficit. Según la importancia de las funciones metabólicas de cada aminoácido podrán apreciarse efectos relacionados que sólo serán corregidos con el aporte exógeno de los aminoácidos implicados. La hiperglucemia es una característica que acompaña a la gran mayoría de los pacientes sépticos. Está originada por una situación de incremento de la producción de glucosa (glucogenolisis y neoglucogenesis) en un entorno de “resistencia a la insulina” de origen multifactorial: hormonas contrareguladoras (Tabla I) e intervención de los diferentes mediadores lesionales (como IL-1, TNF-alfa o IL-6). La hiperglucemia es un marcador muy fiable de la situación metabólica, hasta el punto de que la magnitud de la misma sirve para valorar el grado de estrés metabólico. La presencia de hipoglucemia indica una situación de fracaso metabólico en la que la insuficiencia hepática juega un papel primordial. El incremento de la degradación lipídica (lipólisis) es el principal componente de la respuesta en lo que respecta al metabolismo de las grasas. Es también secundario al efecto de las hormonas contrareguladoras (Tabla I). Su consecuencia es el aumento en los ácidos grasos libres y en el glicerol circulantes, con el objetivo de intervenir en los ciclos neoglucogénicos y aumentar la disponibilidad calórica en el entorno de incremento del gasto energético. La oxidación de las grasas está también incrementada, pero en menor medida que la lipólisis, lo que significa que el aclaramiento plasmático de triglicéridos se encuentra disminuido. Según investigaciones recientes, los cambios en el metabolismo lipídico podrían también ser englobados dentro de los mecanismos de defensa ante la infección a través de su interacción con los lipopolisacáridos bacterianos y la modulación de la respuesta del endotelio vascular. Cabe recordar que también se objetiva hipocolesterolemia que puede tener trascendencia pronóstica. 3. VÍA DE ACCESO PARA EL SOPORTE NUTRICIONAL Como en otros pacientes, en los pacientes sépticos es igualmente aplicable el principio de que la alimentación por vía enteral es preferible a la nutrición parenteral. La nutrición parenteral sólo debería ser empleada en casos de contraindicación absoluta para la administración de nutrientes por vía enteral o tras comprobar la ausencia de tolerancia a la misma o su incapacidad para el aporte adecuado de los requerimientos metabólicos. En la literatura científica se encuentra abundante información acerca de las ventajas que presentan los pacientes tratados con nutrición enteral en comparación con los que reciben nutrición parenteral. Entre ellas cabe destacar la dis- Tabla I: Efectos hormonales en el metabolismo del estrés Hormona Acción Efecto Catecolaminas Glucogenolisis Neoglucogénesis Lipólisis Liberación de insulina Aumenta Aumenta Aumenta Disminuye Glucagón Glucogenolisis Neoglucogénesis Cetogénesis Aumenta Aumenta Aumenta Glucocorticoides Neoglucogénesis Respuesta a las catecolaminas Resistencia a la insulina Aumenta Aumenta Aumenta Hormona del crecimiento Neoglucogénesis Lipólisis Resistencia a la insulina Aumenta Aumenta Aumenta 200 01-SEPSIS copia 18/4/06 10:12 Página 201 CAPÍTULO 21: NUTRICIÓN Y METABOLISMO EN LA SEPSIS GRAVE minución de complicaciones infecciosas y otros efectos evolutivos como el descenso en el tiempo de hospitalización. Aunque es cierto que muchas situaciones sépticas son de origen abdominal, ello no debería obligar a contraindicar sistemáticamente la nutrición enteral. La indicación y el empleo adecuados de vías de acceso al tubo digestivo diferentes a la sonda nasogástrica (como el catéter de yeyunostomía o la sonda transpilórica) permite en muchas ocasiones que los pacientes sean tratados con nutrición enteral. No obstante, a pesar de la “intención de tratar” con nutrición enteral, existen una serie de circunstancias que condicionan la eficacia del aporte de nutrientes por vía digestiva en los pacientes sépticos. Aparte de los problemas de tolerancia, comunes en los pacientes graves, condicionados en muchas ocasiones por la existencia de hipoperfusión intestinal, existen datos que sugieren una afectación funcional en el manejo de substratos en la luz intestinal: disminución del transporte transluminal de substratos, especialmente aminoácidos. No obstante, otros autores han investigado los efectos de la nutrición enteral transpilórica sobre la hemodinámica del territorio esplácnico en pacientes sépticos, y han podido apreciar un incremento en el flujo sanguíneo entero-hepático en respuesta a la infusión de nutrientes, lo que permite concluir que la respuesta fisiológica a la infusión enteral de nutrientes se encuentra preservada incluso en casos de sepsis grave que requiere soporte con fármacos vasoactivos. Desde un punto de vista práctico, los problemas de tolerancia a la dieta y las dudas sobre la indicación o la eficacia de la nutrición enteral, obligan al empleo conjunto de nutrición enteral y nutrición parenteral en muchos pacientes durante la fase aguda del proceso séptico. Este soporte nutricional mixto es imprescindible para garantizar el aporte de los requerimientos metabólicos y nutricionales en estos casos. 4. REQUERIMIENTOS METABÓLICOS Y NUTRICIONALES El conocimiento de los cambios metabólicos que tienen lugar en la sepsis obliga a la adaptación del régimen de soporte nutricional para obtener el máximo beneficio y, al mismo tiempo, evitar los riesgos derivados de un inadecuado soporte de nutrientes. Como regla general puede decirse que el exceso de nutrientes debe ser evitado y, al mismo tiempo, debe prestarse especial atención a la composición de la mezcla nutricional, considerando la inclusión de nutrientes específicos. 4.1. Cantidad de nutrientes La calorimetría indirecta es el método más adecuado para la valoración de los requerimientos energéticos en los pacientes con sepsis. No obstante, habitualmente no se encuentra disponible, por lo que debe recurrirse a otros métodos de estimación. Una manera adecuada de calcular los requerimientos energéticos es la de utilizar una tabla que contemple el aporte en función del nivel de estrés metabólico. (Tablas II y III). Puede también simplificarse el cálculo de los requerimientos utilizando una cantidad fija de aporte energético total, que estaría comprendida entre 25 y 30 Kcal/Kg de peso/día. Con esta cifra se cubren las necesidades energéticas de la mayoría de los pacientes y se evita la hipernutrición. Tabla II: Valoración del nivel de estrés metabólico* Grado de estrés 1 2 3 5-10 10-15 > 15 Glucemia (mg/dl) 125 ± 25 150 ± 50 200 ± 50 VO2I (ml/min/m2)** 130 ± 10 140 ± 10 160 ± 10 Resistencia a insulina No Sí/No Sí Cociente respiratorio 0,85 0,85 0,85-1 Eliminación de N (g/día) * Grupo de trabajo de Metabolismo y Nutrición de la SEMICYUC ** VO2I = Índice de consumo de oxígeno 201 01-SEPSIS copia 18/4/06 10:12 Página 202 SEPSIS GRAVE Tabla III: Recomendaciones nutricionales en función del grado de estrés metabólico* Grado de estrés 1 2 3 Aminoácidos (g/kg/día) 1,1-1,3 1,3-1,5 1,5-1,8 Relación Kcal/g N 130:1 110:1 80-100:1 * Grupo de trabajo de Metabolismo y Nutrición de la SEMICYUC ** Kcal no proteicas por gramo de nitrógeno Lo que puede ser incorrecto es la utilización de múltiples factores de ajuste (que consideran la temperatura corporal, el grado de actividad, etc…) sobre la fórmula de Harris-Benedict, tal y como puede encontrarse todavía en algunas publicaciones. El factor de corrección obtenido, si se toman en cuenta estas antiguas recomendaciones, puede llegar a ser superior a 2,0 y resultaría en un aporte hipercalórico, perjudicial en estos pacientes. Si se desea recurrir al cálculo del gasto energético basal mediante esta fórmula de HB, es aconsejable que el resultado de la misma se multiplique por un factor de corrección de 1,3-1,4 (no superior) para obtener las necesidades energéticas del paciente. 4.2. Calidad de nutrientes. Farmaconutrientes Debido a las características de la respuesta metabólica, el aporte de nutrientes debe ser alto en proteínas (hiperproteico) y mixto (hidratos de carbono y lípidos conjuntamente) en lo que se refiere a las calorías no proteicas. Ambas características son aplicables tanto a la nutrición parenteral como a la nutrición enteral. El empleo de lípidos permite reducir el aporte de glucosa y disminuye, por tanto, la presencia de hiperglucemia y sus complicaciones derivadas. No obstante, las alteraciones en el metabolismo lipídico de los pacientes sépticos aconsejan moderar la cantidad aportada, especialmente en la nutrición parenteral. El límite recomendable es el de 1,5 gr/kg/día. Como ya se ha indicado, las investigaciones de los últimos años indican que debe prestarse especial atención a la calidad de los substratos nutricionales aportados a los pacientes sépticos, ya que de ello pueden derivarse beneficios que sobrepasan el mero soporte nutricional. En la actualidad de han identificado varios substratos (Tabla IV) que tienen la característica común de ayudar a la recuperación del organismo lesionado. Ello se lleva a cabo a través de diferentes vías como el incremento de la síntesis proteica, los procesos de cicatrización, la respuesta inflamatoria o los mecanismos de defensa tanto locales (epitelio respiratorio, mucosa intestinal) como sistémicos. Estos substratos, de los que puede decirse que se comportan como fármacos, han sido denominados por ello “substratos-fármaco” o “fármaconutrientes”. Su inclusión dentro de la pauta nutricional se denomina “fármaconutrición”, término que parece más adecuado que el de “inmunonutrición”, ya que expresa con más amplitud el mismo concepto. Dentro de la lista de fármaconutrientes, hay que destacar algunos de ellos, como los aminoácidos de cadena ramificada, la arginina, la glutamina, los substratos lipídicos y los micronutrientes. Tabla IV: Sustratos que pueden ser considerados fármaconutrientes Hidratos de carbono Xylitol, glicerol Grasas Triglicéridos de cadena media, triglicéridos de cadena corta, ácidos grasos omega-3, omega-6 y omega-9 Sustancias nitrogenadas Aminoácidos de cadena ramificada, arginina, glutamina, nucleótidos, cisteína, creatina, glicina, taurina Vitaminas C, E, A, betacaroteno Oligoelementos Zn, Cu, Se 202 01-SEPSIS copia 18/4/06 10:12 Página 203 CAPÍTULO 21: NUTRICIÓN Y METABOLISMO EN LA SEPSIS GRAVE Aminoácidos de cadena ramificada El empleo de soluciones enriquecidas en aminoácidos de cadena ramificada (valina, leucina, isoleucina) en la nutrición parenteral de enfermos sépticos ha demostrado una reducción significativa de la mortalidad en comparación con soluciones de aminoácidos estándar. El efecto puede estar relacionado con las acciones propias de los aminoácidos ramificados (incremento de la síntesis proteica, reducción del catabolismo) o con el aumento de otros aminoácidos “fármaconutrientes” (glutamina y arginina) resultante de la activación de diferentes vías metabólicas. Arginina La arginina, un substrato esencial en la síntesis del óxido nítrico, es también un aminoácido que presenta efectos anabólicos e inmunoestimuladores. En el terreno experimental, el incremento en el aporte enteral de arginina mejora la supervivencia tras sepsis experimental y presenta efectos positivos en la cicatrización y en el balance nitrogenado. El empleo de suplementos aislados de este aminoácido muestra efectos favorables en algunos pacientes. La administración de dietas enterales enriquecidas con mezclas de fármaconutrientes, entre los que se encontraba la arginina, han indicado también efectos beneficiosos como la disminución de las complicaciones infecciosas y el descenso en la mortalidad de pacientes sépticos. Cabe señalar que el empleo de arginina en estos pacientes es actualmente controvertido. Ello se debe a que los resultados de algunos estudios han sido interpretados por algunos autores en el sentido de que el empleo de dietas con arginina podría ser perjudicial. No obstante, esta interpretación no es universal ya que otros autores insisten en señalar la ausencia de datos objetivos que demuestren efectos deletéreos asociados con el empleo de este tipo de dietas en pacientes sépticos. Glutamina La glutamina es un substrato metabólico primordial para las células del tracto gastrointestinal (enterocitos, colonocitos), así como para otros grupos celulares de rápida proliferación, como las células del sistema inmune. En condiciones de estrés, el contenido total de glutamina disminuye rápidamente en el organismo y puede afectar a diferentes funciones corporales. Todo ello tiene repercusiones sobre la evolución de los pacientes, según puede demostrarse en diferentes estudios. La utilización de suplementos de glutamina en el soporte nutricional de los pacientes graves se acompaña de importantes ventajas como son el descenso de las complicaciones infecciosas, de la estancia hospitalaria y de la mortalidad. A la luz de los actuales conocimientos, parece que la administración de dietas enriquecidas en glutamina a los pacientes graves es una medida que debe ser considerada en la práctica totalidad de las ocasiones. Substratos lipídicos El tipo de ácidos grasos de la dieta puede modificar la respuesta inflamatoria. En líneas generales, los eicosanoides procedentes de la serie w-6 (ácido linoleico) tienden a incrementar la respuesta inflamatoria en tanto que los derivados del ácido alfa-linolénico (w-3) producen menos efectos deletéreos, o incluso beneficiosos, para el paciente. El empleo de ácidos grasos de la serie w-9 (ácido oleico) parece producir menos afectación en la composición de la membrana celular y originar mínimos cambios en la producción de eicosanoides y en la respuesta inmune. Teniendo en cuenta la importancia de los mediadores inflamatorios en la sepsis, se ha investigado sobre los efectos derivados del empleo de diferentes tipos de aporte lipídico en el soporte nutricional de los pacientes sépticos. Los resultados son esperanzadores en lo que respecta a la posibilidad de modular la respuesta inflamatoria con diferentes emulsiones lipídicas y, con toda seguridad, serán motivo de mayor desarrollo en los próximos años. Micronutrientes Su papel como “fármaconutrientes” es cada día más considerado, ya que pueden influir de manera importante en los procesos de cicatrización y en la respuesta inmunitaria, al mismo tiempo que modulan la respuesta oxidativa. De acuerdo con ello, debe prestarse especial atención al aporte de oligoelementos (especialmente Zn, Cu, Mn, Cr, Se y Mo) y vitaminas (tanto liposolubles como hidrosolubles) en los pacientes sépticos. En la tabla V se indican, de manera esquemática, las recientes recomendaciones del Grupo de Trabajo de Metabolismo y Nutrición de la SEMICYUC acerca del soporte metabólico y nutricional en los pacientes sépticos, indicando la letra mayúscula el grado de recomendación. 203 01-SEPSIS copia 18/4/06 10:12 Página 204 SEPSIS GRAVE Tabla V: Recomendaciones para el soporte metabólico y nutricional de los pacientes sépticos* Aporte calórico 25-30 Kcal/kg/día, ó 25-30% sobre el Harris-Benedict C Proteínas 1,3-2 g/kg/día C Glucosa Hasta el 70% de las calorías no proteicas B Lípidos Hasta el 40% de las calorías no proteicas B Electrolitos K, Mg, P A Oligoelementos Zn 15-20 mg/día y 10 mg/L si hay pérdidas intestinales Probablemente Se hasta 120 mg(día C Tiamina, niacina, vit A, vit E, vit C C Vitaminas * Grupo de trabajo de Metabolismo y Nutrición de la SEMICYUC. 5. REPERCUSIONES Y MANEJO DE LA HIPERGLUCEMIA EN LOS PACIENTES SÉPTICOS El desarrollo del síndrome de disfunción/fracaso multiorgánico es, en muchas ocasiones, resultado de complicaciones infecciosas secundarias que interfieren con la evolución de los pacientes provocando una “segunda agresión”. La persistencia de cifras elevadas de glucemia parece jugar un importante papel favorecedor sobre la presencia de infecciones nosocomiales en pacientes críticos. Existen pruebas que indican que la hiperglucemia produce una disfunción en los mecanismos de defensa antimicrobiana (adhesión, quimiotaxis, fagocitosis), que afecta a la función defensiva de los macrófagos. También existen datos que indican que el mantenimiento de valores de glucemia elevados se asocia con un aumento en las complicaciones infecciosas en pacientes en situación postoperatoria. Se ha investigado el efecto del control de los valores de glucemia en pacientes críticos bajo la hipótesis de que esta manipulación debería ir seguida de repercusiones favorables sobre la evolución de los pacientes. Como ya es sabido, esta hipótesis cuenta con importantes datos que permiten sustentarla. Estudios observacionales han indicado que la hiperglucemia en pacientes no diabéticos es un factor de riesgo de mala evolución en dos grupos de pacientes con enfermedad aguda grave: infarto agudo de miocardio e ictus. Este efecto perjudicial de la hiperglucemia ha sido apreciado también en algunos estudios de intervención no dirigidos específicamente al control de la glucemia, pero en los que el análisis de los datos indicaba mayor incidencia de complicaciones infecciosas, o de mortalidad, en el grupo con mayores cifras de glucemia. Los estudios diseñados para valorar los efectos de un protocolo agresivo para el control de la glucemia han indicado un descenso en las complicaciones infecciosas y en la mortalidad en pacientes en el postoperatorio de cirugía cardiaca, en pacientes diabéticos con IAM y en otros grupos heterogéneos de pacientes graves. En este sentido el estudio de Van den Berghe y col. es el de mayor impacto: sus resultados indican una reducción del 34% en la mortalidad hospitalaria, junto a otros beneficios evolutivos, en el grupo que fue tratado con insulina para mantener las cifras de glucemia entre 80 y 110 mg/dl, en comparación con los que mantuvieron valores de glucosa en el rango de 180 a 200 mg/dl. Hay que señalar, no obstante, que los pacientes beneficiados eran pacientes intervenidos de cirugía cardiotorácica. Los beneficios indicados pudieran estar en relación con el control de la glucemia o con los efectos debidos al aporte de insulina. No debe olvidarse que la insulina es una hormona anabolizante, con importantes efectos sobre el metabolismo de los principios inmediatos (Tabla VI). Como consecuencia de ello, incrementa el aporte energético en los tejidos lesionados, contribuyendo a la mejora del proceso de cicatrización y previniendo el desarrollo de daños orgánicos secundarios. Por otro lado, la insulina mejora la función de los polimorfonucleares (deteriorada como consecuencia de la hiperglucemia) y pudiera contribuir por este mecanismo a la disminución de las complicaciones infecciosas. Es interesante señalar también que la insulina, o los factores “insulin-like”, pueden regular la producción de citoquinas proinflamatorias por las células del sistema inmune, inhibiendo su producción. Todo ello permite resaltar el papel que la insulina puede jugar en las situaciones graves, comportándose como un efector positivo. 204 01-SEPSIS copia 18/4/06 10:12 Página 205 CAPÍTULO 21: NUTRICIÓN Y METABOLISMO EN LA SEPSIS GRAVE Tabla VI: Efectos metabólicos de la insulina Acción Efecto Metabolismo proteico Captación de aminoácidos por músculo esquelético e hígado Degradación proteica en músculo esquelético Aumenta Disminuye Metabolismo de los hidratos de carbono Captación de glucosa en músculo esquelético y tejido adiposo Glucogenolisis Glucogenogénesis Neoglucogénesis hepática Aumenta Disminuye Aumenta Disminuye Metabolismo lipídico Conversión de glucosa en ácidos grasos libres y triglicéridos en hígado y tejido adiposo Lipólisis en tejido adiposo Cetogénesis hepática Aumenta Disminuye Disminuye Aunque es difícil separar los efectos del control de la glucemia y del aporte de insulina, los datos actuales sugieren que los niveles de glucosa, en vez de la dosis de insulina, son los responsables de los efectos beneficiosos apreciados con la pauta del control estricto de la glucemia en algunos grupos de pacientes graves. A pesar de la relevancia de esta línea de investigación, cabe recordar que el efecto del control estricto de la glucemia (entre 80 y 110 mg/dl) no ha sido investigado específicamente en pacientes sépticos. Sin embargo, es muy probable que estos pacientes puedan ser igualmente beneficiados de un protocolo de estas características, por lo que podría recomendarse su utilización siempre que el entorno en el que se aplique permita controlar en límites razonables la principal complicación del mismo: los episodios de hipoglucemia. 6. RESUMEN La respuesta metabólica a la sepsis se caracteriza por una pérdida proteica que origina una disminución en la masa visceral capaz de conducir a alteraciones funcionales con consecuencias clínicas significativas, como la fatiga muscular que implica problemas en la recuperación de la función ventilatoria. Las alteraciones en el metabolismo hidrocarbonado pueden tener también repercusiones sobre la evolución de los pacientes. Aunque la corrección del foco séptico, la antibioterapia y las medidas de soporte hemodinámico y ventilatorio constituyen la base del tratamiento de los pacientes sépticos, otras medidas, entre las que se encuentra el soporte metabólico y nutricional, deben ser también consideradas en las fases iniciales con objeto de contribuir a la recuperación de los pacientes. Es importante que el soporte nutricional esté planteado con la finalidad de adecuarse a las alteraciones metabólicas y, al mismo tiempo, evitar complicaciones debidas a la sobrecarga de nutrientes. La manipulación metabólica y nutricional en los pacientes sépticos debe ser equilibrada en el aporte de substratos y considerar el empleo de fármaconutrientes, utilizando la vía enteral siempre que sea posible. El empleo de insulina para mantener valores normales de glucemia, que ha demostrado ser eficaz en otras situaciones, pudiera tener también su indicación en los pacientes sépticos. No obstante, tanto ésta como otras medidas hormonales dirigidas a controlar la respuesta metabólica, requieren todavía mayor investigación. 7. BIBLIOGRAFÍA 1. Bertolini G, Iapichino G, Radrizzani D, et al. Early enteral immunonutrition in patients with severe sepsis: results of an interim analysis of a randomized multicentre clinical trial. Intensive Care Med 2003; 29: 834-840. 2. Bonville DA, Parker TS, Levine DM, et al. The relationship of hypocholesterolemia to cytokine concentration and mortality in critically ill patients with systemic inflammatory response syndrome. Surg Infect 2004; 5: 39-49. 3. Carlson GL. Hunterian Lecture: Insulin resistance in human sepsis: implications for the nutritional and metabolic care of the critically ill surgical patient. Ann R Coll Surg Engl 2004; 86: 75-81. 4. Chacón MP, Jiménez G, Salvado J y col. Influencia de dos emulsiones grasas con distinta composición de triglicéridos sobre el metabolismo lipídico del paciente séptico. Nutr Hosp 2000; 15: 13-17. 205 01-SEPSIS copia 18/4/06 10:12 Página 206 SEPSIS GRAVE 5. Chiarla C, Giovannini I, Siegel JH, Boldrini G, Castagneto M. The relationship between plasma taurine and other amino acid levels in human sepsis. J Nutr 2000; 130: 2222-2227. 6. Chioléro R, Kinney JM. Metabolic and nutritional support in critically ill pàtients: feeding the whole body or individual organs?. Curr Opin Clin Nutr Metab Care 2001; 4: 127-130. 7. Chiolero R, Revelly JP, Tappy L. Energy metabolism in sepsis and injury. Nutrition 1997; 13 (9 Suppl): 45S-51S. 8. Galbán C, Montejo JC, Mesejo A y col. An immune-enhancing enteral diet reduces mortality rate and episodes of bacteremia in septic intensive care unit patientes. Crit Care Med 2000; 28: 643-648. 9. García de Lorenzo, Zarazaga A, García Luna PP, y col. Clinical evidence for enteral nutricional support with glutamine: A systematic review. Nutrition 2003; 19: 805-811. 10. García de Lorenzo A, Ortiz Leyba C, Planas M, y col. 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Toledo** INFLAMACIÓN Y COAGULACIÓN La sepsis tiene una fisiopatología compleja, y no totalmente elucidada, en la que están involucradas la respuesta inflamatoria, las alteraciones de la hemostasia y la disfunción endotelial (1) . Un entendimiento fisiopatológico más global de esta entidad clínica sería aquel que considera una respuesta del huésped que incluye la activación de la respuesta inflamatoria, la activación de la cascada de la coagulación y la inhibición de los mecanismos fibrinolíticos. Esta respuesta incluye una compleja interacción entre la respuesta inflamatoria y la de la coagulación que conduce a una disfunción endotelial generalizada. Parece suficientemente demostrada la prevalencia de cifras elevadas de los marcadores inflamatorios en los pacientes de riesgo ingresados en las UCIs, siendo éstos útiles tanto en la detección precoz de procesos inflamatorios e infecciosos como en la predicción del riesgo de complicaciones y/o mortalidad(2). El endotelio vascular, en condiciones normales, regula la formación del coágulo y su lisis. Sus funciones pueden estar alteradas por la exposición a agentes infecciosos o a mediadores inflamatorios como la endotoxina bacteriana, los componentes del complemento, la interleucina (IL) IL-1, el factor de necrosis tumoral (FNT) o las proteasas granulocitarias(3) El endotelio lesionado o estimulado manifiesta funciones procoagulantes: puede expresar factor tisular (FT), disminuir la trombomodulina, liberar el inhibidor del activador del plasminógeno (PAI), liberar factor activador de las plaquetas, endotelina y factor von Willebrand, así como disminuir la síntesis de óxido nítrico(4). La exposición del subendotelio a la sangre produce adhesión y agregación plaquetaria, así como la puesta en marcha de los mecanismos de la coagulación. La endotoxina incrementa la adhesión de granulocitos y monocitos al endotelio capilar y causa una lesión endotelial difusa, mediada por IL-1 y FNT(5) . El FT es una glucoproteina de membrana perteneciente a la familia de los receptores de las citocinas (como los del interferon alfa y gamma), presente en la membrana plasmática de diversos tipos celulares (adventicia de vasos sanguíneos, piel, tejido nervioso, glomérulo renal, líquido amniótico,...) y que activa el inicio de la cascada de las serinproteasas del proceso de la coagulación(5) . El FT no se expresa normalmente en la pared vascular, a excepción de una expresión moderada en la adventicia(6), sin embargo tanto en los monocitos como en las propias células endoteliales puede ser inducida por la exposición a endotoxinas bacterianas, ésteres de forbol, lectinas, factores de crecimiento y mediadores celulares de la respuesta inmunológica (linfocitos T)(7), no obstante precisa, para ser inductor de la coagulación, de una remodelación de la bicapa lipídica de la membrana plasmática(8) , y es que en presencia de fosfolípidos aumenta espectacularmente su afinidad por el FVII activado. Sin embargo, con la excepción de la meningococemia grave(9), se ha comprobado que es difícil demostrar la expresión “in vivo” de FT en los monocitos de pacientes sépticos o de animales de experimentación expuestos sitemáticamente a microorganismos. 207 01-SEPSIS copia 18/4/06 10:12 Página 208 SEPSIS GRAVE En resumen, podríamos afirmar que se han acumulado pruebas indicativas de que en la relación entre inflamación y activación de la coagulación podrían estar implicados mecanismos más complejos(10). Las células endoteliales responden a las citocinas expresadas y liberadas por los leucocitos activados, pero ellas a su vez también pueden liberar citocinas (Figura 1). Además, las células endoteliales son capaces de expresar moléculas de adhesión y factores de crecimiento, que no sólo promueven aún más la respuesta inflamatoria, sino que también pueden afectar a la respuesta de la coagulación. Es interesante señalar que ambos sistemas, inflamación y coagulación, interactúan, pudiendo la coagulación modular la respuesta inflamatoria(11) Esta relación entre inflamación y coagulación se puede apreciar en la existencia de citocinas que activan la coagulación (FNT) y en la activación de la inflamación producida por los productos de la coagulación (trombina). La compleja interrelación entre los dos sistemas (Figura 2) es importante en muchos estados de enfermedad, entre ellos el síndrome de respuesta inflamatoria sistémica, que pueden dar lugar a disfunción orgánica y mortalidad en la sepsis. TROMBOSIS Y HEMORRAGIA Tras la agresión se desencadena una serie de respuestas orgánicas programadas que tienden a limitar el cuadro inflamatorio. Los trastornos del sistema de la coagulación son consecuencia de la causa desencadenante, y sea por la gravedad o duración de la agresión, o por las específicas condiciones del paciente, no se limita al punto lesionado y da lugar a unos cuadros clínicos que son consecuencia del desequilibrio de la hemostasia normal y que tienen su máxima expresión en forma de trombosis y/o hemorragias(12). Las vías patogénicas (Figura 3) asociadas a la coagulopatía en la sepsis son(11,12): • generación de trombina mediada por FT, como respuesta inflamatoria, que conlleva formación y depósitos en la microcirculación. • vias anticoagulantes disfuncionales, por inhibición progresiva de la anticoagulación endógena por consumo progresivo • bloqueo e inhibición de la fibrinolisis, inicialmente eficaz • y disfunción plaquetaria por diversos mecanismos. Durante la infección grave, la activación esta mediada por el FT, que al expresarse en la superficie celular de las citocinas interactúa con el factor VII, tanto en su forma cimógena (FVII) como activada (FVIIa), poniendo “en marcha la cascada de la coagulación que conlleva la conversión de protrombina en trombina (Figura 4). Como consecuencia de esta generación de trombina se activan las vías anticoagulantes fisiológicas, que operando desde el endotelio protegen la microvascularización del stress hemostático e inflamatorio. La generación de trombina esta limitada por: • la antitrombina (AT), que al unirse bloquea su acción proteolítica. Durante los procesos sépticos las concentraciones de AT son bajas debido al consumo, alteración de la síntesis y a la degradación por la elastasa procedente de los neutrófilos activados (13), influyendo en este descenso la reducción de la disponibilidad de glucosaminoglucanos a nivel de la superficie endotelial perturbada, ya que actúan de manera similar a la heparina, es decir como cofactor fisiológico de la AT(14) . La disminución de la expresión endotelial de moléculas de heparina endógena, potenciadoras de AT, hace que ésta pierda su capacidad para inhinir los factores de coagulación(15) • el sistema de la proteina C, que es trombina dependiente, formando un complejo al unirse a la trombomodulina (TM) (molécula asociada a la membrana de la célula endotelial), y que actúa, una vez activada y potenciada por el cofactor S, sobre la cascada de la coagulación decelerando al inactivar a los FVa y FVIIIa mediante escisión proteolítica(16). Sin embargo, en la sepsis, además de niveles ya bajos, las citocinas proinflamatorias, TNF-alfa e IL-1, regulan a la baja la expresión de trombomodulina, disminuyendo su expresión, aunque hay aumento de niveles plasmáticos de TM inactiva, con lo que actúa sobre los receptores inflamatorios de la trombina produciendo una incapacidad para activar a la proteina C. Hay que considerar también la existencia de un descenso en los niveles de proteina C ligada al receptor endotelial (REPC) La disminución de la proteina C activada hace que se perpetúe el mecanismo coagulante ya que se pierde el efecto inhibidor en los cofactores V y VIII, influyendo así mismo en el mecanismo fibrinolítico al inhibir la acción del PAI y del TAFI (17) • el inhibidor de la vía del FT (TFPI), que existe asociado a las células endoteliales o unido a las lipoproteínas en el plasma. Es factor Xa dependiente y bloquea la acción del FT-VIIa al formar un complejo cuaternario (FTVIIa-TFPI-Xa). Aunque su importancia no se ha conseguido demostrar en estudios clínicos, los efectos beneficiosos, demostrados en conejos y babuinos, e intuidos en voluntarios sanos(18), pueden ser debidos a su efecto atenuante de la generación de IL-6 y a su capacidad para unirse a la endotoxina e interferir con su in- 208 01-SEPSIS copia 18/4/06 10:12 Página 209 CAPÍTULO 22: ASPECTOS HEMATOLÓGICOS EN LA SEPSIS GRAVE teracción con las CD14, es decir en la producción de un bloqueo de la vía procoagulante desencadenada por la endotoxina(19). • la prostaciclina, que es trombina dependiente y que disminuye la agregación plaquetaria por disminución de la unión fibrinógeno-plaquetas al producir un descenso en la expresión den la superficie plaquetar de la glicoproteina IIb/IIIa. En la modulación de la activación de la coagulación como respuesta a la agresión, además de los anticoagulantes fisiológicos, interviene el sistema fibrinolítico, que es un elemento clave de la patogenia del depósito de fibrina durante la inflamación grave. Los principales activadores e inhibidores de la fibrinolisis son sintetizados y almacenados por las células endoteliales. Aunque la respuesta inicial en la bacteriemia y en la endotoxemia es un aumento de la activación fibrinolítica, mediada por la liberación casi inmediata de activadores del plasminógeno tisular, t-PA, que se acompaña de una elevación de los complejos plasmina-alfa2antiplasmina en plasma, su duración es corta y rápidamente es suprimida por un aumento mantenido del principal inhibidor de la fibrinolisis, el inhibidor del activador del plasminógeno 1 (PAI-1), al estar agotada la liberación de t-PA(20). Es decir, que se produce una inhibición de la fibrinolisis, que es inicialmente eficaz(12). Por último, como hemos señalado, dentro de las vías patogénicas asociadas a la coagulopatía en la sepsis esta la disfunción plaquetaria, tanto en recuento total como en función. Así, en el paciente crítico, de origen séptico, se objetivan variaciones en los recuentos plaquetarios, que presentan un patrón bifásico que difiere en los supervivientes y en los no supervivientes, encontrando que la trombocitopenia tardía es más predictiva de muerte que la precoz(21). Las plaquetas pueden estar afectadas además de por el propio proceso séptico (que asocia fallo renal y hepático) por la propia terapéutica, sangrado concomitante,.... y así se produce una variabilidad de la adhesividad y agregabilidad por cambios en sus receptores de membrana por degranulación (alfa y beta) secundaria a PDF tardíos (D y E)(12). El descenso en el número de plaquetas se produce tanto por hemofagocitosis (destrucción de células hematopoyéticas por monocitos y macrófagos) como por destrucción en el espacio microvascular y su secuestro en diversos órganos (hígado, pulmón, intestino), a lo que habría que sumar el que resulta de la formación de agregados plaquetarios por aumento en la superficie plaquetaria de moléculas de adhesión, que facilitan su unión al fibrinógeno y a la trombospondina(12). Al considerar esta hipótesis de mecanismo fisiopatológico en la sepsis grave, nos encontramos que existe un auge de la terapia anticoagulante, siendo 3 las moléculas objeto de estudio: PCA (estudio PROWESS); ATIII (estudio KYBERSEPT) y rTFPI (estudio OPTIMIST). Aunque de forma pormenorizada se verá en otro capítulo, en líneas generales los resultados sólo avalan la utilización de la primera de éstas moléculas, que tienen diferente estructura y diferente actuación en sus mecanismos anticoagulantes y acciones antiinflamatorias(22) Si bien la presencia en las sepsis severas de manifestaciones clínicas de coagulación intravascular diseminada no es infrecuente (23) , todos presentan signos bioquímicos de activación de la coagulación como trombopenia, PDF y DD elevados, alteración en la PC,.... (24) que tienen un valor pronóstico al correlacionarse con la mortalidad. El problema estriba en encontrar pruebas de laboratorio que sean simples, rápidas, fiables y por tanto reproducibles, adquiriendo en el momento actual un papel predominante el análisis óptico de forma del coagulo, que permite correlacionar de manera directa el grado de anormalidad detectado con la severidad de la disfunción hemostática(25) . ANEMIZACIÓN Y PAPEL DE LAS TRANSFUSIONES Y DE LA ERITROPOYETINA La anemia asociada a enfermedad crítica se define como la anemia del paciente críticamente enfermo que no puede ser explicada por otras causas y que se caracteriza por una respuesta inadecuada a la eritropoyetina endógena en relación al grado de déficit de hemoglobina (Hb) presente(26). Se considera el hallazgo de laboratorio mas frecuente en las UCIs y se ha referido que a los tres días de su ingreso el 95 % de los pacientes presentan cifras bajas de hemoglobina (menor de 12 y 13 g/dl de hemoglobina para mujeres y hombres, respectivamente). Si pensamos en el paciente de UCI, cifras de 10 g/dl de hemoglobina o de hematocrito de 30 % no suelen “hacer saltar las alarmas” aunque Herbert et al(27), empleando un criterio restrictivo, rebaja a 7 g/dl la cifra mínima de Hb o Hb óptima suficiente para que un paciente -sin compromiso coronario e ingresado en UCI- sea considerado como candidato a transfusión. La anemia del paciente crítico es hematológicamente similar a la anemia de la enfermedad crónica en lo referente a que el paciente presenta disminución en las concentraciones séricas de hierro y en la capacidad total de ligazón al hierro, una baja razón hierro sérico: capacidad total de ligazón al hierro, y concentraciones normales o hasta elevadas de ferritina sérica. A pesar de la presencia de anemia, las concentraciones séricas de eritropoyetina están solo discretamente elevadas en el momento de su ingreso, sin objetivarse aumentos significativos en el recuento de reticulocitos circulantes. La anemia del paciente crítico no está completamente entendida, pero el proceso puede ser parcialmente explicado por el efecto de las citocinas sobre la eritropoyetina. La maduración normal de las células eritroides en hematíes es regulada a través de la unión y activación de los receptores de la eritropoyetina por su hormona. La producción renal 209 01-SEPSIS copia 18/4/06 10:12 Página 210 SEPSIS GRAVE de la hormona eritropoyetina es estimulada en condiciones de hipoxia y suprimida como respuesta a las citocinas inflamatorias lo que subsecuentemente afecta a la expresión de los genes de la eritropoyetina (figura 5). Las citocinas inflamatorias se asocian con una caída de la respuesta eritropoyética en los pacientes críticos. Además, las citocinas parecen inhibir la producción de hematíes directamente en la médula ósea y estimular las proteínas ligadas al hierro que secuestran a este y limitan la producción de hematíes en los pacientes críticos(28). La anemia del paciente crítico puede tener efectos deletéreos sobre las variables hemodinámicas y sobre el transporte de oxígeno. Durante su estancia en la UCI un paciente tipo pierde mas de 700 ml de sangre solo en pruebas de laboratorio(29). Por otra parte se ha descrito que en un paciente crítico, sin hemorragia activa demostrable, la concentración de hemoglobina disminuye en > 0,5 g/dl/día durante los primeros días de estancia. A partir del tercer día la hemoglobina puede mantenerse relativamente constante en los pacientes no sépticos pero continúa disminuyendo en los pacientes sépticos así como en los pacientes con APACHE II elevado o con presencia de SDMO de origen séptico (Tabla I). Estas cifras no se relacionan con el balance hídrico aunque si presentan correlación estadísticamente significativa con el volumen de extracción, que es mayor en los pacientes sépticos (p<0,04)(30). Por otra parte, la hemorragia activa -como causa de anemización- no es infrecuente en UCI. Puede ser secundaria a sangrado gastrointestinal, procedimientos quirúrgicos, drenajes ... Se ha estimado que el 30 % de los pacientes críticos presentan hemorragia activa, requiriendo transfusión el 35 % de ellos. En lo que respecta al manejo de la anemia en UCI debemos considerar que es una labor compleja que afecta a un sumatorio de opciones terapéuticas entre las que destacan el hierro, la sangre alogénica, los agentes eritropoyéticos y el evitar las pérdidas hemáticas (rFVIIa ...). El objetivo fundamental del manejo de la anemia es el de mejorar la oxigenación tisular. Las transfusiones sanguíneas pueden mejorar la capacidad de transporte de oxígeno en los pacientes críticos, aunque la indicación indiscriminada de transfusiones con ese objetivo no es efectiva en todos los pacientes. En 13 ensayos clínicos se valoró las modificaciones en la oxigenación tras la transfusión: el aporte de oxígeno aumento en todos los casos pero el consumo de oxígeno solo aumentó en 5 casos (¿dintel de anaerobiosis?). • Las tranfusiones de sangre alogénica son -todavía- la forma mas efectiva de aumentar rápidamente los niveles de hemoglobina, pero las transfusiones indiscriminadas deben de ser evitadas. No podemos olvidar el lúcido artículo de Corwin et al en el que puntualizó diferentes problemas ligados a la mala indicación de la transfusión en el contexto del paciente críticamente enfermo (Tabla II)(31) . Pero además debemos recordar que no solo tenemos el problema de las infecciones sino también el de los errores e incompatibilidades en la administración(32) (Tablas III y IV). En los trabajos de Vincent et al(33) y de Taylor et al(34) se refiere la existencia de correlación positiva entre número de unidades transfundidas y presencia de fracaso multi-órgano junto a aumento de la mortalidad. En esta línea cabe destacar el reciente trabajo de Shorr et al que encuentra aumento de la neumonía asociada a ventilación mecánica en el grupo de pacientes críticos que recibe transfusión (valor independiente y dosis-respuesta)(35). • La demanda de hierro se incrementa durante la eritropoyesis, y el paciente anémico generalmente requiere 200 mg/día de Fe exógeno elemental. El tratamiento con hierro parenteral (1000 mg de Fe dextrano), aún mas efectivo que el aporte por vía oral, tiene una efectividad limitada en los pacientes críticos debiendo monitorizarse estrechamente su aporte aún a pesar de emplearse las nuevas formas galénicas de hierro; esto debe de ser especialmente considerado en los pacientes sépticos y en los que presentan disfunción multi-órgano. • Aumentos en los niveles de hemoglobina (componente esencial del aporte de oxígeno) y en el recuento de reticulocitos junto con disminución del número de transfusiones requeridas han sido documentados como respuesta a la terapia con epoietina alfa(36). Las dosis empleadas en los diferentes estudios -con o sin Fe y/o ácido fólico- oscilan entre 600 y 300 U/kg 3 veces por semana o 40.000 U/semana. • Por otra parte no podemos olvidar los agentes transportadores de oxígeno, o substitutos sanguíneos que no tienen los problemas ligados a la infecciones o al almacenamiento de sangre; aunque ninguno está aceptado para uso clínico existen buenas perspectivas con los perfluorocarbonos y con las soluciones de hemoglobina soluble. Finalmente, debemos efectuar una serie de recomendaciones: • • • • • Evaluar las prácticas de las UCIs en lo que respecta a flebotomía y política de extracciones sanguíneas Emplear guías clínicas para indicar la transfusión No usar de rutina determinaciones de hierro o ferritina Aportar Fe intravenoso cuando se considere indicado Cuando exista indicación clínica, aportar 40.000 U/semana de EPO alfa por vía subcutánea, no antes del tercer día de estancia en UCI • Emplear EPO alfa junto con Fe 210 01-SEPSIS copia 18/4/06 10:12 Página 211 CAPÍTULO 22: ASPECTOS HEMATOLÓGICOS EN LA SEPSIS GRAVE CONCLUSIONES Cada vez esta más clara la importancia de la interacción entre coagulación e inflamación durante la infección grave y la sepsis, que en su forma más extrema se manifiestan por CID y fracaso multiorgánico. La sepsis grave es un síndrome caracterizado por un estado procoagulante, proinflamatorio y antifibrinolítico en el que intervienen diferentes células con potencial inflamatorio. La disfunción endotelial determina una situación de predominio procoagulante con producción desmedida de trombina y finalmente fibrina que se deposita en la microcirculación y que induce una lesión de isquemia-reperfusión en diferentes órganos responsable de la disfunción multiorgánica que conduce a la muerte en el 40% de los casos. Así que tras el estímulo infeccioso que ha desencadenado la activación de la cascada de la coagulación con generación de trombina, se ha puesto en marcha unos mecanismos reguladores y limitadores que son llevados a cabo por los anticoagulantes fisiológicos, pero si el estímulo es importante y persistente, se ven “desbordados” y se produciría una generación descontrolada de trombina, que inicialmente estaría regulada por el sistema fibrinolítico, que es inicialmente eficaz, pero posteriormente, al persistir el estimulo y por tanto la activación de la coagulación, se inhibiría por bloqueo. A esta disfunción en la coagulación se sumaría la alteración plaquetaria en número, existe una trombocitopenia, como en su función, objetivándose variabilidad en su adhesión y agregabilidad. La sepsis induce cambios específicos diferentes en el endotelio vascular de los diferentes órganos, lo que explicaria su variada expresividad clínica La activación masiva de la coagulación que se produce como consecuencia de una agresión por agente infeccioso y se amplifica por la respuesta inflamatoria, que es diferente según sea la causa del proceso séptico y las diferencias genéticas individuales, conlleva, en un menor o mayor grado oclusión trombótica de la microcirculación por depósitos de fibrina, generación de enzimas proteolíticas de la coagulación, que pueden tener efectos proinflamatorios, y consumo de plaquetas y factores de la coagulación que son los responsables de desequilibrios en los dominios funcionales del sistema hemostático, dando lugar a expresiones clínicas de trombosis y/o hemorragia. La anemia asociada a la enfermedad crítica se considera el hallazgo más frecuente en las UCIs, y se considera hematológicamente similar a la de la enfermedad crónica, siendo este proceso parcialmente explicado por el efecto de las citocinas proinflamatorias sobre la eritropoyetina (asocian una caida de la respuesta eritropoyética). Además el efecto deletéreo que sobre las variables hemodinámicas y sobre el transporte de oxígeno tiene la anemia, este se agrava con el sangrado activo (gastrointestinal, procedimientos quirúrgicos, drenajes,.....) que afecta al 30% de los pacientes críticos y que obliga a transfundir al 35% de ellos. En lo que respecta al manejo de la anemia en UCI debemos considerar que es un sumatorio de opciones terapéuticas encaminadas a compensar las pérdidas (aporte de hierro, de sangre alogénica, de agentes eritropoyéticos) y a evitarlas (minimizar extracciones, rFVIIa,...). BIBLIOGRAFIA 1. Huete T. Drotecogina alfa (activada). 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INTRODUCCIÓN La sepsis y el shock séptico constituyen factores de riesgo con frecuencia asociados con el desarrollo de lesión pulmonar aguda (LPA) y síndrome de distrés respiratorio agudo (SDRA) [1] por un doble mecanismo, indirecto (situaciones de shock y liberación de mediadores inflamatorios) y directo por efecto sobre el pulmón en el caso de la sepsis de origen pulmonar (neumonía) [2]. A su vez, la propia sepsis como mecanismo de origen de la lesión pulmonar aguda es un factor de riesgo independiente de aumento de la mortalidad [3]. Hudson y col. [4] estudiaron de forma prospectiva a 695 pacientes ingresados en unidades de cuidados intensivos, con alguna de las entidades clínicas supuestamente relacionadas con el SDRA; 179 (26%) de ellos desarrollaron un SDRA, la mayor incidencia se produjo entre los pacientes con sepsis (75 de 176: 43%) y en aquéllos que habían sido sometidos a politransfusión (46 de 115: 40%). El porcentaje de pacientes que desarrolló un SDRA en el resto de entidades fue significativamente menor: contusión pulmonar 22%, aspiración broncopulmonar 22%, politraumatizados 25%, polifracturados 11% y en el caso de intoxicación por drogas 8%. La mayor mortalidad en términos absolutos se produce en aquéllos que desarrollan un SDRA en el contexto de un síndrome séptico, con una mortalidad de un 70%; sin embargo, el mayor incremento de mortalidad en relación con la aparición de un SDRA se produce en los pacientes politraumatizados, en los que el desarrollo de esta entidad incrementa su mortalidad 4,3 veces (12,9% contra 58%), mientras que el incremento en los pacientes sépticos es únicamente de 1,4 veces (49,5% contra 68,9%). Doyle y col. [2] en un estudio de cohortes en el que estudiaron de forma consecutiva a 123 pacientes que cumplían criterios de LPA, encontraron una tasa de mortalidad del 58%. La sepsis fue nuevamente la enfermedad que con mayor frecuencia se asoció al daño pulmonar agudo (41% de los pacientes). La conclusión de este estudio fue que el grado de LPA en los tres primeros días de evolución, no predice la supervivencia de este grupo de pacientes, sino que las variables que afectaban a la mortalidad en un análisis de regresión logística eran: la sepsis, la disfunción de otros órganos y la presencia de enfermedad crónica hepática. 2. DAÑO PULMONAR INDUCIDO POR LA VENTILACIÓN MECÁNICA Uno de los cambios más importantes producidos en los últimos años en relación con la LPA y el SDRA es la aparición del concepto de que la propia ventilación mecánica puede ser lesiva para el pulmón y perpetuar, por diferentes mecanismos, la situación de daño pulmonar. Este fenómeno se produce tanto en pulmones previamente sanos, como en los ya dañados, pero es de mucha mayor intensidad, tanto in vivo como en modelos experimentales, en aquellos pulmones que presentan una LPA preexistente [5]. Existe cada vez mayor evidencia, tanto experimental como en modelos clínicos, de que existe un proceso al que se ha denominado daño pulmonar inducido o asociado a la ventilación mecánica (VILI ó VALI), que es iniciado por la aplicación de forma repetida, sobre el tejido pulmonar, de una excesiva tensión y excesiva deformación que afecta a estructuras tales como el fibroesqueleto y la microvascularización pulmonar, así como a las pequeñas vías aéreas distales y los tejidos yuxta-alveolares, y que es capaz de reproducir, no sólo el cuadro clínico de la LPA y el SDRA tal y como fueron definidos en 1994 por la conferencia americano-europea de consenso [6], sino también la lesión histológica que caracteriza a la lesión alveolar difusa, tal y como fue definida en 1976 por Katzenstein y col. [7], y que constituye el verdadero patrón oro para el diagnóstico del SDRA (figura 1). 213 01-SEPSIS copia 18/4/06 10:12 Página 214 SEPSIS GRAVE Fig. 1. Criterios de Katzenstein y col. de daño alveolar difuso. • • • • Presencia de membranas hialinas Necrosis de células alveolares tipo I o células endoteliales Edema o fibrosis intersticial Proliferación de células alveolares tipo II Según un modelo publicado recientemente por Marini y Gattinoni [8], y sin necesidad de que se produzcan presiones intratorácicas elevadas, los cambios en la tensión y deformación de los tejidos pulmonares que se producen en los diferentes ciclos respiratorios, son capaces de inducir fenómenos de auténtica ruptura de las paredes alveolares, así como fenómenos de mecanotransducción y liberación de mediadores inflamatorios que pasan a la circulación pulmonar y sistémica, y que son capaces de producir una lesión sobre órganos a distancia del pulmón, fenómeno denominado biotrauma. No es necesario el empleo de grandes volúmenes corrientes para inducir estos fenómenos de estiramiento pulmonar, debemos tener en cuenta que estas fuerzas de estiramiento se producen una media de 21.600 veces al día (con una frecuencia respiratoria en ventilación mecánica media de 15 respiraciones por minuto), y sobre unos 480 millones de alvéolos en unos pulmones de tamaño medio, ya que según mediciones realizadas por Matthias Ochs y col. [9] empleando microscopía electrónica han determinado que en cada mm3 de tejido pulmonar existen 170 alvéolos. El VILI se produce fundamentalmente por dos mecanismos (figura 2): 1. La sobredistensión pulmonar (volutrauma), producida por el empleo de volúmenes corrientes elevados. Este fenómeno de estiramiento pulmonar va a producir fenómenos de aumento de la permeabilidad vascular pulmonar y fenómenos de hipertensión pulmonar por estiramiento vascular [10-15]. 2. La apertura cíclica de unidades alveolares cerradas (atelectrauma) (figura 3). Este suceso va a inducir fundamentalmente la aparición de fenómenos inflamatorios consistentes en: activación leucocitaria, activación de los macrófagos alveolares, liberación de mediadores inflamatorios, fenómenos de apoptosis de las células epiteliales pulmonares, inactivación del surfactante pulmonar y traslocación de mediadores inflamatorios a la circulación [16-23]. Muy recientemente Imai y col. [24] han demostrado en un modelo experimental de LPA en conejos, que el empleo de una estrategia ventilatoria lesiva para el pulmón es capaz de inducir fenómenos de apoptosis celular en órganos a distancia como son células renales y células de las criptas intestinales. 3. ESTRATEGIAS VENTILATORIAS PROTECTORAS DEL PULMÓN A la luz de este mecanismo lesional asociado por la propia ventilación mecánica, se han planteado dos nuevas estrategias terapéuticas en el manejo del SDRA, consistentes en el empleo de agentes moduladores de la respuesta inmune y el empleo de estrategias ventilatorias denominadas protectoras del pulmón, encaminadas a disminuir los efectos nocivos de la propia ventilación mecánica sobre el pulmón y sobre la respuesta inflamatoria sistémica [25-31] (figura 4). 214 01-SEPSIS copia 18/4/06 10:12 Página 215 CAPÍTULO 23: LESIÓN PULMONAR AGUADA EN LA SEPSIS: MANEJO VENTILATORIO 800 mL Vol-Paw Los puntos de inflexión inferior y superior, teóricamente representan los puntos a partir de los que se producen fenómenos de sobredistensión y colapso pulmonar -5 50 mbar Fig. 2. Curva de presión-volumen (P/V). Fig. 3. TAC torácico: colapso de las zonas dependientes del pulmón. 215 01-SEPSIS copia 18/4/06 10:12 Página 216 SEPSIS GRAVE Estrategias protectoras Estrategias protectoras Evitar sobredistensión < FiO2 < Fenómenos inflamatorios locales < Daño pulmonar < Fenómenos inflamatorios a distancia < Barotrauma < Fallo de órganos Fig. 4. Esquema del funcionamiento teórico de las estrategias ventilatorias protectoras del pulmón. El objetivo de estas estrategias ventilatorias sería disminuir la lesión pulmonar inducida por el ventilador y disminuir la respuesta inflamatoria sistémica asociada a este daño pulmonar, al tiempo que se produce una disminución del posible efecto tóxico derivado del empleo de una FiO2 elevada y una disminución también en la incidencia de barotrauma. Se han diseñado varios tipos de estrategias protectoras, entre las que se incluyen la ventilación líquida [32-34], la ventilación de alta frecuencia [35, 36] y la extracción extracorpórea de CO2 [37]; sin embargo, éstas por el momento no son aplicables (independientemente de la bondad o no de sus resultados) en la práctica clínica habitual, al menos en la mayor parte de la Unidades de Medicina Intensiva. También se ha intentado el uso del soporte mediante ventilación mecánica no invasora (VMNI), con el fin de disminuir en estos pacientes las complicaciones asociadas con la ventilación mecánica convencional; sin embargo, y aunque la VMNI sí ha demostrado su eficacia en otras formas de insuficiencia respiratoria aguda como en el caso del edema agudo de pulmón de origen cardiogénico o en el manejo de la reagudización de pacientes EPOC, en términos de disminuir la necesidad de intubación, reducción de la tasa de complicaciones y también de reducción de la mortalidad, por el momento no existe suficiente evidencia que avale su uso rutinario en pacientes en situación de insuficiencia respiratoria aguda hipoxémica en pacientes con LPA o SDRA [38]. Sí se puede recomendar que se realice un intento de soporte ventilatorio con mascarilla en unidades entrenadas y con estrecha vigilancia de signos precoces de fracaso respiratorio que indiquen la necesidad de intubación [39]. En la práctica clínica habitual, las técnicas ventilatorias descritas son: 1. Limitación de la presión alveolar y/o volumen corriente e hipercapnia permisiva El primer método ventilatorio planteado en este sentido en los pacientes con SDRA fue la reducción de la presión alveolar (Pa), aún a costa de inducir un cierto grado de acidosis respiratoria. En la conferencia de consenso de ventilación mecánica del American College of Chest Physicians (ACCP) de 1993 [40], se recomienda que la Pa generada por la ventilación mecánica no supere los 35 cm de H2O, lo que en pacientes con SDRA de baja distensibilidad, podría suponer el empleo de un volumen corriente de aproximadamente 5 ml/kg, aún a pesar de la retención de carbónico y el consiguiente descenso del pH que esto supone. Esta recomendación se realizó en su momento, sin que hubiera ningún ensayo clínico aleatorizado con suficiente número de pacientes que avalara esta recomendación. En el momento actual sin embargo se han publicado 5 ensayos clínicos aleatorizados de excelente calidad metodológica [41-45] y dos meta-análisis [46, 47] que incluyen estos cinco ensayos clínicos que han tenido resultados que aunque en principio parecen contradictorios, contribuyen a aclarar el modo en que se debe ventilar a los pacientes con LPA. 216 01-SEPSIS copia 18/4/06 10:12 Página 217 CAPÍTULO 23: LESIÓN PULMONAR AGUADA EN LA SEPSIS: MANEJO VENTILATORIO Únicamente dos de estos ensayos clínicos (Amato y col. [41] y el estudio del ARDS network [45]) encuentran una reducción significativa de la mortalidad asociada al empleo de un bajo volumen corriente en pacientes con SDRA. En el caso del estudio de Amato y col. esta reducción del volumen corriente se asocia también con lo que se denomina una estrategia de ventilación a pulmón abierto caracterizada por el empleo de niveles altos de PEEP, métodos ventilatorios controlados por presión y empleo de maniobras de reclutamiento pulmonar. En los otros tres ensayos clínicos, Brower y col. [44], Stewart y col. [42] y Brochard y col. [43], no se encuentra esta reducción de la mortalidad, de modo que incluso se aprecia una tendencia (no significativa) a presentar mayor mortalidad en el grupo de pacientes que son ventilados mediante una reducción predeterminada del volumen corriente. Cuando se aplican las técnicas de meta-análisis a estos cinco ensayos clínicos, se objetiva que analizados en conjunto y tomando como objetivo principal la mortalidad al final del seguimiento de los pacientes, hay una reducción significativa del riesgo en aquellos pacientes que ha sido ventilados con limitación predeterminada del volumen corriente (RR 0,85; IC 95%: 0,74-0,98) [46]. Sin embargo, el resultado del meta-análisis esta fuertemente influenciado por los resultados del estudio del ARDS network, dado que el volumen de pacientes incluido en el mismo prácticamente duplica al número de pacientes incluidos en el resto de los estudios. Se debe resaltar como los resultados obtenidos por el estudio del ARDS network son similares, independientemente de que el factor de riesgo para el desarrollo del SDRA sea o no sepsis, y también de que el SDRA sea de origen pulmonar o extrapulmonar [48]. Una explicación plausible para explicar esta discrepancia en los resultados en los diferentes ensayos clínicos es el diferente comportamiento de los grupo control (estrategia ventilatoria convencional) de los mismos y el diferente nivel de Pa alcanzada en los diferentes estudios [47]. Todos los pacientes que fueron asignados aleatoriamente al denominado brazo protector (bajo volumen corriente), recibieron durante el período de estudio y tras la aleatorización un volumen corriente inferior a 8 ml/kg de peso corporal ideal o calculado y en los cinco estudios, la Pa media durante el período de estudio fue inferior a los 30 cm de H2O. Sin embargo, el comportamiento de los pacientes que fueron asignados aleatoriamente al brazo control (volumen corriente normal), fue dispar. En los tres estudios en los que no se ha conseguido demostrar una reducción de la mortalidad asociada al empleo de un bajo volumen corriente, se empleó un volumen corriente en el brazo control de 10 ml/kg, mientras en los dos estudios en los que el bajo volumen corriente si demostró una reducción significativa de la mortalidad, el volumen empleado subió a 12 ml/kg. Esta diferencia en el volumen corriente empleado en los grupos control también se tradujo en una diferencia significativa en la Pa media que recibieron los pacientes durante el estudio, de modo que tanto en el estudio de Amato como en el estudio del ARDS network la Pa fue superior a 35 cm de H2O, mientras que en los tres estudios restantes la Pa fue siempre inferior a los 35 cm de H2O y incluso en el estudio de Stewart esta Pa fue inferior a los 30 cm de H2O. En su conjunto, los ensayos clínicos y los meta-análisis referidos concluyen que en pacientes con LPA o SDRA el empleo de un “excesivo” volumen corriente superior a 10-12 ml/kg se asocia con un efecto lesional que da lugar a un incremento en el riesgo de muerte de estos pacientes. Sin embargo, cuando se consigue mantener un nivel de Pa inferior a 35 cm de H2O, no se ha demostrado un efecto beneficioso por el empleo de un “muy bajo” volumen corriente. Desde un punto de vista fisiológico es lógico pensar que la mera reducción del volumen corriente a un valor predeterminado, independientemente y sin tener en cuenta la presión producida en la vía aérea, no resulte en una reducción significativa del daño pulmonar y sí de lugar a un aumento en la probabilidad de complicaciones. Además del posible aumento en la necesidad de sedación y relajación muscular, necesario por la difícil adaptación de los pacientes a este tipo de soporte ventilatorio con bajo volumen corriente, también es necesario un aumento muy significativo de la frecuencia respiratoria, que conduce a la denominada “fatiga de tejido” y a una mayor dificultad para mantener la apertura del pulmón durante todo el ciclo respiratorio. Ambos mecanismos, la fatiga de tejido y el mayor colapso del tejido pulmonar, potencian la LPA inducida por la ventilación mecánica. Sin embargo se debe reconocer el importante avance que supone el concepto de la limitación del volumen corriente en pacientes con SDRA, independientemente del valor de PaCO2 y el gran trabajo realizado por los investigadores del ARDS network; así, en las guías publicadas más recientemente acerca del manejo de los pacientes con sepsis y SDRA, se hace mención a que la forma óptima de ventilación de estos pacientes es la estrategia ventilatoria basada en dicho protocolo [49]. 2. Ventilación a pulmón abierto y empleo de maniobras de reclutamiento pulmonar Los estudios realizados mediante TAC torácico en pacientes con SDRA han demostrado un defecto de aireación y un exceso de tejido pulmonar, que aunque diseminado por todo el parénquima, se observa predominantemente en los lóbulos superiores, mientras que en los inferiores y en las zonas posteriores se produce una pérdida masiva de aireación en relación con la aparición de atelectasias por compresión [50, 51] (figura 5). 217 01-SEPSIS copia 18/4/06 10:12 Página 218 SEPSIS GRAVE Fig. 5. Sistema informatizado de medición objetiva de las consolidaciones pulmonares. Estas diferencias morfológicas en la distribución de gas se manifiestan radiográficamente por la aparición de zonas hiperatenuadas que pueden ser lobares, difusas o parcheadas [52]. Recientemente se ha demostrado en estudios experimentales como el empleo de PEEP tiene un efecto protector sobre la aparición del daño pulmonar inducido por la ventilación mecánica. En base a estas observaciones experimentales, se ha recomendado emplear en estos pacientes un nivel de PEEP basado en el comportamiento del pulmón de acuerdo con los hallazgos de la curva de Presión-Volumen (P/V). Varios estudios en humanos empleando la TAC torácica han documentado un incremento en el reclutamiento de estas unidades pulmonares colapsadas con el empleo de PEEP por encima del punto de inflexión inferior de la curva de P/V. Basándose en estos hallazgos, Rainieri y col. [53] compararon los efectos del empleo de un nivel de PEEP basado en los niveles de oxigenación y de un nivel de PEEP basado en el punto de inflexión inferior de la curva de P/V, sobre los niveles de citoquinas en el BAL de los pacientes con SDRA, objetivando como el empleo de estos niveles superiores de PEEP puede reducir los fenómenos de inflamación pulmonar y también disminuir los fenómenos inflamatorios sistémicos, ya que en el “grupo protegido” se produce una disminución significativa en los niveles de interleuquinas también a nivel plasmático. Este método ha sido evaluado en el estudio de Amato y col [41], en el que en el grupo tratamiento, los pacientes fueron mantenidos con un volumen circulante inferior a 6 ml/kg de peso, pero empleando un nivel de PEEP 2 cm de H2O por encima del punto de inflexión inferior de la curva de P-V de cada paciente. El resultado fundamental de este estudio es que esta estrategia de ventilación da lugar, en los dos objetivos fundamentales del estudio, a una disminución significativa de la mortalidad y de la incidencia de barotrauma en el grupo de pacientes ventilados con el método de ventilación a pulmón abierto, frente a una estrategia convencional de ventilación. Como ya he comentado, el problema del estudio es que sus resultados son de difícil interpretación, dado que el grupo control fue ventilado con volúmenes corrientes de 12 ml/kg y con una presión alveolar media durante el estudio superior a los 30-35 cm de H2O. El empleo de un nivel de PEEP por encima del punto de inflexión inferior, puede no asegurar la apertura pulmonar completa (figura 6). Así, Meyer y col. [54] han demostrado como el punto de “derecruitment” ocurre con niveles de presión superiores al punto inferior de inflexión de la curva P/V. Empleando nuevamente el TAC, se ha sugerido que niveles de PEEP incluso de 20 cm de H2O no aseguran el reclutamiento completo del pulmón. En estudios en animales se ha descrito, por ejemplo, que se requieren variaciones de presión de 40 cm de H2O con presiones pico de 55, para abrir unidades pulmonares previamente cerradas [55]. Una vez que estas unidades han sido abiertas, se estabilizan a una menor presión. En humanos, Gattinoni y col. [56] mostraron que una presión de 46 cm de H2O producía reclutamiento en pacientes con SDRA. Por este motivo se han introducido en la clínica las denominadas maniobras de reclutamiento pulmonar [57-59], consistentes fundamentalmente en mantener presiones transpulmonares elevadas durante un periodo corto de tiempo, con 218 01-SEPSIS copia 18/4/06 10:12 Página 219 CAPÍTULO 23: LESIÓN PULMONAR AGUADA EN LA SEPSIS: MANEJO VENTILATORIO Fig. 6. Representación tridimensional del TAC torácico de dos pacientes: 1 en ventilación espontánea y 2 paciente con SDRA ventilado con una estrategia de ventilación protectora del pulmón (PCV 30 PEEP 15 cmH2O). el fin de conseguir abrir todas las zonas colapsadas del pulmón con LPA (figura 7). Estas técnicas se han descrito en algún caso individual, sin embargo por el momento no se ha demostrado un efecto mantenido sobre las características mecánicas y morfológicas del pulmón, siendo posiblemente su efecto sobre la oxigenación mayor en aquellos pacientes que son ventilados con una estrategia de bajo volumen corriente o en fases precoces del SDRA en las que se emplea un bajo nivel de PEEP [28]. En el brazo de tratamiento del estudio de Amato y col. [41] se emplearon maniobras de reclutamiento pulmonar consistentes en el empleo durante 2 minutos de un nivel de PEEP progresivamente mayor entre 20 y 40 cm de H2O con una presión inspiratoria de 20 cm de H2O sobre el nivel de PEEP. 3. Empleo de métodos ventilatorios controlados por presión La descripción de los nuevos conceptos de mecánica pulmonar en pacientes con SDRA ha hecho renacer nuevamente el interés por los métodos ventilatorios controlados por presión (PCV, BiPAP y PSV), por dos motivos fundamentales, el empleo del flujo decelerado y una mayor facilidad para asegurar el límite de la presión pico y de la presión alveolar evitando episodios inadvertidos de hiperpresión. Sin embargo y a pesar de estas ventajas teóricas, encontramos una baja tasa de empleo de estos métodos incluso en los pacientes con el diagnóstico de SDRA [60-62]. El «Spanish Lung Failure Collaborative Group» [63] publicó un ensayo clínico que incluyó a 79 pacientes que cumplían los criterios de diagnóstico de SDRA, que fueron aleatorizados en dos grupos, ambos con la misma estrategia ventilatoria, pero en un grupo se empleó PCV y en el otro grupo ventilación controlada por volumen sin límite de presión pico preestablecido. La mortalidad en el grupo PCV fue del 51%, frente a una mortalidad en el grupo de ventilación controlada por volumen del 78% (RR 0,65; IC 95%: 0,46-0,96). Sin embargo los resultados de este estudio no fueron concluyentes, porque cuando se ajustó la mortalidad a otras variables, tales como la disfunción 70 mbar Paw -5 1 min 20 s Fig. 7. Realización práctica de una maniobra de reclutamiento pulmonar. 219 01-SEPSIS copia 18/4/06 10:12 Página 220 SEPSIS GRAVE orgánica y fundamentalmente la incidencia de fracaso renal tras la aleatorización, el modo de ventilación no se asoció con la mortalidad. Recientemente, Prella y col. [64], por primera vez en un diseño experimental y midiendo mediante TAC el grado de aireación pulmonar, demuestran uno de los mecanismos por los que puede existir una ventaja en el empleo de la PCV o del flujo decelerado sobre la ventilación con flujo constante, que consiste en una mejor distribución de gas en el pulmón, mediada por un discreto efecto de reclutamiento de zonas pulmonares dañadas, pero sobre todo por evitar fenómenos de sobredistensión en zonas apicales pulmonares, sin que se produzca ningún cambio en la presión alveolar, ni en el intercambio gaseoso. Estos fenómenos sin duda pueden contribuir al daño pulmonar inducido por la ventilación mecánica. 4. Ventilación en decúbito prono Una estrategia ventilatoria alternativa, capaz de mejorar la oxigenación en los pacientes con SDRA [65, 66] es la ventilación en posición de decúbito prono (DP). Los mecanismos por los que se produce esta mejora de la oxigenación son complejos, pero fundamentalmente están en relación con una disminución del gradiente gravitacional de presión pleural [67], con una disminución del efecto del peso del corazón y mediastino sobre la parte dependiente del pulmón [68], con cambios que permiten una distribución más homogénea de la relación ventilación-perfusión [67] y con cambios en el reclutamiento alveolar, de modo que en esta posición es menor la presión precisa en la vía aérea para mantener la apertura pulmonar [69]. Los diferentes estudios clínicos realizados reflejan un aumento significativo de la oxigenación en posición de DP en pacientes con SDRA, sin que se produzcan efectos deletéreos sobre la mecánica pulmonar o la situación hemodinámica [68, 70-74]. Sin embargo, a pesar de la mejoría en la oxigenación y su posible efecto como estrategia ventilatoria protectora del pulmón, no han podido demostrarse cambios en la mortalidad asociados al empleo de la posición de DP [75, 76], por lo que no se puede hacer una recomendación generalizada sobre su uso. Gattinoni y col. incluyeron a 304 pacientes con LPA o SDRA, de los que 152 recibieron tratamiento convencional y 152 ventilación en DP durante 6 horas diarias en un período inferior a 10 días tras la aleatorización. No hubo diferencias en la mortalidad entre los dos grupos (RR 0,84; IC95%: 0,56-1,27), aunque los pacientes en DP tuvieron una mejoría significativa en la oxigenación. 5. Métodos de ventilación alternativos Existen algunos modos de soporte ventilatorio que en el momento actual y debido a una combinación de factores, como son su complejidad técnica, la necesidad de empleo de tecnología específica, en general de alto precio, y no disponible en la mayoría de los centros hospitalarios, y la ausencia de ensayos clínicos que hayan demostrado una clara ventaja en su uso con respecto a la ventilación mecánica convencional. Estos métodos ventilatorios se emplean en algunos centros hospitalarios fundamentalmente como medida de rescate en casos con una mala evolución clínica con el tratamiento convencional. Los métodos quizás más conocidos son el ECMO (extracción extracorporea de CO2) [77, 78] y la insuflación traqueal de gas [79, 80]. La ventilación de alta frecuencia se basa en el empleo de volúmenes corrientes mínimos que dan lugar a excursiones muy pequeñas de la presión alveolar, con frecuencias respiratorias muy elevadas, mientras que se mantiene el pulmón abierto con niveles elevados de PEEP. Esta técnica tiene una clara base fisiopatológica como método ventilatorio protector del pulmón, sin embargo hasta el momento sus resultado son muy dispares, claramente mejores en el caso del SDRA en neonatos y además tiene una especial dificultad, al igual que todos estos métodos alternativos, que supone la necesidad de equipos especiales, que en general tienen un coste muy elevado [81-85]. La ventilación líquida parcial se basa en el empleo de agentes líquidos biológicamente inertes con alta solubilidad para el oxígeno y dióxido de carbono, y que no producen reacciones titulares al contacto. El agente más usado es el perflubron, que tiene el potencial para mantener abiertas las zonas pulmonares previamente colapsadas y deficientes en surfactante por dos mecanismos: reducción de la tensión superficial en la interfase y por la propia distensión física por la introducción en el espacio alveolar de líquido no compresible [34, 86-88]. 4. DESCONEXIÓN DE LA VENTILACIÓN MECÁNICA En ninguno de los ensayos clínicos aletorizados realizados para valorar la eficacia de los diferentes métodos de desconexión de la ventilación mecánica se ha demostrado un comportamiento diferente de los pacientes con SDRA [8995]. No se ha objetivado, una vez que estos pacientes han alcanzado una situación clínica que permita plantearse su desconexión, ni un mayor tiempo a la extubación, ni una mayor tasa de fracaso en la misma. Por tanto el proceso de desconexión debe ajustarse a las pautas habituales. 220 01-SEPSIS copia 18/4/06 10:12 Página 221 CAPÍTULO 23: LESIÓN PULMONAR AGUADA EN LA SEPSIS: MANEJO VENTILATORIO Frecuentemente en los pacientes con SDRA se presenta la polineuropatía-miopatía del paciente crítico, que asociada con la fibrosis pulmonar residual condiciona en ocasiones la necesidad de un soporte ventilatorio prolongado. Por el momento no se ha resuelto la controversia de si en estos pacientes, cuando precisan soporte ventilatorio prolongado o manifiestan dificultades para la desconexión, la traqueostomía acorta su tiempo de ventilación mecánica sin empeorar su pronóstico a largo plazo [96, 97]. 5. CONCLUSIÓN Como conclusión podemos establecer que el manejo de los parámetros ventilatorios de los pacientes con LPA o SDRA debe ser individualizado en función de sus datos de mecánica pulmonar. Una buena aproximación clínica se obtiene de la observación de la curva de Presión-Volumen o del análisis de las curvas dinámicas de presión. Como principios fundamentales del manejo podemos tener en cuenta las siguientes líneas básicas: • • • • Evitar la tensión transestructural excesiva limitando la presión transpulmonar. Evitar el empleo de Pa superior a 30 cm de H2O. Empleo de un volumen corriente inferior a 10 ml/kg de peso ideal Evitar el colapso pulmonar, mediante el empleo de niveles adecuados de PEEP, maniobras de reclutamiento pulmonar o posición de decúbito prono. • Hay un posible efecto beneficioso asociado al empleo de los métodos de ventilación mecánica controlados por presión. 6. BIBLIOGRAFÍA 1. Frutos-Vivar F, Nin N, Esteban A. Epidemiology of acute lung injury and acute respiratory distress syndrome. Curr.Opin.Crit Care 2004;10:1-6. 2. Doyle RL, Szaflarski N, Modin GW, Wiener-Kronish JP, Matthay MA. Identification of patients with acute lung injury. 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Existe una reducción del flujo en el músculo miocárdico y esquelético y, sobre todo, en el lecho esplácnico. Este hecho condiciona que, en muchos casos, aparezca un deterioro de la función renal en este contexto. El shock séptico requiere una reposición de volumen rápida y vigorosa. Ya el estudio de Rivers y colaboradores [1] demostró cómo un tratamiento agresivo de los pacientes durante las primeras seis horas de evolución, antes incluso del ingreso en medicina intensiva, condicionaba una mayor supervivencia de los pacientes. La diuresis, como expresión final de correlación entre perfusión y funcionalismo renal, está presente en todos los índices precoces de valoración del estado hemodinámico en la sepsis y en todos los objetivos terapéuticos. En este contexto, la oliguria es un índice clásico de hipoperfusión global y conseguir una diuresis superior a 0,5 mL/kg/h es uno de los objetivos terapéuticos recomendados en este trabajo [1]. Desgraciadamente, al igual que con la dopamina, múltiples fármacos y terapéuticas encaminadas a la “protección” renal en la sepsis han fracasado [2]. Por ello, si los objetivos de mejoría global de la perfusión tisular no se consiguen precozmente, la función renal suele deteriorarse en el contexto de la sepsis grave. Aunque detectar el fracaso renal agudo (FRA), especialmente en sus estadios más precoces, es problemático [3]; debemos asumir que el FRA es un problema común en pacientes sépticos. En el estudio que realizó el grupo de trabajo de cuidados intensivos nefrológicos de la SEMICYUC, en que participaron 41 servicios de medicina intensiva del país [4], la incidencia de FRA fue del 5,6%. Esta incidencia se elevó al 8,6% cuando no se consideraron los pacientes coronarios, con incidencia significativamente menor (1%). Además, este fracaso suele producirse en el seno del síndrome de disfunción multiorgánica (SDMO), con el consiguiente aumento en la mortalidad de los pacientes. En este mismo estudio el 93% de los FRA se acompañaron de uno o más fallos orgánicos. Además la rapidez del deterioro no permite la respuesta adaptativa. El manejo del FRA del paciente crítico es uno de los aspectos que más ha evolucionado en los últimos 25 años. El objetivo del tratamiento es diferente al del paciente con insuficiencia renal crónica, en el que se intenta retrasar al máximo el inicio de la depuración extracorpórea. En el paciente con FRA, intentamos minimizar las complicaciones “metabólicas” que pueden afectar negativamente la evolución de nuestros pacientes; por ello, en este contexto clínico no son directamente aplicables los criterios de “dosificación” de la depuración extrarrenal del paciente crónico. Preferiremos hablar, pues, de “soporte renal”, frente al concepto más simple de “depuración renal”. En este capítulo del curso vamos a centrarnos en el papel de las técnicas continuas de depuración extracorpórea (TCDE) en la sepsis, diferenciando el papel que deben realizar en el soporte renal de este tipo de pacientes (utilidad claramente establecida) del papel “potencial” de soporte en el contexto de la disfunción multiorgánica con o sin FRA. 2. CARACTERÍSTICAS DE LAS TCDE Las técnicas continuas de depuración extracorpórea han ocupado en los últimos años un puesto importante en la depuración renal en las unidades de medicina intensiva (UCIs). En el estudio epidemiológico español antes menciona- 227 01-SEPSIS copia 18/4/06 10:12 Página 228 SEPSIS GRAVE do [4], el 38% de los FRA recibieron tratamientos de depuración extracorpórea. De éstos el 84% fueron TCDE. Este predominio se basa una serie de características que implican ventajas de las TCDE frente a la hemodiálisis intermitente (HDI) en pacientes críticos [5]: la principal es la mayor estabilidad hemodinámica que se logra con su uso; que permite su utilización en pacientes inestables, en los que la HDI es muy difícil de realizar. La TCDE es un tratamiento lento y continuado que evita los bruscos cambios en la volemia y en las concentraciones de electrolitos que se producen con la técnica convencional. La eliminación gradual y continua de agua y metabolitos tóxicos permite una gran flexibilidad en el manejo hidroelectrolítico, generando «espacio» para la administración de nutrición artificial completa y medicación intravenosa [5]. Además, puede generar una mejoría en el intercambio gaseoso por disminución de la presión hidrostática y por mejora de las presiones de llenado ventricular [6]. Otra ventaja de las técnicas continuas es el control metabólico que conllevan, evitando los niveles elevados de urea, con eliminación brusca, que se aprecian con la HDI. Con la utilización juiciosa de los fluidos de reposición, la concentración de electrolitos se puede aumentar o disminuir de forma gradual, independientemente de los cambios en el volumen corporal total de agua [7]. Otras ventajas potenciales incluyen un bajo volumen sanguíneo extracorpóreo, menor activación del complemento (en base al uso de membranas más biocompatibles), eliminación preferente de líquido del espacio intersticial, y tasa de complicaciones muy escasa [8]. Todo ello, unido al hecho de que las TCDE en sus diversas modalidades permiten el control de la uremia y el volumen intravascular sin restricción de la ingesta proteica ni de líquidos; así como que no requieren de personal especializado en técnicas de diálisis, las han convertido en unas técnicas ampliamente utilizadas en las UCIs [8, 9]. 2.1. Efectos no renales Ya en la década de los 80, varios autores [10-13] comienzan a detectar efectos beneficiosos de las TCDE que superan a los de ser una buena técnica de depuración renal en pacientes críticos. Algunos datos sugieren que las TCDE pueden influir favorablemente en el curso clínico y, posiblemente, en la evolución de este tipo de pacientes, incluso en ausencia de fracaso renal. Debido a que las TCDE permiten el aporte de nutrientes sin restricción de volumen, pueden suprimir el efecto de la malnutrición sobre la mortalidad de los pacientes críticos [8]. La acidosis láctica, frecuente en este tipo de enfermos, tiene un efecto adverso demostrado sobre la hemodinámica de los mismos. Datos experimentales sugieren que la hiperlactacidemia, independientemente de la acidosis, también ejerce efectos adversos sobre el sistema cardiovascular. Además, la acidosis influye significativamente sobre el estado catabólico de los pacientes con fracaso renal. La corrección de la acidosis con TCDE puede ser beneficiosa en el contexto del paciente crítico [14]. La eliminación neta de fluidos con la técnica, en pacientes hipervolémicos, puede mejorar el rendimiento cardiaco al inducir cambios en la precarga, conduciendo a un punto más adecuado en la curva de Starling [6]. Además, el balance hídrico negativo puede tener su influencia beneficiosa sobre el edema pulmonar intersticial y la presión hidrostática en la circulación pulmonar, incluso en pacientes con SDRA, mejorando el intercambio gaseoso [11, 12]. Un beneficio potencial adicional [15] se relaciona con el aclaramiento de sustancias circulantes de peso molecular medio-alto (0,5-50 KD) como los mediadores de inflamación (citoquinas, eicosanoides, anafilotoxinas, etc.), involucrados en la patogénesis del síndrome de distrés respiratorio agudo (SDRA) y el síndrome de disfunción multiorgánica (SDMO). Estudios retrospectivos y no controlados han demostrado un beneficio en la hemodinámica y el intercambio gaseoso tras la instauración de la TCDE en varias situaciones clínicas, tales como shock cardiogénico refractario, shock séptico, SDRA y SDMO [10-13]. Beneficio que no podía ser explicado, o lo hacía sólo en parte, por el impacto de la técnica sobre el balance hídrico. Se ha demostrado la eliminación de varios mediadores inflamatorios con las TCDE, incluyendo el TNF-alfa y el «factor depresor miocárdico» [15]. En modelos animales de shock séptico [16-18], la hemofiltración isovolémica mejoraba la hemodinámica, el intercambio gaseoso y el tiempo de supervivencia. El aclaramiento convectivo de varios mediadores fue demostrado. Además, la infusión de ultrafiltrado de animales sépticos sobre animales sanos provocaba un deterioro hemodinámico y respiratorio similar al observado en modelos de shock séptico. La experiencia inicial de nuestro grupo con las TCDE [9, 19] fue coherente con la evidencia anteriormente referida; con una tolerancia hemodinámica buena en los pacientes, a pesar de que la mayoría de los mismos estaban con infusión de fármacos vasoactivos. Se pudo incluso, en muchos casos, reducir la dosis de fármacos vasoactivos prefundidos. Utilizamos la depuración extrarrenal ante diversas situaciones patológicas: fracaso renal agudo, aislado o en el seno del SDMO; situación de disfunción multiorgánica o SDRA evolucionados, sin fracaso renal; tratamiento de hipotermia accidental; y SDMO incipiente. Apreciamos una diferencia significativa de mortalidad según la indicación de la TCDE (tabla I). La mortalidad en el grupo del SDMO con fracaso renal era superior a la de cualquier otro grupo (p<0,001). Sin considerar esta indicación, no apreciamos diferencias evolutivas entre el resto de grupos de indicación. La mortalidad fue 228 01-SEPSIS copia 18/4/06 10:12 Página 229 CAPÍTULO 24: INSUFICIENCIA RENAL AGUDA Y TÉCNICAS CONTINUAS DE DEPURACIÓN EXTRACORPÓREA EN LA SEPSIS GRAVE Tabla I: Mortalidad encontrada en pacientes sometidos a TCDE en relación a su indicación Indicación HFVVC Nº pacientes Mortalidad FMO con FRA 31 (48,4%) 31 (100%) FMO sin FRA 14 (21,9%) 7 (50%) 3 (4,7%) 1 (33,3%) 11 (17,2%) 2 (18,2%) FRA 4 (6,2%) 0 (0%) Hipotermia 1 (1,6%) 0 (0%) 64 41 (64%) SDRA Indicación precoz Total: HFVVC: Hemofiltración venovenosa continua. FMO: fracaso multiorgánico. FRA: fracaso renal agudo. SDRA: síndrome de distrés respiratorio agudo. nula en situaciones menos críticas (fracaso renal sin SDMO [4 casos] y recalentamiento activo de una hipotermia grave), lo que confirma la buena tolerancia de la técnica en sí misma. Las complicaciones fueron escasas y poco graves. 3. UTILIDAD EN EL MANEJO DEL FRACASO RENAL AGUDO Existen múltiples trabajos que apoyan la utilidad de la técnica en el fracaso renal agudo; incluso en pacientes altamente catabólicos como los sépticos [5, 9, 15, 20]. Aunque la alta capacidad de eliminación de fluidos con estas técnicas no se cuestiona (el balance hídrico obtenido se puede adaptar a la situación de cada paciente y a cada momento evolutivo), está menos definido el aclaramiento de solutos necesario para conseguir el mejor control metabólico del paciente. Algunos trabajos que han iniciado profilácticamente el tratamiento dialítico, sugieren que mantener las cifras de nitrógeno ureico por debajo de 100-120 mgr/dL mejora la supervivencia en el fracaso renal agudo [5, 21]. En esta misma línea, un trabajo que comparaba dos técnicas continuas (espontánea y con bomba), demostró una mejor supervivencia al aumentar el aclaramiento de urea desde 7,5 hasta 15 litros al día [8]. Parece, pues, que el objetivo terapéutico debería estar en conseguir los aclaramientos antes mencionados, fácilmente obtenibles con la hemofiltración continua (especialmente con las técnicas venovenosas con bomba). Además, existe evidencia de que el control metabólico obtenido con TCDE (venovenosa o arteriovenosa con diafiltración) es superior al obtenido con hemodiálisis convencional, por el efecto rebote en la concentración de solutos que se produce con las técnicas intermitentes [5, 7, 8]. Las TCDE presentan varias ventajas cuando se comparan con tratamientos de depuración convencionales, y generalmente se consideran las técnicas de elección para el tratamiento del FRA en pacientes críticos [21, 22]. Sin embargo, aunque facilitan mucho el manejo de estos pacientes, no se ha demostrado claramente si estas técnicas mejoran la supervivencia. Se han publicado muchos estudios que valoran alguna de las técnicas continuas; éstos muestran una amplia variedad de porcentajes de supervivencia (40-80%), que pueden explicarse en parte por la diferencia de los pacientes analizados (patología y nivel de gravedad). Varios estudios recientes han comparado la evolución de pacientes con FRA tratados con hemodiálisis intermitente o con TCDE [23, 24]. La mayoría de los estudios encuentran una tendencia hacia una mejor evolución de los pacientes tratados con alguna de las técnicas continuas; y ninguno de ellos ha mostrado una tendencia positiva a favor de las técnicas intermitentes. La mejoría evolutiva en los pacientes tratados con TCDE parece sugerirse por el hallazgo de supervivencias similares a la de los pacientes tratados con HDI, a pesar de tratarse de pacientes más graves (mayor puntuación APACHE-II y mayor número de fracasos orgánicos). La mayor parte de estudios, retrospectivos, comparaban pacientes tratados con TCDE frente a controles históricos, tratados con HDI. Por lo tanto, otros factores diferentes al mero uso de técnicas continuas han podido influir en el descenso en la mortalidad observado (mejor tratamiento integral, nuevos fármacos, mejoría nutricional, etc). Por otro lado, en todos estos estudios existe un claro sesgo en contra 229 01-SEPSIS copia 18/4/06 10:12 Página 230 SEPSIS GRAVE de las técnicas continuas; ya que muchos pacientes seleccionados para recibir técnicas intermitentes no podían completar el estudio por grave inestabilidad hemodinámica. De los estudios prospectivos y aleatorizados realizados hasta la fecha, el estudio de Mehta [25] presenta graves problemas metodológicos que impiden obtener conclusiones adecuadas: primero la aleatorización fracasó en la distribución de los grupos, ya que los pacientes asignados al grupo de hemofiltración continua presentaban mayor gravedad (de acuerdo a sus valores de APACHE II y III); segundo, existe una limitación seria del poder estadístico del mismo ya que se atribuyó una mortalidad del 70% para el grupo control de diálisis intermitente, cuando la mortalidad real se situó en el 40-50%; tercero, los pacientes con tensión arterial media (TAM) inferior a 70 mmHg fueron excluidos del estudio (población que más se podría haber beneficiado del uso de una TCDE); cuarto, se permitía el cruzamiento de pacientes. A pesar de todo, el grupo de pacientes sometido a TCDE que sobrevivió presentó una mejoría evolutiva en su función renal (92,3% frente a 59,4%; p<0,01). El otro estudio aleatorizado de un cierto volumen de pacientes (100 pacientes) [26], encontró un descenso del 15% en la mortalidad del grupo sometido a TCDE (no significativo). Algunos pacientes del grupo de diálisis intermitente tuvieron que ser excluidos del análisis por inestabilidad hemodinámica grave. Si se hubieran incluido, la disminución de la mortalidad en el grupo de TCDE habría ascendido hasta más del 20%. En un reciente metaanálisis publicado [27] con todos los estudios realizados hasta el momento (13 estudios, con 1.400 pacientes) se encuentra que cuando se comparan pacientes con similar nivel de gravedad, la disminución de la mortalidad hospitalaria con las técnicas continuas es claramente significativa (p<0,01). Además de ello, en estos estudios se demuestra que la recuperación del FRA es significativamente mejor y más rápida cuando se utilizan las técnicas continuas. En cuanto a los criterios de “dosificación” de la depuración extrarrenal, inicio y retirada de la misma, varios estudios “clásicos” parecían orientar hacia la idea de que una mayor cantidad de tratamiento dialítico condicionaba una mayor supervivencia [28]. Existen algunos trabajos recientes que arrojan alguna luz al respecto. Parece que una mayor cantidad de depuración se correlaciona con una mejoría pronóstica. En este sentido, el reciente trabajo prospectivo y aleatorizado de Ronco y col. [29] demuestra en un grupo de 425 pacientes críticos con FRA que, al menos cuando usamos membranas de polisulfona, el volumen de hemofiltrado horario debe ser superior a 35 mL/Kg, consiguiendo un descenso significativo en la mortalidad de estos pacientes (p<0,0007) a los 15 días de haber suspendido la TCDE. El análisis se hizo por intención de tratar, y compararon 3 volúmenes de hemofiltración horaria: 20, 35 y 45 mL/Kg. La diferencia de mortalidad se encuentra entre el primero de los grupos y los dos restantes; aunque en el grupo de pacientes sépticos, la dosis que conlleva una menor mortalidad es la de 45 mL/Kg (análisis posterior). Otros autores, con diferente metodología de trabajo, no han obtenido las mismas conclusiones [30]. Este principio también debe extenderse al uso de técnicas intermitentes. El grupo de Schiff y col. ha demostrado una mejor supervivencia y recuperación del FRA cuando la diálisis convencional se realiza de forma diaria, frente a la cadencia alterna clásica [31]. Estos autores realizan un estudio prospectivo de asignación no aleatorizada (aunque alternante) sobre 146 pacientes críticos con FRA, a los que someten alternativamente a un tratamiento de HDI a días alternos frente a una HDI diaria. El objetivo primario fue valorar la supervivencia a los 14 días de la última sesión de HD. Existió un cierto enmascaramiento hasta el final de la primera sesión de HDI. La distribución entre grupos fue homogénea, aunque la gravedad de los mismos no parecía excesiva. La duración y eficacia de cada sesión de HDI fue similar entre grupos. La HDI diaria provocó menos episodios de hipotensión arterial, y condujo a un mejor control de la uremia, y a una resolución más rápida del FRA (9 ± 2 vs 16 ± 6 días; p=0,001). La mortalidad, en base al análisis de la intención de tratar, fue del 28% frente al 46% en el grupo de HDI a días alternos (p=0,01). Asimismo, la HDI diaria condicionó un menor desarrollo de síndrome de respuesta inflamatoria sistémica (SRIS) y sepsis, insuficiencia respiratoria y sangrado gastrointestinal; así como menor progresión del FRA de no oligúrico a oligúrico. La idea de hacer más “continuas” las técnicas intermitentes ha llevado a algunos grupos a idear la técnica SLEDD (“Slow low-efficient daily dialysis”) que podría tener utilidad en algunos contextos. Consiste básicamente en una HDI llevada a cabo con bajo flujo sanguíneo y de líquido de diálisis, durante más tiempo (6-12 horas diarias) [32]. Esta técnica ofrece mayor estabilidad hemodinámica, mejor corrección de la hipervolemia y un control metabólico más adecuado que las técnicas intermitentes clásicas. Del mismo modo, un inicio más precoz de la TCDE en el seno del episodio de FRA parece conllevar una mejoría pronóstica. Aquí destacamos el estudio de Gettings [33], que demuestra, en un grupo de 100 pacientes traumatizados con FRA, que el inicio de la depuración con niveles de urea inferiores a 60 mgr/dL mejora la supervivencia de estos pacientes, que presentaban un similar nivel de gravedad (puntuación de ISS, puntuación en la escala de Glasgow de nivel de conciencia, incidencia de shock en el momento del ingreso, etc.) y de aclaramiento de creatinina antes de introducir la TCDE. La introducción de la hemofiltración en fases más precoces de enfermedad (niveles menores de BUN) implica una mejoría pronóstica (supervivencia del 80% en el grupo de introducción precoz y del 61% en el de introducción tardía, p=0,04). Otros autores también han encontrado una mejor evolución en el grupo de pacientes con inicio más 230 01-SEPSIS copia 18/4/06 10:12 Página 231 CAPÍTULO 24: INSUFICIENCIA RENAL AGUDA Y TÉCNICAS CONTINUAS DE DEPURACIÓN EXTRACORPÓREA EN LA SEPSIS GRAVE precoz de la depuración extracorpórea; así como mayor mortalidad en el grupo de pacientes tratados con diuréticos en este contexto, para controlar la oliguria inicial [9, 29]. 4. UTILIDAD EN EL MANEJO DEL SÍNDROME DE DISFUNCIÓN MULTIORGÁNICA Como comentábamos al principio del capítulo, la utilidad potencial de las TCDE en el seno del SDMO comenzó a evidenciarse desde el inicio de la generalización de su uso en pacientes críticos. Barzilay y col. [10] analizan cuatro grupos de pacientes con SDMO debido a sepsis. Los del grupo 1 (n=8) recibieron terapia convencional, el grupo 2 (n=14) fue tratado con hemofiltración arteriovenosa continua, el tercero (n=6) con hemodiafiltración arteriovenosa continua, y el cuarto (n=11) con plasmaféresis añadida a la hemodiafiltración. Encuentran un descenso estadísticamente significativo en la mortalidad desde el 87% del grupo 1 hasta el 71% en el segundo, 50% en el tercero y 36% en el cuarto. El estudio es retrospectivo y en el artículo no se encuentran suficientes datos de comparación entre los diferentes grupos de tratamiento. Coraim y col. [11], en un grupo de pacientes que tras cirugía cardiaca desarrollaron «síndrome postreperfusión», encontraron una mortalidad del 33% comparada con un 68% en un grupo control; aunque el estudio presenta problemas metodológicos serios y el grupo control, aunque vagamente definido, presenta mayor gravedad que el grupo de estudio. Encontraron además un aumento del gasto cardiaco, de la presión arterial media y de la resistencia vascular sistémica (RVS), con descenso de la resistencia vascular pulmonar (RVP). Estos autores también encontraron un descenso en los niveles de lactato sanguíneos. Sin embargo, la observación más interesante fue la disminución de los niveles del factor depresor miocárdico, que descendió en su estudio desde 70±16 unidades hasta 33±1. Estos investigadores concluyeron que la eliminación de mediadores tóxicos con la hemofiltración disminuía el deterioro orgánico y mejoraba la mortalidad. Cosentino y col. [13], realizan un estudio aleatorizado sobre 15 pacientes con SDRA, a 9 de los cuales someten a hemofiltración continua. Encuentran una reducción de la mortalidad en el grupo hemofiltrado desde el 83% hasta el 44%; aunque el escaso número de pacientes y la falta de información en el artículo acerca de los criterios de aleatorización y nivel de gravedad de los dos grupos hacen difícil extraer conclusiones. Gotloib y col. [12] encuentran una mejoría en los parámetros hemodinámicos analizados en un reducido grupo de pacientes con SDRA secundario a sepsis grave. Garzia y col. [34] encontraron aumento del gasto cardiaco con disminución de RVS, RVP y presión arterial media, aunque en el estudio se realizaron intentos (volumen y soporte inotrópico) para optimizar la situación hemodinámica hasta alcanzar «un estado de consumo de oxígeno no dependiente del flujo», hechos que podrían haber influido en los resultados encontrados de presiones y resistencias. Sander y col. [35] realizan un estudio aleatorizado sobre 28 pacientes que habían sufrido cirugía abdominal mayor, con criterios de SRIS, a los que someten a hemofiltración continua durante 48 horas. Encuentran una mejoría hemodinámica clara, con disminución de la mortalidad desde el 31% en el grupo control, hasta el 8% en el tratado. También encuentran una eliminación marcada de TNF e IL-6, aunque no encuentran disminución de sus niveles séricos, frente al grupo control. Riegel y col. [36], en otro estudio controlado sobre 24 traumatizados graves (ISS superior a 27 puntos) con SRIS, encuentran un aumento significativo de la tensión arterial media, la RVS y la extracción tisular de oxígeno. Nuestro grupo realizó un estudio prospectivo, controlado y aleatorizado en un grupo de pacientes politraumatizados graves en situación de disfunción multiorgánica «incipiente» y sin fracaso renal [37]. Analizamos prospectivamente el efecto específico de la HFVVC en la hemodinámica y la función respiratoria de estos pacientes, prolongando el periodo de valoración hasta las 48 horas. La HFVVC mejoró significativamente la tensión arterial media (p=0,0001) (Figura 1) y las RVS (p=0,0003) (Figura 2), sin cambios en la presión venosa central (PVC) ni en la presión capilar pulmonar (PCP). El gasto cardiaco tampoco cambió durante el estudio. Al analizar los parámetros respiratorios y de transporte de oxígeno, confirmamos las experiencias de otros autores, con mejoría clara de la oxigenación y la ventilación en los pacientes hemofiltrados (Figuras 3 y 4). Apreciamos asimismo un aumento significativo de la extracción periférica de oxígeno. Este hecho podría reflejar una mejoría en el flujo sanguíneo, con una mejor redistribución a nivel periférico, hasta células previamente hipóxicas. En nuestro estudio, además, obtuvimos un descenso relativo de la mortalidad del 15% en el grupo sometido a hemofiltración continua. Más recientemente, otros autores [38] valoran (en un estudio prospectivo de cohortes) si la TCDE intermitente de alto volumen tiene algún impacto sobre la mortalidad. Analizan los resultados obtenidos sobre 306 pacientes graves (52% oligúricos), a los que someten precozmente (en las primeras 48 horas tras el ingreso) a sesiones intermitentes de HFVVC de alto flujo (3.780 ml/h de media), que consiguen recambios globales de 100 litros de fluidos. Encuentran una mortalidad significativamente menor a la prevista en base al APACHE II, SAPS II e índice de Liaño en todos los grupos pronósticos. Honoré y col. (39), en un grupo de 20 pacientes con fracaso circulatorio grave secundario a shock séptico que no respondía a tratamiento convencional de último escalón, valoran la respuesta a un ciclo de hemofiltración de alto volumen (35 litros en 4 horas), seguido de 4 días al menos de hemofiltración convencional (1 litro a la hora de ultrafiltrado). Analizan mortalidad el 28º día, así como la respuesta hemodinámica y metabólica a dicho tratamiento. Definen un grupo de 11 pacientes como “respondedores”, en base a la respuesta del índice cardiaco, la evolución positiva de 231 01-SEPSIS copia 18/4/06 10:12 Página 232 SEPSIS GRAVE 110 TAM HFVVC TAM CONTROLES 100 90 80 P<0.0001 70 -6 0 6 12 24 72 horas 48 Fig. 1. Evolución de la tensión arterial media (PAM) en los pacientes estudiados. Encontramos una mejoría significativa (varianza de medidas repetidas) en el grupo tratado con hemofiltración (HFVVC). 1800 1700 1600 1500 1400 1300 1200 RVS HFVVC RVS CONTROLES 1100 1000 900 P<0.003 -6 0 6 12 24 48 72 horas Fig. 2. Resistencia vascular sistémica (RVS) en los pacientes tratados con hemofiltración (HFVVC) y en los controles. Este parámetro mejoró significativamente (varianza de medidas repetidas) en el grupo de HFVVC. 232 01-SEPSIS copia 18/4/06 10:12 Página 233 CAPÍTULO 24: INSUFICIENCIA RENAL AGUDA Y TÉCNICAS CONTINUAS DE DEPURACIÓN EXTRACORPÓREA EN LA SEPSIS GRAVE 220 Pa O2MO2 HFVVC Pa O2FiO2 CONTROLES 200 180 160 140 120 100 P<0.0001 80 -6 0 6 12 24 48 72 horas Fig. 3. Evolución del cociente PaO2/FiO2 en los pacientes tratados con hemofiltración (HFVVC) y en los controles. Este parámetro mejoró significativamente (varianza de medidas repetidas) en el grupo de HFVVC. 50 Pa CO2 HFVVC Pa CO2 CONTROLES 45 40 35 P<0.05 30 -6 0 6 12 24 48 72 horas Fig. 4. Evolución de la paCO2 en los pacientes tratados con hemofiltración (HFVVC) y en los controles. Este parámetro disminuyó significativamente (varianza de medidas repetidas) en el grupo de HFVVC, sin que se introdujeran cambios en los parámetros ventilatorios. 233 01-SEPSIS copia 18/4/06 10:12 Página 234 SEPSIS GRAVE la acidemia, y el descenso en los requerimientos de fármacos vasoactivos. La mortalidad en este grupo es del 18%. La mortalidad global es inferior a la prevista (p<0,05) en base a APACHE II, nivel de lactato en sangre, y número de fracaso de órganos. Observan que el grupo de “respondedores” es sometido a la TCDE de forma más precoz, y el volumen de ultrafiltrado por kilogramo de peso es significativamente superior al del grupo de “no respondedores”. En otro estudio reciente [40] en el que se analiza la evolución hemodinámica y la de varios mediadores inflamatorios, cuando a un grupo de pacientes con shock séptico y SDMO se les somete de forma aleatorizada y alterna a un ciclo corto (8 horas) de una hemofiltración de alto volumen (6 litros a la hora) o a un ciclo de 8 horas de hemofiltración convencional (1 litro/hora), encuentran que ambas técnicas mejoran de forma significativa la hemodinámica de estos pacientes (disminución de la dosis de noradrenalina necesaria para mantener la presión arterial media por encima de 70 mmHg) y disminuye la concentración de varios mediadores inflamatorios analizados. La técnica de alto volumen acentúa los efectos beneficiosos encontrados. Otros autores [41] han encontrado resultados similares, con tendencia hacia una mejoría evolutiva en el contexto del paciente con shock séptico. Dadas nuestras experiencias con la HFVVC en el SDMO postraumático, decidimos poner en marcha un estudio prospectivo de cohortes donde evaluamos la supervivencia de pacientes politraumatizados graves con SDMO incipiente y sin fracaso renal, en los que se introdujo una HFVVC. Desde enero del año 2000, consideramos candidato a HFVVC a todo paciente traumatizado grave (consideramos como tal todo paciente con puntuación ISS al ingreso superior a 25 puntos) que desarrolla SDMO (puntuación en la escala SOFA superior a 6 puntos, sin considerar puntuación neurológica, por las dificultades de valoración en pacientes bajo sedoanalgesia) y sin fracaso renal agudo (puntuación SOFA renal de cero), que obligaría a instaurar la HFVVC por ese motivo. Consideramos incipiente al SDMO cuando la puntuación SOFA se desarrolla tras 24 horas del trauma y antes de transcurridas 48 horas del mismo. Los pacientes que cumplen estos requisitos son sometidos, además del tratamiento convencional, a un ciclo de HFVVC durante siete días. La técnica se lleva a cabo con un protocolo uniforme, membrana de AN69 que se cambia cada 24 horas como máximo, monitor Prisma (Hospal), balance neutro con la técnica y volumen de efluente superior a 1 litro a la hora. En el grupo de tratamiento valoramos la edad, la puntuación del Injury Severity Score (ISS) [42] y del Trauma Score Revisado (TSR) [43]. Asimismo consideramos el tiempo de estancia en UCI, las complicaciones en la evolución (especialmente las relacionadas con la técnica empleada), y la evolución de los pacientes (alta o exitus). Comparamos finalmente la supervivencia “real” de los mismos con la supervivencia “esperada” en base a metodología TRISS [44]. Esta metodología (con el uso de estadísticas Z y M) estima la probabilidad de supervivencia individual de los pacientes traumatizados en base a una fórmula que incluye unos coeficientes de valoración derivados de análisis de regresión logística de Walker-Duncan y aplicados en base a los datos obtenidos de los miles de pacientes analizados en el “Major Trauma Outcome Study” (MTOS). La mortalidad obtenida del MTOS cambia a lo largo del tiempo, por lo que estos coeficientes también irán cambiando. La fórmula incluye los valores obtenidos del ISS, TSR y la edad (con 55 años como edad de corte). El ISS (con sus actualizaciones periódicas) se considera como el índice anatómico estándar para valorar la gravedad del trauma. Considera las peores puntuaciones del AIS [42] de las tres regiones anatómicas más afectadas. El TSR es una escala fisiológica que valora 3 parámetros (GCS, TAS y frecuencia respiratoria) para cuantificar la gravedad del trauma. Con los primeros 81 pacientes incluidos, observamos una edad media de 41 ± 12 años (rango de 14 a 74). El ISS medio de 43 ± 10 puntos (rango 26 a 66). El TSR pronóstico, de 5,65 ± 1,73 puntos (rango desde 0 a 7,8). La estancia media de los pacientes fue de 25 ± 14 días. Cuando comparamos la supervivencia real (86%) con la esperada en base a la metodología TRISS (59%), encontramos un aumento en la supervivencia de los pacientes sometidos a HFVVC (p<0,05); y esto a pesar del sesgo del estudio, que incluye sólo a aquellos pacientes que desarrollan SDMO precoz (con mortalidad superior a la estimada en la muestra general (Figura 5). En este contexto de valoración del beneficio evolutivo de las TCDE en la sepsis, algunos autores están utilizando técnicas que potencian la adsorción de moléculas frente a la eliminación convectiva [45-48]. Uno de los sistemas con los que se está trabajando más recientemente consiste en separar el plasma sanguíneo con un plasmafiltro y entonces regenerarlo, antes de devolverlo al paciente, utilizando uno o varios cartuchos de resinas sintéticas. Las experiencias iniciales en pacientes sépticos son muy alentadoras. Ante estos hallazgos clínicos “evidentes”, se ha postulado sobre los mecanismos básicos en los que se sustentan dichos hallazgos. Las hipótesis más importantes se basan en dos mecanismos (posiblemente interrelacionados). El primero de ellos sería una mejoría en la microcirculación debida a la eliminación preferente de líquido intersticial (característica “intrínseca” a estas técnicas); con una mejoría del juego de presiones a nivel tisular. Este mecanismo podría explicar la mejoría respiratoria que se evidencia con el uso de estas técnicas, e incluso la mejoría de la microcirculación que parece reflejar el aumento en la extracción de oxígeno que encuentran muchos autores, pero no justificaría 234 01-SEPSIS copia 18/4/06 10:12 Página 235 CAPÍTULO 24: INSUFICIENCIA RENAL AGUDA Y TÉCNICAS CONTINUAS DE DEPURACIÓN EXTRACORPÓREA EN LA SEPSIS GRAVE 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 p<0.05 86 59 Supervivencia Real Supervivencia esperada Fig. 5. Comparación entre la supervivencia encontrada en nuestra serie (supervivencia real) y la supervivencia esperada en base a la metodología TRISS. Encontramos una mortalidad significativamente inferior a la esperada en el grupo de pacientes sometidos a HFVVC. inicialmente la mejoría hemodinámica. El segundo mecanismo, que es el que está promoviendo un mayor número de experiencias en la literatura, sería el de la eliminación de mediadores inflamatorios. Usando una variedad de modelos animales [16-18, 49] y estudios en humanos [49, 50], muchos investigadores han intentado demostrar las posibles ventajas de las técnicas continuas en la eliminación de mediadores inflamatorios. De los datos disponibles se sabe que muchos mediadores pueden ser eliminados (TNFalfa, IL-1, IL-6, IL-8, fracciones del complemento, etc.). Se ha demostrado que las macromoléculas se eliminan mejor por convección que por difusión. Consecuentemente, si el objetivo es eliminar sustancias de alto peso molecular, entre las que se encuentran las citoquinas proinflamatorias, se debe optimizar el mecanismo convectivo [49, 50]. Incluso se están buscando membranas con mayor capacidad de eliminación convectiva. Además, las características de la membrana usada para la HFVVC puede ser un factor importante en el aclaramiento de citokinas [49]. El uso de diferentes membranas puede conllevar un aclaramiento diferente de las mismas. Se ha demostrado «in vitro» que la membrana de poliacrilonitrilo (PAN) es dos o tres veces más efectiva que las de polisulfona o poliamida en el aclaramiento de TNF. La transferencia de TNF con este tipo de membranas es superior a la que aparece en el líquido ultrafiltrado, sugiriendo una adsorción del mismo por parte de la membrana. Utilizando membranas de PAN «in vivo», muchos autores han encontrado eliminación de TNF e interleuquinas [16]. Un problema con las membranas de depuración extracorpórea es su posible capacidad para inducir producción de citokinas; hecho que podría ser deletéreo en este contexto [49]. Los autores encontraron, utilizando un modelo «in vitro» en el que se incubaba sangre con fragmentos calibrados de membranas de cuprofán y PAN, que sólo la membrana de cuprofán provocaba un aumento de los niveles de IL-1, IL-6 y TNF. No se observó tal efecto con los fragmentos de PAN. Estos autores atribuyen esta elevación a una activación de la cascada del complemento, tras el contacto con la membrana de cuprofán. Hornych y col. [51] analizan en un grupo de pacientes urémicos la posible inducción de la liberación de los leucotrienos B4 y C4, así como del tromboxano B2 con membranas de cuprofán y PAN. La hemodiálisis con cuprofán inducía una leucopenia marcada precoz, así como un incremento significativo de los eicosanoides determinados. Con la membrana de PAN no se produjo tal efecto. Algunos autores, incluso, encuentran mayor mortalidad y mayor incidencia de infecciones bacterianas en el grupo de pacientes tratados con membranas de cuprofán, frente al grupo tratado con membranas de PAN. Por otro lado, Salmon y col. [52] analizan la posible activación del sistema de contacto y la vía intrínseca de la coagulación en pacientes bajo hemofiltración venovenosa continua con membrana de PAN. Estos autores tampoco encuentran una activación del sistema de contacto con el uso de esta membrana. Existen algunos estudios aleatorizados que analizan específicamente este aspecto. Los estudios clásicos de Hakim y col. [53] y Schiffl y col. [54] demuestran que el uso de la membrana de cuprofán (frente a la de AN69) afecta negativamente a la supervivencia, la aparición de sepsis, la duración de la oliguria y a la recuperación de la función renal 235 01-SEPSIS copia 18/4/06 10:12 Página 236 SEPSIS GRAVE de los pacientes críticos sometidos a depuración extracorpórea. Himmelfarb y col. [55] ampliaron el estudio clásico de Hakim, confirmando la diferencia significativa en la supervivencia y la recuperación renal de pacientes con fracaso renal agudo. Recientemente, sin embrago, los estudios de Jörres [56], Gastaldello [57] y Albright [58] no encuentran diferencias en la mortalidad y recuperación de la función renal con el uso de membranas biocompatibles frente a incompatibles. Es importante señalar que en el primero de los estudios mencionados se compara el uso de cuprofán con la membrana de PMMA (la más liberadora del complemento de las consideradas compatibles), y los otros dos usan la membrana de diacetato de celulosa como ejemplo de membrana bioincompatible. Si analizamos conjuntamente todos los pacientes tratados con cuprofán frente a los tratados con membranas sintéticas o de diacetato de celulosa, la mortalidad es significativamente mayor en el grupo de cuprofán. Por ello, no parece razonable el uso de cuprofán en la depuración renal del paciente crítico con FRA. Cuando buscamos potenciar la eliminación de mediadores inflamatorios, las diferencias basadas en el tipo de membrana utilizada son aún más acusadas. Experimentos de hemofiltración con la membrana AN69 (poliacrilonitrilo en gel) han demostrado una adsorción considerable de TNF e IL-1. Esta capacidad adsortiva se satura con el tiempo. En el estudio de Van Bommel y col. [24] con membranas de poliacrilonitrilo, el coeficiente de aclaramiento del TNF aumentó significativamente (in vitro) tras 24 horas de hemofiltración con la misma membrana (desde 0,01 ± 0,003 hasta 1,0 ± 0,01). Algunos autores actualmente utilizan tasas de filtración de 100 L/día, para aumentar el aclaramiento de mediadores, en sus pacientes con disfunción multiorgánica. Sin embargo, muchos asuntos prácticos quedan aún por resolver cuando se utilizan tasas de hemofiltración tan elevadas, y ya existe evidencia [59] de una eliminación significativa de vitaminas hidrosolubles con el uso de TCDE de alto volumen. No debemos olvidar la importante capacidad adsortiva de algunas membranas, capaces de eliminar por esta vía importantes cantidades de citoquinas. Por ello, otros autores entre los que me encuentro, propugnan unos volúmenes de UF no tan elevados, con recambio frecuente de membranas. En el reciente trabajo de Cole y col. [40], la evolución hemodinámica y de varios mediadores inflamatorios analizados no es tan diferente entre una técnica convencional (1 litro de ultrafiltrado a la hora) y una de alto flujo (6 litros a la hora); utilizando por supuesto membranas de AN69. Por otro lado, aunque pueden encontrarse mediadores inflamatorios en el filtrado o dializado de las técnicas continuas, estaría pendiente demostrar que esta eliminación produzca un descenso significativo en sus niveles séricos o que exista una mejoría clínica de la respuesta inflamatoria. En este sentido, múltiples autores han confirmado la utilidad de las TCDE en la eliminación “significativa” de varios mediadores inflamatorios: Hofmann y col. [60], en un estudio observacional sobre 16 pacientes a los que someten a hemofiltración de 2 litros/hora, encuentran una importante eliminación de algunos factores del complemento con la técnica aplicada, tanto en el grupo de pacientes como en el de voluntarios sanos (con un aumento significativo de la presión arterial media y las RVS). Estos resultados están en concordancia con los de otros estudios en los que también se demostraba la eliminación del factor C3a y el factor D con TCDE. Braun y col. [61], en un estudio aleatorizado sobre 30 pacientes sépticos, encuentran una disminución significativa de los niveles plasmáticos de TNF, IL-6 y Complejo Terminal del Complemento (TCC) con el uso de TCDE. Ronco [62] en un estudio de laboratorio sobre pacientes sanos, encuentra eliminación del factor Activador Plaquetario (PAF), con descenso de sus niveles plasmáticos. Heering y col. [63], en un estudio controlado sobre 33 pacientes a los que someten a 72 de horas de hemofiltración continua, encuentran eliminación importante de varios mediadores, con mejoría hemodinámica de los pacientes. En nuestro estudio controlado sobre pacientes traumatizados graves con SDMO incipiente [50], valoramos la evolución de los niveles de algunas citokinas y eicosanoides (TNF, IL-6, TX-A2 y LK-B4) a través de su eliminación por hemofiltración continua. Sin embargo, a pesar de una gran eliminación de los 4 mediadores analizados, los niveles séricos de TNF, IL-6 y LK-B4 no disminuyeron significativamente durante el período de estudio. En nuestra experiencia, sólo los niveles del tromboxano-A2 disminuyen significativamente en el grupo sometido a hemofiltración (Figura 6). Esta evidencia de “modulación” del sistema inmunológico ha conducido a postular la “teoría de los picos”, que se basa en el concepto de que estas técnicas poseen la capacidad de eliminar sustancias tanto proinflamatorias como antiinflamatorias de forma genérica y autorregulada, ya que eliminan sustancias en relación a su concentración plasmática en cada momento. Este hecho conduciría a una regeneración del sistema inmune y explicaría el descenso de estos mediadores-marcadores inflamatorios “distales” a pesar de una relativamente escasa eliminación absoluta porcentual de citoquinas concretas. 5. CONCLUSIONES Creemos que existe suficiente evidencia científica que apoya la utilidad potencial de las TCDE en el seno del shock séptico y de la disfunción multiorgánica de otras etiologías: estas técnicas mejoran de forma clara la hemodinámica y la situación respiratoria de los pacientes, así como parecen mejorar la evolución de los mismos. 236 01-SEPSIS copia 18/4/06 10:12 Página 237 CAPÍTULO 24: INSUFICIENCIA RENAL AGUDA Y TÉCNICAS CONTINUAS DE DEPURACIÓN EXTRACORPÓREA EN LA SEPSIS GRAVE TX-A2 (pg/mL) 50 45 40 40 P=0.03 35 35 30 -6 0 72 24 168 horas Fig. 6. Cambios en las concentraciones medias del tromboxano-A2 (TX-A2) durante el período de estudio. Encontramos un descenso significativo (varianza de medidas repetidas) del mismo en el grupo sometido a hemofiltración. Es importante señalar que son técnicas sencillas y seguras, con la formación y el equipamiento adecuados, y que no existen en la literatura experiencias negativas cuando se utilizan en este contexto clínico. Estos beneficios potenciales podrían deberse a una eliminación-modulación de la cascada inflamatoria (eliminación convectiva y adsortiva), aunque no se pueden descartar otras hipótesis (probablemente complementarias). Es importante señalar asimismo, que la interrelación paciente-membrana extracorpórea es compleja, y que las diferentes membranas y las diferentes tecnologías de depuración presentan resultados distintos, que deben ser valorados. Esperemos que en un futuro muy próximo podamos resolver definitivamente los enigmas que persisten en este campo de la atención al paciente crítico. 6. BIBLIOGRAFÍA 1. Rivers E, Nguyen B, Havstad S, et al. Early Goal-Directed Therapy Collaborative Group. Early goal-directed therapy in the treatment of severe sepsis and septic shock. N Eng J Med 2001; 345: 1368-1377. 2. Lameire NH, De Vriese AS, Vanholder R. Prevention and nondialytic treatment of acute renal failure. Curr Opin Crit Care 2003; 9: 481-490. 3. Bellomo R, Kellum JA, Ronco C. 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A este criterio puede asociarse elevación del INR, e incremento del 100% de los niveles de transaminasas. No obstante, y como veremos, estos signos pueden ser inespecíficos y tardíos con respecto al verdadero inicio de la afectación hepática. La disfunción hepática en la sepsis no es infrecuente, estimándose su incidencia en un 62% de enfermos sépticos ingresados en UCI [2] y en un 0,15% del total de enfermos críticos [3]. Sin embargo, si se excluyen pacientes con hepatopatía o neoplasia, otros autores hablan de un 6 % [4]. El origen principal de la sepsis es el foco abdominal [5], y el agente más frecuente E. coli. La contribución de la disfunción hepática a la mortalidad en la sepsis ha sido estudiada por Russell y col. en una cohorte de 287 pacientes sépticos en UCI. La disfunción hepática mantiene un coeficiente de mortalidad en un modelo de regresión de Cox de 1,3, por debajo de la disfunción vascular y neurológica, y similar a la renal [6]. De ahí, el interés de un adecuado diagnóstico y tratamiento de soporte. 2. PATOCRONIA El hígado puede afectarse por la sepsis en dos momentos cronológicos, generando un daño hepático primario y otro secundario con consecuencias patológicas diferentes [7]. El daño primario obedece a la disfunción orgánica vascular en el inicio de la sepsis. La sepsis grave y el shock séptico pueden provocar hepatitis isquémica por hipoperfusión. El hígado es un órgano relativamente resistente a la isquemia, puesto que se precisa un 70% de reducción del flujo sanguíneo para comprometer su extracción de oxígeno. Cuando esta reserva se agota, la isquemia hepática produce depleción de ATP mitocondrial y necrosis celular centrolobulillar. En función de la masa celular afectada aparecen diferentes fenómenos analíticos y clínicos: aumento de transaminasas de hasta 20 veces, hipoglucemia, alteración de conciencia, acidosis láctica, coagulación intravascular diseminada (CID) e insuficiencia renal [8]. Seeto y col. [9] realizaron un estudio comparativo entre 31 enfermos que presentaron hipotensión mantenida (tensión arterial media menor de 75 mm Hg durante más de 15 minutos) y signos de hepatitis isquémica, frente a pacientes traumatizados con hipotensión pero sin hepatitis. Los resultados mostraron que la hepatitis se relacionaba en un 97% de los casos con la presencia de fracaso cardiaco derecho por lesión subyacente. Concluyen que el fenómeno de la hepatitis isquémica pudiera estar relacionado con un obstáculo al flujo a nivel portal, o por daño crónico de los hepatocitos sometidos a disfunción cardiaca derecha. Este hecho indica que el principal factor de la lesión hepática isquémica puede no ser la hipoperfusión (shock, trauma, etc.), necesitando de otros factores. De hecho, sólo 2 pacientes de 31 presentaron signos de sepsis, con lo que puede concluirse que la isquemia no es el mecanismo predominante de daño hepático en la sepsis. 241 01-SEPSIS copia 18/4/06 10:12 Página 242 SEPSIS GRAVE El daño secundario viene producido por la acción de bacterias y endotoxinas. Esta disfunción celular parece anterior e independiente a los fenómenos hemodinámicos primarios de la sepsis, como se ha demostrado en modelos animales: en ratas, el flujo hepático aumentado no parece prevenir la disfunción hepatocelular [10, 11]. La fisiopatología de esta lesión se explica en el siguiente apartado. 3. FISIOPATOLOGÍA E HISTOLOGÍA La endotoxina bacteriana se une al macrófago hepático, o célula de Kupffer, promoviendo la liberación de citokinas como el TNF-_ y las interleuquinas IL-1 e IL-6. Son estas moléculas quienes ejercen acciones a nivel bioquímico y celular. A nivel bioquímico sobre la captación y transporte de compuestos biliares, y a nivel celular mediante la interacción de diversas células con daño final a través de los neutrófilos [8]. Podemos distinguir dos niveles de lesión: el bioquímico y el celular. 3.1. A nivel bioquímico La formación de bilis es un proceso osmótico que comprende secreción activa de solutos orgánicos e inorgánicos, más un transporte pasivo de agua. El paso limitante en la formación de bilis es la captación de bilirrubina y ácidos biliares a nivel de la porción sinusoidal (vascular) de los hepatocitos. A nivel bioquímico la producción de citokinas origina un transporte alterado de la bilirrubina y ácidos biliares conjugados en las porciones basal y apical de la membrana celular [12]. La causa estriba en un déficit de síntesis de un grupo de proteínas transportadoras de sales biliares, y dependientes de los canales del sodio, conocidas como NTCP [13, 14]. Por otro lado la secreción canalicular tiene lugar principalmente por la acción de la proteína BSEP (bomba secretora de sales biliares) dependiente de ATP [15]; otros sistemas ATP independientes (MRP2, ABCC2, cMOAT) pueden transportar múltiples aniones orgánicos y drogas [16] (Figura 1) Endotoxina Receptores celulares HEPATOCITO OATP OA PL MDR1 OATP OC mRNA mRNA NCTP BA Canaliculo OA HCO3 MRP2 Na K BSEP Bomba ATP dependiente Bomba ATP independiente Núcleo Figura 1. 242 PL: Fosfolípidos OA: Aniones orgánicos BA: Ácidos biliares OC: Cationes orgánicos HCO3: Bicarbonato Inhibición 01-SEPSIS copia 18/4/06 10:12 Página 243 CAPÍTULO 25: EL HÍGADO EN LA SEPSIS La deficiencia de síntesis de estas proteínas se origina por la acción de la endotoxina y citokinas a través de receptores de membrana (RAR), y nucleares como el NF_B y el sistema HNF [12]. La afectación de estos sistemas puede disminuir la transcripción genética para la síntesis de mRNA codificador de proteínas de transporte [17]. Este efecto ha sido estudiado en modelos animales, observándose una inhibición del flujo y la secreción biliar al administrar tanto endotoxina [18], como citokinas [19, 20]. Estos resultados indican que la endotoxina, junto con la liberación de mediadores ocasionada por ella, afecta gravemente el transporte de todos los compuestos órgánicos biliares, mediante un defecto de síntesis. La endotoxemia y las citokinas proinflamatorias también producen una inhibición de la secreción de aniones inorgánicos como el bicarbonato (Figura 1). 3.2. A nivel celular La endotoxemia y el aumento de citokinas originan una mayor expresión de moléculas endoteliales de adhesión, como la ICAM-1, e integrinas como la Mac-1. Estas moléculas, originan interacciones celulares y finalmente migración de neutrófilos hacia el espacio pericelular con liberación de enzimas (elastasas y proteasas) y radicales libres. Se provoca así la lesión celular, tanto a nivel sinusoidal como canalicular. A este proceso pueden contribuir aunque en menor medida, la inducción de la síntesis de NO [21, 22] y la liberación de noradrenalina intestinal [23, 24]. También se origina inflamación portal, y desaparición de las proteínas de conexión entre hepatocitos (conexinas), y contráctiles del canalículo (Figura 2) lo que conduce a un mayor estasis biliar. A nivel histológico puede observarse hiperplasia de las células de Kupffer, infiltrados portales por mononucleares, y obstrucción de los sinusoides hepáticos por agregados celulares, disminuyendo el flujo sanguíneo y el área vascular efectivos. La isquemia, y sobre todo la lesión celular por mediadores y neutrófilos, originan en el canalículo biliar desaparición de las vellosidades, afectación de su mecanismo contráctil y ocupación de su interior con material celular [25]. Todos estos fenómenos conducen a hipoperfusión, exfoliación endotelial, migración de neutrófilos y finalmente apoptosis de hepatocitos circundantes y esteatosis [13]. 4. CLÍNICA El resultado final de estas alteraciones bioquímicas y estructurales se traduce en un impedimento a la secreción y transporte de bilirrubina, ocasionando el proceso clínico de colestasis intrahepática. El hecho clínico más destacado es la elevación de bilirrubina, fenómeno que ocurre hasta en un 54% de los episodios de sepsis; hasta en un 34% la cifra de bi- Hepatocitos IL-6 TNF Canalículo biliar Sales biliares Espacio Disse IL-6 TNF PMN Lesión celular y canalicular Célula endotelial Célula de Kupleer Fenesraciones endoteliares Sales biliares TNF Mio.1 PMN Endotoxina Espacio Vascular Sinusoidal IL-6 TNF Figura 2. 243 O2 H202, Proteasa Elastasa 01-SEPSIS copia 18/4/06 10:12 Página 244 SEPSIS GRAVE lirrubina es mayor de 2 mg/dl [26]. La hiperbilirrubinemia ocurre de manera desproporcionada al incremento de otras enzimas como fosfatasa alcalina, GOT y GPT [27]. Obviamente, la elevación de bilurribina es superior en enfermos con hepatopatía o neoplasia previas y suele preceder en estos casos a la aparición de cultivos positivos [26]. También es posible ver hiperlactacidemia por déficit de extracción [28]. Los trastornos de la coagulación merecen un comentario aparte. El hígado, no solo produce mediadores locales, sino que también modifica su síntesis por efecto de las citokinas para sintetizar factores procoagulantes (PAI, fibrinógeno, PAF, trombomodulina, etc.) y disminuir los anticoagulantes (plaquetas, AT III, proteínas C y S, etc.). Se origina así un estado protrombótico que contribuye importantemente a la afectación capilar [8]. En este hecho se basa uno de los principales efectos beneficioso de la proteína C activada [29]. 5. DIAGNÓSTICO Existe controversia sobre cómo medir la disfunción hepática. Un método consiste en el aclaramiento de sustancias como el verde de indocianina o el MEGX. Kimura y col. [30] en un trabajo sobre 29 enfermos sépticos encontró que la constante de eliminación del colorante verde de indocianina discriminaba bien entre supervivientes y fallecidos. Un fallo en el incremento de aclaramiento a las 120 horas, o bien un valor extremadamente bajo a las 24 horas de ingreso, constituía un signo de mal pronóstico. Sin embargo, para otros autores [31], puede haber interferencias de este método con la presencia de hepatopatía, su extrapolación al flujo hepático es problemática, y la sensibilidad insuficiente del MEGX en el enfermo crítico [2]. Sin embargo, sistemas de medición por pulsioximetría como el Liver Monitor (Pulsion Medical Systems) parecen prometedores al ofrecer una técnica fiable de monitorización a pie de cama. Este dispositivo mide el aclaramiento del verde de indocianina, previa inyección del colorante por una vía central, mediante un sistema similar a la pulsioximetría, [32, 33]. Los datos extraídos de este monitor se correlacionan en enfermos críticos con la supervivencia, incluso de manera similar al SAPS y el APACHE II [34]. El diagnóstico diferencial de la hiperbilirrubinemia es amplio. Habitualmente en un paciente crítico habría que considerar diversas etiologías como colecistitis acalculosa, litiasis biliar, hepatitis farmacológica, hemólisis y efecto de la nutrición parenteral total (NPT). Por ello, es preciso realizar pruebas de imagen (ecografía, TAC, pancreatografía por RMN) no siendo habitualmente necesaria la biopsia hepática para llegar a un diagnóstico [2], ya que una ecografía que muestra ausencia de dilatación de vía biliar extrahepática, y la presencia de signos de sepsis suele ser suficiente. Sin embargo, la aparición clínica puede ser tardía con respecto al inicio de la sepsis. En este sentido Wang y col. [11] han demostrado mediante técnicas colorimétricas en un modelo murino, que la disfunción celular ocurre antes del establecimiento del síndrome de respuesta inflamatoria, indicando que el daño hepático prioritario en la sepsis es de naturaleza autoinmune como ya se ha comentado. 6. TRATAMIENTO En líneas generales no difiere del manejo general de la sepsis. Es necesario un buen control del proceso inicial erradicando el foco, administrando antibioterapia adecuada y ofreciendo un buen soporte de los órganos que fracasan. No obstante los mismos autores dudan del beneficio de una adecuada resucitación con fluidos en la reversión de la disfunción hepatocelular [10]. En este sentido, una adecuada elección de los inotropos puede ser importante. La dobutamina se ha demostrado como un agente pernicioso en modelos animales, aunque falta su confirmación en clínica humana [35]. También cuidar de aspectos como una adecuada oxigenación y nutrición enteral puede ser de ayuda. En cuanto a las terapias de soporte específico, todavía se encuentran en una etapa de experiencia incipiente. Existen en el mercado diferentes soluciones para el soporte hepático, todas ellas con ventajas e inconvenientes. En primer lugar, sistemas celulares con función detoxificadora y de síntesis en fase de ensayo clínico, como el ELAD y el HepatAssist. Estos sistemas tienen el inconveniente de su dudosa compatibilidad biológica y su elevado coste de mantenimiento [36]. Los sistemas acelulares son principalmente depuradores, y tienen la ventaja de ser más prácticos, ya que su funcionamiento es similar a los sistemas extracorpóreos utilizados habitualmente en UCI. Entre ellos, el único sistema aprobado en Europa es el sistema MARS (Molecular Adsorbents Recirculating System), desarrollado en Alemania en los años noventa por Stange y Mitzner [37]. Este sistema se basa en una diálisis con albúmina, dado que esta proteína es el principal transportador plasmático de sustancias como bilirrubina, ácidos biliares, cobre y aminoácidos aromáticos (Figura 3). El líquido dializador es albúmina humana al 20% que es puesta en contacto con la sangre a través de un cartucho dializador con una membrana de polisulfona de poro grande (Figura 4). La sangre se depura mediante extracción de solvente con moléculas pequeñas (amonio, urea, creatinina, etc.) y transferencia de proteínas grandes a la albúmina. Posteriormente el solvente se depura en un hemodializador convencional y la albúmina se regenera para su reutilización mediante un intercambiador de resina y un intercambiador aniónico [38]. (Figura 5) 244 01-SEPSIS copia 18/4/06 10:12 Página 245 CAPÍTULO 25: EL HÍGADO EN LA SEPSIS Fig. 3. Transporte de sustancias mediant albúmina. Figura 4. Figura 5. 245 01-SEPSIS copia 18/4/06 10:12 Página 246 SEPSIS GRAVE El primer interrogante para su uso es la ausencia de estudios que nos permitan saber cuando comenzar a tratar. Los objetivos de la terapia serían la consecución de estabilidad hemodinámica, la mejoría de la función hepática y la prevención del desarrollo de fracaso multiorgánico. Guiarse por la cifra de bilirrubina ha sido la solución más común, tal y como se desprende de las definiciones de disfunción hepática tomadas de los principales sistemas pronósticos y de isogravedad. Algunos trabajos afirman que una bilirrubina superior a 18 mg/dl predice con una alta sensibilidad y especificidad el fallecimiento; por encima de 24 mg/dl ningún paciente sobrevive [39]. Por otro lado, hay que tomar en consideración que la hiperbilirrubinemia es un marcador inespecífico de disfunción hepática, no cubre todo el amplio espectro de alteraciones posibles y puede no diferenciar una alteración aguda de una crónica ya existente [40]. En un primer momento se ha intentado ser conservador, hasta alcanzar una cifra de 10 mg/dl. Peek y col. observaron en pacientes con ECMO una supervivencia del 40% si se trataba con depuración hepática a pacientes con bilirrubina superior a 18 mg/dl [39]. Sin embargo, la experiencia enseña que este dintel por sí mismo ya constituye un marcador de elevada mortalidad, y que los pacientes en fracaso multiorgánico parecen beneficiarse poco en la práctica diaria tal y como reflejan los resultados de Wilmer y col. [41]. Una aproximación más fundamentada se basa en el cociente molar entre la concentración de bilirrubina y albúmina. Cuando este cociente es superior a ocho [42] la extracción de bilirrubina es más eficiente. Así, para una albúmina de 2 mg/dl la bilirrubina debería ser 16 mg/dl. En enfermos sépticos la cifra de albúmina suele ser baja, por lo que el tratamiento podría iniciarse en torno a 10-12 mg/dl de bilirrubina. Esta cifra podría considerarse como una aproximación razonable, siempre y cuando existan expectativas de vida fundamentadas en la aplicación prudente de parámetros clínicos y de índices pronósticos. Otra aproximación terapéutica hipotética, teniendo en cuenta la tardía aparición de hiperbilirrubinemia, sería eliminar mediadores precozmente. En esta línea, un trabajo de Guo y col. [43] en 24 pacientes con disfunción multiorgánica y fracaso hepático grave muestra que el sistema MARS elimina de manera precoz citokinas (TNF_, IL-6, IL-8) y NO, con disminución del índice SOFA y mejoría clínica; la mortalidad global fue del 37%, pudiendo transplantarse nueve enfermos. Sin embargo, estos resultados son preliminares careciéndose de evidencia sólida en las indicaciones. Otro aspecto a considerar es el elevado coste fuera de ensayos multicéntricos aleatorizados. Por ello la sepsis constituye la principal asignatura pendiente para los sistemas de soporte hepático. Como regla práctica, aunque cada paciente es debidamente individualizado, en nuestro centro el soporte hepático mediante MARS en la sepsis se atiene al siguiente esquema: 1. 2. 3. 4. 5. Soporte ventilatorio, hemodinámico y renal según criterios estándar Antibioterapia Proteína C activada de acuerdo a protocolo Control quirúrgico del foco si procede MARS: 1. Indicación absoluta: Espera de transplante en paciente con hepatopatía previa. 2. Indicaciones relativas. Dos de las siguientes iii. iii. iii. iv. Bilirrubina total > 10 INR > 1,5 o TPT > 40% Encefalopatía grado II o superior GOT ó GPT > 1.500 UI/L 3. Monitorizar: Mejoría de la función hepática mediante seguimiento de bilirrubina total, encefalopatía hepática, INR y transaminasas 4. Protocolo de tratamiento: iii. Intermitente durante 8 horas, salvo fracaso renal anúrico iii. Discontinuar si se cumple el objetivo iii. Continuar si existe inestabilidad hemodinámica o necesidad de depuración extrarrenal 7. EL ENFERMO CIRRÓTICO CON SEPSIS Capítulo aparte merece el enfermo hepático, habitualmente cirrótico, que ingresa en UCI con deterioro agudo de la función hepática por una infección. En algunos estudios la sepsis constituye, tras el sangrado gastrointestinal, la segunda causa de ingreso de estos enfermos [40, 44]. 246 01-SEPSIS copia 18/4/06 10:12 Página 247 CAPÍTULO 25: EL HÍGADO EN LA SEPSIS El pronóstico de los enfermos hepáticos sépticos suele ser ominoso. Antes de su ingreso es conveniente valorar su estado previo mediante índices específicos. En este punto, si el intensivista no tiene la ayuda de un hepatólogo, puede recurrir a índices específicos de fácil uso a pie de cama. El índice MELD [45], que valora bilirrubina, INR y creatinina discrimina bien el estadio de enfermedad hepática previa del enfermo: MELD: 3,8 x ln BT (mg/dl) + 11,2 x ln INR + 9,6 x ln creatinina (mg/dl) + 6,4 x etiología (0 si colestasis o hepatopatía alcohólica; 1 el resto) Puntuaciones de este índice entre 30 y 39 conllevan una mortalidad del 83% a los tres meses; puntuaciones iguales o superiores a 40 tienen mortalidad del 100% en el mismo período. Una vez que el enfermo ha ingresado en UCI su mortalidad puede oscilar en torno al 40% según estudios recientes [44], estando la mortalidad hospitalaria en torno al 45% [40]. Al enfermo cirrótico en UCI se le han aplicado diferentes sistemas pronósticos. Una puntuación en el APACHE III superior a 80 puntos indicaba una alta precisión en la estimación de mortalidad [46]. Aggarwal y col. estiman que la mortalidad del enfermo cirrótico en UCI se relaciona con el APACHE III, la ventilación mecánica y el uso de presores, en este orden [44]. El sistema SOFA de disfunción multiorgánica discriminó en una muestra de 193 pacientes una mortalidad superior al 88% si los enfermos tenían al ingreso 8 o más puntos, e inferior al 4% si la puntuación era menor [40]. Los valores predictivos positivos y las áreas bajo la curva ROC mostraron una mayor precisión pronóstica de este índice que el APACHE II y el clásico Child-Pugh. Zauner y col. han diseñado un modelo, el llamado ICCO score, que calcula la mortalidad al ingreso según la siguiente fórmula: 0,3707 + (0,0773 x bilirrubina (mg/dl)) - (0,00849 x colesterol (mg/dl)) -(0,0155 x aclaramiento de creatinina (ml/min)) + (0,1351 x lactato (mmol/l). La discriminación diagnóstica de este test es similar al SOFA, con un área bajo la curva de 0,9. Todos los pacientes con una puntuación mayor de 2,6 murieron [47]. Específicamente, la incidencia de sepsis en pacientes cirróticos ingresados en UCI es de un 30%, siendo la peritonitis bacteriana la causa más frecuente de infección [48]. La mortalidad puede alcanzar en estos casos el 60% [26], relacionándose fundamentalmente con la aparición de tres de los componentes del SRIS [49], insuficiencia renal e infiltrados pulmonares [48]. En este tipo de pacientes la sepsis puede ser un proceso larvado, de difícil diagnóstico inicial, dado que la propia hepatopatía puede originar trombocitopenia, hiperfibrinolisis, déficit de síntesis de factores y coagulación intravascular diseminada. Para dificultar más el diagnóstico hasta un tercio de los enfermos no presenta signos de respuesta inflamatoria sistémica [49]. El diagnóstico diferencial puede requerir métodos auxiliares de imagen y bioquímicos como la procalcitonina. Este marcador de origen hepático puede diferenciar a pacientes cirróticos descompensados por infección, de aquellos no infectados. Valores superiores a 0,58 ng/ml son capaces de discriminar bien entre ambos grupos de pacientes, con una sensibilidad del 92% y una especificidad del 72%, siendo superior a parámetros como la Proteína C reactiva o la IL-6 [50]. El tratamiento de estos enfermos no difiere esencialmente de cualquier otro enfermo séptico, excepto en la necesidad de soporte de la función hepática, con fármacos en el caso de la encefalopatía, diálisis para el síndrome hepatorrenal, o de una manera más global, con el sistema MARS. Con este sistema de depuración disminuye el grado de encefalopatía [51-53] y la disfunción renal de estos enfermos [54-56]. Los únicos estudios que han evaluado la aplicación de este sistema sobre la mortalidad demuestran una reducción de la misma en enfermos en espera de transplante [57] y en enfermos con síndrome hepatorrenal [58]. El estudio con mayor grado de evidencia, realizado por Heemann y col. sobre una serie de 20 enfermos con hepatopatía crónica reagudizada, mostró que los enfermos con bilirrubina superior a 20 mg/dl tratados con MARS experimentaban una mejoría de los parámetros bioquímicos y una reducción significativa de la mortalidad [59]. Sin embargo, sólo tres de estos enfermos tuvieron un diagnóstico de infección, aunque en estos hubo una clara mejoría. Asimismo, la existencia de diferencias en variables clínicas de interés entre ambos grupos, y la baja muestra del estudio por una interrupción precoz del comité ético, son factores que hacen necesario esperar, en opinión de expertos [60], a dos estudios multicéntricos en marcha. En nuestro centro, y basados en protocolos europeos y nacionales, hemos establecido una serie de normas para el ingreso de estos enfermos, y su tratamiento, si procede, con sistema MARS: 247 01-SEPSIS copia 18/4/06 10:12 Página 248 SEPSIS GRAVE Tabla: Crierios para el uso de MARS en pacientes sépticos 1. Indicaciones genéricas Enfermos entre 18 y 65 años (límite al transplante) Enfermos incluidos en la lista de trasplante activa 2. Contraindicaciones absolutas Escala MELD ≥ 40 puntos 3. Contraindicaciones relativas Previamente a realizar tratamientos electivos con MARS si: 1. No candidato a transplante: Edad superior a 65 años hepatocarcinoma u otra neoplasia maligna Cardiopatía avanzada EPOC con oxígeno domiciliario Otra enfermedad sistémica grave Trombosis portal Alcoholismo activo 8valorar individualmente) 2. Valorar puntuación ICCO > 2,6 en el primer día de ingreso en UCI (mortalidad 100%; también útil como criterio electivo de ingreso) 3. Signos de CID 4. Sangrado activo: necesidad de transfusión e inestabilidad hemodinámica 5. Shock séptico sin respuesta a antibióticos 6. Funguemia 7. Hemorragia aguda sin respuesta a tratamiento estándar Manejo del enfermo con MARS: 1. Monitorizar: Mejoría de la función hepática mediante seguimiento de Bilirrubina total, encefalopatía hepática, INR y transaminasas 2. Protocolo de tratamiento: 1. Intermitente durante 8 horas, salvo fracaso renal anúrico 2. Discontinuar si se cumple el objetivo 3. Continuar si existe inestabilidad hemodinámica o necesidad de depuración extrarrenal. 8. BIBLIOGRAFÍA 1. Vincent JL, Moreno R, Takala J, Willatts S, De Mendonca A, Bruining H et al. The SOFA (Sepsis-related Organ Failure Assessment) score to describe organ dysfunction/failure. On behalf of the Working Group on Sepsis-Related Problems of the European Society of Intensive Care Medicine. Intensive Care Med 1996; 22: 707-710. 2. 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Mitzner SR, Klammt S, Peszynski P, Hickstein H, Korten G, Stange J et al. Improvement of multiple organ functions in hepatorenal syndrome during albumin dialysis with the molecular adsorbent recirculating system. Ther Apher 2001; 5: 417-422. 56. Mullen KD. Treatment of hepatorenal syndrome: lessons from the MARS trial. Hepatology 2002; 35: 492-493. 57. Stange J. New extracorporeal liver support for chronic liver disease complicated by cholestasis - results of a prospective controlled randomized two center trial. Mitzner S, Klammt S, Loock J, Treichel U, Gerken G, Schmidt R et al., editors. J Hepatology SI 2001; 45: A 1289. 58. Mitzner S, Loock J, Peszynski P, Klammt S, Majcher-Peszynska J, Gramowski A et al. Improvement in central nervous system functions during treatment of liver failure with albumin dialysis MARS--a review of clinical, biochemical, and electrophysiological data. Metab Brain Dis 2002; 17: 463-475. 59. 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La formación, propagación y disolución de los trombos venosos representan un balance entre los mecanismos trombogénicos y los mecanismos protectores del organismo, especialmente los inhibidores circulantes de la coagulación y el sistema fibrinolítico. En términos prácticos, el desarrollo de los trombos se debe a la activación de la coagulación en zonas con flujo sanguíneo disminuido. Esto explica que las mejores medidas de profilaxis sean la anticoagulación y la disminución del éstasis venoso. La trombosis venosa en las extremidades inferiores empieza normalmente en las venas profundas de la pantorrilla, una minoría de casos comienza en el sistema ileofemoral como resultado de una lesión vascular directa (catéteres, cirugía de cadera). La mayoría de las trombosis por debajo de la rodilla se disuelven espontáneamente sin tratamiento, pero en un 20% de los casos se propaga proximalmente. Esta propagación ocurre normalmente antes de la embolización. El proceso de organización del coágulo se estima que comienza de 5 a 10 días después de la formación del trombo y, hasta que no está bien establecido, el trombo no adherente y desorganizado puede propagarse o embolizarse. No todos los trombos venosos tienen igual riesgo de embolismo. Algunos estudios han mostrado que los formados por debajo de la rodilla tienen un riesgo limitado y, debido a su pequeño tamaño, cuando embolizan no ocasionan morbimortalidad significativa. Sin embargo, hay evidencia contradictoria procedente de algunos estudios que sugiere que estos pequeños trombos pueden propagarse rápidamente y embolizar, pudiendo producir episodios de embolia pulmonar (EP), que pueden llegar a ser fatales. 1.2. Profilaxis El tratamiento profiláctico de la trombosis venosa profunda en pacientes en riesgo está universalmente aceptado desde que demostró su eficacia en los años setenta [1]. La profilaxis mediante heparina subcutánea también ha probado ser efectiva en la prevención del tromboembolismo pulmonar en pacientes postquirúrgicos, en el infarto agudo de miocardio (IAM) y en la enfermedad vascular cerebral (EVC) [2]. Hay pocos ensayos encaminados a demostrar la eficacia de la profilaxis realizados en pacientes de UCI, sin embargo, una revisión reciente abarcando el periodo de 1966 a 1993, encuentra 9 estudios hechos en una población general de pacientes graves, de los cuales 6 lo fueron en UCI [2]. Ninguno de esos estudios se hizo específicamente en pacientes sépticos, pero el número de ellos incluidos en los estudios hace pensar que la profilaxis también debe disminuir el riesgo de tromboembolismo pulmonar en ellos. Además, estos pacientes suelen tener comprometida su reserva cardiopulmonar, por lo que el impacto de una EP en ellos puede ser muy grave. Los pacientes sépticos, especialmente los ingresados en UCI, frecuentemente tienen uno o más factores de riesgo para presentar fenómenos tromboembólicos. Estos factores, ampliamente descritos en pacientes postoperatorios, médicos y quirúrgicos [4-6] son: edad superior a los 40 años, historia de trombosis venosa profunda, cáncer, encamamiento durante más de 5 días, cirugía mayor, insuficiencia cardiaca congestiva, fracturas (pélvica, de cadera o de miembros inferiores), tratamiento estrogénico sustitutivo, IAM, politraumatismo y estados de hipercoagulabilidad. La exis- 253 01-SEPSIS copia 18/4/06 10:12 Página 254 SEPSIS GRAVE tencia de dos o más de esos factores aumenta el riesgo de EP [5, 6]. Otros factores de riesgo que suelen estar presentes en los pacientes sépticos son el uso de catéteres centrales y de agentes bloqueantes neuromusculares y la sedación profunda. Probablemente, la sepsis que requiere ingreso en UCI es un identificador de alto riesgo de trombosis venosa profunda. En un estudio practicado por Hirsch [7] en 100 pacientes ingresados en una UCI médica, el 33% tenían trombosis venosa profunda, detectada mediante Doppler (en un 15% de los cuales era en miembros superiores, asociada a cetéteres centrales), a pesar de que el 66% estaban tratados con las medidas profilácticas habituales. Estos pacientes también tenían una mortalidad aumentada (aunque no fue posible determinar si hubo una relación causal entre la trombosis y la mortalidad). 1.3. Profilaxis farmacológica Los mayores avances en profilaxis de la TVP en pacientes médicos proceden de tres grandes ensayos de alta calidad: MEDENOX (Prophylaxis in Medical Patients with Enoxaparin) [8]; PREVENT (Prospective Evaluation of Dalteparin Efficacy for Prevention of VTE in Immobilized Patients Trial) [9], y ARTEMIS (Arixtra for ThromboEmbolism Prevention in a Medical Indications Study) [10]. Los tres se realizaron con una sola dosis diaria de una heparina de bajo peso molecular (enoxaparina 40 mg. en el MEDENOX, la enoxaparina 20 mg. no fue superior al placebo, y dalteparin 5.000 U en el PREVENT) y de un pentasacárido (fondaparina 2,5 mg. en el ARTEMIS). Los tres regímenes fueron efectivos y seguros y en conjunto disminuyeron a la mitad el riesgo de TVP con respecto al placebo, sin aumentar las complicaciones hemorrágicas. Estos ensayos han demostrado que la profilaxis farmacológica debe ser un tratamiento rutinario para la mayoría de los pacientes médicos hospitalizados por más de uno o dos días. En el MEDENOX, los factores de riesgo que predijeron de manera independiente el desarrollo de TVP fueron la edad superior a 75 años, el cáncer, la EP previa, las enfermedades infecciosas agudas y la EPOC. En el ARTEMIS, la profilaxis mostró una tendencia a reducir la mortalidad desde le 6% en el grupo placebo al 3,3% en el de la fondaparina. Antes del desarrollo de las heparinas de bajo peso molecular (HBPM), la minidosis de heparina no fraccionada (5.000 UI tres veces al día, vía subcutánea) fue el régimen preventivo estándar para los pacientes médicos. En un estudio multicéntrico europeo, el THE-PRINCE, se comparó este régimen con el de una dosis única de 40 mg. de enoxaparina en pacientes con patología pulmonar o cardiaca aguda grave, la cual resultó equivalente en cuanto a seguridad y eficacia. La heparina de bajo peso molecular ha demostrado ser superior a la no fraccionada en algunos grupos de pacientes de alto riesgo, como en el postoperatorio de la cirugía ortopédica y hay algunos estudios, generalmente pequeños, que muestran que la HBPM es tan efectiva y con menos complicaciones o más efectiva con las mismas complicaciones que la heparina no fraccionada (HNF) en el tratamiento de poblaciones generales de pacientes. La mayor parte de los estudios prospectivos de la profilaxis de la TVP se han hecho con enoxaparina, que ha demostrado ser igual de segura y eficaz en el tratamiento de la EP en pacientes médicos [8]. La enoxaparina debe administrarse a dosis de 40 mg. subcutáneos al día, ya que dosis menores (20 mg.) no son efectivas. No hay estudios al día de hoy que demuestren una superioridad de la HNF o de alguna de las HBPM en la profilaxis de la enfermedad venosa profunda en pacientes médicos, por lo que la elección de una u otras se suele basar en las preferencias del médico y en la comodidad del paciente. Debe tenerse en cuenta por otra parte, que no hay suficientes datos actualmente para guiar la dosificación de la enoxaparina en pacientes de peso superior a los 100 Kg. Los dispositivos de compresión gradual o intermitente aplicados en los miembros inferiores han demostrado ser eficaces es pacientes postquirúrgicos [11], y su uso se recomienda en los pacientes sépticos con contraindicaciones para el empleo de heparina o, en combinación con ella, en los pacientes con elevado riesgo de TVP. Ambos tipos de dispositivos aumentan el flujo venoso y estimulan la fibrinolisis endógena mediante la producción de pequeños traumas a células endoteliales de las extremidades y alterando las características reológicas de la sangre y la presión de perfusión. 1.4. Bibliografía 1. Bulger CM, Jacobs C, Patel NH. Epidemiology of acute deep vein thrombosis. Tech Vasc Interv Radiol 2004; 7: 50-54. 2. Prevention of fatal postoperative pulmonary embolism by low doses of heparin. An international multicentre trial. Lancet 1975; 2: 45-51. 3. Trzeciak S, Dellinger RP. Other supportive therapies in sepsis: an evidence-based review. 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Fisiopatología Es común que los pacientes graves desarrollen alteraciones del tracto gastrointestinal como consecuencia del estrés fisiológico. Entre esas alteraciones, las más significativas desde el punto de vista clínico son las alateraciones de la mucosa, las de la motilidad y el edema de mucosa debido a hipoalbuminemia. Las alteraciones de la mucosa dan lugar a un cuadro que se ha llamado enfermedad de la mucosa relacionada con el estrés que se caracteriza por la aparición de lesiones en la mucosa gástrica en respuesta al estrés grave en otros sistemas orgánicos. El 75% de los pacientes muestran signos de daño mucoso en las 24 horas siguientes a su ingreso en la UCI. La enfermedad mucosa tiene dos variantes. La primera consiste en erosiones superficiales difusas que generalmente tienen poca tendencia al sangrado. La segunda se muestra como lesiones ulcerosas más profundas y focales, con un importante riesgo de hemorragia. Cuando estas lesiones aparecen en pacientes con trastornos de la coagulación, pueden dar lugar a hemorragia abierta o clínicamente significativa. El sangrado causado por las úlceras de estrés puede ser de tres tipos: 1) Hemorragia oculta, 2) hemorragia abierta (hematemesis, melenas o hematoquecia) y 3) hemorragia clínicamente importante. Esta última es una hemorragia abierta complicada con alteraciones hemodinámicas o con necesidad de transfusión (definida como la presencia de hipotensión, taquicardia u ortoestasis o una caída en las cifras de hemoglobina superior a 2 g/dL. Las hemorragias clínicamente importantes ocurren en un 1% a un 4% de los pacientes críticos [1]. 2.2. Consecuencias de la enfermedad grave sobre el tracto gastrointestinal El tracto grastrointestinal superior tiene, entre otras funciones, las del mantenimiento de la integridad mucosa, la secreción ácida y la motilidad. Las alteraciones en cualquiera de ellas predispone a las úlceras de estrés y a la hemorragia mediante una fisiopatología que no es conocida totalmente. 2.2.1. Integridad de la mucosa El mantenimiento de la integridad de la mucosa depende de una microcirculación normal que provea suficientes nutrientes y elimine o neutralice los hidrogeniones y otros tóxicos potenciales. Además, una capa de moco protege a la superficie del epitelio y atrapa iones bicarbonato secretados por la mucosa, los cuales también neutralizan a los hidrogeniones. Cuando la barrera mucosa es incapaz de neutralizar esos hidrogeniones, se produce una lesión de la mucosa. En situaciones de hipoperfusión y acidosis generalizada, ocurre también una hipoperfusión gástrica que es potenciada por un pH intragástrico muy bajo no contrarrestado por la barrera mucosa. Esta combinación de hipoperfusión y pH bajo es un desencadenante mayor de la enfermedad mucosa relacionada con el estrés. 255 01-SEPSIS copia 18/4/06 10:12 Página 256 SEPSIS GRAVE La hipoperfusión da lugar a la liberación de óxido nítrico, una sustancia normalmente presente en la mucosa gastrointestinal, producida por una isoforma de la óxido nítrico sintetasa. En concentraciones normales, el NO contribuye a la integridad de la mucosa mediante el mantenimiento del flujo sanguíneo, pero la hipoperfusión desencadena una sobreproducción de la NO sintetasa, dando lugar a hiperemia, muerte celular, aumento de la respuesta inflamatoria y alteración de la motilidad (lesión por reperfusión). El aumento en la producción de radicales libres y la incapacidad para aclararlos, también resulta en muerte celular, inflamación y mayor liberación de citoquinas citotóxicas. Hay un aumento de la difusión de hidrogeniones y pepsina ,que ocurre sin un aumento en la producción de bicarbonato y moco que la contrarreste. Finalmente, está disminuida la renovación del epitelio gástrico, retardando la sustitución de las células dañadas. 2.2.2. Alteraciones de la motilidad La hipomotilidad gastrointestinal es muy común en el paciente crítico, con una prevalencia que algunos estudios estiman en al menos un 50% [2], aunque se desconoce tanto el porcentaje exacto como las causas de esa alteración motora. El retraso en la evacuación gástrica interfiere con la nutrición enteral y dificulta la administración de medicamentos por esta vía. Es conocida la influencia de los opioides sobre la motilidad intestinal y muchos clínicos son muy conscientes de ella, pero no tanto de las de otros fármacos frecuentemente utilizados en la UCI, como la de la dopamina a bajas dosis [3]. 2.2.3. Alteraciones de la nutrición Es muy frecuente la hipoproteinemia en el paciente crítico, agravada por la dificultad de suministrar un aporte nutricional correcto y por la necesidad de una fluidoterapia agresiva. La hipoalbuminemia produce edema de la mucosa gástrica, dificultando la absorción de amminoácidos y péptidos. 2.2.4. Secreción de ácido En ausencia de una barrera mucosa eficiente o de los normales procesos de reparación, la exposición al ácido gástrico causa lesiones gastrointestinales y representa el factor más importante en la generación de la enfermedad mucosa relacionada con el estrés. Aunque la hipersecreción ácida es rara en el paciente crítico, y de hecho suele estar disminuida, incluso pequeñas cantidades de ácido pueden causar lesiones importantes en las circunstancias descritas. Dado que la presencia de ácido es un prerrequisito para la lesión mucosa, la inhibición de la producción ácida es el objetivo primario del tratamiento o la prevención de las lesiones mucosas por estrés. Se ha demostrado en ensayos clínicos que el mantenimiento de un pH intragástrico por encima de 3,5 a 5 puede prevenir la lesión [4]. La acción de los fármacos antisecretorios se basa en tres factores: la formación del coágulo, la lisis del coágulo y la cicatrización de la lesión mucosa. Los coágulos se presumen estables en ausencia de secreción ácida, siendo su formación óptima con un pH de 5 a 7. La pepsina, que causa la lisis del coágulo y puede causar lesión mucosa, se inactiva con un pH superior a 4,5. Finalmente, la secreción ácida dificulta la curación de la mucosa lesionada; un pH superior a 5 neutraliza el 99.9% del ácido. 2.3. Úlceras de estrés y sepsis Es bien conocido que no todos los pacientes críticos tienen el mismo riesgo de desarrollar la enfermedad mucosa relacionada con el estrés y no hay estudios específicos realizados en pacientes sépticos. No obstante, hay un importante estudio clínico realizado por Cook en 1994 [5] que demuestra un significante aumento en el riesgo de estas lesiones en los pacientes que requieren ventilación mecánica de más de 48 horas de duración, y en los que tienen coagulopatía (16 y 4 veces más respectivamente). El shock también aumentó en ese estudio el riesgo de una manera casi estadísticamente significativa y otros factores que lo aumentaban de manera independiente, sin llegar a la significación estadística, fueron la propia sepsis, la insuficiencia renal, la hepática, la nutrición enteral y los corticoides. Se hace notar que, aparte de ser la sepsis un posible factor de riesgo, todas las demás circunstancias que aumentan el riesgo pueden darse en la sepsis. En el estudio de Cook entre los pacientes que tenían factores de riesgo, un 3,7% desarrollaron hemorragias clínicamente importantantes, en comparación con el 0,1% de los que no los tenían. El riesgo de sangrado se incrementó además con la gravedad de la enfermedad, la duración de la ventilación mecánica y la duración de la estancia en la UCI. La hemorragia clínicamente significativa tiene una importante influencia sobre la mortalidad [6], por lo que su prevención constituye un objetivo básico en el paciente crítico con factores de riesgo. 256 01-SEPSIS copia 18/4/06 10:12 Página 257 CAPÍTULO 26: PROFILAXIS DE LA TROMBOSIS VENOSA Y LA HEMORRAGIA DIGESTIVA EN LA SEPSIS GRAVE 2.4. Prevención de las úlceras de estrés Se han utilizado antiácidos, sucralfato, inhibidores H2 e inhibidores de la bomba de protones. Hay varios estudios comparando entre sí a todos, excepto a los inhibidores de la bomba de protones. En todos los estudios, los inhibidores H2 y el sucralfato han sido superiores a los antiácidos, pero las comparaciones entre estos dos últimos no han dado resultados homogéneos. En el metaanálisis publicado por Cook en 1996 [4] se compararon estos tres tipos de fármacos contra placebo y entre ellos, teniendo como desenlaces finales la hemorragia abierta, la hemorragia clínicamente importante, la neumonía y la mortalidad. Los resultados muestran que tanto los antagonistas H2 como el sucralfato son superiores al placebo para evitar ambos tipos de sangrado. En este metaanálisis, el sucralfato se mostró superior a los antagonistas H2 en cuanto a neumonías y mortalidad. En 1998, Cook dirigió un ensayo multicéntrico, aleatorizado y a doble ciego que comparó el sucralfato con la ranitidina en la prevención de la hemorragia gastrointestinal en pacientes sometidos a ventilación mecánica [7]. En él, la ranitidina disminuyó de manera significativa el riesgo de hemorragia, mientras que el sucralfato no. Además, no hubo diferencias significativas en cuanto a neumonía asociada a la ventilación mecánica o la mortalidad. Aunque este ensayo demostró la utilidad de la ranitidina en la prevención de la hemorragia gastrointestinal y despejó las dudas en cuanto a un posible aumento del riesgo de neumonías, continúa habiendo un problema con su uso, constituido por el desarrollo de taquifilaxia a partir de las 72 horas. Los antagonistas H2 aumentan el pH intragástrico por encima de 4 durante un 65% al 85% del día, siendo más efectivos en infusión continua que en dosis intermitentes, pero, usados más de 72 horas, la taquifilaxia representa un problema importante. Aunque disminuyen claramente el riesgo de hemorragia digestiva abierta relacionada con el estrés, no parecen ser tan efectivos para el tratamiento de la hemorragia una vez producida. La mayor potencia de los inhibidores de la bomba de protones los hacen teóricamente más útiles para controlar el sangrado o el resangrado. También deben ser usados en perfusión continua, ya que la bomba de protones se regenera continuamente, consiguiéndose la máxima inhibición de la secreción ácida con una pauta de bolo inicial, seguida de la perfusión continua. Los inhibidores de la bomba de protones incrementan el pH intragástrico por encima de 6 durante el 84% al 99% del tiempo. A pesar de sus ventajas teóricas, no se han comparado directamente los antagonistas H2 y los inhibidores de la bomba de hidrogeniones en pacientes críticos. La guía “Surviving sepsis” recomienda la profilaxis de las úlceras de estrés en todos los pacientes con sepsis grave, dando preferencia a los antagonistas H2 sobre el sucralfato y sin hacer ninguna recomendación especial sobre los inhibidores de la bomba de protones. La recomendación se considera de grado A, aunque no hay estudios que hayan confirmado el beneficio de la profilaxis en pacientes sépticos. La justificación para esta recomendación es que los estudios realizados con pacientes críticos incluyen un número suficiente de pacientes sépticos y que estos pacientes presentan frecuentemente factores de riesgo que recomiendan el uso de la profilaxis [8]. Una aproximación alternativa sería separar a aquellos pacientes con coagulopatía, ventilación mecánica prolongada o hipotensión, en los que la recomendación sería de grado A y aquellos pacientes sin esos factores de riesgo, en los que la recomendación sería de grado C. Sin embargo, es forzoso admitir que este segundo grupo de pacientes es muy pequeño entre los pacientes sépticos. 2.5. Bibliografía 1. Fennerty MB. Pathophysiology of the upper gastrointestinal tract in the critically ill patient: rationale for the therapeutic benefits of acid suppression. Crit Care Med 2002; 30: S351-S355. 2. Ritz MA, Fraser R, Tam W, Dent J. Impacts and patterns of disturbed gastrointestinal function in critically ill patients. Am J Gastroenterol 2000; 95: 3044-3052. 3. Dive A, Foret F, Jamart J, Bulpa P, Installe E. Effect of dopamine on gastrointestinal motility during critical illness. Intensive Care Med 2000; 26: 901-907. 4. Cook DJ, Reeve BK, Guyatt GH, Heyland DK, Griffith LE, Buckingham L, Tryba M. Stress ulcer prophylaxis in critically ill patients. Resolving discordant meta-analyses. JAMA 1996; 275: 308-314. 5. Cook DJ, Fuller HD, Guyatt GH, Marshall JC, Leasa D, Hall R, Winton TL, Rutledge F, Todd TJ, Roy P, et al. Risk factors for gastrointestinal bleeding in critically ill patients. Canadian Critical Care Trials Group. N Engl J Med 1994; 10: 377-381. 6. Peura DA, Johnson LF.Cimetidine for prevention and treatment of gastroduodenal mucosal lesions in patients in an intensive care unit.Ann Intern Med 1985; 103: 173-177. 7. Cook D, Guyatt G, Marshall J, Leasa D, Fuller H, Hall R, Peters S, Rutledge F, Griffith L, McLellan A, Wood G, Kirby A. A comparison of sucralfate and ranitidine for the prevention of upper gastrointestinal bleeding in patients requiring mechanical ventilation. Canadian Critical Care Trials Group.N Engl J Med 1998; 338: 791-797. 257 01-SEPSIS copia 18/4/06 10:12 Página 258 SEPSIS GRAVE 8. Dellinger RP, Carlet JM, Masur H, Gerlach H, Calandra T, Cohen J, Gea-Banacloche J, Keh D, Marshall JC, Parker MM, Ramsay G, Zimmerman JL, Vincent JL, Levy MM; Surviving Sepsis Campaign Management Guidelines 9. Committee.Surviving Sepsis Campaign guidelines for management of severe sepsis and septic shock. Crit Care Med 2004; 32: 858-873. Review. Erratum in: Crit Care Med 2004; 32: 1448. Correction of dosage error in text. Crit Care Med 2004; 32: 2169-2170. 258 01-SEPSIS copia 18/4/06 10:12 Página 259 Capítulo 27 ANALGESIA, SEDACION Y BLOQUEO NEUROMUSCULAR EN LA SEPSIS AUTORES: Carlos Chamorro Jambrina Miguel Angel Romera Ortega Miguel Valdivia De la Fuente Servicio Medicina Intensiva Hospital Puerta de Hierro. Madrid INTRODUCCION Los pacientes sépticos tienen un alto riesgo de desarrollar insuficiencia respiratoria. Se estima que aproximadamente el 50% de los pacientes con sepsis grave desarrolla SDRA en algún momento de su evolución (1). Esto, junto con otros factores, justifica que un alto porcentaje de estos pacientes necesite intubación endotraqueal y ventilación mecánica. Así, por ejemplo, el 75% de los pacientes con sepsis grave, incluidos en el estudio PROWESS, necesitaban ventilación mecánica (2). En la mayoría de los pacientes sometidos a ventilación mecánica es preciso la administración de sedantes y analgésicos. Los sedantes son necesarios para tratar la ansiedad que genera la situación de enfermedad grave, para mitigar la sensación de disnea que la ventilación mecánica pueda producir y para controlar la agitación que, en ocasiones, aparece durante la evolución de un paciente séptico. Los analgésicos son imprescindibles para tratar el dolor de los pacientes que han sido sometidos a intervenciones quirúrgicas, para tratar el dolor que produce su propia enfermedad, la inmovilidad o el causado por las técnicas necesarias para su tratamiento. La combinación de sedantes y analgésicos, por sus efectos hipnóticos, depresores de la respiración y del reflejo tusígeno, permite que el paciente se adapte a la ventilación mecánica (3). Por tanto, estos fármacos son fundamentales en el confort, cuidado y seguridad de los pacientes críticos. Sin embargo, también este tratamiento farmacológico puede provocar efectos perjudiciales. Estudios recientes recuerdan la trascendencia que supone la calidad de sedoanalgesia que ofrecemos a los pacientes críticos y la importancia de la correcta selección de los fármacos, de sus dosis, de la monitorización de sus efectos y, por tanto, de la existencia de protocolos de administración. El empleo inadecuado de los sedantes y analgésicos puede influir negativamente en la prolongación de la ventilación mecánica, en la morbilidad, en la mortalidad, en la estancia en UCI y en la estancia hospitalaria de los pacientes críticos ventilados mecánicamente. 1. FARMACOS SEDANTES Y ANALGESICOS Disponemos de diferentes fármacos; unos poseen sólo efectos sedantes, otros efectos analgésicos y, por último, un grupo reducido de medicamentos que combinan ambos efectos. 1.1. Fármacos sedantes 1.1.1. Benzodiacepinas En España se encuentran comercializadas en formulación parenteral el midazolam, el diazepam, el flunitrazepam, el clonazepam y el clorazepato. Todas ellas poseen efectos ansiolíticos, sedantes, hipnóticos, anticonvulsionantes y de relajación muscular (4). El midazolam, por sus características químicas y farmacocinéticas, es la benzodiazepina de elección en la sedación continua de pacientes críticos ventilados. Dispone de una estructura química que, a pH ácido (<4), le confiere hidrosolubilidad y, por tanto, facilita su administración intravenosa. Por otra par- 259 01-SEPSIS copia 18/4/06 10:12 Página 260 SEPSIS GRAVE te, a pH fisiológico, se convierte en liposoluble con lo que se consiguen sus efectos a nivel del SNC. Su semivida, tras una administración aislada, oscila entre 1-4 horas pero, cuando se administra en infusión continua, puede alargarse de forma impredecible, sobretodo en pacientes obesos, hipoalbuminémicos, y en los pacientes sépticos con APACHE elevado (5). Se une a las proteínas plasmáticas en un 95% y su metabolismo es oxidativo a nivel hepático en el sistema P450 3A4, por lo que puede ser alterado por la existencia de disfunción hepática, así como ser interferido por otros fármacos que se metabolizan al mismo nivel, como los macrólidos o los azoles. Por el contrario, los fármacos que aumentan la capacidad metabólica de este sistema enzimático, como la fenitoína, la rifampicina o la dexametasona, pueden acelerar su metabolismo. Los metabolitos, tanto los procedentes de su oxidación, como los procedentes de su posterior conjugación, son activos y se pueden acumular en situaciones de insuficiencia renal (6). El midazolam intravenoso, administrado de forma rápida, puede provocar un descenso en las resistencias vasculares sistémicas (RVS) y, por tanto, producir alteraciones hemodinámicas. Sin embargo, su administración IV continua produce pocos efectos hemodinámicos. No existe acuerdo en cuanto a la dosis recomendada de midazolam en infusión continua. Probablemente, la dosis debe oscilar, según necesidades, entre 0.05 a 0.25 mg/Kg/h. Como regla general se debe administrar una dosis inicial en bolus, para conseguir los objetivos de sedación, e iniciar una infusión horaria a la misma dosis que fue necesaria para la inducción. Cuando se requiera subir la dosis de infusión, será necesario administrar primero una dosis aislada, ya que la elevación lineal, sin bolus, provocará la acumulación del fármaco sin conseguir la respuesta deseada hasta horas después (7). Si se ha administrado durante varios días, la infusión de midazolam se debe disminuir progresivamente para impedir la aparición de cuadros de deprivación (8). Aunque no existe en la literatura la definición de fallo al midazolam, es preciso recordar que el uso de altas dosis puede provocar el que hemos denominado “Síndrome de infusión del midazolam” consistente en: retraso en el despertar, prolongación innecesaria del tiempo de ventilación mecánica con su correspondiente morbi-mortalidad asociada o cuadros de deprivación horas o días después de cesar en su administración (9). Probablemente, no se debería superar la dosis anteriormente expuesta (0.25 mg/Kg/h) y en aquellos pacientes en los que no sea posible conseguir los objetivos de sedación con esta máxima dosis, ya sea por inefectividad inicial o aparición de tolerancia, debería cambiarse la estrategia de sedoanalgesia o asociar otro sedante (10). 1.1.2. Propofol Es un agente anestésico intravenoso perteneciente a la familia de los alquilfenoles. Para su administración intravenosa se requiere su emulsión en una solución lipídica. Actualmente el propofol está comercializado en diferentes lípidos (MCT-LCT o LCT) y en concentraciones al 1 y 2%. Este solvente puede favorecer la contaminación externa y el sobrecrecimiento bacteriano. Se ha descrito la transmisión de infecciones por un inadecuado manejo, no aséptico, de los envases. Por tal motivo, se recomienda el cambio de los envases y de los sistemas de infusión cada 12-24 horas. También, para evitar esta potencial contaminación, se han comercializado diferentes preparaciones de propofol que contienen productos que retrasan el crecimiento bacteriano, como el EDTA o los bisulfitos. La adición de EDTA no produce alteraciones de la homeostasis de los diferentes iones (calcio, magnesio etc.), aunque puede producir mayor eliminación urinaria de hierro y zinc. La principal característica del propofol es su rapidez de acción y la rápida desaparición de sus efectos una vez suspendida su administración. Tras una dosis aislada, su semivida oscila entre 30 y 60 minutos, sin embargo, en casos de infusiones prolongadas, su semivida de eliminación se alarga, pero en concentraciones plasmáticas que no parecen influir en la recuperación del nivel de conciencia. Sólo la administración de dosis altas por tiempo prolongado, sobre todo a pacientes obesos y sin una adecuada monitorización de la profundidad de la sedación, puede producir retrasos en el despertar de horas. La existencia de insuficiencia renal o hepática no afecta este perfil farmacocinético. El propofol se une en 98% a las proteínas plasmáticas y se metaboliza en el hígado, por vía conjugativa, a metabolitos inactivos (11). La eliminación renal de estos metabolitos puede, en un pH básico, teñir la orina de color verdoso. El efecto adverso más importante del propofol es la depresión cardiovascular. Posee efectos vasodilatadores y además puede producir depresión de la contractilidad cardiaca y discreto efecto cronotropo negativo. Estos efectos son más manifiestos en pacientes con depleción del volumen intravascular, y en aquellos pacientes que ya se encuentran hemodinámicamente inestables por vasodilatación o depresión miocárdica. Hay que tener en cuenta que estos factores hemodinámicos son muy comunes en el paciente séptico, por lo que el propofol no es el fármaco más adecuado para su administración IV continua en aquellos pacientes en shock séptico dependientes de altas dosis de catecolaminas. La dosis recomendada de infusión oscila entre 1-4.5 mg/Kg/h. Si se requiere un efecto inmediato es preciso la ad- 260 01-SEPSIS copia 18/4/06 10:12 Página 261 CAPÍTULO 27: ANALGESIA, SEDACIÓN Y BLOQUEO NEUROMUSCULAR EN LA SEPSIS ministración de un bolus inicial de entre 0.5-1 mg/Kg administrado lentamente, a una velocidad no superior a 1mg/seg., para evitar hipotensiones indeseables. La dosis máxima recomendada es de 4.5mg/Kg/h. Si con esta máxima dosis no se consiguen los objetivos de sedación se debe sustituir o asociar con otro sedante. El uso de altas dosis y por periodos superiores a 6-12 horas se ha asociado al llamado “Síndrome de infusión del propofol”, consistente en un cuadro de shock cardiogénico (disminución de la contracción miocárdica y trastornos de la conducción) junto con alteraciones metabólicas (acidosis láctica, hipertrigliceridemia) y/o rabdomiolisis (12). Para evitar el desarrollo de este síndrome lo más importante es no superar la dosis recomendada y determinar periódicamente los triglicéridos, la CPK y el ácido láctico. El aumento no justificado de cualquier de estos valores o la aparición de inestabilidad hemodinámica obliga a la suspensión inmediata del propofol. El inicio precoz de hemodiálisis o de hemodialfiltración son las únicas alternativas terapéuticas. Otra razón para considerar el fallo terapéutico al propofol es la presencia de hipertrigliceridemia. Cuando se administra este fármaco se debe valorar la cantidad de lípidos administrados por su vehículo de emulsión y ajustar los aportes nutricionales. Se recomienda la monitorización rutinaria de los triglicéridos plasmáticos, al menos 2 veces por semana. Esta recomendación pasa a ser una exigencia en los pacientes sépticos donde son frecuentes las alteraciones del metabolismo lipídico (13). 1.1.3. Etomidate Es uno de los inductores anestésicos intravenosos que produce menos alteraciones hemodinámicas ya que induce mínimos efectos en la contractilidad cardiaca y en las RVS. Por tanto, es uno de los inductores de elección para la intubación urgente de los pacientes críticos. Durante la inducción anestésica puede producirse trismus por lo que se recomienda asociar un bloqueante neuromuscular. El efecto adverso más relevante es la inhibición reversible de la enzima betahidroxilasa necesaria para la trasformación del 11-deoxicortisol al cortisol. Por tal motivo, no se recomienda su administración repetida o en infusión continua. Tras una dosis aislada, este efecto inhibidor puede mantenerse entre 6 y 24 horas. Este factor debe tenerse en cuenta cuando se requiera la intubación de un paciente séptico, ya que puede interferir con la determinación posterior del cortisol o con la prueba de estimulación con ACTH. Por tal motivo, en aquellos pacientes donde esté previsto la realización de estas pruebas, no debería emplearse el etomidate o diferir la determinación al menos 12 horas después de su administración (14). La dosis recomendada, para la inducción anestésica durante la intubación, es de 0.15-0.30 mg/Kg. 1.2. Fármacos analgésicos Se incluyen los AINES, paracetamol y los opiáceos. Los AINES no se recomiendan en el paciente crítico séptico debido a sus potenciales efectos secundarios en la mucosa gástrica, función renal y plaquetas. El uso de paracetamol quedaría limitado a aquellos pacientes con dolor leve o moderado, excluyendo a los pacientes con alteración de la función hepática. Los opiáceos son los fármacos de elección para su uso, combinado con sedantes, en los pacientes sépticos en ventilación mecánica (15). 1.2.1. Morfina Es uno de los opiáceos agonistas de menor liposolubilidad. Esto explica el retraso en alcanzar su máximo efecto en el SNC, 15 minutos, y su duración mayor, 3-6 horas después de una dosis. Se metaboliza en el hígado, por vía de la glucuronidación, a dos metabolitos activos que se acumulan en caso de insuficiencia renal. Uno de ellos la morfina3-glucurónido puede tener efectos antiálgicos y el otro, morfina-6-glucurónido, puede acumularse y provocar efectos prolongados e impredecibles en pacientes con insuficiencia renal. Cuando se administra de forma intravenosa, puede provocar hipotensión arterial al producir venodilatación y liberación de histamina. Puede administrarse en dosis pautadas IV de 3-5 mg cada 4-6 horas o en infusión continua entre 1-5 mg/hora. 1.2.2. Fentanilo Es 60 a 100 veces más potente que la morfina. Posee mayor liposolubilidad, lo que explica su rápido efecto, entre el 1º y 3º minuto, y su corta duración debida a su rápida redistribución. Sin embargo, cuando se administra de forma prolongada, puede acumularse en el tejido graso y, por tanto, modificarse su perfil farmacocinético a un opiáceo de mayor semivida que la morfina. Se metaboliza a nivel hepático, por lo que puede acumularse en pacientes con disfunción hepática. No tiene metabolitos activos. No libera histamina, proporcionado mayor estabilidad hemodinámica que la morfina. La dosis recomendada oscila entre 30-100 µg/h y la dosis aislada entre 50-100 µg. 261 01-SEPSIS copia 18/4/06 10:12 Página 262 SEPSIS GRAVE 1.2.3. Alfentanilo Es 10 veces más potente que la morfina y, como el fentanilo, también se caracteriza por su rápido efecto y semivida corta. Tiene menor volumen de distribución que el fentanilo por lo que se acumula menos. Sin embargo, al tener metabolismo hepático oxidativo, frecuentemente alterado en pacientes sépticos, puede acumularse y perder, por tanto, su teórica semivida corta. Por estas razones y por su mayor coste económico, su uso no se recomienda en este tipo de pacientes. 1.2.4. Meperidina Aunque es un opiáceo muy usado en el control del dolor postoperatorio, ni sus perfiles farmacocinético y farmacodinámico, ni su perfil de seguridad justifican su uso en el paciente crítico ventilado. Se metaboliza, a nivel hepático, a metabolitos activos y potencialmente neurotóxicos que se acumulan en pacientes con insuficiencia renal. Es uno de los opiáceos, que usado por vía intravenosa, produce mas alteraciones hemodinámicas, ya que libera histamina y produce vasodilatación y depresión de la contractilidad miocárdica. Su teórica ventaja, con relación a otros opiáceos, de no afectar el esfínter de Oddi, nunca se ha demostrado. La única justificación para mantener meperidina en la Unidad de Cuidados Intensivos es para el tratamiento y control de la tiritona postoperatoria o incluso en la tiritona relacionada con la sepsis. En estos casos, la dosis a emplear es de 20-30 mg por vía intravenosa. 1.3. Fármacos analgésicos y sedantes 1.3.1. Remifentanilo Es un derivado del fentanilo con el que comparte su misma potencia. Su estructura química incluye un enlace éster por lo que es metabolizado por esterasas plasmáticas inespecíficas y por tanto caracteriza su novedoso perfil farmacocinético y farmacodinámico. Su efecto máximo se consigue en menos de tres minutos y desaparece en pocos minutos, independientemente de la duración de su infusión y de la existencia de disfunción hepática y/o renal. Uno de sus metabolitos es activo pero con una actividad 1/4600 por lo que sus implicaciones clínicas son casi irrelevantes, incluso en situaciones de insuficiencia renal donde este metabolito puede acumularse (16). Aunque encuadrado dentro de los analgésicos opiáceos, su perfil farmacocinético permite su uso a dosis altas, con lo que a sus efectos analgésicos se unen efectos sedantes, sin el riesgo de acumulación inherente a la administración de altas dosis de otros opiáceos.. Sólo un 30% de los pacientes suelen requerir otro sedante, a dosis bajas, para conseguir los objetivos de sedo-analgesia (17). La dosis recomendada como analgésico oscila entre 0.5-6 µg/Kg/h y entre 6-12 µg/Kg/h como pauta de sedoanalgesia. 1.3.2. Ketamina Es un derivado de la fenciclidina que produce anestesia disociativa. Tiene efectos analgésicos, incluso a dosis menor que la dosis sedante. Se metaboliza en el hígado por vía oxidativa a metabolitos activos. Su semivida es de 2 a 3 horas, pero puede prolongarse cuando se administra en infusión continua o en situaciones de insuficiencia hepática. A diferencia del resto de sedantes, produce la activación del sistema simpático, aumentando, por tanto, la frecuencia cardiaca, las RVS y produciendo broncodilatación. Aunque tiene un efecto inotrópico negativo, la estimulación simpática contrarresta este efecto deletéreo, salvo en aquellos pacientes que se encuentran en situación de shock cardiogénico refractario a catecolaminas. Existen estudios que demuestran la utilidad de ketamina en infusión continua, combinada con benzodiacepinas, para la sedoanalgesia en pacientes críticos hemodinámicamente inestables, consiguiéndose una buena calidad de sedoanalgesia y una reducción de la dosis de catecolaminas. Sin embargo, la mayor de utilidad de la ketamina en el paciente crítico séptico, es su empleo como inductor anestésico en la secuencia de intubación urgente, como una alternativa al etomidate (14). También es útil como analgésico para procedimientos puntuales. La dosis habitual oscila entre 0.5- 0.7 mg/Kg como analgésico, 1-1.5 mg/Kg como inductor anestésico y 0.7-3 mg/Kg/h en infusión continua. 1.3.3. Alfa2-agonistas Son la clonidina y la dexmedetomidina. Desafortunadamente, en España, no está comercializada la presentación parenteral de estos fármacos. Entre sus múltiples utilidades destaca su empleo para el control de la tolerancia y deprivación a otros sedantes (18). Estos fenómenos son relativamente frecuentes en pacientes con necesidades de sedoa- 262 01-SEPSIS copia 18/4/06 10:12 Página 263 CAPÍTULO 27: ANALGESIA, SEDACIÓN Y BLOQUEO NEUROMUSCULAR EN LA SEPSIS nalgesia mayores de 5 días. En estos casos, el uso de clonidina oral podría ser de utilidad. No se recomienda su uso en pacientes con necesidad de catecolaminas, con bradicardia o bloqueos AV. Otros efectos secundarios adversos son la disminución del peristaltismo intestinal y la sequedad de boca. La dosis de clonidina oral, para la tolerancia o la deprivación, es de 300 µg/4-6 horas. 3. SELECCIÓN FÁRMACOS EN EL PACIENTE SÉPTICO Los sedantes, como muchos fármacos, pueden producir efectos en el sistema inmune y, consecuentemente, influir en la respuesta del individuo ante una infección. In vitro, se ha demostrado efectos en la respuesta de los linfocitos, en la función de los neutrófilos, y en la producción de citoquinas y radicales libres. En un estudio experimental, sobre ratas endotoxémicas, la administración precoz de propofol redujo la producción de citoquinas proinflamatorias (TNF, IL6, IL-10) y disminuyó la mortalidad de las ratas tratadas (19). También, se ha sugerido que el propofol puede inhibir selectivamente la iNOS y, por tanto, tener una particular utilidad en los pacientes sépticos (20). Otros estudios experimentales han sugerido que los bacteriostáticos añadidos al propofol también pueden influir. El EDTA podría beneficiar, por sus efectos quelantes del hierro y, sin embargo, los bisulfitos añadidos al propofol podrían aumentar la peroxidación lipídica y aumentar la producción de radicales libres (21). Sin embargo, estos interesantes efectos inmunomoduladores, actualmente, no se han traducido en estudios clínicos que demuestren que el uso específico de algún sedante o analgésico tenga impacto en la supervivencia de los pacientes sépticos en ventilación mecánica. Paradójicamente, en los escasos estudios clínicos publicados, los hallazgos han sido contradictorios. En un estudio comparativo, en pacientes posquirúrgicos que recibieron propofol o midazolam durante 48 horas, se observó una elevación de las citoquinas proinflamatorias (TNF, IL-1b, IL-6) en los pacientes que habían recibido propofol y un descenso en los que habían recibido midazolam. La producción de IL-8 se redujo en ambos grupos, y la de ganmainterferon aumentó en los que recibieron propofol (22). Por todo esto, y hasta que no aparezcan estudios clínicos más concluyentes, la selección de la pauta de sedoanalgesia en el paciente séptico se ha de basar en criterios diferentes a los de sus potenciales efectos terapéuticos. No existe el fármaco ideal para todos los pacientes y para todas las circunstancias (23). El grado de profundidad de la sedación y el tipo o combinación de fármacos debe ser individualizado y reevaluado periódicamente, dependiendo de la indicación de la sedoanalgesia, de la situación clínica del paciente, de la presencia o no de fallo multiorgánico, de los potenciales efectos secundarios y de la respuesta observada en el paciente. La pauta de sedoanalgesia debe ser diferente en un paciente séptico, sin otra patología, que ha sido sometido a una cirugía de la causa de su sepsis y que sea prevista una rápida extubación, a la de un paciente séptico con fallo renal, o a la de un paciente en situación de shock, con SDRA y con necesidad, por tanto, de sedoanalgesia prolongada y probablemente en grados profundos. Debe existir un protocolo de administración inicial que pueda modificarse de acuerdo a la evolución del paciente. Este protocolo de selección debería estar basado en 2 principios básicos: confort y seguridad del paciente y que la estrategia usada no limite posteriormente el inicio de las desconexiones o la extubación de los pacientes (9). En las Tablas I y II se sugiere un protocolo de selección de fármacos. 4. MONITORIZACIÓN Tanto la ausencia de control de la sedoanalgesia, como la excesiva profundidad de la sedación , es perjudicial para los pacientes. Se ha demostrado que el control del dolor postoperatorio es un factor determinante en la tasa de infecciones de la herida quirúrgica, adquiriendo la misma consideración que el mantenimiento de un adecuado volumen in- Tabla I: Sedoanalgesia de duración corta e intermedia (menos de 5 días) 1. Propofol (máxima dosis 5 mg/kg/h) + morfina (1-3 mg/hora). Excepto: – Contraindicaciones propofol (shock, inestabilidad hemodinámica, hipertrigliceridemia) – Contraindicaciones morfina (insuficiencia renal, asmáticos) 2. Remifentanilo (3-12 µg/kg/h) en pacientes donde la analgesia sea el pivote fundamental del régimen de sedoanalgesia, como en los postquirúrgicos o politraumatizados 3. Remifentanilo (3-12 µg/kg/h) en pacientes con contraindicación a la asociación propofol-morfina 263 01-SEPSIS copia 18/4/06 10:12 Página 264 SEPSIS GRAVE Tabla II: Sedoanalgesia de larga duración (más de 5 días) 1. Midazolam (hasta 0,23 mg/kg/h) + Fentanilo (25-100 µg/h). Cambio secuencial a propofol-morfina o remifentanilo, 2 o 3 días antes de la probable extubación 2. Propofol (máxima dosis 5 mg/kg/h) + Morfina (1-3 mg/h). En pacientes con necesidades frecuentes de reevaluación neurológica y en ausencia de las contraindicaciones anteriormente expuestas travascular o que la normotermia (24). El dolor, la ansiedad y la agitación no controlada, provoca una respuesta neurohormonal que puede producir un aumento de la mortalidad de los pacientes (25). La administración continua de fármacos analgésicos y sedantes, teóricamente, es la forma más adecuada ya que, además de requerir menor carga asistencial, impide la aparición de fases de infrasedación. Sin embargo, esta administración no está exenta de riesgos. Como demostraron Kollef et al (26), el uso de sedantes y analgésicos en perfusión continua puede provocar un mayor tiempo de ventilación mecánica, una mayor estancia en la UCI y en el hospital y un mayor número de reintubaciones. Sin embargo, la mejor conclusión que podemos obtener de este estudio prospectivo y observacional, es que la administración de estos fármacos de una forma no estandarizada, sin control de la profundidad de la sedación y con fármacos no apropiados, tiene más peligros que ventajas. Posteriormente, estos mismos autores (27), demostraron que cuando se aplica un protocolo de administración consensuado con la enfermería, con control de la profundidad de la sedación y con fármacos más apropiados, se reduce el tiempo de ventilación mecánica de 117 a 56 horas, la estancia en UCI de 7.5 ± 6.5 a 5.7 ± 6 días, el número de traqueotomías del 13% al 6% y la estancia hospitalaria de 19.9 ± 24.2 a 14 ± 17.3 días. Similares resultados se han observado en otros estudios. En una UCI noruega (28), el seguimiento de los médicos y enfermeras de un simple protocolo de sedoanalgesia provocó un descenso del tiempo de ventilación de 2.1 días, y un descenso de la estancia en UCI de 1 día. Actualmente, las escalas son los instrumentos más frecuentemente usados para la monitorización de la profundidad de la sedoanalgesia (Tabla III). Sin embargo, estas escalas tienen sus limitaciones. Las escalas de evaluación del dolor como la VAS (escala visual analógica, 0=no dolor, 10=el peor dolor imaginable) sólo son aplicables en pacientes en grados de sedación poco profundos. En los casos de sedación profunda hay que recurrir a detectar gestos de dolor o a detectar cambios hemodinámicos relacionados con administración de opiáceos. Las escalas de sedación son subjetivas, intermitentes, a veces interrumpen el descanso del paciente y, en ocasiones, valoran respuestas al dolor más que el grado de sedación. Además, su utilidad es muy limitada en los grados profundos de sedación. Dentro de los sistemas de monitorización objetiva destaca el índice biespectral (BIS) que valora de forma continua los cambios del EEG y aporta una medida numérica del grado de sedación (0=silencio eléctrico, 100=despierto). El uso del BIS supone un gran avance en la monitorización continua de aquellos pacientes que necesitan una sedación profunda y durante el bloqueo neuromuscular. Así, por ejemplo, cuando se busque una sedación profunda, la administración de sedantes para conseguir un BIS de 50-60 sería suficiente (29). Además, el BIS puede aportar información objetiva de la analgesia en el paciente sedado. El dolor puede provocar aumento de la actividad muscular de los músculos frontales y estas señales eléctricas musculares pueden modificar el registro basal del BIS y alertarnos de la presencia de dolor. La monitorización del grado de sedación es fundamental para determinar, asegurar y reevaluar los objetivos de sedoanalgesia, impidiendo que estas pautas eviten o retrasen el inicio de las desconexiones o la extubación cuando el paciente teóricamente está en situación clínica de ser extubado. Junto a esta monitorización pueden emplearse otras estrategias, no excluyentes, que cada Servicio de Medicina Intensiva debe aplicar de acuerdo a sus características, al personal y a la monitorización disponible. Una de ellas es la utilización de pautas de sedoanalgesia secuencial, con cambio a pautas con fármacos sin poder acumulativo cuando se observe la buena evolución del paciente. Otra es la interrupción diaria de la medicación hasta el despertar del paciente. Kress et al (30), en un estudio prospectivo, aleatorizado, controlado, sobre 128 pacientes ventilados mecánicamente, demostraron que en el grupo de intervención (interrupción diaria hasta el despertar), se redujo el tiempo de ventilación mecánica en 2.5 días, la estancia en UCI y hospitalaria en 3.5 días y se redujo la realización de pruebas diagnósticas para evaluar el estado neurológico del 27% al 9%. 5. BLOQUEO NEUROMUSCULAR En ocasiones, además de fármacos sedantes y analgésicos, es necesario el uso de bloqueantes neuromusculares (BNM). Estos fármacos forman parte del arsenal farmacológico para facilitar la intubación orotraqueal. En este 264 01-SEPSIS copia 18/4/06 10:12 Página 265 CAPÍTULO 27: ANALGESIA, SEDACIÓN Y BLOQUEO NEUROMUSCULAR EN LA SEPSIS Tabla III: Escalas para monitorizar la sedación en UCI Escala de sedación de Ramsay 1. Paciente ansioso y agitado 2. Paciente colaborador, orientado y tranquilo 3. Paciente dormido, que obedece a órdenes 4. Paciente dormido, con respuestas a estímulos auditivos intensos 5. Paciente dormido, con respuestas mínimas a estímulos 6. Paciente dormido, sin respuestas a estímulos Escala SAS de sedación-agitación (Riker) • [7] Agitación peligrosa, peligro de retirada de catéteres, tubos, etc. • [6] Muy agitado, muerde el tubo, requiere sujeción mecánica • [5] Agitado, se calma con instrucciones verbales • [4] Tranquilo y colaborador • [3] Sedado, despierta al estímulo auditivo intenso • [2] Muy sedado, despierta ante estímulos físicos, no responde a instrucciones verbales • [1] Excesivamente sedado, sin respuesta a estímulos intensos Escala RASS de sedación-agitación (de Richmond) • [+4] Combativo. Ansioso, violento • [+3] Muy agitado. Intenta retirarse los catéteres, el tubo orotraqueal, etc. • [+2] Agitado. Movimientos frecuentes, lucha con el respirador • [+1] Ansioso. Inquieto, pero sin conducta violenta ni movimientos excesivos • [0] Alerta y tranquilo • [-1] Adormilado. Despierta a la voz, mantiene los ojos abiertos más de 10 seg. • [-2] Sedación ligera. Despierta a la voz, no mantiene los ojos abiertos más de 10 seg. • [-3] Sedación moderada. Se mueve y abre los ojos a la llamada, no dirige la mirada • [-4] Sedación profunda. No responde a la voz, abre los ojos a la estimulación física • [-5] Sedación muy profunda. No respuesta a la estimulación física punto y debido a las múltiples contraindicaciones de la succinilcolina en el paciente séptico, el fármaco más recomendable es el rocuronio a dosis de 0.6 a 0.9 mg/Kg. A veces, los BNM son necesarios, de forma puntual, para adaptar el paciente a la ventilación mecánica, o para la realización de técnicas como la broncoscopia, traqueotomia etc. En otras ocasiones, hay que recurrir a la infusión continua para adaptar a los pacientes a modalidades ventilatorias en las que la sedoanalgesia profunda no es suficiente (31). Cuando el paciente se encuentra adaptado a la ventilación mecánica, con las dosis de sedoanalgesia recomendadas, no está justificado el uso de BNM con el objetivo de disminuir el consumo de oxígeno. Aunque los BNM son habitualmente usados como último recurso para adaptar a los pacientes con SDRA a la ventilación mecánica, un estudio reciente sugiere que su uso precoz en pacientes ventilados por SDRA puede evitar la progresión de la inflamación y el daño pulmonar inducido por la ventilación mecánica (32). 265 01-SEPSIS copia 18/4/06 10:12 Página 266 SEPSIS GRAVE 5.1. Fármacos Según su mecanismo de acción, los BNM se dividen en despolarizantes y no despolarizantes. Actualmente, no hay ninguna justificación para el uso de los primeros, succinilcolina, en el paciente séptico. Existen 2 grupos farmacológicos de BNM no despolarizantes, los esteroideos (vecuronio y rocuronio) y los benzilisoquinoleínas (atracurio, cisatracurio y mivacurio) (33). 5.1.1. Vecuronio Es un BNM esteroideo de vida media intermedia. Su acción es a los 3 minutos y sus efectos finalizan a los 30-40 minutos. Se une pobremente a las proteínas, tiene un alto volumen de distribución y se metaboliza en el hígado a metabolitos activos que se eliminan por riñón. Por tanto, sus efectos se prolongan en pacientes con disfunción hepática y/o renal. Carece de efectos hemodinámicos indeseables y no libera histamina. La dosis recomendada es de 0.05-0.12 mg/Kg. No está recomendado su uso en infusión continua. 5.1.2. Rocuronio Desde el punto de vista farmacocinético, tiene un perfil muy similar al anterior, encuadrándose en el grupo de BNM de semivida intermedia. El rocuronio tiene metabolismo hepático y eliminación hepato-biliar; un 20% puede eliminarse por vía renal sin metabolización y, por tanto, su acción se puede prolongar en situaciones de fallo hepático y/o renal. Sus metabolitos son inactivos. Desde el punto de vista farmacodinámico, el rocuronio es aproximadamente 5-6 veces menos potente que el vecuronio, lo que explica su mayor rapidez de acción. Tras una dosis de 2xED95 (0.6 mg/Kg) se consigue un efecto paralizante muy rápido, equiparándose a la rapidez de la succinil-colina pero con un efecto más prolongado, hasta 30-40 minutos. Su rapidez de acción permite su utilización en la secuencia rápida de inducción-intubación de pacientes críticos. El rocuronio, por su estructura esteroidea, tiene baja capacidad de liberación directa de histamina y no suele producir alteraciones hemodinámicas relevantes. Cuando se emplea a dosis altas, más de 2xED95, y administrada en pocos segundos, tiene un discreto efecto vagolítico y producir un aumento en la frecuencia cardiaca. Las dosis recomendadas son de 0.6-0.9 mg/Kg para la inducción, y de 0.2-0.6 mg/Kg/h para infusión. 5.1.3. Atracurio Es una benzilisoquinoleína de vida media intermedia. Su acción es a los 3 minutos y sus efectos permanecen alrededor de 30 minutos. Se metaboliza por esterasas plasmáticas y por degradación espontánea, degradación de Hoffman, dependiente del pH y de la temperatura sanguínea. Estas características farmacocinéticas no se alteran en pacientes con insuficiencia renal y/o hepática. Se metaboliza a 2 metabolitos inactivos, potencialmente tóxicos, que se acumulan en casos de insuficiencia renal. Uno de ellos, el laudanósido, tiene toxicidad neuronal y el otro, acrilato, experimentalmente puede producir hepatotoxicidad. Su administración en forma de bolus puede liberar histamina y, por tanto, producir hipotensión. La dosis recomendada de infusión oscila entre 0.4-1 mg/Kg/h 5.1.4. Cisatracurio Es uno de los 10 estero-isómeros del atracurio, con el que comparte las mismas características farmacocinéticas. A dosis equipotentes, tiene un discreto retraso en su pico de acción y una duración mas prolongada que el atracurio. Mantiene el resto de las características farmacocinéticas del atracurio, incluyendo su metabolización órgano independiente. Su inactivación es, sobre todo, por degradación tipo Hoffman, teniendo menos relevancia su metabolismo por esterasas plasmáticas. Hasta un 10%, como máximo, puede eliminarse por riñón sin metabolizar. Desde el punto de vista farmacodinámico es donde este fármaco, al ser tres veces más potente, adquiere grandes diferencias sobre su predecesor. Al necesitarse menos dosis para alcanzar el mismo efecto bloqueante, libera menos histamina que el atracurio y, por tanto, provoca menos cambios hemodinámicos histamino-dependiente y produce menos metabolitos potencialmente tóxicos (34). Las dosis recomendadas son de 0.10-0.15 mg/Kg como inducción y de 0.06-0.18 mg/Kg/h para infusión continua. 5.1.5. Mivacurio Es el BNM no despolarizante de vida media más corta, sin embargo, al ser metabolizado por la pseudocolinesterasa plasmática, su vida media se puede alargar en el paciente crítico. Su inicio de acción es similar a los anteriores y libera histamina. Por estas razones, no tiene indicación en el paciente crítico séptico (35). 266 01-SEPSIS copia 18/4/06 10:12 Página 267 CAPÍTULO 27: ANALGESIA, SEDACIÓN Y BLOQUEO NEUROMUSCULAR EN LA SEPSIS 5.2. Monitorización de los BNM Como ocurre con todos los fármacos, los BNM se han de administrar a la menor dosis efectiva y por el menor tiempo posible. Las dosis enumeradas anteriormente son orientativas y pueden variar de forma importante entre los pacientes críticos, mas aún en el paciente séptico, donde son frecuentes alteraciones en el volumen de distribución, metabolismo y eliminación de los BNM, así como la existencia de alteraciones hidroelectrolíticas e interacciones con otros fármacos que pueden influir en el bloqueo neuromuscular. Por este motivo, la monitorización de los BNM es importante para conseguir los efectos buscados y evitar complicaciones. Dentro de las potenciales complicaciones de los BNM destaca la producción de parálisis. La aparición de parálisis de corta duración, de horas a pocos días, refleja una acumulación del BNM o de sus metabolitos con persistencia de sus efectos una vez suspendida su administración (36). Esta complicación podría ser evitable con una correcta monitorización durante su administración. Además, hay otro tipo de parálisis, impredecible en su aparición y de carácter mas grave, asociada a cuadros prolongados, de hasta varios meses de duración, de tetraparesias flácidas que dificultan la desconexión del paciente del respirador y provocan largas estancias en la UCI. Aunque la patogenia de estas complicaciones no se conoce, el exceso de bloqueo neuromuscular probablemente somete al músculo a una profunda denervación farmacológica y le hace más vulnerable a otros factores miotóxicos y, por tanto, a la aparición de estas graves miopatías (37-38). La monitorización del bloqueo neuromuscular, manteniendo el mínimo nivel de profundidad indispensable, puede disminuir de forma importante la incidencia de estas complicaciones (39). El método más recomendado para valorar la profundidad del bloqueo durante la administración de los BNM es el tren de 4 (TOF). Consiste en la aplicación con un neuroestimulador de 4 estímulos eléctricos supramáximos con intervalos de 0.5 seg. sobre un nervio periférico (40-41). En condiciones normales, este estímulo produce 4 contracciones iguales en la zona muscular dependiente del nervio estimulado. En presencia de BNM y según el grado de bloqueo producido, se observan 4 respuestas decrecientes, o la progresiva desaparición de las respuestas, con presencia de 3 (75% de bloqueo), 2 (80%), 1 (90%) o ninguna (mas de 90% de bloqueo). En caso de observar las 4 respuestas decrecientes o con agotamiento, la amplitud de la cuarta respuesta con relación a la primera se conoce como relación T4/T1. Cuando la relación T4/T1 es mayor del 90% prácticamente no existe bloqueo residual. La valoración de las respuestas al TOF puede realizarse de forma visual, táctil o con el uso de dispositivos que nos informen gráficamente del número de respuestas y de la relación T4/T1. La valoración visual y táctil pierde sensibilidad, sobre todo para discernir el agotamiento cuando se objetivan las cuatro respuestas. Los dispositivos tipo mecanogramas o electromiogramas son relativamente engorrosos para usarlos en las UCIS. En cambio, los acelerogramas, tipo TOF-GUARD‚ o TOF-WATCH®, son más sencillos y objetivos para valorar las mencionadas respuestas y, probablemente, son los monitores-neuroestimuladores de elección. La mayoría de los autores coinciden en la recomendación de estimular el nervio cubital, valorando las respuestas en el aductor corto del pulgar. Para conseguir una adecuada estimulación del nervio cubital, es importante que la zona de monitorización esté muy seca, sin edema, y a una temperatura mayor de 32 grados por lo que es recomendable elevar el brazo y mantenerlo protegido de la temperatura exterior. Los electrodos del neuroestimulador deben situarse en el lado interno de la muñeca; el distal a 1 cm del punto donde el pliegue proximal de flexión cruza el lado radial del tendón del flexor superficial de los dedos; y el proximal se colocará a 2-3 cm del distal, en el recorrido del cubital (40). El cambio de electrodos se debería realizar cada 12 horas. Habitualmente, en el paciente séptico, el uso de BNM de forma continua queda limitado a la adaptación a la ventilación mecánica de pacientes con SDRA, por lo que el grado de bloqueo neuromuscular que se debe buscar es el mínimo que permita esta adaptación. Aunque no existen trabajos publicados en este sentido, la experiencia muestra que un mínimo grado de bloqueo, 3 respuestas al TOF o incluso 4 con una relación T4/T1 menor del 25%, es suficiente (42). Probablemente, la administración de menor cantidad de BNM y el mantenimiento de niveles de bloqueo poco profundos incida en la disminución de los efectos secundarios en los que están implicados estos fármacos. Hay que recordar que muchos pacientes sépticos están tratados con esteroides y tienen alteraciones neuromusculares lo que les hacen más susceptibles a esta potencial toxicidad de los BNM. Aunque se ha sugerido que los esteroides aumentan mas la toxicidad de los BNM esteroideos que la de los benzolisoquinoleinas, esto nunca se ha demostrado. Cuando se usa este tipo de fármacos, se requiere una serie de garantías mínimas como el asegurar en todo momento la vía aérea y la ventilación del paciente, una profunda sedoanalgesia, y extremar la profilaxis de la trombosis venosa profunda y los cuidados de córneas, piel y decúbitos. No se debe olvidar el riesgo de enmascaramiento clínico de ciertas situaciones que pueden surgir durante su empleo, como la aparición de nuevos problemas neurológicos, como convulsiones, el desarrollo de fiebre o las catástrofes abdominales. 267 01-SEPSIS copia 18/4/06 10:12 Página 268 SEPSIS GRAVE Tabla IV: Dosis recomendadas de fármacos sedantes, analgésicos y bloqueantes neuromusculares en el paciente crítico Fármaco Dosis aislada y de inducción Dosis en infusión continua 0,05-0,15 mg/kg 0,05-0,23 mg/kg/h 0,5-1 mg/kg 0,5-5 mg/kg/h Etomidate 0,15-0,3 mg/kg No indicado Ketamina 0,5-1,5 mg/kg 0,7-3 mg/kg/h No indicado 3-12 mcg/kg/h 3-5 mg 1-5 mg/h Fentanilo 50-100 mcg 30-100 mcg/h Vecuronio 0,05-0,12 mg/kg No indicado Rocuronio 0,3-0,9 mg/kg 0,2-0,6 mg/kg/h Atracurio 0,4-1 mg/kg 0,4-1 mg/kg/h 0,1-0,15 mg/kg 0,06-0,18 mg/kg/h Midazolam Propofol Remifentanilo Morfina Cisatracurio BIBLIOGRAFIA 1. Sevransky JE, Levy MM, Marini JJ. 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Med Intensiva 1996;20:Suppl1:347A. 269 01-SEPSIS copia 18/4/06 10:12 Página 270 01-SEPSIS copia 18/4/06 10:12 Página 271 Capítulo 28 ENFERMEDAD NEUROMUSCULAR EN LA SEPSIS AUTORES: José Garnacho Montero Carlos Ortiz Leyba Rosario Amaya Villar Hospital Virgen del Rocío, Sevilla El progreso de la Medicina ha mejorado el pronóstico de muchos de los enfermos ingresados en las Unidades de Cuidados Intensivos, aunque por el contrario ha hecho que aparezcan nuevas patologías en estos pacientes, especialmente aquellos que permanecen largo tiempo ingresados en nuestra Unidades. Entre ellas están diversas complicaciones neurológicas que afectan al sistema nervioso periférico. De todas ellas, la polineuropatía del paciente crítico es la entidad mejor definida y de la que conocemos con mayor precisión sus características clínicas y diagnósticas. Las alteraciones de la placa neuromuscular y sobre todo la miopatía, que frecuentemente coexiste con la polineuropatía del paciente crítico, son las otras complicaciones del sistema nervioso periférico que desarrollan los pacientes críticos. 1. POLINEUROPATÍA DEL PACIENTE CRÍTICO En 1984, Bolton y col. comunicaron cinco pacientes críticos sépticos que habían desarrollado en UCI una polineuropatía axonal aguda, acuñándose el término de polineuropatía del paciente crítico (PPC). Es una degeneración axonal primaria de fibras motoras y sensitivas que se acompaña de degeneración de las fibras musculares como resultado de la denervación aguda que sufren. Ocurre especialemente en pacientes críticos que desarrollan Síndrome de Respuesta Inflamatoria Sistémica (SRIS) y sepsis grave con Síndrome de Disfunción Multiorgánica (SDMO). 1.1. Incidencia La incidencia es variable dependiendo fundamentalmente del tipo de pacientes estudiados y del momento de realización del estudio neurofisiológico (ENF). Witt y col. [2] realizaron el primer estudio prospectivo en una cohorte de 43 pacientes con sepsis y SDMO. Treinta de ellos (70%) fueron diagnosticados de PPC, si bien solo la mitad presentaban manifestaciones clínicas. Posteriores estudios realizados en pacientes críticos con sepsis grave de más de 7-10 días de duración confirman que la incidencia de PPC en estos enfermos se sitúa alrededor del 75% [3, 4]. Por otro lado, en el postoperatorio de cirugía cardiaca, un tercio de los pacientes que requieren ventilación mecánica por más de tres días desarrollan PPC [5]. 1.2. Etiopatogenia La etiología precisa de la PPC continúa sin ser conocida. Desde el trabajo de Zochodne y col. realizado en 19 pacientes con PPC se conoce que no es debido a un déficit específico vitamínico o nutricional [6]. No obstante, en los últimos años se ha avanzado de forma considerable en el conocimiento de diversos factores asociados con el desarrollo de PPC. Cuando se estudia un grupo heterogéneo de 98 pacientes críticos, se comprueba que la presencia de SRIS y la mayor gravedad de los enfermos son los factores independientemente relacionados con la aparición de PPC [7]. Sin embargo, al analizar un grupo con sepsis grave se observa que no todos los pacientes presentan esta complicación. Por ello, se ha intentado determinar qué factores están relacionados con su aparición. Witt y col. [2] mostraron que la presencia de PPC se asociaba a la presencia de hiperglucemia e hipoalbuminemia, aunque se ha con- 271 01-SEPSIS copia 18/4/06 10:12 Página 272 SEPSIS GRAVE siderado que estos parámetros serían marcadores de gravedad más que verdaderos agentes etiológicos. No obstante, otros dos estudios posteriores han corroborado la posible asociación entre trastornos metabólicos y el desarrollo de PPC. En una cohorte de 73 pacientes críticos con sepsis grave y ventilación mecánica durante más de 10 días, hemos evaluado los factores de riesgo asociados a la PPC. Mediante un análisis multivariante, los factores independientes para el desarrollo de PPC fueron la hiperosmolaridad, el empleo de nutrición parenteral, el uso de relajantes musculares y el fallo neurológico (definido como puntuación de Glasgow para el coma inferior a 10 puntos), mientras que el empleo de técnicas de depuración extrarrenal era un factor protector [4]. Posteriormente, un estudio prospectivo, aleatorizado y controlado por placebo diseñado para evaluar la acción del tratamiento insulínico intensivo con objeto de mantener una glucemia entre 80-110 mg/dL en paciente críticos quirúrgicos demostró una reducción significativa en la aparición de PPC en el grupo de tratamiento frente al grupo de tratamiento convencional (51,9% frente a 28,7; p<0,001) [8]. En un análisis multivariante se hallaron como factores independientes asociados con el desarrollo de PPC: tratamiento convencional con insulina, tratamiento con fármacos vasopresores por más de tres días, bacteriemia y empleo de terapia de reemplazo renal. Esta disminución en la incidencia de PPC se observó incluso cuando se comparó el grupo de pacientes con glucemia entre 80-110 mg/dL con aquellos en que las cifras se mantuvieron entre 100-150 mg/dL y esta reducción estuvo en relación con las cifras de glucemia y no con la dosis de insulina aportada [9]. Por otro lado, un agente tóxico de bajo peso molecular no bien identificado ha sido detectado en sangre de los pacientes que presentan PPC y se sugiere que participa en el daño neuronal que estos enfermos sufren [10]. En un estudio multicéntrico reciente que incluyó 95 pacientes críticos tras al menos 7 días de ventilación mecánica y que estaban conscientes para iniciar la desconexión del respirador, los factores independientes para desarrollar una neuropatía axonal aguda fueron el sexo femenino, el número de días con disfunción de dos o más órganos, la duración previa de la ventilación mecánica y la administración de corticoides [11]. 1.3. Anatomía patológica En la histología se observan cambios compatibles con una axonopatía sin afectación de la mielina ni signos inflamatorios [6, 12]. No obstante, la biopsia nerviosa no es en absoluto necesaria para el diagnóstico de la PPC. Hay que reseñar un muy interesante estudio realizado en 24 pacientes por Latronico y col. [13], los cuales mostraron que en algunos pacientes con diagnóstico neurofisiológico de PPC la biopsia nerviosa no mostró alteraciones morfológicas. Este hallazgo sugiere que los trastornos funcionales del nervio pueden preceder a los cambios estructurales. Sin embargo, la miopatía apareció en 23 de los 24 pacientes con diversos cambios histológicos inespecíficos como ha sido puesto de manifiesto en otros estudios que han realizado biopsia muscular en pacientes críticos [11, 14]. 1.4. Diagnóstico La PPC se manifiesta clínicamente cuando el paciente mejora y se inicia la desconexión del respirador. Los reflejos osteo-tendinosos suelen estar abolidos si bien podemos hallarlos reducidos o incluso normales. Los niveles séricos de creatinfosfoquinasa (CPK) son normales o ligeramente elevados. El LCR no presenta alteraciones patológicas. El diagnóstico diferencial debemos establecerlo con otros procesos que cursan con debilidad muscular y que se presentan al ingreso en UCI pero que pueden pasar desapecibidos por la gravedad inicial del proceso que motiva ingreso en la Unidad (Tabla I) y los adquiridos en UCI que cursan igualmente con debilidad generalizada (Tabla II). Para el diagnóstico de la PPC es imprescindible un ENF que comprenda la realización de un electroneurograma y un electromiograma [15]. En el ENF se observa degeneración axonal primaria de fibras motoras y sensitivas con atrofia por denervación de los músculos esqueléticos, si bien algunos autores han encontrado una afectacion predominante de las fibras motoras [16]. Los datos propios de una degeneración axonal son la conservación de la velocidad de conducción, latencia distal normal y la caída del potencial de respuesta motora, que puede llegar a desaparecer en los casos graves. Es muy importante para el diagnóstico la búsqueda de denervación en los músculos (Figura 1), como expresión de la agudeza del proceso que se manifiesta por aparición en el EMG de potenciales de fibrilación y ondas positivas [1, 17]. Debemos igualmente realizar una estimulación repetitiva a 3 y 20 Hz para explorar la unión neuro-muscular y descartar la persistencia de un bloqueo de conducción a dicho nivel, bien por fármacos o bien por trastornos metabólicos (ver Tabla II). En la PPC no se detectan bloqueos de conducción. Estos cambios pueden aparecer de forma precoz, ya que se ha comprobado que una reducción patológica del potencial de respuesta motora se detecta a los 2-5 días tras el ingreso en UCI [18]. 272 01-SEPSIS copia 18/4/06 10:12 Página 273 CAPÍTULO 28: ENFERMEDAD NEUROMUSCULAR EN LA SEPSIS Tabla I. Patología neuromuscular previa al ingreso en UCI 1. Patología medular: Traumatismo Compresión medular (neoplasia, hematoma...) Mielopatía isquémica Mielitis transversa Esclerosis lateral amiotrófica 2. Patología del sistema nervioso periférico: Síndrome de Guillain-Barré Vasculitis Polineuropatía diabética Porfiria Polineuropatía urémica VIH Neuropatía nutricional (tiamina, vitamina E... Polineuropatía por fármacos: metronidazol, amiodarona, hidralacina, nitrofurantoina, fenitoina, dapsona, cisplatino, vincristina, linezolid Intoxicación por talio 3. Patología de la unión neuromuscular: Miastenia gravis Intoxicación por organofosforados Botulismo parálisis por picadura de garrapata Síndrome de Lambert-Eaton Toxicidad por aminoglucósidos Toxicidad por colistina Hipermagnesemia 4. Patología muscular: Distrofia muscular Polimiositis Miopatía mitocondrial Fig. 1. Registro típico de denervación en una axonopatía aguda: potenciales de fibrilación y ondas positivas 273 01-SEPSIS copia 18/4/06 10:12 Página 274 SEPSIS GRAVE Tabla II. Debilidad adquirida en UCI 1. Trastornos del sistema nervioso periférico: Polineuropatía del paciente crítico Síndrome de Guillain-Barré Neuropatía nutricional Polineuropatía por fármacos Neuropatía motora por bloqueantes neuromusculares 2. Trastornos de la unión neuromuscular: Toxicidad por aminoglucósidos Toxicidad por colistina Parálisis persistente por bloqueantes neuromusculares Hipermagnesemia 3. Patología muscular: Miopatía del paciente crítico Miopatía de filamento grueso Miopatía necrotizante 1.5. Tratamiento Actualmente no existe tratamiento efectivo para la PPC. Como excepción, un estudio retrospectivo encontró que los pacientes que habían recibido tratamiento con inmunoglobulinas para la sepsis presentaban una incidencia más baja de PPC que aquéllos a los que no se les administró este tratamiento [19]. Por otro lado, se ha comunicado que el empleo de inmunoglobulinas a dosis similares que en el síndrome de Guillain-Barré no modifica la evolución en aquellos sujetos que han desarrollado ya una PPC [20]. El tratamiento actual pasa por la identificación del problema y la instauración de fisioterapia precoz. Por otro lado, la identificación de los factores de riesgo nos debe llevar a evitar el uso de bloqueantes neuromusculares y a un estrecho control metabólico de los pacientes sépticos, evitando especialmente la hiperglucemia y la hiperosmolaridad. 1.6. Pronóstico En los casos de polineuropatía leve la recuperación es favorable en semanas. En los casos de afectación grave, el pronóstico funcional no es bueno, persistiendo a los dos años una importante limitación de la movilidad y una calidad de vida muy deteriorada. La coexistencia de una neuropatía axonal con elentecimiento de la velocidad de conducción se asocia a una peor recuperación [21]. Una prolongada estancia en UCI, mayor duración de la sepsis y la pérdida de peso son los tres parámetros que se asocian a una peor recuperación según un estudio reciente que siguió la evolución durante dos años de 19 pacientes con PPC [22]. Recientemente, dos estudios han confirmado la persistencia de la afectación neurológica periférica durante años. Herridge y col. [23] han estudiado 109 supervivientes de un síndrome de distrés respiratorio agudo a los 12 meses del alta de UCI. Estos pacientes presentaron SDMO, y a los 12 meses existía una grave debilidad muscular, lo que se puso de manifiesto por el test de la distancia caminada en 6 minutos. Por su parte, Fletcher y col. [24] han evaluado 22 pacientes que habían permanecido más de 28 días ingresados en UCI. Dicho estudio se realizó una mediana de 42,5 meses tras el alta y los pacientes habían permanecido en ventilación mecánica por una mediana de 37 días. Los hallazgos más destacados de este trabajo fueron que el 100% de los enfermos continuaban con clínica de debilidad importante y que en el estudio neurofisiológico existían datos indicativos de neuropatía axonal (PPC) en 21 de los 22 enfermos, siendo infrecuentes los datos de miopatía. 2. MIOPATÍA DEL PACIENTE CRÍTICO Los primeros casos de miopatía en pacientes críticos fueron descritos en la década de los setenta tras el empleo de altas dosis de corticoides y bloqueantes neuromusculares, acuñándose el término de miopatía tetrapléjica aguda [25]. 274 01-SEPSIS copia 18/4/06 10:12 Página 275 CAPÍTULO 28: ENFERMEDAD NEUROMUSCULAR EN LA SEPSIS No es hasta la década de los 90 cuando se describen pacientes críticos, generalmente con sepsis y SDMO, que desarrollan una miopatía aguda pero sin estar en relación con el empleo de estos fármacos. 2.1. Clasificación Se han realizado diversas clasificaciones histológicas de la miopatía aguda en el paciente crítico. Recientemente, Hund propuso la clasificación de miopatía del paciente crítico, miopatía de filamento grueso y miopatía necrotizante, basada en los cambios histológicos presentes [26]. 2.2. Fisiopatología Los mecanismos íntimos no son bien conocidos, habiéndose propuesto muy diversos factores que pueden contribuir al desarrollo de miopatía en el paciente crítico. Por un lado, tendríamos la repercusión de la sepsis sobre el músculo y por otro lado el papel de los corticosteroides y bloqueantes neuromusculares no despolarizantes (BNM-ND), que debido al aumento de la permeabilidad vascular que existe en la sepsis fácilmente pueden acceder y dañar al músculo. En el músculo, existen cuatro sistemas proteolíticos: complejo ubiquitina-proteasoma, proteasas lisosomales, proteasas calcio dependientes (calpaína) y proteasas no lisosomales que no dependen de calcio o ATP. Diversos mediadores proinflamatorios implicados en la sepsis (TNF e IL-1 principalmente) inducen proteolisis. Estas citocinas activan la ubiquitina-proteasoma que es la principal vía intracelular de degradación proteica. En la sepsis se ha comprobado que se produce una activación de esta vía, como ha sido demostrado en humanos [27]. Por el contrario, en cinco pacientes con miopatía del paciente crítico (tres había recibido esteroides) no se demostró activación de la ubiquitina, siendo la proteolisis mediada por la activación de la calpaína y no por activación de las otras vías [28]. Recientemente, se ha demostrado en un modelo animal de sepsis que la debilidad muscular que presentaban estas ratas se asociaba a la presencia de anticuerpos contra el receptor de la acetilcolina, al igual que ocurre en la miastenia gravis [29]. Además, aunque la ausencia de infiltrado inflamatorio es casi constante en la microscopía, se encontró la presencia de marcadores inmunohistoquímicos de inflamación en 3 de 5 pacientes con el diagnóstico de miopatía del paciente crítico, sugiriendo que en la patogenia de esta entidad puede participar un mecanismo inflamatorio [30]. 2.3. Anatomía patológica En la miopatía del paciente crítico la histología revela atrofia predominantemente de las fibras musculares del tipo II, miofibrillas sin cambios inflamatorios, fibrosis aislada y necrosis muscular ausente o limitada a fibras aisladas. Ocurre principalmente en pacientes con sepsis grave y SDMO. Frecuentemente estos cambios se asocian a la PPC [13]. La miopatía de filamento grueso afecta a pacientes que han recibido altas dosis de esteroides, usualmente en combinación con BNM-ND. En la miopatía necrotizante existe mionecrosis extensa y fagocitosis de las fibras musculares, afectando predominantemente a pacientes que han recibido corticosteroides y/o BNM-ND. No obstante, esta miopatía también puede afectar a pacientes con sepsis grave y SDMO [31]. 2.4. Incidencia La incidencia de miopatía del paciente crítico no es bien conocida. La principal razón es que la miopatía es difícil de detectar, ya que los estudios neurofisiológicos no son sensitivos ni específicos, y se requiere un procedimiento invasivo como es la biopsia muscular. Varios estudios prospectivos han apuntado que la mayoría de los pacientes con SDMO y estancia prolongada en UCI tienen cambios patológicos en la biopsia muscular. Existen únicamente 5 estudios prospectivos que describen una serie de biopsias en pacientes críticos sin enfermedad muscular previa conocida [13, 14, 31-33]. La incidencia de necrosis muscular varía considerablemente (9-55%), así como la de atrofia (39-96%), probablemente por los diferentes criterios de inclusión entre los distintos estudios. Así, en una serie de 31 pacientes críticos con biopsia muscular, 15 presentaban miopatía necrotizante. La mayoría de estos pacientes presentaban criterios clínicos de sepsis pero no se conoce cuántos de ellos habían recibido corticoides y/o BNM-ND [31]. Nosotros hemos observado dos pacientes sépticos con sepsis grave y SDMO que desarrollaron miopatía necrotizante grave confirmada por histología y que no habían recibido corticosteroides ni BNM-ND [34]. Lacomis y col. estudiaron 92 pacientes críticos con electromiografía [32]. La causa más frecuente de debilidad en UCI fue la miopatía, diagnosticada en 39 de ellos. Hay que reseñar que la mayoría de estos pacientes eran trasplantados de órganos sólidos que habían recibido elevadas cantidades de esteroides, no conociéndose cuántos habían desarrollado sepsis. En 14 de estos pacientes se realizó biopsia muscular, que reveló miopatía con pérdida de miosina (filamento grueso) en el 64% de ellos. 275 01-SEPSIS copia 18/4/06 10:12 Página 276 SEPSIS GRAVE 2.5. Manifestaciones clínicas El cuadro clínico de una miopatía es indistinguible de otras causas de enfermedad neuromuscular adquirida en UCI. Los pacientes críticos con miopatía presentan debilidad simétrica de miembros y músculos respiratorios. Los reflejos profundos suelen estar reducidos o ausentes. 2.6. Diagnóstico La CPK sérica está dentro del rango de la normalidad o ligeramente elevada, excepto en los casos de miopatía necrotizante, que generalmente tienen una marcada elevación de la misma. El diagnóstico se basa en el ENF y en la biopsia muscular. El EMG con aguja registra el patrón de actividad en el músculo tanto en reposo como en actividad. Los dos signos que claramente pueden diferenciar entre neuropatía y miopatía son el análisis del potencial de acción de unidad motora (PAUM) y el reclutamiento de fibras generado por el esfuerzo voluntario. Para ello, los pacientes deben cooperar y realizar una contracción voluntaria. Los PAUM son normalmente bifásicos y con una duración de entre 5 y 15 ms. Tras la denervación, como ocurre en la PPC, los PAUM aumentan de amplitud y duración, con reclutamiento aumentado. Estos cambios pueden persistir años. En las miopatías, por el contrario, los PAUM están disminuidos en amplitud y duración y son polifásicos, existiendo reclutamiento precoz [15]. Obviamente, dado que para la obtención de PAUM se requiere la cooperación del paciente puede existir una infraestimación de la frecuencia de la miopatía en pacientes críticos. Por otro lado, el EMG no ayuda al diagnóstico etiológico de la miopatía, y no diferencia entre sus diversas causas. La biopsia muscular es el método diagnóstico de elección para la detección de anomalías estructurales, pero es un método invasivo y puede no ser reproducido con facilidad. Actualmente se debería realizar la biopsia muscular en aquellos pacientes con debilidad muscular, especialmente si impide la desconexión de la ventilación mecánica, sin un diagnóstico neurofisiológico de PPC ni bloqueo de conducción en el ENF. 2.7. Tratamiento No existe tratamiento específico. La mayoría de los autores están de acuerdo en que debería evitarse el empleo de dosis altas de BNM-ND y que cuando fueran necesarios, deberían administrarse en bolos mejor que en perfusión continúa. 3. BIBLIOGRAFÍA 1. Bolton CF, Gilbert JJ, Hahn AF, Sibbald WJ. Polyneuropathy in critically ill patient. J Neurol Neurosurg Psych 1984; 47: 1223-1231. 2. Witt NJ, Zochodne DW, Bolton CF, Maison FG, Wells G, Young B, et al. Peripheral nerve function in sepsis and multiple organ failure. Chest 1991; 99: 176-184. 3. Berek K, Margreiter J, Willeit J, Berek K, Schmutzhard E, Mutz NJ. Polyneuropathies in critically ill patients: a prospective evaluation. Intensive Care Med 1996; 22: 849-855. 4. Garnacho-Montero J, Madrazo-Osuna J, García Garmendia JL, Ortiz Leyba C, Jiménez-Jiménez FJ, BarreroAlmodóvar AE, Garnacho-Montero MC, Moyano del Estad MR. Ctritical illness polyneuropathy: Risk factors and clinical consequences. A cohort study in septic patients. 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DELIRIO DEL ENFERMO CRÍTICO AUTORES: Eduardo Palencia Herrejón, Ana de Pablo Hermida Servicio de Medicina Intensiva Hospital Gregorio Marañón, Madrid Palabras clave: Sepsis grave, Encefalopatía séptica, Delirio, Síndrome confusional agudo. «Los hombres deben saber que solo del cerebro provienen la alegría y el placer, la tristeza y el temor. A través de él adquirimos el juicio y el conocimiento, vemos y oímos, distinguimos lo dulce de lo insípido, el bien y el mal… De esta manera, el cerebro ejerce el máximo poder sobre el hombre» Hipócrates, «Sobre la enfermedad sagrada» (siglo IV a.C.) 1. ENCEFALOPATÍA ASOCIADA A LA SEPSIS El conjunto de alteraciones del sistema nervioso central inducidas por la sepsis se denomina «encefalopatía séptica», o mejor «encefalopatía asociada a la sepsis» (EAS) [1]. Se trata de una encefalopatía metabólica difusa, con manifestaciones inespecíficas, que varían en intensidad desde cambios sutiles del estado mental (intranquilidad, disminución de la atención) hasta estados de agitación incontrolable o coma profundo. Probablemente el delirio sea la manifestación más frecuente de la EAS, por lo que en esta revisión será tratado con mayor detalle. Se ha señalado que el sistema nervioso central (SNC) se encuentra afectado en hasta el 70% de los pacientes con sepsis [1], y que la sepsis es la causa más frecuente de encefalopatía en el enfermo crítico [2]; sin embargo, pese a su elevada incidencia, la del SNC es probablemente la menos conocida de las disfunciones orgánicas en el paciente crítico en general, y en el paciente séptico en particular [3]. Textos recientes de primera línea [4] incluso cuestionan la existencia de la EAS, considerando las manifestaciones neurológicas de los pacientes sépticos meras alteraciones secundarias a hipoxia e hipotensión, lo que sin duda resulta una simplificación excesiva. Estas discrepancias son reflejo de las dificultades existentes en la práctica para evaluar las causas de disfunción neurológica en el enfermo particular, que habitualmente está expuesto de forma simultánea a varios factores capaces de explicar las alteraciones que presenta: entre ellas el uso de medicación sedante y analgésica, la encefalopatía urémica o hepática, la hipoxia y la hipotensión, las alteraciones hidroelectrolíticas y de la osmolaridad, y la existencia de comorbilidades previas (demencia, enfermedad vascular, consumo de sustancias con potencial adictivo como alcohol, tabaco o benzodiacepinas). 1.1. Fisiopatología Un aspecto fundamental en la fisiopatología de la EAS es que el SNC no solo constituye un órgano diana en la sepsis, sino que también contribuye activamente a su patogénesis, en virtud del papel regulador del SNC sobre todo el organismo, a través de los sistemas nervioso autónomo y neuroendocrino. La sepsis se asocia a un estado de inflamación y activación del SNC, cuya relevancia clínica aún es poco conocida [5]. La compleja fisiopatología de la EAS ha sido revisada recientemente [6, 7], e incluye la participación de distintos mecanismos: 279 01-SEPSIS copia 18/4/06 10:12 Página 280 SEPSIS GRAVE 1. Alteraciones metabólicas sistémicas inducidas por el estado catabólico, que resultan en un aumento en la concentración plasmática de aminoácidos aromáticos y una reducción de la concentración de aminoácidos ramificados, en ausencia de afectación hepática [8]. Estas alteraciones se han encontrado en estadios precoces de la sepsis y la EAS, asociadas a niveles elevados de TNF e IL-6, y no parecen secundarias a la disfunción de otros órganos, sino al estado inflamatorio inicial. 2. Alteraciones circulatorias, que incluyen en muchos casos una reducción del flujo sanguíneo cerebral y el consumo cerebral de oxígeno; aunque estos hallazgos son inconstantes y dependientes a su vez de múltiples factores, pueden jugar un papel importante en algunos pacientes, en que se han hallado en autopsia extensas lesiones hipóxicas, isquémicas y hemorrágicas. 3. Alteraciones inflamatorias locales o sistémicas. Aunque tradicionalmente se había pensado que el SNC es un órgano inmunológicamente inactivo, varias líneas celulares y estructuras del SNC son capaces de producir citoquinas y otros mediadores inflamatorios, que pueden activar el sistema nervioso autónomo y neuroendocrino a través de sus conexiones con el hipotálamo [9]. De esta manera, distintos estímulos, no solo sistémicos sino también locales, pueden activar el SNC y hacer de éste un órgano perpetuador o agravante del SRIS. 1.2. Manifestaciones clínicas Las manifestaciones clínicas de la EAS son inespecíficas, y abarcan todo el espectro de gravedad [10, 11]. La presencia de temblor, asterixis y mioclonias, frecuentes en otras formas de encefalopatía metabólica, es infrecuente en la EAS. Casi nunca se encuentran signos focales persistentes, salvo que la coagulopatía o la hipotensión provoquen lesiones isquémicas o hemorrágicas, lo que puede ocurrir en enfermos con factores de riesgo cardiovascular preexistentes. Las convulsiones también son infrecuentes, pueden ser focales o generalizadas, y su aparición se debe generalmente a comorbilidades previas, la aparición de lesiones isquémicas o hemorrágicas nuevas (crisis focales) o alteraciones metabólicas o hidroelectrolíticas (crisis generalizadas). La EAS con frecuencia coexiste con la enfermedad neuromuscular del enfermo crítico (ENMEC), dificultando su diagnóstico precoz. En muchos casos, los pacientes han recibido dosis altas de sedantes, opiáceos y bloqueantes neuromusculares, y presentan fallos renal, respiratorio, cardiovascular y/o hepático, de manera que pueden transcurrir varios días hasta que se sospeche la presencia de EAS y ENMEC. Se ha diferenciado entre EAS precoz y tardía. La precoz se encuentra en las primeras horas de evolución de la sepsis, antes de que se haya establecido el fallo multiorgánico (y por tanto sin relación etiológica con él), y la tardía se asocia a la disfunción de otros órganos, estando más relacionada con ella. Eidelman [10] encontró que la presencia de EAS es más frecuente en los pacientes con bacteriemia, con puntuaciones mayores de gravedad y con disfunción renal y hepática; la gravedad de la encefalopatía, medida mediante la puntuación de Glasgow para el coma, se asoció con uma mayor mortalidad: (desde el 16% para pacientes con GCS 15, 20% con GCS 13-14, 50% con GCS 9-12, y 63% con GCS 3-8). Wijdicks [12] encontró en su serie una relación más clara entre la EAS y el fallo cardiovascular. En ambas series la mayoría de los pacientes evaluados presentaban EAS tardía. 1.3. Exploraciones complementarias Las pruebas de imagen no son de utilidad en la EAS, salvo para descartar lesiones estructurales del SNC en casos dudosos. La TAC no muestra alteraciones, y mediante RNM se han descrito casos con algunos hallazgos focales difícilmente extrapolables a otros pacientes con EAS [13]. La punción lumbar no está indicada si no hay sospecha de meningitis, encefalitis o infecciones parameníngeas. Típicamente el LCR muestra una proteinorraquia discreta con celularidad escasa o ausente. Las alteraciones EEG son también inespecíficas, mostrando cambios graduales que van paralelos a la gravedad de la EAS, desde un trazado normal hasta un patrón de supresión o salvas-supresión, pasando por los más habituales exceso de ondas tetha, predominio de ondas delta o aparición de ondas trifásicas [14]. Zauner [15] estudió potenciales evocados somatosensoriales en 103 pacientes críticos con disfunción multiorgánica y encefalopatía metabólica, encontrando en todos los casos prolongación de las latencias interpico, y no encontró diferencias entre los pacientes sépticos y sin sepsis, lo que le llevó a concluir que los hallazgos neurofisiológicos de la EAS son inespecíficos e indistinguibles de los de otras encefalopatías metabólicas. En un estudio más reciente [16], los mismos autores han encontrado una alteración de los potenciales evocados sensitivos subcorticales (latencias interpico N13-N20) en el 34% y de los corticales (latencias interpico N20-N70) en el 84% de todos los pacientes con sepsis. La prolongación de los PES corticales tuvo una correlacion débil (R cuadrado 0,23) con la puntuación de gravedad APACHE-II. Llamativamente, se encontraron asimetrías en el 24% de los PES subcorticales y en el 6% de los PES corticales, lo que indicaría la existencia de focalidad subclínica. 280 01-SEPSIS copia 18/4/06 10:12 Página 281 CAPÍTULO 29: ENCEFALOPATÍA EN LA SEPSIS. DELIRIO DEL ENFERMO CRÍTICO 1.4. Estudios autópsicos Como en otros campos de la investigación de la EAS, los estudios necrópsicos existentes son escasos, y ofrecen datos fragmentarios y parciales, pero encuentran con frecuencia alteraciones que no son solo las esperables después de un periodo más o menos prolongado de enfermedad crítica. Las series más antiguas describen hallazgos compatibles con la invasión directa del SNC por microorganismos, con formación de microabscesos diseminados [17]. En estos casos se describe con mayor frecuencia la aparición de signos focales y convulsiones que en la actualidad. En estudios más recientes se describen cambios compatibles con la fisiopatología multifactorial de los pacientes que fallecen por shock séptico, encontrándose lesiones isquémicas, hemorrágicas, leucoencefalopatía necrotizante, microabscesos, mielinolisis y fenómenos de apoptosis diseminados [18, 19]. Destaca la frecuencia con que se describe la afectación de los centros autonómicos y neuroendocrinos (hipotálamo, amígdala cerebral, locus ceruleus, núcleos bulbares), lo que podría estar en relación con la disfunción autonómica y cardiovascular del shock séptico [20]. 2. DELIRIO DEL ENFERMO CRÍTICO El delirio (“delirium” en la literatura anglosajona) o síndrome confusional agudo es un grave trastorno neuropsiquiátrico de origen orgánico, que se caracteriza por la aparición de alteraciones de conciencia y de las funciones cognitivas. El delirio se presenta en el contexto de una enfermedad médica general o a consecuencia del abuso o la abstinencia de determinadas sustancias [21]. Se presenta de forma aguda, en horas o días, suele tener un curso fluctuante, y sus manifestaciones más características incluyen alteraciones de la atención (inatención o hipervigilancia), y de la percepción (ideas delirantes o alucinaciones). A lo largo de su evolución cursa con agitación o hipoactividad, siendo esta última forma la más frecuente pero también la menos llamativa y por tanto más difícil de diagnosticar. El delirio es un problema minusvalorado en el enfermo crítico [22], pero se presenta en un elevado número de pacientes ingresados en UCI y es probablemente la manifestación más frecuente de disfunción aguda del sistema nervioso central, bien aislada o bien formando parte del síndrome de disfunción multiorgánica [3]. Aunque no se ha estudiado la frecuencia con que los enfermos con sepsis grave presentan delirio, se sabe que la causa más frecuente de delirio en los pacientes hospitalizados es la sepsis. 2.1. Criterios diagnósticos El diagnóstico del delirio se basa en los criterios definidos por la Asociación Psiquiátrica Americana en la 4ª versión del Manual diagnóstico y estadístico de los trastornos mentales, DSM-IV (tabla I), o, alternativamente, los propuestos en la Clasificación Internacional de Enfermedades (CIE-10). El método de referencia para el diagnóstico de este síndrome es la entrevista realizada por el psiquiatra con el paciente, que, conducida de una forma estructurada, puede requerir unos 30 minutos. El instrumento usado más a menudo en la actualidad para la detección de delirio en enfermos hospitalizados es el método para la valoración del estado confusional (“Confusion Assessment Method”, CAM), recientemente validado en nuestro país [23]. La mayoría de los cuestionarios diseñados para el diagnóstico del delirio son difíciles de aplicar en el enfermo crítico, pues requieren un buen nivel de conciencia y la presencia de habilidades verbales, motoras, visuales y auditivas. En los últimos años se han desarrollado dos herramientas alternativas, aplicables por el personal de la UCI, que en un par de minutos permiten detectar el delirio con un elevado grado de fiabilidad, incluso en pacientes que requieren venTabla I. Criterios diagnósticos de delirio DSM-IV [21] A Trastorno de conciencia (disminución de la claridad con que se percibe el medio) Y disminución de la capacidad para centrar, mantener y desviar la atención. B Trastorno del conocimiento (déficit de memoria, desorientación o alteración del lenguaje) O de la percepción que no se explica por la existencia previa de demencia. C El trastorno se desarrolla en un periodo corto de tiempo (habitualmente horas o días), y tiende a fluctuar a lo largo del día. D Hay evidencia por la anamnesis, exploración física o datos de laboratorio de que el trastorno está causado por una condición médica general. 281 01-SEPSIS copia 18/4/06 10:12 Página 282 SEPSIS GRAVE tilación mecánica, incapaces de seguir una entrevista hablada: 1) el método para la valoración del estado confusional en UCI (CAM-ICU) [24, 25], versión del CAM adaptada para el enfermo crítico, y 2) el listado para la detección del delirio en UCI (Intensive Care Delirium Screening Checklist, IC-DSC) [26]. El CAM-ICU (tabla II) ha sido validado para el diagnóstico del delirio en el enfermo crítico sometido a ventilación mecánica [24], con una sensibilidad, especificidad y valores predictivos positivo y negativo superiores al 90%, comparado con el diagnóstico basado en el DSM-IV, y una excelente concordancia entre observadores. El CAM-ICU tuvo la misma validez en los subgrupos de pacientes mayores o menores de 65 años, con o sin sospecha de demencia previa, con APACHE-II mayor o menor de 23 puntos, y con o sin limitaciones visuales o auditivas (necesidad de gafas o audífonos). El CAM-ICU emplea la escala de Richmond de sedación y agitación (Richmond Agitation Sedation Scale [RASS]) [27] para valorar los cambios en el nivel de conciencia, la única escala validada para la monitorización del grado de sedación-agitación a lo largo del tiempo. Dicha escala asigna el valor 0 al estado normal, puntos positivos para los grados crecientes de agitación y puntos negativos para los grados de mayor profundidad de la sedación (tabla III). El CAM-ICU debería considerarse un método de detección, y se encuentra aún en espera de validación externa; se ha señalado que su principal punto débil radica en su incapacidad para distinguir las alteraciones de conciencia propias del delirio de las causadas por el efecto de la medicación sedante [28], por lo que podría sobreestimar la incidencia de delirio en los pacientes de UCI. En el estudio de validación del CAM-ICU [24], el 40% de los pacientes sometidos a ventilación mecánica que se encontraban despiertos o fáciles de despertar y eran capaces de mantener contacto ocular con el explorador y de obedecer órdenes sencillas (medido de manera objetiva mediante la escala RASS de sedación) tenían delirio. Los mismos autores han publicado recientemente una incidencia de delirio en pacientes adultos ingresados en UCI que no reciben ventilación mecánica del 48% [29]. Sin embargo, otros estudios realizados en UCI han encontrado una incidencia de delirio mucho más baja, del 22% empleando el CAM-ICU [30] y del 19% empleando el ICDSC [26]. Recientemente ha sido validada para su aplicación en paciente crítico otra herramienta para la detección del delirio por parte del personal de enfermería, la escala de confusión NEECHAM, que valora aspectos como la capacidad de atención y obediencia a órdenes, orientación, respuesta motora y verbal, y continencia de esfíntres. En dicho estudio, la escala NEECHAM mostró en un reducido número de pacientes una sensibilidad del 97% y especificidad del 83% para el diagnóstico del delirio en UCI, si bien plantea algunos problemas de interpretación en pacientes intubados [49]. Tabla II. CAM-ICU [24] 1. Comienzo agudo o curso fluctuante ¿Hay evidencia de un cambio agudo en su estado mental con respecto a la situación basal? o ¿Ha cambiado la conducta del enfermo en las últimas 24 horas? (cambio en la puntuación RASS o en la puntuación de Glasgow) 2. Disminución de la atención ¿Presenta el paciente dificultad para dirigir la atención? ¿Presenta el paciente dificultad para mantener y desviar la atención? 3. Alteraciones cognitivas ¿Es el pensamiento del paciente desorganizado e incoherente? ¿Contesta a preguntas y obedece órdenes durante la entrevista? 4. Alteración de conciencia ¿Está el paciente alerta e hipervigilante? (RASS > 0) ¿Está el paciente somnoliento o estuporoso? (RASS entre -1 y -3; grados menores de reactividad se consideran coma) CAM-ICU: 1 + 2 + (3 ó 4) 282 01-SEPSIS copia 18/4/06 10:12 Página 283 CAPÍTULO 29: ENCEFALOPATÍA EN LA SEPSIS. DELIRIO DEL ENFERMO CRÍTICO Tabla III. Escala RASS (Richmond Agitation Sedation Scale) de sedación-agitación [27] +4 Combativo: violento, representa un riesgo inmediato para el personal +3 Muy agitado: agresivo, se intenta arrancar tubos y catéteres +2 Agitado: se mueve de manera desordenada, lucha con el respirador +1 Inquieto: ansioso, sin movimientos desordenados, agresivos ni violentos 0 Despierto y tranquilo –1 Somnolencia: no completamente alerta, se mantiene despierto más de 10 seg. –2 Sedación ligera: despierta a la voz y mantiene contacto visual menos de 10 seg. –3 Sedación moderada: movimientos o apertura ocular a la voz, no dirige la mirada –4 Sedación profunda: se mueve o abre los ojos a la estimulación física, no a la voz –5 No despertable: no responde a la voz ni a la estimulación física Procedimiento para la valoración RASS: 1. Observar al paciente; si está despierto, inquieto o agitado, puntuar de 0 a +4. 2. Si no está despierto, llamarlo por su nombre y pedirle que abra los ojos y mire al examinador. Si abre los ojos o responde con movimientos, puntuar de -1 a -3. 3. Si no responde a la llamada, estimular al paciente dándole palmadas en el hombro y/o frotándole el esternón, y puntuar -4 ó -5 según la respuesta. 2.2. Factores predisponentes El delirio es un síndrome de etiología multifactorial, que resulta de la interacción entre tres elementos: 1. La vulnerabilidad previa del sujeto (edad avanzada, alteraciones cognitivas previas [demencia], discapacidades sensoriales como hipoacusia y disminución de la agudeza visual, consumo de sustancias con capacidad adictiva, como el alcohol, la nicotina y los psicofármacos). 2. Los factores ambientales (inmovilidad prolongada, práctica de intervenciones y procedimientos sobre el enfermo, sujeciones físicas, privación o sobreestimulación sensorial, privación de sueño, ventilación mecánica, abstinencia de sustancias), y 3. Las alteraciones fisiológicas causadas por la enfermedad aguda (sepsis, anemia, hipoxia, hipotensión, hipertensión, alteraciones hídricas y electrolíticas, dolor insuficientemente tratado, uso de fármacos psicoactivos, en especial opiáceos y benzodiacepinas). En un estudio reciente sobre 198 pacientes en ventilación mecánica, el uso de lorazepam resultó ser factor de riesgo independiente para el desarrollo de delirio; así mismo el empleo de fentanilo, morfina y propofol se asociaban con odds ratio mayores aunque no estadísticamente significativas [50]. Se ha señalado que el riesgo de delirio aumenta con el número de factores presentes. Según algunos estudios, la mayoría de los pacientes ingresados en una Unidad de Cuidados Intensivos presenta al menos 10 factores de riesgo para el desarrollo de delirio [51]. Recientemente se ha demostrado que con actuaciones dirigidas a los factores de riesgo se puede reducir la incidencia del delirio en enfermos hospitalizados de edad avanzada [31]. 2.3. Presentación clínica La forma clásica del delirio, el que cursa con agitación, es fácil de detectar, y se asocia a conductas agresivas con el entorno y autolesiones (caídas, auto-extubaciones, arrancamiento de vías, sondas y catéteres, etc.), que producen 283 01-SEPSIS copia 18/4/06 10:12 Página 284 SEPSIS GRAVE un aumento de morbilidad y una prolongación de la estancia en UCI, e incluso pueden ser responsables de la muerte de algunos pacientes. El delirio hipoactivo se produce con mayor frecuncia, pero sus manifestaciones pueden fácilmente ser pasadas por alto si no existe un alto grado de sospecha clínica y se emplea una herramienta de detección de manera sistemática. El delirio hipoactivo es difícil de distinguir de los efectos farmacológicos de la medicación psicoactiva empleada, por lo que su incidencia real en UCI es difícil de evaluar [32]. Los pacientes con delirio hipoactivo tienen con menor frecuencia ideas delirantes, cambios de humor, alteraciones del ciclo sueño-vigilia y variabilidad de los síntomas que los casos de delirio hiperactivo, aunque a menudo se produce un tipo mixto, con manifestaciones de hipo e hiperactividad que se presentan de manera secuencial, lo que en muchos casos puede estar en relación con el uso de medicación sedante. Se ha señalado que la etiología y la fisiopatología de los dos subtipos de delirio pueden ser distintos [33]; en la encefalopatía metabólica, incluyendo la encefalopatía asociada a la sepsis, predominarían los tipos de delirio hipoactivos, con una reducción del nivel de alerta del enfermo, mientras que en la privación de sustancias predominan los tipos hiperactivos, con un nivel de alerta aumentado y una mayor tendencia a la agitación y las ideas delirantes («delusions» en terminología anglosajona). En general se puede decir que el delirio hipoactivo es más grave, porque suele ser más grave la enfermedad de base, y se asocia a prolongación de la estancia hospitalaria y a una mayor mortalidad. El tipo de complicaciones asociadas a cada tipo de delirio es también distinto, siendo las típicas del delirio hiperactivo o agitado las autolesiones y los traumatismos, y las del delirio hipoactivo las complicaciones derivadas de la inmovilidad, como las úlceras por presión, infecciones y trombosis. Aunque tradicionalmente se ha pensado que el delirio es un trastorno transitorio, los datos más recientes muestran lo contrario: la mayoría de los pacientes ancianos hospitalizados que presentan delirio no experimentan una resolución completa del mismo antes del alta [34]. El 40% de los pacientes ancianos que desarrollan delirio en UCI mantienen dicho trastorno en el periodo post-UCI [35]. Asimismo se ha señalado que las dos terceras partes de los pacientes ancianos tienen algún síntoma de delirio en el momento del ingreso en centros de rehabilitación tras ser dados de alta hospitalaria, y un 16% reúnen todos los criterios CAM de delirio [36]. El delirio podría así ser uno de los principales factores implicados en la limitación funcional y de la pérdida de calidad de vida de muchos supervivientes de una enfermedad crítica, especialmente en los sujetos de edad avanzada. Se han diseñado distintas escalas para cuantificar la gravedad del delirio o para hacer un seguimiento de su evolución, pero ninguna de ellas ha sido validada en el enfermo de UCI. El uso de escalas de gravedad del delirio es útil con fines descriptivos y comparativos en investigación, y podría facilitar las evaluaciones repetidas de los pacientes y servir para monitorizar su respuesta al tratamiento [37]. Se ha sugerido el uso del CAM-ICU y la escala RASS de sedación-agitación para construir un sencillo “índice de gravedad del delirio”, que solo requiere utilizar el CAM-ICU [38] (tabla IV). 2.4. Pronóstico El delirio es un predictor independiente de mortalidad, estancia prolongada, duración de la ventilación mecánica y deterioro cognitivo tras el alta, después de ajustar frente a covariables como la edad, la gravedad (APACHE-II), la presencia de coma o comorbilidades y el uso de sedantes u opiáceos [29, 30, 39, 40]. El delirio aumenta los costos de la UCI y de la hospitalización, siendo éstos directamente proporcionales a la duración y la gravedad del delirio [38]. 2.5. Prevención El delirio y sus consecuencias negativas pueden ser evitables, habiéndose demostrado cómo la puesta en práctica de intervenciones específicas sobre determinados factores de riesgo puede reducir la incidencia del delirio en enfermos hospitalizados de edad avanzada [31]. Aunque la eficacia de éstas u otras intervenciones no ha sido evaluada en el enfermo de UCI, se pueden proponer unas recomendaciones: Tabla IV. Índice de gravedad del delirio [38] CAM-ICU negativo IGD 0 CAM-ICU + IGD = Puntuación RASS + 1 (RASS en valor absoluto) Los pacientes sin delirio (CAM-ICU) tienen un IGD de 0. Los pacientes con delirio tienen un IGD igual al valor absoluto de la puntuación RASS más 1: IGD = [RASS] + 1. Los grados RASS -4 y -5 indican sedación profunda, que excluye la evaluación y el diagnóstico del delirio, por lo que el rango útil de la escala RASS para calcular el índice de gravedad del delirio está entre +4 y -3 [IGD máximo de 5 para el delirio hiperactivo y de 4 para el hipoactivo]. La puntuación diaria se puede ir sumando durante toda la duración del delirio, lo que daría un índice de gravedad acumulado. 284 01-SEPSIS copia 18/4/06 10:12 Página 285 CAPÍTULO 29: ENCEFALOPATÍA EN LA SEPSIS. DELIRIO DEL ENFERMO CRÍTICO Intervenciones específicas: 1. Funciones cognitivas: Estimular la orientación del paciente y su relación con el medio: horarios flexibles y ampliados de visitas, reloj visible, luz natural (noche y día). Mantener el mayor grado de comunicación con el paciente. Todo el personal en contacto con el paciente debe llevar identificación y presentarse a sí mismo cuando se dirige a él. Explicar al paciente su enfermedad y todos los procedimientos e intervenciones que se llevan a cabo. Actividades terapéuticas programadas: discusión y conversación sobre cuestiones de actualidad o interés, recuerdos estructurados, etc. Permitir la dentadura postiza; permitir periódicos, lecturas, música, radios y televisores. 2. Privación de sueño: Intentar evitar la sedación farmacológica y favorecer el sueño por medios naturales: oscuridad y silencio nocturnos, música relajante; bebidas nocturnas (vaso de leche o infusión no estimulante), ajuste de los horarios de medicación y toma de constantes para respetar las horas de sueño. 3. Inmovilidad: Movilización precoz, sesiones de ejercicios pasivos y ejercicios activos, limitar el tiempo de encamamiento, limitación de dispositivos que reducen la movilidad (sondas, catéteres, equipos de monitorización), evitar las sujeciones físicas. 4. Limitaciones visuales y auditivas: uso de gafas y audífonos, limpieza ocular y auditiva, adaptación ambiental para el discapacitado visual y auditivo. Intervenciones generales: 1. Sedación. Uso de un protocolo de sedación y de una escala validada de sedación-agitación (escala RASS, escala de Riker). Uso de una herramienta para la detección o diagnóstico de delirio (CAM-ICU o IC-DSC). Hacer explícito el nivel de sedación deseado para cada momento y actividad del día. Interrupción diaria de la sedación para eliminar sedación excesiva. Sedación “dinámica” (grado de sedación variable, adaptado a las circunstancias de cada momento). Uso preferente de dosis intermitentes sobre infusiones continuas. Evitar bloqueantes neuromusculares, que obligan a sedaciones excesivas y pueden causar experiencias traumatizantes. 2. Traqueostomía precoz (reduce la necesidad de sedación, mejora la capacidad de comunicación del paciente). 3. Tratamiento del dolor; reducir la dosis de opiáceos necesaria con el uso de otros analgésicos no opiáceos, como paracetamol, dipirona y ketorolaco. 4. Previsión y tratamiento precoz del síndrome de abstinencia de sustancias consumidas antes del ingreso en UCI (alcohol, nicotina, benzodiacepinas, opiáceos) o durante el ingreso (reducción gradual de las dosis tras sedoanalgesias prolongadas). 2.6. Tratamiento El manejo del delirio requiere un abordaje sistemático del que el tratamiento farmacológico es solo una parte [41, 42]. Las medidas más importantes son las preventivas, y se da gran importancia a la identificación precoz, que hoy en día es posible gracias a las herramientas específicas para UCI. La mayoría de los expertos están de acuerdo en que el tratamiento del delirio es más efectivo cuando se administra con mayor precocidad. Apenas existe investigación sobre la eficacia del tratamiento farmacológico del delirio en el enfermo crítico, que se reduce en su mayor parte a series de casos. Recientemente se han publicado pautas de actuación clínica sobre sedación y analgesia en UCI, que incluyen recomendaciones generales sobre el tratamiento del delirio, basadas en escasa evidencia y en opinión de expertos [43, 44, 45]. En una encuesta reciente entre intensivistas de Estados Unidos [22], se comprobó que el delirio se trataba en su mayor parte de acuerdo a las recomendaciones generales, con haloperidol en el 66%, mientras que los antipsicóticos atípicos (olanzapina, risperidona) se empleaban en menos del 5% de los casos, aunque pocos eran los centros en que se empleaba de manera sistemática alguna de las herramientas de detección precoz recomendadas. Un uso inadecuado de sedantes y analgésicos en UCI puede predisponer al delirio o agravarlo; el tratamiento del delirio no debe realizarse con sedantes, sino con neurolépticos (antipsicóticos), siendo el más usado el haloperidol, por tener menos efectos secundarios que la clorpromazina o el droperidol. Los neurolépticos son eficaces para controlar los síntomas positivos del delirio, pero son menos activos frente a los síntomas negativos, y de hecho los pueden exacerbar (inatención, indiferencia, desconexión). El haloperidol se administra preferentemente por vía intravenosa intermitente, en dosis progresivas desde 2,5 mg, dosis que se puede doblar cada 20 minutos hasta conseguir el control de los síntomas. En el paciente con agitación incontrolable es necesario iniciar simultáneamente tratamiento con benzodiacepinas (midazolam) o propofol, y puede ser necesario temporalmente el uso de sujeciones físicas. Algunos pacientes han 285 01-SEPSIS copia 18/4/06 10:12 Página 286 SEPSIS GRAVE sido controlados con dosis muy elevadas en infusión continua, de 5 a 10 mg y hasta 25 mg por hora [46], aunque esta pauta puede aumentar el riesgo de efectos secundarios, siendo el más grave la inducción de arritmias ventriculares graves por prolongación del intervalo QT. El otro efecto secundario del haloperidol, los síntomas extrapiramidales, son infrecuentes cuando se emplea por vía intravenosa de forma aguda en el enfermo crítico, habitualmente leves, y ceden el suspender el tratamiento. El tratamiento del delirio asociado a la abstinencia de sustancias se trata primariamente con benzodiacepinas y/o propofol, y se desaconseja el uso aislado de neurolépticos. Recientemente se ha publicado el primer estudio comparativo aleatorizado entre dos neurolépticos en el delirio del enfermo crítico, olanzapina y haloperidol [47]; el estudio incluyó pocos pacientes y no se realizó con cegamiento, y ambos tratamientos mostraron una eficacia similar, aunque la olanzapina presentó menos efectos secundarios. Los nuevos antipsicóticos pueden ser una alternativa eficaz y segura en los casos en que el haloperidol esté contraindicado o presente efectos adversos, pero hacen falta más estudios para comprobarlo. En un estudio de cohortes recientemente publicado [48] se ha encontrado que entre casi 1.000 pacientes en ventilación mecánica de más de 48 horas de duración, el uso de haloperidol se asoció a una reducción de la mortalidad hospitalaria, comparado con los que nunca recibieron este fármaco (20,5% frente a 36,1%; p = 0,004). El efecto protector del haloperidol se mantuvo después de controlar otros importantes factores pronósticos como la edad, la comorbilidad, las puntuaciones de gravedad y de disfunción de órganos y el diagnóstico de ingreso. Sin embargo, no fue posible controlar la presencia o no de delirio en los pacientes estudiados. Los posibles mecanismos sugeridos en el estudio incluyen la limitación en el uso de sedantes en los pacientes tratados con neurolépticos, lo que se ha asociado a menor estancia y mortalidad; la estabilización del sistema nervioso producida por el haloperidol, que reduciría la contribución de la disfunción neurológica a la respuesta inflamatoria sistémica; y la inhibición de la liberación de citoquinas proinflamatorias que el haloperidol ha demostrado en algunos estudios in vitro. Estos hallazgos no prueban una relación causa-efecto entre el uso de haloperidol y la reducción de la mortalidad, y requieren confirmación en un ensayo clínico. 3. BIBLIOGRAFÍA 1. 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Curr Opin Crit Care 2005; 11: 360-368. 288 01-SEPSIS copia 18/4/06 10:12 Página 289 V Tratamiento adyuvante de la sepsis grave 01-SEPSIS copia 18/4/06 10:12 Página 290 01-SEPSIS copia 18/4/06 10:12 Página 291 Capítulo 30 PROTEÍNA C ACTIVADA EN LA SEPSIS GRAVE AUTORES: Eduardo Palencia Herrejón Servicio de Medicina Intensiva Hospital Gregorio Marañón, Madrid 1. INTRODUCCIÓN La sepsis grave es una entidad clínicamente heterogénea y de fisiopatología compleja, cuyo tratamiento requiere la aplicación de un conjunto de medidas que individualmente solo podrían ofrecer una efectividad limitada, pero que llevadas a cabo de manera sinérgica pueden producir un beneficio clínico mucho mayor 1. La campaña “sobrevivir a la sepsis” (http://www.survivingsepsis.com/) ha creado un marco concreto basado en la mejor evidencia disponible en la actualidad 2, que promueve y facilita la integración de las principales medidas terapéuticas para la sepsis grave en un esquema de actuación racional, dirigido a reducir su mortalidad (http://www.ihi.org/IHI/Topics/CriticalCare/Sepsis/). El tratamiento de la sepsis grave se dirige simultáneamente a tres objetivos, que se corresponden con los estadios de la enfermedad: el tratamiento de la infección, el tratamiento de la respuesta inflamatoria (sepsis), y el tratamiento de soporte de los órganos disfuncionantes (sepsis grave). La proteína C activada es el primer tratamiento de eficacia probada en la sepsis 3,4: reduce la mortalidad en los pacientes con sepsis grave de alto riesgo, y está indicada cuando existe disfunción de dos o más órganos o una puntuación APACHE-II superior a 24 puntos en las 24 horas previas, en ausencia de contraindicaciones, y sumada a los mejores estándares de tratamiento. El tratamiento con proteína C activada se debe iniciar precozmente, en las primeras 24 horas de evolución de la sepsis grave. 2. ALTERACIONES DE LA HEMOSTASIA EN LA SEPSIS La sepsis supone un potente estímulo inflamatorio y procoagulante, que, cuando no puede ser compensado, conduce a la disfunción de órganos y la muerte 5. La interacción entre inflamación y coagulación en la sepsis ha sido tratada en detalle en otro capítulo de este curso 6, y en varias revisiones recientes 7,8,9,10. En la sepsis grave se producen importantes alteraciones en el sistema hemostático: activación de la coagulación, y disminución de la actividad anticoagulante y fibrinolítica. La coagulación se inicia con la expresión endotelial de factor tisular, inducida por mediadores inflamatorios, y se asocia a consumo de los inhibidores naturales de la coagulación antitrombina III, proteína C y proteína S. Como resultado de esta activación, se encuentran en plasma niveles elevados de complejo trombina-antitrombina (TAT). Los efectos sobre la fibrinolisis se ven dominados por niveles aumentados de inhibidor del activador del plasminógeno tipo I (PAI-1), que resulta en una fibrinolisis inadecuada. Aunque los niveles de activador del plasminógeno se encuentran aumentados, su actividad se ve inhibida por el PAI-1. El efecto neto es un estado procoagulante, con formación de depósitos diseminados de fibrina en la microvasculatura, que puede contribuir al desarrollo de disfunción orgánica múltiple 11. Existen tres vías naturales que contrarrestan la diátesis trombótica: el inhibidor de la vía del factor tisular, la antitrombina y la proteína C. El espectro de acción de dichas moléculas no se limita al sistema de la coagulación, sino que también ejercen una actividad antiinflamatoria, modulando la producción de citoquinas y la interacción entre los leucocitos y el endotelio vascular. Las tres sustancias han sido evaluadas mediante ensayos clínicos en la sepsis, pero solo la proteína C activada ha demostrado eficacia clínica 12. 3. PROTEÍNA C ACTIVADA La proteína C es una molécula de elevado peso molecular (55 kDa), vitamina K dependiente, sintetizada en el hígado como zimógeno (forma inactiva). Se convierte en proteína C activada (PCA) por el complejo trombina-tronbomo- 291 01-SEPSIS copia 18/4/06 10:12 Página 292 SEPSIS GRAVE dulina (figura 1), proceso que se potencia por el receptor endotelial de la proteína C. La PCA es un potente inhibidor de la generación de trombina, al inactivar de forma irreversible los factores Va y VIIIa en el endotelio vascular; esta inactivación provoca una prolongación en el tiempo parcial de tromboplastina activada (aPTT). El efecto anticoagulante de la PCA requiere la presencia de un cofactor, la proteína S, que se sintetiza en el hígado en forma activa. La PCA tiene también efecto profibrinolítico, al inhibir el inhibidor de la fibrinolisis PAI-1. Finalmente, la PCA posee efectos antiinflamatorios, reduciendo la producción de citoquinas y la apoptosis celular. Los niveles de PCA se encuentran disminuidos en déficit de vitamina K, insuficiencia hepática, coagulación intravascular diseminada (CID) y sepsis grave. En la sepsis grave, la reducción de los niveles de PCA es casi constante, y se debe a varios factores: disminución de la síntesis hepática de proteína C, disminución de su activación endotelial, reducción de la biodisponibilidad de la PCA por la activación del complemento, inhibición de la PCA por el PAI-1 y consumo de la PCA en el proceso de la CID. El descenso de los niveles de PCA es precoz en la sepsis, es un marcador de gravedad y tiene valor pronóstico. La PCA humana recombinante [PCAhr] (drotrecogina-alfa activada) actúa de una manera análoga a la PCA nativa: inhibe la coagulación, reduce la inflamación y aumenta la fibrinolisis 13. Su farmacocinética difiere poco de la natural 14. En el estudio en fase 2 para búsqueda de dosis 15, se concluyó que la dosis óptima de PCAhr para el tratamiento de adultos con sepsis grave era de 24 mcg/kg/hora en infusión intravenosa continua durante 96 horas. La infusión de PCAhr produce un descenso dosis-dependiente de los niveles de dímero D, como consecuencia del efecto anticoagulante del fármaco; sin embargo, finalizado el periodo de infusión de 96 horas se observa una elevación de rebote en los niveles de dímero D, lo que indica que ese periodo de tratamiento puede suponer en algunos casos una resolución incompleta del estado procoagulante inducido por la sepsis, y abogaría por la prolongación del tratamiento más allá de las 96 horas, hasta la consecución de una mayor resolución del episodio de sepsis como medio para mejorar la disfunción de órganos. En pacientes con sepsis grave, el tratamiento con PCAhr induce un aumento del aPTT de unos 7 seg. de mediana el primer día, prolongación que se reduce en los siguientes días de tratamiento, probablemente como consecuen- Fig. 1. Activación endotelial de la proteína C e inactivación de factores de coagulación. Una historia de cambio de parejas: la proteína C tiene interés por el receptor, y la trombina y la trombomodulina se lo presentan. Una vez que entra en contacto con él queda activada; la proteína C activada se une con la proteína S, y juntas se emparejan con los factores activados Va y VIIIa, dejándolos fuera de juego. 292 01-SEPSIS copia 18/4/06 10:12 Página 293 CAPÍTULO 30: PROTEÍNA C ACTIVADA EN LA SEPSIS GRAVE cia de la mejoría de la CID. En el estudio fase 2 que evaluó distintas dosis y duraciones de la infusión 15, se observó que a la dosis de 24 mcg/kg/hora el 8,3% de los pacientes presentaban un aPTT superior a 95 seg, lo que indica la conveniencia de medir este parámetro durante el tratamiento, en especial durante las primeras 24 horas. La prolongación del aPTT puede variar durante el tratamiento, por lo que mientras dura el mismo el estado de la coagulopatía del paciente no puede ser evaluado. No obstante, a las dos horas de interrumpir la infusión cualquier efecto del tratamiento con PCAhr sobre las pruebas de laboratorio de hemostasia desaparecen, y éstas reflejan la coagulopatía subyacente. El efecto de la PCAhr sobre el tiempo de protrombina (TP) es menor que sobre el aPTT, típicamente se prolonga menos de 3 seg., por lo que el TP (y el INR) son por regla general indicadores válidos del estado de coagulopatía del paciente durante el tratamiento con PCAhr. La PCAhr no tiene efecto sobre el recuento de plaquetas de los pacientes, y la mejora del estado de CID que produce el tratamiento no modifica este parámetro. La trombopenia grave se ha identificado como el principal factor de riesgo intrínseco de complicaciones hemorrágicas durante el tratamiento con PCAhr, por lo que la trombopenia grave debe ser tratada con transfusión de plaquetas, para mantener una cifra superior a 30.000. Hay que señalar que los pacientes con trombopenia y/o CID se benefician del tratamiento con PCAhr de manera similar o incluso mayor que el resto de los pacientes con sepsis grave. Mientras que la trombopenia extrema (cifras inferiores a 30.000 plaquetas/mcL) se considera una contraindicación al uso de PCAhr, la trombopenia inferior a 100.000 es un criterio de disfunción de órganos, circunstancia que predice el beneficio terapéutico con este fármaco. La IL-6 es una citoquina proinflamatoria, cuyos niveles se encuentran aumentados en la sepsis grave, y el riesgo de muerte aumenta con el aumento de los niveles de IL-6. La PCAhr disminuye los niveles de IL-6, lo que refleja la actividad antiinflamatoria del fármaco. La PCAhr tiene una vida media alfa de 13 minutos, y una vida media beta de 1,6 horas. La concentración de equilibrio se consigue rápidamente después del inicio de la infusión, alcanzándose el 75% en 40 minutos y el 90% en 1,8 horas, por lo que no se requiere la administración de bolo inicial. En voluntarios sanos, la dosis de 24 mcg/kg/hora produce una concentración plasmática (en estado de equilibrio) de 72 mcg/L, y en pacientes con sepsis grave de 45 mcg/L. El volumen de distribución en equilibrio de la PCA es pequeño (17,6 L), similar al del espacio extracelular, lo que se atribuye a su elevado peso molecular, que le impide atravesar membranas. El aclaramiento plasmático en voluntarios sanos es de 26 L/h, mientras que en la sepsis grave es de 40 L/h; este mayor aclaramiento explica la menor concentración en estado de equilibrio vista en la sepsis grave comparada con los voluntarios sanos. El aclaramiento plasmático de la PCAhr no se modifica con la dosis ni con la duración de la infusión. La PCAhr se inhibe por acción de varias proteasas séricas, de las que la más importante es el inhibidor de la proteína C (PCI), lo que resulta en una vida media de eliminación corta, de 13 minutos. A los 40 minutos, 1,8 horas y 4,5 horas de suspender la infusión se eliminan aproximadamente el 75%, 90% y 97% del fármaco, respectivamente, de manera que a las dos horas de suspendida la infusión no queda ningún efecto farmacológico de la PCAhr. El aclaramiento aumenta con el peso corporal, por lo que la dosis se debe ajustar al peso, pero no se ve influido por edad, sexo, presencia de comorbilidades, gravedad o coadministración de heparina. En pacientes con sepsis grave y disfunción hepática o renal el aclaramiento está solo ligeramente disminuido, y se mantiene siempre dentro del rango intercuartil, no precisándose ajuste de dosis. El grado de coagulopatía o los niveles de marcadores inflamatorios (IL-6) tampoco influyen en el aclaramiento. Los estudios farmacocinéticos llevados a cabo con PCAhr no difieren de manera significativa entre sujetos sanos y pacientes con enfermedad renal terminal que reciben hemodiálisis. 4. PROWESS El estudio PROWESS (“PROtein C Worldwide Evaluation in Severe Sepsis”) 3 fue un ensayo clínico multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, que incluyó 1.690 pacientes con sepsis grave de menos de 24 horas de evolución, que fueron tratados durante 96 horas con una perfusión de 24 mcg/kg/hora de PCAhr (PCA) o placebo. La puntuación APACHE-II mediana de los pacientes fue de 25 puntos; el 70% de los pacientes estaban en shock y el 75% recibieron ventilación mecánica. Casi todos los pacientes tenían niveles bajos de PCA nativa y niveles elevados de dímero D e interleuquina-6, que se normalizaron con el tratamiento. La tabla I recoge los principales criterios de inclusión y exclusión. 4.1. Mortalidad El tratamiento con PCA se asoció a una reducción estadísticamente significativa (p = 0,005) de la mortalidad por cualquier causa a los 28 días, desenlace principal del estudio. La mortalidad de los pacientes tratados con PCA fue del 24,7%, frente al 30,8% del grupo placebo, lo que supone una reducción del riesgo relativo del 19,4% (IC 95%: 6,6%-30,5%), una reducción del riesgo absoluto del 6,1%, y un número necesario de tratamientos para salvar una vida (NNT) de 16. 293 01-SEPSIS copia 18/4/06 10:12 Página 294 SEPSIS GRAVE Tabla I: Criterios de inclusión y exclusión en el estudio PROWESS Criterios de inclusión: • Infección sospechada o probada • Síndrome de respuesta inflamatoria sistémica (tres criterios) • Disfunción de uno o más órganos inducidos por la sepsis en las 24 horas previas Criterios generales de exclusión: • Obesidad mórbida (más de 135 kg) • Pacientes moribundos o con limitación del esfuerzo terapéutico • Pancreatitis • Insuficiencia renal crónica • Hepatopatía crónica grave (hipertensión portal, hiperbilirrubinemia crónica) Criterios de exclusión por riesgo aumentado de hemorragia: • Hemorragia interna activa • Patología intracraneal, neoplasia o herniación cerebral • Uso simultáneo de heparina a dosis anticoagulantes (≥ 15 UI/kg/hora) • Diátesis hemorrágica conocida excepto la coagulopatía aguda asociada a la sepsis • Trombopenia inferior a 30.000/mm3, incluso si el recuento se aumenta con transfusión de plaquetas • Pacientes con riesgo alto de hemorragia, por ejemplo: cirugía mayor o anestesia raquídea en las 12 horas previas, presencia de catéter epidural, cirugía prevista durante el periodo de infusión, historia en los tres meses previos de TCE grave, hemorragia cerebral o cirugía del SNC, historia de aneurisma o malformación vascular del SNC, diátesis hemorrágicas congénitas, hemorragia digestiva en las seis semanas previas (salvo que se haya realizado corrección quirúrgica definitiva de la lesión causante), pacientes traumatizados con riesgo de hemorragia aumentado • Tratamiento con medicamentos que aumentan el riesgo de hemorragia: heparina no fraccionada o de bajo peso molecular a dosis mayores que profilácticas, anticoagulantes orales en los 7 días previos o con prolongación del tiempo de protrombina, aspirina en dosis de más de 650 mg/día en los tres últimos días, fibrinolíticos administrados en los tres últimos días, administración de inhibidores de la glicoproteína IIb-IIIa en los siete días previos, administración de más de 10.000 U de antitrombina en las 12 horas previas, administración de concentrado de proteína C en las 12 horas previas. Criterios de exclusión por estado hipercoagulable: • Resistencia conocida a la PCA (mutación Leyden) • Déficit hereditario conocido de proteína C, proteína S o antitrombina • Presencia de anticuerpos anticardiolipina, anticoagulante lúpico o homocistinemia • Episodio reciente de trombosis venosa profunda o embolia pulmonar Se realizó análisis de subgrupos definidos prospectivamente con respecto a comorbilidades, gravedad (puntuación APACHE-II, número de órganos disfuncionantes), edad, sexo, foco de infección, tipo de microorganismo, presencia o ausencia de déficit de proteína C, trombopenia o CID, sin encontrarse heterogeneidad entre ellos con respecto al efecto sobre la mortalidad. Un análisis detallado de subgrupos 16 puso sin embargo de manifiesto que el beneficio sobre la mortalidad se concentraba en los subgrupos de mayor riesgo de muerte (puntuación APACHE-II por encima del percentil 50, con puntuaciones superiores a 24 puntos, o disfunción de dos o más órganos, o mortalidad esperada superior al 30%). El tratamiento fue aprobado en Estados Unidos por la FDA para pacientes con puntuación APACHE-II superior a 24 puntos en las 24 horas previas, y en Europa por la EMEA, con un criterio menos restrictivo y más práctico, para pacientes con disfunción de dos o más órganos (tabla II). 294 01-SEPSIS copia 18/4/06 10:12 Página 295 CAPÍTULO 30: PROTEÍNA C ACTIVADA EN LA SEPSIS GRAVE Tabla II: Eficacia de la PCA y riesgo de muerte (estudio PROWESS) Mortalidad por cualquier causa a los 28 días PCA Placebo RRR RRA NNT Todos los pacientes 24,7% 30,8% 19,4% 6,1% 16 Disfunción de dos o más órganos (75% de los pacientes) 26,5% 33,9% 22,0% 7,4% 14 APACHE-II > 24 puntos (50% de los pacientes) 30,9% 43,7% 29,3% 12,8% 8 RRR: Reducción de riesgo relativa; RRA: Reducción de riesgo absoluta; NNT: Número necesario de pacientes tratados con PCA para salvar una vida. La campaña sobrevivir a la sepsis, en las recomendaciones para el tratamiento de la sepsis grave y el shock séptico, extienden la indicación a los casos de riesgo elevado de muerte identificados por dos criterios clínicos sencillos: presencia de shock séptico, o síndrome de distrés respiratorio agudo inducido por la sepsis 2. 4.2. Disfunción de órganos Los pacientes tratados con PCA presentaron una mejoría en la función de órganos comparados con el grupo placebo, con puntuaciones SOFA cardiovasculares más bajas, una resolución más rápida de la disfunción cardiovascular y respiratoria y un comienzo más lento de la disfunción hematológica 17. 4.3. Riesgo de hemorragia En el estudio PROWESS la incidencia de episodios adversos graves fue similar en los grupos que recibieron PCA y placebo, tanto durante las 96 horas de infusión (6,8% y 6,5%) como durante los 28 días del seguimiento (12,5% y 12,1%). La mayor frecuencia de complicaciones hemorrágicas con PCA se vio compensada con una mayor número de complicaciones trombóticas en el grupo placebo. El único efecto secundario significativo que se ha objetivado con el uso de la PCA es la hemorragia, complicación predecible en un fármaco anticoagulante y fibrinolítico. En el estudio PROWESS se produjeron hemorragias graves en el 2,4% de los pacientes durante el periodo de cuatro días que duró la infusión, frente al 1% con placebo (p = 0,024); después del periodo de infusión el riesgo de hemorragia fue similar con PCA y con placebo, resultando una diferencia no significativa en la incidencia acumulada de hemorragia grave durante los 28 días de seguimiento (3,5% frente a 2%; p= 0,06). El exceso de hemorragias graves en los pacientes tratados con PCA estuvo relacionado con la práctica de procedimientos invasivos, mientras que las hemorragias no relacionadas con procedimientos invasivos fueron similares en los dos grupos. Posteriormente se analizó la experiencia acumulada sobre la seguridad de la PCA en 2.786 pacientes adultos con sepsis grave participantes en los ensayos clínicos fase 2 y 3, y en 3.991 pacientes adicionales que recibieron el fármaco en uso comercial, procedentes de una base de datos de farmacovigilancia 18. El porcentaje de casos que presentaron hemorragia grave durante el periodo de infusión fue del 2,8%, y durante los 28 días del seguimiento, un 2,5% adicional. La mitad de las hemorragias graves ocurridas durante el periodo de infusión se relacionaron con la práctica de procedimientos invasivos. Se produjeron hemorragias mortales en el 0,4% de los casos (1 de cada 250 tratamientos). Se produjo hemorragia cerebral en el 0,6% de los casos durante el periodo de infusión, y en un 0,5% adicional durante el periodo de seguimiento de 28 días. En las dos terceras partes de los casos (62,5%) las hemorragias cerebrales se produjeron en pacientes con trombopenia inferior a 30.000 y/o meningitis, que se han identificado como los dos principales factores de riesgo de esta complicación. Entre los 3.991 pacientes registrados que recibieron la PCA en uso comercial, se produjeron hemorragias graves en el 0,9%, y hemorragias cerebrales en el 0,2% de los casos. Los episodios hemorrágicos graves se presentan más a menudo durante el primer día de tratamiento, y disminuyen rápidamente en los días siguientes. 4.4. Eficacia y seguridad en los pacientes con disfunción de dos o más órganos En los pacientes con disfunción de dos o más órganos 19, que constituyeron el 75,2% de los pacientes reclutados en el estudio PROWESS, y que corresponden a la indicación de PCA aprobada en Europa, el tratamiento redujo la mortalidad a los 28 días comparado con placebo (26,5% frente a 33,9%; RRA 7,4%; RRR 22% [IC 95%: 8-34%]; NNT 295 01-SEPSIS copia 18/4/06 10:12 Página 296 SEPSIS GRAVE 14). La reducción del riesgo de muerte aumentó con el número de órganos disfuncionantes, siendo del 1,7% con disfunción de 1 órgano, 5,3% con dos, 8,2% con tres y 10,6% con cuatro o más órganos. No se observaron diferencias en la eficacia del tratamiento en los distintos subgrupos analizados (foco de infección, tipo de microorganismo, órganos disfuncionantes, edad, sexo, etc.), salvo la gravedad previa al inicio de la infusión, medida mediante la puntuación APACHE-II. El tiempo hasta la resolución de la disfunción de órganos fue más corto en los tratados con PCA que en el grupo placebo para las disfunciones cardiovascular y respiratoria: a los 7 días la disfunción cardiovascular se había resuelto en el 61,2% de los tratados con PCA frente al 54,2% de los tratados con placebo, y el 16,7% de la disfunción respiratoria comparado con el 11,3% con placebo. Para las disfunciones renal, hepática y hematológica no se encontraron diferencias significativas. Hubo un 3,8% de hemorragias graves con PCA y un 2,4% con placebo. 4.5. Efecto a largo plazo La reducción de la mortalidad a los 28 días de los pacientes tratados con PCA en el ensayo PROWESS se prolongó hasta el alta hospitalaria (29,7% con PCA frente a 34,9% con placebo; p = 0,03), pero solo se mantuvo en el tiempo en los pacientes de alto riesgo de muerte, identificados por la puntuación APACHE-II 20. Los pacientes con APACHE-II > 24 tuvieron una supervivencia mediana de 450 días frente a 71 días con placebo (p = 0,0005), lo que se traduce en que por cada 100 pacientes tratados se consiguen 75 años adicionales de vida. La supervivencia a los 3 meses fue 58,9% frente a 48,4%; la supervivencia a los seis meses fue 55,2% frente a 45,3%, al año fue 52,1% frente a 41,3%, y a los dos años y medio aún se mantenía una diferencia sustancial a favor de la PCA: 45,6% frente a 33,8% (p = 0,001). Entre los pacientes con APACHE-II < 25, la diferencia de supervivencia solo alcanzó significación estadística al año, pero no en los otros intervalos de tiempo preespecificados. El aumento de la supervivencia conseguido con PCA no aumentó las estancias en UCI y en el hospital ni el consumo de recursos 21. La estancia mediana en UCI fue de 9 días en ambos grupos, y la estancia hospitalaria fue de 16 y 17 días respectivamente para los grupos placebo y PCA (p = 0,22). No se encontraron diferencias entre las puntuaciones TISS (cargas de enfermería) entre los grupos PCA y placebo ni entre los distintos subgrupos de gravedad. Las dos terceras partes de los supervivientes de cada grupo fueron dados de alta a su domicilio. 4.6. Neumonía adquirida en la comunidad La neumonía adquirida en la comunidad (NAC) 22 constituye el subgrupo más grande del ensayo PROWESS en lo que al foco de infección se refiere (35,6% de todos los pacientes incluidos en el estudio); el 26,1% de los episodios de CAP tenían infección documentada por Streptococcus pneumoniae, y en el 40% de los casos no se identificó el microorganismo causal. La mayoría de los pacientes fueron incluidos el segundo día de su estancia en el hospital, y el 59% precisaron soporte vasopresor. Entre los pacientes con sepsis grave causada por NAC, el tratamiento con PCA se asoció a una reducción del riesgo relativo de muerte a los 28 días del 28%, que a los 90 días era del 14%. El beneficio del tratamiento fue mayor en los pacientes con NAC producida por S. pneumoniae, y en los pacientes con mayor gravedad, medida por el APACHE-II y por distintos sistemas de puntuación de gravedad específicos para la NAC (PSI, CURB-65). 5. SITUACIONES ESPECIALES 5.1. Insuficiencia renal aguda y crónica Los pacientes con insuficiencia renal crónica terminal fueron excluidos del estudio PROWESS por requerir anticoagulación con heparina durante la hemodiálisis y por disponerse de escasa información previa sobre la vida media de la PCA en esta situación. Los pacientes incluidos en el estudio que desarrollaron insuficiencia renal aguda recibieron hemofiltración o hemodiálisis, pero no se permitieron dosis de heparina superiores a 15.000 U/día, sin que se encontrara en ellos una mayor incidencia de episodios hemorrágicos. Debido a su elevado peso molecular, la PCA no se elimina por hemofiltración o hemodiálisis. Los estudios farmacocinéticos y farmacodinámicos realizados en el estudio PROWESS mostraron que la concentración plasmática y vida media de la PCA no difiere entre los pacientes con insuficiencia renal aguda con o sin diálisis y el resto de los pacientes. Basándose en estos datos, los pacientes con insuficiencia renal terminal y hemodiálisis periódica no deben excluirse de tratamiento con PCA si está indicado, aunque por no existir experiencia previa, dichos pacientes deben ser objeto de farmacovigilancia. La depuración extrarrenal continua en los pacientes con sepsis grave tratados con PCA puede llevarse a cabo sin añadir heparina u otros anticoagulantes en el circuito en los casos que presentan prolongación basal de los tiempos de coagulación y disminución del recuento de plaquetas. Si se produce la coagulación del circuito, se puede añadir heparina de la manera habitual, con control del aPTT. 296 01-SEPSIS copia 18/4/06 10:12 Página 297 CAPÍTULO 30: PROTEÍNA C ACTIVADA EN LA SEPSIS GRAVE 5.2. Tratamiento concomitante con heparina La PCA nativa se inhibe fisiológicamente por varias sustancias, de las que tiene el efecto más potente el inhibidor de la proteína C (PCI), que inhibe la formación del complejo trombina-trombomodulina, lo que impide la activación de la proteína C. La heparina acelera la inhibición de la PCA por el PCI más de 1.000 veces, efecto que comparten las heparinas de bajo peso molecular, por lo que existe la posibilidad de una interacción farmacológica entre ambas sustancias, heparinas y PCA. En el estudio PROWESS se permitió el uso abierto y no aleatorizado de heparina no fraccionada a dosis no superiores a 15.000 U/día o heparina de bajo peso molecular a dosis antitrombóticas pero no anticoagulantes. El 75% de los pacientes recibieron algún tratamiento con heparina durante la infusión de PCA, sin que se encontrara un mayor riesgo de complicaciones hemorrágicas con respecto a los que no la recibieron. Se observó una interacción entre ambos tratamientos, heparina y PCA: los enfermos que fueron tratados concomitantemente con heparina tuvieron una menor reducción relativa de la mortalidad a los 28 días. Esto se debió a que los pacientes que recibieron placebo y heparina tuvieron una menor mortalidad que los que recibieron placebo sin heparina (tabla III). Sin embargo, los datos son una observación a posteriori que se encuentra muy probablemente sesgada por el hecho de que el tratamiento con heparina no fue aleatorizado sino que se dejó a criterio del médico, y los pacientes que recibieron heparina pueden haber presentado menor gravedad o menor riesgo de complicaciones hemorrágicas, por lo que no debe interpretarse que la heparina disminuya la efectividad de la PCA ni, al contrario, que la heparina sea un tratamiento eficaz para la sepsis grave. Recientemente se ha concluido el estudio XPRESS, aún no publicado, que incluyó cerca de 1.900 pacientes con sepsis grave y alto riesgo de muerte tratados con PCAhr. Los pacientes fueron distribuidos aleatoriamente a recibir tres pautas distintas de profilaxis antitrombótica: profilaxis mecánica, heparina no fraccionada y enoxaparina, sin que se encontrasen diferencias entre los grupos en la mortalidad a los 28 días ni en la frecuencia de episodios trombóticos o hemorrágicos. Los resultados de este estudio apoyan que se mantenga la profilaxis antitrombótica mientras dura la infusión de PCAhr, y despejan las dudas sobre la posible pérdida de eficacia del tratamiento en presencia de heparina. 5.3. PCA en pacientes con alteraciones de la hemostasia Los pacientes con sepsis grave presentan un estado de CID que se manifiesta por una activación de la coagulación (elevación de los niveles de complejos trombina-antitrombina), formación acelerada de trombina (niveles elevados de fragmentos F1 + 2) y reducción de la fibrinolisis (niveles elevados de PAI-1). El 99,7% de los pacientes del estudio PROWESS tenían niveles elevados de dímero D. Empleando los criterios de definición de CID más restrictivos propuestos por la Sociedad Internacional de Trombosis y Hemostasia 23, el 19% de los pacientes del PROWESS tenían CID, y en estos casos la reducción de la mortalidad fue mayor que en el resto de pacientes, con una disminución del riesgo absoluto de muerte del 14,2% comparado con el placebo 16. Los pacientes con CID, por tanto, deben recibir tratamiento con PCA, si está indicado (disfunción de dos o más órganos o APACHE-II > 24), y si no presentan contraindicaciones (hemorragia activa, menos de 30.000 plaquetas), aun cuando presenten prolongaciones de los tiempos de coagulación (TP, aPTT) y/o trombopenia no extrema. 6. EVALUACIÓN ECONÓMICA La PCA tiene un coste medio aproximado (para un tratamiento completo de 96 horas) de algo más de 7.000 ¤, en función del peso corporal que se emplea para ajustar su dosificación, y ha sido considerado coste-efectivo cuando se utiliza con las indicaciones aprobadas por la FDA y la EMEA. En España 24 se ha estimado un coste medio de 9.800 ¤ por año de vida ganado en pacientes con sepsis grave y disfunción de dos o más órganos, lo que ha sido comparado favorablemente con otras medidas preventivas o terapéuticas aceptadas y de uso habitual. En otros países de Europa, Tabla III: Eficacia de la PCA en pacientes con y sin heparina (estudio PROWESS) Mortalidad por cualquier causa a los 28 días PCA Placebo Todos los pacientes 24,7% 30,8% Pacientes tratados con heparina 24,9% 28,1% Pacientes tratados sin heparina 24,1% 39,4% 297 01-SEPSIS copia 18/4/06 10:12 Página 298 SEPSIS GRAVE la PCA se ha encontrado coste-efectiva teniendo en cuenta la calidad de vida en la sepsis grave con disfunción de dos o más órganos, mejorando la relación coste-efectividad con el número de órganos disfuncionantes 25,26. En Estados Unidos y Canadá se ha encontrado también una favorable relación coste-efectividad bruta y ajustada por la calidad de vida, para pacientes con puntuaciones APACHE-II superiores a 24 puntos 27,28. El coste por año de vida ganado aumenta con la edad, y la PCA es coste-efectiva en los pacientes más graves que tienen una expectativa de vida razonable tras sobrevivir al episodio de sepsis. 7. ENHANCE: PRECOCIDAD DE LA ADMINISTRACIÓN Con posterioridad al PROWESS se ha llevado a cabo el ENHANCE, estudio abierto no controlado con criterios de inclusión muy similares al PROWESS 29, cuyo objetivo era confirmar sus resultados y aumentar la experiencia con esta terapia. En el ENHANCE, la mortalidad a los 28 días fue del 25,3%, muy similar a la del grupo tratado con PCA en el PROWESS (24,7%); si se tienen en cuenta solo los datos de los países que participaron en el PROWESS, la mortalidad del tratamiento con PCA en el ENHANCE es del 23,4%. La frecuencia de hemorragia seria fue del 3,6% durante la duración de la infusión, y del 2,4% durante el resto del seguimiento. Se produjo hemorragia cerebral en el 0,6% de los pacientes durante la infusión, y en el 1,5% durante los 28 días de seguimiento. La incidencia de hemorragia cerebral mortal fue del 0,2% durante la infusión y del 0,5% durante los 28 días. El hallazgo más destacable del estudio ENHANCE es que el tratamiento precoz con PCAhr (en las primeras 24 horas del comienzo de la disfunción de órganos) se asocia a una menor mortalidad que el tratamiento administrado más tardíamente (22,9% frente a 27,4%; p = 0,01), lo que apoya las recomendaciones de la campaña sobrevivir a la sepsis de iniciar el tratamiento con la mayor precocidad cuando está indicado, y en todo caso en las primeras 24 horas. En la actualidad se está investigando si un inicio más precoz del tratamiento, en las primeras horas de evolución de la sepsis grave, puede aumentar su eficacia en determinados subgrupos de pacientes, como los que presentan neumonía grave adquirida en la comunidad. 8. SEPSIS MENOS GRAVE: ADDRESS Recientemente se ha publicado el estudio ADDRESS (Administration of Drotrecogin Alfa [Activated] in Early Stage Severe Sepsis) 30, que requirió la FDA como estudio post-comercialización en pacientes con sepsis grave y bajo riesgo de muerte, subgrupo que en el ensayo PROWESS no había mostrado beneficio del tratamiento con PCA. El ADDRESS fue un estudio aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo, en el que se incluyeron pacientes con sepsis grave de menos de 48 horas de evolución, con un solo fallo de órganos y una puntuación APACHE-II no mayor de 24 puntos en las 24 horas previas. El ensayo se suspendió por ausencia de eficacia en un análisis intermedio planificado de antemano. En total se incluyeron 2.640 pacientes, que fueron asignados aleatoriamente a recibir PCA (1.333 pacientes) o placebo (1.307). Comparados con el PROWESS, los pacientes del ADDRESS eran más jóvenes y tenían menos gravedad. La mortalidad a los 28 días no difirió entre PCA y placebo, aunque se encontraron algunas diferencias regionales inesperadas, y se observó un “efecto de aprendizaje”, ya señalado en otros ensayos clínicos, por el que después de excluir los primeros casos se pareció apreciar un beneficio con PCA. Las complicaciones hemorrágicas fueron escasas en ambos grupos, pero fueron significativamente más frecuentes con PCA: 2,4% frente a 1,2% a los seis días (p = 0,02), y 3,9% frente a 2,2% a los 28 días (p = 0,01). La frecuencia de hemorragia del sistema nervioso central y de episodios adversos graves fue similar en ambos grupos. La eficacia del tratamiento no se vio influida por el órgano disfuncionante. En su conjunto, los estudios ENHANCE y ADDRESS pueden considerarse estudios confirmatorios de la eficacia y seguridad de la PCA encontrados en el PROWESS, de los análisis de subgrupos publicados del mismo y de las indicaciones aprobadas del tratamiento. 9. EXTEND: ¿MÁS DE 96 HORAS? El curso evolutivo de la disfunción de órganos en el estudio PROWESS y los datos conocidos del ENHANCE sugieren que, comparados con placebo, los pacientes tratados con PCA presentan una más rápida resolución de la disfunción de órganos, pero aún un número importante de pacientes permanecen dependientes de fármacos vasoactivos después de las 96 horas que dura el tratamiento. Durante la infusión se produce también una disminución de los niveles de dímero D, aunque los niveles no llegan a normalizarse, pero tras suspender la infusión de PCA se produce un rebote en los niveles circulantes de dímero D, como expresión de la persistencia del estado procoagulante. Todo lo anterior sugiere que en muchos casos un tratamiento de 96 horas puede resultar corto, y que la prolongación del tratamiento con PCA más allá de este tiempo podría resultar beneficiosa. Dicha hipótesis está siendo estudiada en la actualidad en un ensayo clínico, que se encuentra aún en fase de reclutamiento. 298 01-SEPSIS copia 18/4/06 10:12 Página 299 CAPÍTULO 30: PROTEÍNA C ACTIVADA EN LA SEPSIS GRAVE 10. PEDIATRÍA: RESOLVE El RESOLVE fue un ensayo clínico aleatorizado y doble ciego controlado con placebo sobre la eficacia y seguridad del tratamiento con proteína C activada en niños con sepsis grave, y ha sido suspendido prematuramente en abril de 2005 en un análisis intermedio después de incluir a 399 pacientes, por encontrarse altamente improbable que consiguiera resultados positivos. Globalmente, la mortalidad (17% con PCA y 18% con placebo), la incidencia de hemorragia cerebral (4% y 2%), de hemorragia grave (6% y 7%) y de acontecimientos adversos graves (17% y 20%), y el tiempo hasta la resolución completa del fallo de órganos (9,7 y 9,8 días) fueron similares en los grupos que recibieron PCA y placebo. En espera de conocer los datos definitivos del estudio, sus resultados parecen consistentes con los encontrados en adultos, en el sentido de que la PCA solo produce un beneficio apreciable en pacientes con riesgo elevado de muerte, y los pacientes pediátricos presentan mortalidades sustancialmente más bajas que los adultos con sepsis grave. Los pacientes pediátricos no deben ser tratados con proteína C activada humana recombinante. 11. ASPECTOS PRÁCTICOS DE LA ADMINISTRACIÓN DE PCA La PCA ha sido aprobada para el tratamiento de la sepsis grave con alto riesgo de muerte, cuando se añade a los mejores estándares de tratamiento. Este criterio es fundamental en el manejo de la sepsis grave, y destaca la importancia de combinar todas las medidas terapéuticas eficaces, de manera que actúen de manera sinérgica en beneficio del enfermo. La PCA, como ocurre con los demás tratamientos del enfermo con sepsis, no puede por sí sola mejorar el pronóstico de los enfermos, si no se acompaña del resto de medidas, y, por el mismo motivo, no puede dejar de emplearse cuando está indicada. La relación riesgo/beneficio y coste/efectividad obligan a seleccionar cuidadosamente a los pacientes que se pueden beneficiar del tratamiento con PCA. El análisis de subgrupos del PROWESS ha definido las indicaciones de la PCA, restringiendo su uso a los casos de mayor riesgo de muerte. Los datos del ENHANCE sugieren una mayor eficacia del tratamiento cuando se administra en las primeras 24 horas de evolución. Las guías de práctica clínica de la campaña sobrevivir a la sepsis (CSS) y su fase de implementación, basada en los “paquetes para la sepsis”, recogen como indicador de calidad que el tratamiento con PCA se inicie en las primeras 24 horas de evolución, basándose en el protocolo de cada centro. La administración de PCA debe iniciarse una vez completada la resucitación del paciente, con la única excepción de la purpura fulminans meningocócica, en que, aunque no se ha demostrado nunca, un retraso de minutos podría causar daños irreparables. Solo una vez completada la resucitación se puede valorar el grado de disfunción de órganos persistente tras la misma. Ha existido cierta controversia sobre qué criterios de definición de disfunción de órganos emplear para sentar la indicación de PCA, ya que existen varias escalas de uso clínico, y la relación beneficio-riesgo probablemente varíe según qué órganos sean los afectados o qué grado de disfunción presenten. Los únicos datos de que se dispone al respecto son los del estudio PROWESS, por lo que lo lógico parece emplear los mismos criterios que en dicho estudio produjeron beneficio, teniendo en cuenta que la precocidad del tratamiento exige valorar los criterios precoces de disfunción de órganos, sin esperar a la evidencia de un fallo orgánico establecido. Los “paquetes de medidas” propuestos por la Campaña “Sobrevivir a la sepsis” han situado de manera clara el tiempo de administración de la PCA en las primeras 24 horas tras el inicio de la sepsis grave, y después de la resucitación, en que las prioridades son otras. Si por razones logísticas no se ha podido iniciar el tratamiento en las primeras 24 horas, si existe la indicación debería iniciarse el tratamiento lo antes posible, dentro de las 48 horas siguientes al inicio de la sepsis grave. Pasado este plazo, la eficacia y seguridad del fármaco no han sido evaluados, aunque se supone que la eficacia será menor una vez establecido el fallo de órganos, y la indicación de PCA deberá valorarse cuidadosamente en cada caso individual. No se ha estudiado la administración de un segundo curso terapéutico con PCA en pacientes que desarrollan durante su hospitalización un segundo episodio de sepsis grave de alto riesgo. La eficacia del tratamiento y su relación beneficio-riesgo y coste-efectividad son desconocidos en esta circunstancias, por lo que la decisión de repetir el tratamiento en un segundo episodio de sepsis grave de alto riesgo debe valorarse individualmente. Menos del 1% de los pacientes con sepsis grave tratados con PCAhr desarrollan anticuerpos anti-PCA, y existe la posibilidad teórica de que si se administra por segunda vez el fármaco pueda producirse una reacción alérgica. La dosis del fármaco debe ajustarse cuidadosamente en función del peso corporal del enfermo. Es recomendable utilizar exclusivamente las tablas de dosificación y diluciones suministradas por el fabricante para evitar errores de dosificación, no desperdiciar ni un solo miligramo del producto y evitar infusiones de más de 12 horas, tiempo tras el cual la infusión pierde actividad. Ya se ha señalado que el riesgo de hemorragia aumenta mientras dura la infusión, y sobretodo en las primeras 24 horas de la misma, siendo los principales factores de riesgo extrínsecos los procedimientos invasivos, y los factores de 299 01-SEPSIS copia 18/4/06 10:12 Página 300 SEPSIS GRAVE riesgo intrínsecos la trombopenia, y para la hemorragia cerebral, la trombopenia y la meningitis. Un recuento de plaquetas inferior a 30.000 es contraindicación al inicio del tratamiento, y, si se produce durante el mismo, es indicación de transfusión de plaquetas. La tabla IV resume el manejo de la infusión de PCA en relación con los procedimientos invasivos que resulten necesarios mientras dura el tratamiento. Se han definido dos grupos de pacientes con sepsis grave que difieren claramente en su perfil evolutivo inicial, así como en la respuesta inicial al tratamiento antibiótico y del foco de infección 31. Sin que esto pueda considerarse una regla absoluta, el esquema que proponemos es el siguiente: 1.–Tratamiento precoz Existen pacientes en que el tratamiento con PCA se debe plantear con mayor precocidad, por la evolución desfavorable esperada a pesar de la resucitación y el control inicial del foco de infección. En esta categoría estarían incluidas las sepsis graves de alto riesgo producidas por purpura meningocócica, meningitis aguda, síndrome de shock tóxico y neumonía adquirida en la comunidad, o cualquier otro episodio séptico que curse desde el inicio con una disfunción multiorgánica en que no sea previsible una mejoría rápida. 2.–Tratamiento diferido En otros pacientes el tratamiento inicial y el control del foco pueden acompañarse de una reversión rápida de la disfunción multiorgánica. En estos casos, el tratamiento con PCA se difiere, para replantearse su indicación en unas pocas horas (siempre dentro de las primeras 24 horas), si no se ha producido una mejoría clínica clara. Dentro de este grupo estarían incluidas las sepsis urinarias o biliares que reciben drenaje quirúrgico o percutáneo, el empiema que se trata con drenaje torácico, la sepsis por catéter cuando se retira la vía, los abscesos intraabdominales que se tratan con drenaje quirúrgico o punción percutánea, las gastroenteritis agudas u otros procesos que cursan con una importante deshidratación o la neumonía asociada a la ventilación mecánica, en que la valoración de la disfunción de órganos está dificultada por las disfunciones previas y el efecto de otras maniobras terapéuticas intercurrentes (conexión a ventilación mecánica, episodios de desadaptación del respirador, uso de fármacos sedantes o medicación que produce depresión hemodinámica, aparición de arritmias, atelectasias, etc.). Cuando el control de la infección incluye la intervención quirúrgica, como ocurre en las peritonitis, por motivos de seguridad es necesario esperar doce horas antes de iniciar el tratamiento con PCA, a fin de reducir el riesgo de hemorragia; este periodo de tiempo es suficiente para valorar si la respuesta clínica ha empezado a producirse, y, si no está siendo rápida, se debe iniciar el tratamiento. Las indicaciones establecidas de PCA (disfunción aguda de dos o más órganos o puntuación APACHE-II superior a 24 puntos en las 24 horas previas) se basan en análisis de subgrupos previstos prospectivamente, y son consistentes y robustas. El criterio de la puntuación APACHE-II es más restrictivo, y selecciona pacientes en general con mayor riesgo de muerte que los que presentan disfunción multiorgánica; en este subgrupo la relación coste-efectividad es mayor, pero tiene el grave inconveniente de negar el beneficio del tratamiento a pacientes con evidencia clara de eficacia. La actitud más recomendable, menos restrictiva, es la de indicar el tratamiento cuando se cumple uno cualquiera de los dos criterios, disfunción de órganos o puntuación APACHE-II. Respecto al uso de la puntuación APACHE-II, es necesario aclarar que no se debe esperar a que transcurran 24 horas para calcular la puntuación, sino que Tabla IV: Interrupción de la infusión de PCA durante procedimientos invasivos Procedimiento Intervención quirúrgica, colocación de catéter epidural, traqueostomía percutánea Intervención Suspender 2 horas antes y reiniciar 12 horas después, comprobada la hemostasia Procedimientos invasivos (cateterización venosa central, Suspender 2 horas antes y reiniciar 2 horas después, toracocentesis, toracostomía, punción lumbar, comprobada la hemostasia drenaje percutáneo de abscesos, nefrostomía, paracentesis, etc) Procedimientos invasivos menores (canulación arterial, cambio de cánula de traqueostomía, sondaje vesical) Suspender 2 horas antes y reiniciar inmediatamente, comprobada la hemostasia 300 01-SEPSIS copia 18/4/06 10:12 Página 301 CAPÍTULO 30: PROTEÍNA C ACTIVADA EN LA SEPSIS GRAVE se debe calcular con los valores disponibles en el momento, con la mayor (peor) puntuación disponible de las 24 horas anteriores. La PCA está indicada en el tratamiento de la sepsis grave de alto riesgo, independientemente de que se haya adquirido en la comunidad, en el hospital o en UCI. Respecto a la sepsis secundaria a infecciones producidas en UCI, los esfuerzos se deben centrar en la prevención, pero su tratamiento es el mismo que el de la sepsis que motiva el ingreso. El control de infecciones en UCI incluye la vigilancia diaria de los pacientes en búsqueda de la aparición de signos de respuesta inflamatoria sistémica (temperatura, frecuencia cardiaca y respiratoria, recuento y fórmula leucocitarios) y de signos focales de infección (puntos de entrada de catéteres, sedimento urinario, características del esputo, radiografía de tórax), y, en algunos casos, la toma sistemática de cultivos de vigilancia. La detección de un nuevo episodio de infección y/o sepsis se debe seguir de la valoración del grado de disfunción orgánica que produce; en casi todos los casos, los pacientes que desarrollan infecciones en Cuidados Intensivos presentan disfunción de órganos previa, que se ve agravada por el nuevo episodio infeccioso, sin que resulte fácil distinguir en qué medida el agravamiento de la disfunción de órganos preexistente está producida por el nuevo episodio de sepsis. En estos casos, la indicación de proteína C activada se basa en una valoración cuidadosa de cada caso individual. Por último, en el paciente traumatizado con lesión de órganos sólidos (desgarros importantes de hígado o bazo) o lesiones pélvicas con hematoma retroperitoneal, el riesgo de hemorragia debe ser valorado cuidadosamente si el paciente desarrolla infección nosocomial, y se ha recomendado que no se administre PCA en la primera semana de evolución, salvo que se haya llevado a cabo un tratamiento quirúrgico definitivo que asegure la hemostasia local (esplenectomía). 12. CONCLUSIONES • La proteína C activada humana recombinante (drotrecogina-alfa activada) es el primer tratamiento que ha demostrado eficacia en la sepsis, viniendo a unirse al conjunto de medidas terapéuticas que abordan los distintos aspectos de la enfermedad: el tratamiento precoz de la infección, la resucitación inicial agresiva y guiada por objetivos hemodinámicos explícitos, el tratamiento con hidrocortisona del shock séptico y el mejor tratamiento de soporte de los órganos disfuncionantes. Sólo el conjunto de medidas consigue la mayor efectividad. • La PCA está indicada en los pacientes adultos con sepsis grave y riesgo elevado de muerte, que son los que presentan disfunción de dos o más órganos o una puntuación APACHE-II superior a 24 puntos en las 24 horas previas, en ausencia de contraindicaciones y cuando se añade a los mejores estándares de tratamiento. En estos casos, la proteína C no se debe considerar una medida opcional, sino que se debe administrar en todos los casos, y debe hacerse en una fase precoz (las primeras 24 horas) de la evolución de la enfermedad. • La PCA es un tratamiento seguro, si se emplea con las precauciones recomendadas, y a pesar de su elevado precio se considera coste-efectivo para las indicaciones aprobadas en España y Europa. • La PCA no está indicada en la sepsis con disfunción de un solo órgano y una puntuación APACHE-II inferior a 25 puntos en las 24 horas previas, y no se debe emplear en niños. Se está investigando en la actualidad si la prolongación del tratamiento más allá de las 96 horas puede mejorar los resultados, así como el posible beneficio adicional de un inicio más precoz del tratamiento en determinados subgrupos de pacientes. 13. BIBLIOGRAFÍA 1. Palencia E. Tratamiento del enfermo con sepsis grave. REMI 2005; 5 (3): C3. [http://remi.uninet.edu/2005/03/REMIC03.htm] 2. Dellinger RP, Carlet JM, Masur H, Gerlach H, Calandra T, Cohen J, Gea-Banacloche J, Keh D, Marshall JC, Parker MM, Ramsay G, Zimmerman JL, Vincent JL, Levy MM. Surviving Sepsis Campaign Guidelines for the management of severe sepsis and septic shock. Intensive Care Med 2004; 30: 536-555. 3. Palencia E. La proteína C reduce la mortalidad en la sepsis grave. REMI 2001; 1 (3): 67. [http://remi.uninet.edu/2001/03/REMI0067.htm] 4. Bernard GR, Vincent JL, Laterre PF, LaRosa SP, Dhainaut JF, López Rodríguez A, Steingrub JS, Garber GE, Helterbrand JD, Ely EW, Fisher CJ. 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Abraham E, Laterre PF, Garg R, Levy H, Talwar D, Trzaskoma BL, Francois B, Guy JS, Bruckmann M, ReaNeto A, Rossaint R, Perrotin D, Sablotzki A, Arkins N, Utterback BG, Macias WL; Administration of Drotrecogin Alfa (Activated) in Early Stage Severe Sepsis (ADDRESS) Study Group. Drotrecogin alfa (activated) for adults with severe sepsis and a low risk of death. N Engl J Med 2005; 353: 1332-1341. 31. Laterre PF, Wittebole X. Clinical review: Drotrecogin alfa (activated) as adjunctive therapy for severe sepsis- practical aspects at the bedside and patient identification. Crit Care 2003; 7: 445-450. 303 01-SEPSIS copia 18/4/06 10:12 Página 304 01-SEPSIS copia 18/4/06 10:12 Página 305 Capítulo 31 CORTICOIDES EN EL SHOCK SÉPTICO Y EL SDRA AUTORES: Miguel Sánchez García Hospital «Príncipe de Asturias» Alcalá de Henares, Madrid 1. INTRODUCCIÓN El empleo de corticoesteroides en pacientes con infección grave es un tema de discusión frecuente en las sesiones asistenciales de las unidades de cuidados intensivos. Esto es debido a que las pruebas de su eficacia disponibles en la literatura médica durante muchos años han sido escasas, contradictorias o incluso desaconsejaban su utilización [1, 2]. Sin embargo, los resultados de ensayos clínicos más recientes [3-6] sugieren que el empleo de corticoesteroides en determinados subgrupos, como los pacientes con síndrome de distrés respiratorio agudo (SDRA) [3] o con shock séptico [4-6] se asocian a una reducción de la morbilidad y, posiblemente, de la mortalidad. Se ha comprobado repetidamente que en el shock séptico la administración iv de hidrocortisona en bolos [4, 5, 7, 8] o en infusión continua [6] permite reducir la dosis de infusión y la duración del tratamiento con noradrenalina, y que la relación PaO2/FiO2 mejora significativamente en pacientes con SDRA tras la administración de 6-metil-prednisolona (6MP) en bolos [3]. A su vez, en determinados subgrupos de pacientes con shock séptico, imposibles de identificar en el momento de la presentación del cuadro clínico, podría existir una mejoría del pronóstico relacionada con el empleo de hidrocortisona. Por este motivo, se ha reconsiderado la utilidad del tratamiento coadyuvante con corticoesteroides, hasta el punto de que recientemente se ha recomendado su empleo sistemático en pacientes en shock séptico [9]. Esta recomendación, en mi opinión, no está exenta de aspectos controvertidos y pendiente de revisión a la luz de los resultados de estudios que se publicarán en breve. 2. RAZONAMIENTO Las acciones bioquímicas de la hidrocortisona y de los corticoesteroides sintéticos proporcionan un razonamiento muy atractivo y aparentemente “lógico” para su administración en pacientes con sepsis. Sus efectos moleculares conocidos son “biológicamente plausibles” porque actúan sobre alteraciones bien estudiadas en estados sépticos y a las que se ha atribuido el daño tisular local [10, 11], las alteraciones sistémicas [7, 8] y la morbilidad y mortalidad asociadas. Conviene por ello recordar de manera resumida algunos de los mecanismos de la respuesta inflamatoria a la invasión microbiana relacionados con la acción de los corticoesteroides y sus efectos clínicos. Recientemente se han identificado y categorizado varios tipos de receptores situados en la superficie de las células que participan en la respuesta del huésped a la invasión microbiana [12]. Este grupo de receptores es capaz de reconocer con gran especificidad determinadas estructuras moleculares o “patrones” microbianos, por lo que se les denomina “pattern-recognition receptors” (PRRs). Los PRRs pueden identificar componentes estructurales concretos de los microorganismos, llamados “pathogen-associated molecular patterns” (PAMP), presentes en bacterias Gram negativas, bacterias Gram positivas, hongos, virus y protozos. Ejemplos de PAMPs son el lipopolisacárido de las bacterias Gram negativas y los peptidoglicanos de los cocos Gram positivos. Entre los PRRs, la familia de receptores más conocida es la de los llamados “toll-like receptors” (TLRs). Hasta la fecha se han identificado 10 tipos de TLRs, cada uno de ellos con especificidad para determinado “PAMP”. Por ejemplo, el TLR número 4 reconoce específicamente al lipopolisacárido de la pared de las bacterias Gram negativas [13]. Los PRRs seguidamente transmiten la señal al interior de la célula y como resultado de este proceso de interiorización se activan moléculas mediadoras citoplasmáticas de varios tipos [14]. Se está describiendo un número creciente de estas moléculas que intervienen tanto en la transmisión, como la modulación de la señal desde la superficie celular hasta el ADN llamadas “adaptadores”. Algunos de los adap- 305 01-SEPSIS copia 18/4/06 10:12 Página 306 SEPSIS GRAVE tadores están situados en íntima relación estructural con la porción intracitoplasmática de los PRR. Asimismo, existen varios enzimas citoplasmáticas, las “quinasas”, cuya función es la degradación de las moléculas que inhiben a los factores de trascripción nuclear. Estos factores de trascripción son los responsables de activar el proceso de la síntesis de mediadores humorales de la sepsis, entre los que se encuentra el factor de trascripción nuclear kappa B (NFkB). NFkB es un dímero que puede presentarse en forma de homo o heterodímero y del que pueden encontrarse variantes en función de la combinación de las proteínas pertenecientes a la “familia NFkB” que lo componen. Estas proteínas son p50, p65, c-REL, p52 y REL-B, siendo la forma o combinación más abundante en la mayoría de las células el heterodímero p65-p50. NFkB se encuentra inactivo en el citoplasma celular debido a que está asociado a su inhibidor (IkB), del que asimismo existen 3 variantes que comparten la función inhibidora, IkB_, IkB_ y Bbl-3. La degradación de IkB por la acción del complejo enzimático de las “quinasas de IkB”, llamado IKK, “libera” al complejo NFkB y permite su traslocación nuclear. Como ya se ha comentado más arriba, este proceso es consecuencia de la activación de alguno de los TLRs situados en la superficie celular por productos virales, bacterianos, citoquinas proinflamatorias, moléculas de adhesión, hipoxia o bien el estrés físico-químico. Conviene mencionar que la activación de NFkB es un proceso rápido, que se produce en pocos minutos a partir de la estimulación extracelular. Una vez en el núcleo de la célula, NFkB actúa sobre el ADN en receptores específicos que representan regiones relacionadas con el comienzo de la trascripción y que están situadas en varios genes sensibles a la acción de NFkB. De esta manera se inicia la trascripción del DNA al RNA, que se caracterizan por codificar moléculas que participan en la respuesta inflamatoria. Entre estas se encuentran citoquinas como TNF_ e IL-1_, quimioquinas como RANTES, moléculas de adhesión celular como ICAM-1 y VCAM-1, enzimas como la sintetasa inducible del óxido nítrico y la ciclooxigenasa. El papel de TNF-_, IL-1_ y las moléculas de adhesión celular como “estimuladores” y, al mismo tiempo, “producto final” del proceso proinflamatorio mediado por NFkB sugiere la posibilidad de un circuito de retroalimentación positiva que conduce a una situación de “hiperinflamación” o inflamación persistente. Actualmente, los datos disponibles no permiten asegurar con exactitud cuál es la importancia de la activación de NFkB en pacientes con diferentes cuadros sépticos, con o sin disfunción multiorgánica asociada. Aun más compleja es la valoración del papel de NFkB en cada momento evolutivo del paciente. Esto es debido a que existen aún pocos trabajos clínicos que hayan estudiado NFkB in vivo, es decir, en pacientes con sepsis. Entre ellos se encuentra un trabajo realizado por Arnalich y cols. [15] en una serie de 34 pacientes que cumplían criterios de sepsis grave en algún momento de su ingreso hospitalario. El hallazgo principal de este estudio es que la actividad media de NFkB en el núcleo de monocitos de sangre periférica en el momento del diagnóstico de sepsis grave es cuatro veces superior en pacientes que fallecen que en el grupo control y el doble de la de los pacientes que sobreviven a la sepsis grave. El análisis multivariante muestra que la actividad de NFkB y la concentración en sangre periférica del receptor soluble de interleukina 1 (IL-1ra) son las dos únicas variables asociadas de manera independiente a la mortalidad, mientras que no existe relación entre mortalidad y niveles plasmáticos de otras citoquinas pro y antiinflamatorias. En mi opinión, entre los resultados de Arnalich destaca el hecho de que el área bajo la curva ROC de NFkB es significativamente mayor que el de la puntuación APACHE-II y los niveles de IL-1ra. Los resultados del análisis cuantitativo de la actividad de NFkB en el núcleo de neutrófilos de sangre periférica en pacientes con aneurisma de aorta tóracoabdominal realizado por Foulds y cols. [16] también son compatibles con que NFkB juegue un papel protagonista en la sepsis y la disfunción orgánica. Concretamente, estos autores estudian una serie de 25 pacientes y encuentran que la actividad NFkB es significativamente superior en pacientes que durante el postoperatorio desarrollan disfunción mono o multiorgánica. Esta diferencia ya está presente en el periodo preoperatorio, se mantiene durante el periodo de clampaje de la aorta, así como durante la hora postreperfusión. No se hicieron determinaciones posteriores. Keh y cols. [17] aportan pruebas indirectas que sugieren que la activación de NFkB juega un papel importante en la fisiopatología del shock séptico. Estos autores detectan niveles plasmáticos elevados de mediadores humorales de la sepsis dependientes de NFkB y observan que la inhibición de NFkB por hidrocortisona reduce estas concentraciones. Es indudable el atractivo de la hipótesis del protagonismo de NFkB en el desarrollo y mantenimiento de la sepsis. El razonamiento se basa en que la activación descontrolada de NFkB induce la producción de proteínas clave mediadoras de la inflamación. En consecuencia, podría ser razonable considerar la inhibición de la activación de NFkB para mejorar el pronóstico de los pacientes con sepsis. Al parecer, el mecanismo común de los procesos de degradación de IkB es un cambio del estado de oxidación-reducción intracelular, por lo que agentes antioxidantes, como la N-acetil-cisteina y los carbamatos, previenen la degradación de IkB y, por lo tanto, la activación de NFkB. En animales de experimentación el ditiocarbamato de pirrolidina (PDTC) demuestra ser un potente inhibidor de la activación de NFkB en varios modelos experimentales. Lauzurica y cols. [18], por ejemplo, observan en ratas que la administración de PDTC tras una inyección letal de lipopolisacárido bloquea la activación de NFkB en el tejido pulmonar y hepático, que previene la degradación de IkB, así como la traslocación nuclear de p50 y p60. También parece producirse cierto grado de protección al reducirse la mortalidad de los ani- 306 01-SEPSIS copia 18/4/06 10:12 Página 307 CAPÍTULO 31: CORTICOIDES EN EL SHOCK SÉPTICO Y EL SDRA males. En un modelo de disfunción multiorgánica tras administración de zymosan intraperitoneal [19], el PDTC atenúa el grado de disfunción, así como el daño tisular. Los glucocorticoides (GC) de la corteza suprarrenal constituyen el principal sistema antiinflamatorio fisiológico, y recientemente se ha comprobado que precisamente ejercen un efecto inhibitorio sobre NFkB. Este hallazgo proporciona una razón “biológicamente plausible” para la utilización de corticoesteroides exógenos en estados inflamatorios agudos y crónicos, lógicamente más convincente que planteamientos previos más empíricos. Los GC endógenos y exógenos actúan uniéndose al receptor glucocorticoide (RGC), que se encuentra inactivo en el citoplasma ligado a la “heat shock protein 90” (HSP90). El RGC es una proteína compleja perteneciente al grupo de receptores hormonales nucleares. La descripción de su estructura, que incluye zonas que le permiten la traslocación nuclear, la unión al HSP90 y la fijación al DNA, entre otras, excede el contenido del presente capítulo [20]. Al unirse el GC al RGC, éste se disocia de HSP90, lo que permite la traslocación nuclear del complejo GC-RGC. Los mecanismos mediante los que el RGC interfiere con la trascripción de mediadores proinflamatorios son la unión a zonas específicas del DNA llamadas “glucocorticoid response elements” (GRE) y la interacción con factores de trascripción nuclear mediante: 1) la unión a p65, formándose un complejo inactivo con NFkB, 2) induciendo la trascripción del gen de IkB_, 3) bloqueando la degradación de IkB_ mediante el aumento de la síntesis de IL-10, 4) impidiendo la degradación de IkB_ inducida por TNF-_ y 5) compitiendo por “coactivadores” necesarios para la unión de factores nucleares al DNA. Los GC no solo interfieren con la actividad de NFkB, sino también otros factores de trascripción como, por ejemplo, AP-1. Existen varios factores determinantes, así como cuadros clínicos y enfermedades en los que está reducida o, muy excepcionalmente, aumentada la sensibilidad de la célula a los GC. Entre estos factores se encuentran el tipo y la intensidad del estímulo nocivo y las características genéticas del paciente. Estas circunstancias han sido revisadas por Bamberger [20] y, más recientemente, por Meduri [21] y Franchimont [22]. De hecho, es conveniente mencionar que el modelo expuesto más arriba respecto a la activación e inhibición de NFkB es una simplificación. Existen datos en la literatura que complican nuestra comprensión de los fenómenos pro y antiinflamatorios en la sepsis, así como nuestra toma de decisiones clínicas. En los experimentos que basan la demostración de la activación o inhibición de NFkB en la disminución o aumento de IkB_ [19], la interpretación de los resultados se complica por el hecho de que la activación aguda y transitoria de NFkB depende de la degradación de IkB_, pero la activación persistente es regulada por IkB_ [23]. Además, niveles aumentados de IkB_ pueden significar mayor inhibición de NFkB, pero también mayor actividad, puesto que NFkB induce la síntesis de IkB_ [24]. Muy llamativos, por no encajar en nuestros esquemas, son también algunos resultados experimentales que muestran que la actividad de NFkB es necesaria para la resolución del proceso inflamatorio [25]. También se ha comprobado que la estimulación prolongada de la célula induce la aparición predominante de otros componentes de la familia NFkB [26], como homodímeros de p50 y p52, que ejercen una acción inhibitoria sobre la síntesis de mediadores proinflamatorios. Por consiguiente, la inhibición farmacológica de NFkB en estos casos causaría un estado de inflamación persistente. Teóricamente podría llegar a ser preferible disponer de sustancias inhibidoras de NFkB con acción más selectiva sobre determinados componentes de NFkB que la de los GC. NFkB también parece ejercer una función antiapoptótica [27] fisiológicamente muy relevante para tipos de células como los enterocitos y los hepatocitos. Esta función antiapoptótica parece ser decisiva para prevenir la muerte celular de los linfocitos T inducida por TNF-_ [28]. Podría deducirse, por lo tanto, que la inhibición farmacológica de NFkB en pacientes críticos se asocia a riesgos como la inmunodepresión o la disfunción hepática por apoptosis de los hepatocitos. Por último, el curso clínico de determinadas enfermedades genéticas que se caracterizan por la síntesis de moléculas defectuosas de NFkB y de IkB, sugiere que son necesarios niveles basales de NFkB para proteger de la apoptosis a determinados tipos celulares y que la puesta en marcha de la respuesta inmunológica adecuada, particularmente frente a la infección bacteriana, requiere la plena activación de NFkB. Como ya se ha comentado, los GC endógenos, integrados en el eje hipotálamo-hipófisis-corteza suprarrenal, constituyen el principal sistema antiinflamatorio natural. La existencia de cuadros clínicos agudos de inflamación sistémica prolongada, causados por infección o no, y asociados a disfunción multiorgánica, sugiere que este sistema no siempre es eficaz. Como se ha comprobado repetidamente que en muchos de estos pacientes la cortisolemia no es baja, se ha acuñado el término “insuficiencia suprarrenal relativa” (ISR). De hecho, Annane y cols [29] observan que precisamente pacientes en shock séptico con las concentraciones plasmáticas de cortisol más elevadas, superiores a 34 µg/dl, pero con un ascenso inferior a 9 µg/dl en respuesta a la estimulación farmacológica con 250 µg de ACTH constituyen el grupo de peor pronóstico y presentan una mortalidad del 82%. La ISR en teoría puede deberse a secreción inadecuada de cortisol en circunstancias en las que los requerimientos son muy elevados, así como a la resistencia de los tejidos a su acción. Existen pruebas que sugieren la existencia de ambos mecanismos. Las citoquinas circulantes como TNF_, IL-1_ e IL-6 1) inhiben la secreción de CRH, ACTH, y la síntesis de cortisol en la corteza suprarrenal inducida por ACTH y 2) inducen la resistencia tisular a los GC al reducir su afinidad por el RGC y el GRE. 307 01-SEPSIS copia 18/4/06 10:12 Página 308 SEPSIS GRAVE 3. RESULTADOS CLÍNICOS En estudios experimentales realizados en los años 60 y 70, se comprobó que la administración de 6MP, en algunos casos preventiva, en otros inmediatamente después de inducirse la infección experimental [30], se asociaba a una reducción significativa de mortalidad. Los primeros intentos, pocos años más tarde, de estudiar la utilidad de una intervención antiinflamatoria no selectiva en pacientes con diferentes cuadros con inflamación sistémica, como lo es la administración de corticoesteroides, dieron resultados negativos. Los criterios de inclusión de los estudios eran extremadamente variables y abarcan desde “no definidos”, hasta el shock séptico, pasando por la sepsis y la sepsis grave. Esta variabilidad hace muy difícil la interpretación de los resultados de los metaanálisis [1, 2], porque la población resultante incluida es heterogénea. Estos primeros trabajos se caracterizaban por emplear en todos los casos un régimen de administración muy precoz, en las primeras horas de ingreso en la unidad de cuidados intensivos o sospecha de sepsis. Asimismo, se emplearon elevadísimas dosis de hasta 30 mg/kg de peso de 6MP y de muy corta duración. En la mayoría de los ensayos la administración de corticoides cesaba en 24 horas, administrándose únicamente un total de 1 a 2 dosis de medicación. Uno de los metaanálisis [1], realizado con los nueve ensayos clínicos de asignación aleatoria que cumplían unos requisitos mínimos de calidad y publicados hasta 1993 [1], muestra un mayor riesgo relativo (1,13; IC 95%: 0,99-1,29) de fallecer asociado a recibir 6MP, que por poco no alcanza significación estadística. Esta tendencia hacia una mayor mortalidad en los pacientes tratados con corticoide se mantiene en el análisis de subgrupos como el de los ensayos con mayor o menor calidad metodológica o la comparación de los pacientes con shock séptico. Cronin y cols. no detectan una mayor incidencia de infección adquirida durante el tratamiento, pero en este apartado los estudios presentan una alarmante falta de información. En dos estudios se observa una mayor tendencia a la mortalidad atribuida a infección en pacientes que recibieron 6MP. La incidencia de sangrado digestivo también es ligeramente mayor en el grupo tratado, sin que la diferencia sea estadísticamente significativa. El otro metaanálisis publicado el mismo año por Lefering [2] llega a las mismas conclusiones que el grupo de Cronin. Estos datos lógicamente desaconsejaban el uso de corticoesteroides en pacientes con sepsis o shock séptico, por lo que se abandonó esta práctica durante más de una década. Frente a esta pauta de administración precoz de corticoides como tratamiento precoz y coadyuvante del shock séptico, la otra manera de utilización no infrecuente es el tratamiento de rescate. Se trata de administrar, generalmente 6MP, a pacientes que tras una o dos semanas de terapia antibiótica adecuada de la infección y medidas de soporte correctas continúan presentando signos de sepsis y/o persisten disfunciones de un número variable de sistemas u órganos. Este régimen esteroideo se emplea prácticamente siempre en pacientes con SDRA [31, 32]. Esta estrategia busca el efecto de la 6MP sobre la fase fibroproliferativa del SDRA, que se piensa que se produce a partir de la segunda semana de evolución del cuadro. Como es bien sabido, pacientes con SDRA prolongado excepcionalmente están en situación de fallo “mono-orgánico” estrictamente respiratorio. La mayoría de ellos continúa necesitando infusión de aminas vasoactivas, es decir, se encuentra en shock séptico, y presenta grados variables de disfunción renal o trombopenia u otras alteraciones asociadas al estado séptico mantenido. Por lo tanto, el tratamiento tardío o de rescate con un ciclo de 6MP que se administra ante la evolución clínica adversa del paciente, en mi opinión, corresponde a un escenario clínico y a un subgrupo de pacientes claramente diferenciado del tratamiento precoz en pacientes con shock séptico. Asimismo, es altamente probable que el estado inmunológico subyacente del paciente tampoco sea comparable. Tratamiento coadyuvante Como ya se ha comentado, los resultados de ensayos clínicos en los que se administraron dosis muy elevadas de 6MP a las pocas horas del diagnóstico del cuadro séptico y durante un periodo muy corto de tiempo llevaron a desaconsejar el empleo de corticoides en la sepsis y el shock séptico [1]. Sin embargo, en los años 90, varios investigadores retomaron la línea de investigación del tratamiento coadyuvante en pacientes con shock séptico. En estos casos se ha utilizado la hidrocortisona administrada a dosis mucho menores, en bolos o en perfusión, durante 5 a 7 días, o bien hasta la retirada del soporte vasoactivo [5, 6]. Esta iniciativa se basaba en una serie de resultados de pequeños estudios abiertos que mostraban, por ejemplo, que la infusión continua de una dosis baja de hidrocortisona en una serie de 57 pacientes con sepsis grave y shock séptico atenuaba la respuesta inflamatoria sistémica y revertía la dependencia de aminas de los pacientes en shock séptico [33]. Annane y cols. [4] han llevado a cabo el mayor ensayo clínico de tratamiento coadyuvante con hidrocortisona en pacientes con shock. Los criterios de inclusión de este trabajo seleccionan un subgrupo de pacientes particularmente graves que requieren ventilación mecánica, presentan disfunción renal precoz y/o respiratoria y lactato sérico elevado. La gravedad de los pacientes de este ensayo se refleja en la elevada mortalidad del grupo control, que es del 62%. Con una ventana para la inclusión de solamente 3 horas desde el comienzo del cuadro, los pacientes recibían hidrocortisona y fludrocortisona o placebo durante 7 días. La mortalidad comparativa observada se queda por debajo de las expectativas 308 01-SEPSIS copia 18/4/06 10:12 Página 309 CAPÍTULO 31: CORTICOIDES EN EL SHOCK SÉPTICO Y EL SDRA que este ensayo multicéntrico había creado. Concretamente, la administración de hidrocortisona a todo paciente que ingresa en la unidad con shock séptico no reduce significativamente la mortalidad “intra-UCI” ni tampoco a los 28 días. Los resultados de este ensayo clínico sugieren que podría considerarse una estrategia de administración rutinaria empírica en espera de los resultados de la prueba de estimulación con ACTH, puesto que en los pacientes sin reserva funcional suprarrenal, o “no respondedores” (aumento de cortisolemia inferior a 9 µg/dl), se demuestra una reducción significativa de la mortalidad tanto “intra-UCI”, como a los 28 días. Dos metaanálisis publicados recientemente [34, 35] sobre el uso de corticoides en la sepsis llegan a similares conclusiones. La eficacia de este tratamiento depende de la duración, prolongada, y de la dosis, baja, del corticoesteroide administrado. Actualmente nos encontramos a la espera de la publicación de los resultados del estudio “CORTICUS”, un ensayo clínico multicéntrico con administración de hidrocortisona en pacientes con shock séptico. Tratamiento de rescate El planteamiento del tratamiento de rescate tiene la ventaja teórica de no tratar casos de pacientes que evolucionan favorablemente en pocos días con el tratamiento convencional, es decir, antibióticos y medidas de soporte. Asimismo, en pacientes extremadamente graves en shock refractario a la expansión de volumen y a la infusión de aminas vasoactivas y que nunca se consiguen estabilizar y fallecen en las primeras horas de ingreso, probablemente tampoco pueda esperarse un efecto beneficioso de los corticoesteroides exógenos. La incógnita respecto a esta actitud expectante es que la sepsis es un proceso dinámico y que actualmente no disponemos de marcadores que nos permitan decidir el momento adecuado del comienzo del tratamiento. La activación intensa y, sobre todo, su persistencia, de mecanismos celulares que conducen a la trascripción de genes proinflamatorios es la hipótesis más aceptada actualmente para explicar la inflamación sistémica que caracteriza a pacientes con SRIS/sepsis y SDMO, incluido el SDRA. Como ya se ha comentado, el tratamiento de rescate con 6MP ha sido estudiado en pacientes con SDRA. Varios autores observan una mejoría significativa de la función respiratoria a lo largo de la primera semana en relación con la administración prolongada de 6-MP. Biffl y cols. [31], por ejemplo, han publicado aumentos significativos de la razón PaO2/FiO2 a lo largo de los 7 primeros días de tratamiento esteroideo y una sorprendente supervivencia del 83% en una serie no controlada de 6 pacientes con SDRA tardío persistente. Meduri y cols. [3] ha realizado el único ensayo clínico aleatorizado, doble ciego y controlado por placebo en pacientes con SDRA grave (“lung injury score” igual o superior a 2,5) y persistente publicado hasta la fecha actual. Sus datos muestran una mejoría significativa de la función respiratoria asociada a la administración prolongada (32 días) de 6-MP, así como una reducción llamativa de la mortalidad al alta de la unidad de cuidados intensivos. Ningún paciente, 0 de 16, del grupo fallece en la unidad y el 62%, 5 de 8, del grupo placebo. La mortalidad hospitalaria es de 2 pacientes (12%) y 5 pacientes (62%), respectivamente. El comité de ética local obligó a Meduri a interrumpir el estudio, ante la significación estadística de sus resultados y por cumplirse los criterios preestablecidos de parar la inclusión de pacientes, tras haber estudiado solamente 24 casos, 16 tratados y 8 controles. El pequeño tamaño de esta serie desgraciadamente reduce el peso de sus resultados. El autor ha publicado recientemente un resumen de su extensa experiencia sobre la fisiopatología y el tratamiento del SDRA [36]. Actualmente estamos a la espera de la publicación del otro ensayo clínico de administración tardía de 6-MP en el SDRA grave, conocido como “Late Steroid study in ARDS”. Según la página web del estudio, ya concluyó la fase de reclutamiento y el manuscrito se encuentra en fase de publicación. El SDRA aislado, sin disfunción de otros órganos o sistemas, es muy poco frecuente. De hecho, el SDMO es una enfermedad que afecta en grado variable a muchos órganos y sistemas, en la cual el SDRA es el componente pulmonar. Las principales series que comunican el efecto de los corticoesteroides en el SDRA [3, 6, 31] todas en realidad describen pacientes en situación de SDMO. Meduri [3] y Briegel [6] específicamente comunican mejorías en las puntuaciones MODS [37] y SOFA [38] de los grupos tratados asociadas a reducciones de la mortalidad. El defecto principal de los estudios publicados hasta la fecha con tratamiento de rescate, aunque con resultados muy sugerentes, tienen un tamaño muestral muy pequeño para permitir recomendaciones generales. 4. CONCLUSIONES En mi opinión la administración de corticoesteroides en pacientes con sepsis grave y, especialmente, shock séptico es una intervención que tiene un trasfondo biológico razonable y resultados clínicos positivos como para ser considerada en determinados pacientes. Sin embargo, también parece evidente que quedan algunas incógnitas por resolver en cuanto a la población, el momento, la duración, la dosis y la molécula a administrar y que, por lo tanto, representa un territorio de investigación básica y clínica con muchas incógnitas. 309 01-SEPSIS copia 18/4/06 10:12 Página 310 SEPSIS GRAVE 5. BIBLIOGRAFÍA 1. Cronin L, Cook DJ, Carlet J, Heyland DK, King D, Lansang MA et al. Corticosteroid treatment for sepsis: a critical appraisal and meta-analysis of the literature. Crit Care Med 1995; 23: 1430-1439. 2. Lefering R, Neugebauer EA. Steroid controversy in sepsis and septic shock: a meta-analysis. Crit Care Med 1995; 23: 1294-1303. 3. Meduri GU, Headley AS, Golden E, Carson SJ, Umberger RA, Kelso T et al. Effect of prolonged methylprednisolone therapy in unresolving acute respiratory distress syndrome: a randomized controlled trial. JAMA 1998; 280: 159-165. 4. Annane D, Sebille V, Charpentier C, Bollaert PE, Francois B, Korach JM et al. 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En las tablas 1 a 3 se resume la revisión internacional más reciente de estas definiciones para la edad pediátrica publicada en 20051,4 Estas definiciones se basan en criterios clínicos, y analíticos, e intentan recoger de forma amplia todas las situaciones que pueden incluirse en estos conceptos, y hacer una clasificación de gravedad, pero en ocasiones son ambiguas y poco claras e incluso incluyen el concepto a definir en el texto de la definición (por ejemplo en la definición actual de infección). La etiología, manifestaciones clínicas, diagnóstico y algunos aspectos del tratamiento de la sepsis son diferentes en el niño y en el adulto. Además, la sepsis neonatal tiene características específicas que justifican un abordaje diferenciado, y por ello existe otro capítulo específico en este mismo curso. Incidencia La sepsis es una de las patologías más importantes en la edad pediátrica, con una incidencia y mortalidad elevadas5-9. Un 23 % de los niños ingresados en unidades de cuidados intensivos pediátricos presentan sepsis, un 4 % sepsis severa y un 2 % shock séptico9,10. Tanto en niños como en adultos la mortalidad aumenta progresivamente desde el síndrome de respuesta inflamatoria sistémica al shock séptico, variando según los estudios entre un 5 y un 55 %5-10. Tipos de sepsis La sepsis en el niño se puede clasificar, según el germen causal, la localización inicial de la infección o el origen de la misma, comunitario o nosocomial. El 20 a 50 % de las sepsis en la infancia son de origen nosocomial11; el porcentaje varía según el nivel socieconómico del país y las características del centro hospitalario. La sepsis supone casi un tercio de las infecciones nosocomiales en los niños ingresados en unidades de cuidados intensivos pediátricos12,14. Factores de riesgo Los factores de riesgo de sepsis más importantes en la infancia son6,7: – La edad: fuera del periodo neonatal, los lactantes tienen un riesgo más elevado de padecer sepsis que los niños mayores. Se ha referido que hasta el 81 % de los niños con sepsis son menores de un año11 . Además en los lactantes la sepsis es más grave y de curso más acelerado, debido a que el sistema inmunitario todavía no está plenamente desarrollado. – La disminución de los mecanismos de defensa: los niños con inmunodeficiencias congénitas o adquiridas (SIDA, esplenectomizados, transplantados, pacientes oncológicos), o con malnutrición, presentan mayor riesgo de sepsis, siendo en ellos la sepsis más severa y con mayor mortalidad 6,7. 315 01-SEPSIS copia 18/4/06 10:13 Página 316 SEPSIS GRAVE Tabla 1. Conceptos de sepsis en niños Síndrome de respuesta inflamatoria sistémica (SRIS): presencia de al menos dos de los siguientes 4 criterios, uno de los cuales debe ser temperatura anormal o alteración en el recuento leucocitario respuesta sistémica a diferentes agresiones (quemaduras, traumatismo, infección) con la presencia de 2 o más de los siguientes criterios: • Temperatura (rectal, vesical, oral o central) > 38.5°C o < de 36°C • Taquicardia: FC > de 2 DS para la edad en ausencia de estímulos externos, tratamiento crónico con fármacos o dolor; o elevación persistente inexplicada entre 30 min y 4 h ; o en niños menores de un año bradicardia (FC < P10 para su edad) en ausencia de estímulo vagal externo, fármacos betabloqueantes o cardiopatía congénita ó disminución de la FC persistente inexplicada durante 30 minutos. • Taquipnea: FR > de 2 DS para la edad o necesidad de ventilación mecánica debida a una enfermedad aguda no relacionada con enfermedad neuromuscular o anestesia general • Leucocitos aumentados o disminuidos para su edad (excluyendo la leucopenia secundaria a quimioterapia) o > 10 % de neutrófilos inmaduros. La tabla 2 recoge los límites de las variables del SIRS para cada grupo de edad. Infección: infección sospechada o probada (por cultivo positivo, visión directa en tejido o PCR) causada por cualquier patógeno o un síndrome clínico asociado con una alta probabilidad de infección. La evidencia de infección incluye hallazgos en la exploración física, exámenes de laboratorio y pruebas de imagen Sepsis: SRIS en presencia de o como resultado de una infección probada o sospechada. Sepsis grave: sepsis asociada a uno de los siguientes datos: disfunción cardiovscular, síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA), o dos o más de alteraciones de otros órganos. Shock séptico: sepsis y disfunción cardiovascular (los criterios de disfunción cardiovascular están recogidos en la tabla 3) * Tomada de cita 1 Tabla 2. Limites de las variables utilizadas en la definición del Síndrome de Respuesta Inflamatoria Sistémica clasificadas por grupos de edad Edad Taquicardia lpm Bradicardia lpm Taquipnea rpm Leucocitos 103/mm3 TAS mmHg 0-7 días > 180 < 100 > 50 > 34 < 65 7 d-1 mes > 180 < 100 > 40 > 19,5 ó < 5 < 75 1 mes-1 año > 180 < 90 > 34 > 17,5 ó < 5 < 100 2-5 años > 140 NA > 22 > 15,5 ó < 6 < 94 6-12 años > 130 NA > 18 > 13,5 ó < 4,5 < 105 13-18 años > 110 NA > 14 > 11 ó < 4,5 < 117 NA: no aplicable * Tomada de cita 1 316 01-SEPSIS copia 18/4/06 10:13 Página 317 CAPÍTULO 32: DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO DE LA SEPSIS GRAVE EN EL NIÑO Tabla 3. Criterios de disfunción orgánica Disfunción cardiovascular A pesar de expansión ≥ 40 ml/kg en 1 hora con líquidos isotónicos intravenosos • Hipotensión: TAS < P5 ó < 2 DS para su edad ó • Necesidad de fármacos vasoactivos para mantener la TA normal (dopamina > 5 mcg/kg/min o dobutamina, adrenalina o noradrenalina a cualquier dosis) ó • Dos de los siguientes criterios: – Acidosis metabólica inexplicada: EB > 5 mEq/L – Lactato arterial > 2 veces por encima del límite normal. – Oliguria: diuresis < 0,5 ml/kg/h – Relleno capilar enlentecido: > 5 segundos – Gradiente de temperatura (central-periférica) > 3ºC Disfunción respiratoria • PaO2/FiO2 < 300 en ausencia de cardiopatía cianógena o enfermedad pulmonar previa ó • PaCO2 > 65 mmHg o 20 mmHg sobre el nivel basal ó • Necesidad comprobada de FiO2 > 50 % para mantener saturación ≥ 92 % (comprobada por disminución de la FiO2 y necesidad de aumento por descenso de la saturación) ó • Necesidad de ventilación mecánica invasiva o no invasiva de forma no electiva (electiva es p ej en el postoperatorio inmediato de cirugía) Disfunción neurológica • Puntuación en la escala de Glasgow < 11 ó • Cambio agudo en el estado de conciencia con disminución de ≥ 3 puntos en la escala de Glasgow desde el nivel basal ó Disfunción hematológica • Plaquetas < 80.000 /mm3 o disminución del 50 % en el recuento plaquetario desde el valor más alto en los últimos 3 días (en pacientes hemtooncológicos crónicos) ó • INR > 2 Disfunción renal • Creatinina ≥ 2 veces el límite normal para su edad ó incremento del doble sobre el nivel basal. Disfunción hepática • Bilirrubina total ≥ 4 mg/dl (no aplicable en neonatos) ó • ALT > 2 veces el límite normal para su edad * Tomada de cita 1 317 01-SEPSIS copia 18/4/06 10:13 Página 318 SEPSIS GRAVE – La realización de procedimientos y técnicas invasivas (cirugía de alto riesgo, sondaje vesical, ventilación mecánica, alimentación parenteral central, antibioterapia de amplio espectro y sobre todo la canalización de vías centrales) son los factores de riesgo fundamentales de sepsis de origen nosocomial11-14. El riesgo de sepsis nosocomial es mayor en los neonatos que en los niños mayores14. ETIOLOGÍA La sepsis en el niño puede ser producida por bacterias, hongos, virus y rickettsias, aunque la etiología más frecuente es la bacteriana. La etiología varía según la edad y su origen comunitario (tabla 4) o nosocomial (tabla 5). – La etiología de la sepsis de origen comunitario varía según los países. En los últimos años la vacunación sistemática contra el Haemophilus influenzae, meningococo y neumococo ha hecho disminuir significativamente la incidencia de infecciones graves por estos gérmenes en niños. La sepsis meningocócica es la sepsis más grave en la edad pediátrica. Su incidencia es de 1-3/100.000 en los países industrializados. Más del 90% de la en- Tabla 4. Etiología de la sepsis comunitaria en niños Edad Microorganismo 1-3 meses H. influenzae S. pneumoniae N. meningitidis > 3 meses N. meningitidis H. influenzae S. pneumoniae E. coli Salmonella, Staphylococcus aureus Streptococo grupo A. * Adaptada de cita 6. Tabla 5. Etiología de la sepsis nosocomial en niños según la puerta de entrada Foco Microorganismo Catéter S.aureus, S.epidermidis, enterobacterias, enterococos Líquidos administrados Enterobacterias: Klebsiella, Serratia, Citrobacter, Pseudomonas. Nutrición parenteral S. epidermidis, Cándida, S. aureus, T. glabrata, otros (M. furfur) Respiratorio Bacilos G (-): P. aeruginosa, E. coli, Serratia, Proteus miriabilis, K. pneumoniae. Cocos G(+): (menos frecuentes) S. aureus y Streptococcus pneumoniae Urinario E. coli, K. pneumoniae, Enterobacter, P. miriabilis, P. aeruginosa, C. albicans. Peritoneal Enterobacterias: E. coli, Klebsiella, Enterobacter. Cutáneo S. aureus, Streptococcus grupo A, Pseudomonas, otros bacilos G -. * Tomada de cita 6 318 01-SEPSIS copia 18/4/06 10:13 Página 319 CAPÍTULO 32: DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO DE LA SEPSIS GRAVE EN EL NIÑO fermedad a nivel mundial está causada por tres serogrupos: el A es la causa de las pandemias cíclicas en países del tercer mundo, mientras que los serogrupos B y C producen la mayoría de los casos en los países industrializados. Otros gérmenes frecuentes son el Staphyloccocus aureus, Klebsiella pneumoniae, Pseudomona aeruginosa, Enterobacter sp, Escherichia coli 6,9 . – La etiología de la sepsis nosocomial depende de la localización inicial de la infección, la manipulación instrumental, y la ecología previa del paciente y de la UCI pediátrica11-14. La tabla 5 recoge los gérmenes más frecuentes que producen sepsis en niños según el foco primario de infección. CLÍNICA Las manifestaciones clínicas iniciales de la sepsis en el niño son más sutiles y menos específicas cuanto menor sea el paciente, e inicialmente puede ser muy difícil diferenciar entre un niño con una infección vírica banal y el inicio de una sepsis bacteriana severa. El niño, sobre todo el lactante, tiene una superficie proporcionalmente mayor que el adulto y unos mecanismos de control de la temperatura menos desarrollados. La respuesta térmica del niño ante la infección es exagerada, presentando frecuentemente fiebre muy elevada o hipotermia. Además, el niño responde rápidamente con taquicardia, taquipnea y vasoconstricción importante ante distintos estímulos, pudiendo simular un cuadro clínico de sepsis. Por ello, muchas situaciones y patologías no infecciosas (irritabilidad, dolor, insuficiencia cardiaca, intoxicaciones, alteraciones metabólicas, etc.) se manifiestan inicialmente con un cuadro clínico similar a la sepsis. – Manifestaciones iniciales: los signos clínicos iniciales generales de sepsis en el niño más frecuentes son el decaimiento, mal estado general, coloración pálida-sucia de piel, fiebre o hipotermia, taquipnea, taquicardia, alteración del estado de conciencia (irritabilidad o letargia). A veces pueden asociarse vómitos o distensión abdominal. – Signos de localización: pueden acompañarse de signos específicos del foco inicial o de infección focal metastásica. – Signos específicos: En algunas ocasiones existen signos típicos que orientan al germen causal, como el exantema petequial en el meningococo15,16. Aunque el exantema petequial ya establecido del meningococo es muy característico, el Haemophilus influenzae y algunas infecciones víricas pueden presentar un exantema que inicialmente recuerda al meningococo. En la sepsis por anaerobios pueden aparecen complicaciones metastásicas, tromboflebitis e ictericia con más frecuencia que en otras sepsis. La sepsis por Cándida puede manifestarse de forma muy variada generalmente indistinguible de una sepsis bacteriana, aunque el cuadro más frecuente es una fiebre persistente y deterioro clínico en un paciente que recibe antibioterapia de amplio espectro14. – Shock séptico: el shock séptico en el niño se manifiesta inicialmente por taquicardia, pulsos débiles, oliguria, palidez y frialdad de la piel o retraso del relleno capilar. Posteriormente aparece hipotensión con hipoperfusión de órganos vitales como el SNC (agitación, letargia o coma), riñón (oligo-anuria) o pulmón (insuficiencia respiratoria). La mayor diferencia entre el adulto y el niño es la gran rapidez de progresión de la sepsis, instauración del shock y desarrollo de fallo multiorgánico que ocurre en el niño. La rapidez de evolución es en general mayor cuanto menor es el niño. DIAGNÓSTICO El diagnóstico precoz de la sepsis es fundamental, ya que cada hora en que el niño permanece en shock séptico aumenta al doble la mortalidad17, y la rapidez del tratamiento es lo único que ha logrado disminuir de forma significativa su morbilidad y la mortalidad16-18 . Sin embargo, no existe ninguna prueba diagnóstica complementaria específica por lo que la sospecha fundamental debe estar fundamentada en la clínica. El diagnóstico es fácil en la fase de shock séptico descompensado pero muy complicado en las fases iniciales. Teniendo en cuenta que los lactantes tienen mayor riesgo de desarrollar una sepsis fulminante es en ellos en quienes es más importante realizar un diagnóstico precoz, mediante una monitorización y vigilancia más continuadas. Las pruebas complementarias más utilizadas en el diagnóstico de la sepsis en el niño son: Hemograma – Leucocitosis: > 10.000/mm3 o > 500 cayados/mm3. Es un signo muy poco sensible y específico ya que muchos procesos infecciosos en la infancia causan leucocitosis y las sepsis más fulminantes presentan leucopenia que es signo de mal pronóstico15-19. La presencia de granulaciones tóxicas en los leucocitos orienta a infección bacteriana. – Plaquetas: la trombopenia es un signo poco sensible y específico, pero sirve como indicador de gravedad de la sepsis. 319 01-SEPSIS copia 18/4/06 10:13 Página 320 SEPSIS GRAVE Estudio de coagulación Se altera de forma precoz, fundamentalmente en la sepsis meningocócica, desarrollándose una coagulación intravascular diseminada, que es un marcador de mal pronóstico19. Los tiempos de protrombina y parcial de tromboplastina activado se alargan, el fibrinógeno puede estar inicialmente normal o aumentado, pero en los casos terminales disminuye, y se produce un aumento de los productos de degradación del fibrinógeno y del dímero D. Gasometría En los niños con shock séptico se produce una acidosis, inicialmente metabólica, con aumento del lactato secundaria a mala perfusión tisular y posteriormente mixta ya que se añade hipoventilación. La acidosis y el exceso de bases son indicadores de mal pronóstico en la sepsis en el niño, fundamentalmente en la sepsis meningocócica20. Lactato y cociente lactato/piruvato: El lactato sérico es un marcador sensible pero poco específico de hipoperfusión tisular. Los niveles de lactato aumentan en los niños con shock de cualquier etiología, en la hipoxia, hiperglucemia y administración de adrenalina. A pesar de ello, es un buen marcador pronóstico en los niños con shock séptico y su evolución ayuda a valorar la respuesta al tratamiento20,21 . Pruebas de localización de la infección: – Según el origen de la infección se deben realizar; punción lumbar, Rx de tórax, ecografía abdominal, etc.. – Hemocultivo: en un porcentaje muy elevado de los niños con sepsis el hemocultivo es negativo11. En el lactante hay que tener en cuenta que el volumen de sangre necesario para realizar los hemocultivos puede anemizarle, por lo que es muy complicado realizar hemocultivos múltiples o seriados. En los niños con sospecha de sepsis nosocomial y catéteres vensosos centrales deben realizarse hemocultivos cuantitativos pareados periféricos y de vías centrales, cultivos de la piel del punto de infección y de las conexiones, y del catéter si éste se retira para orientar el origen de la infección22,23. – Otros cultivos: Gram del LCR y cultivo del LCR, aspirado bronquial, urocultivo, etc. – En la sepsis meningocócica, la bacteria también se puede visualizar en el Gram y cultivar en una biopsia obtenida por raspado de las lesiones cutáneas, que no se altera por la utilización previa de antibióticos. Otras pruebas diagnósticas Existen varios métodos diagnósticos que evalúan la respuesta inflamatoria del huésped. Los más útiles en el diagnóstico de la sepsis en niños son la proteína C reactiva y la procalcitonina14. – Proteína C reactiva: no es específica de la sepsis ya que puede aumentar en otros procesos inflamatorios y en infecciones leves. Aumenta a las 24 h, más tarde que otros marcadores como las citoquinas o procalcitonina, y permanece elevada varios días incluso cuando la infección ha desaparecido. Además sus niveles no se relacionan con la gravedad de la infección14. – Procalcitonina: su concentración aumenta mucho en la sepsis en el niño y los niveles se correlacionan con la severidad de la respuesta inflamatoria. Puede ser útil en la diferenciación entre infección bacteriana y viral. La procalcitonina es más específica, precoz y sensible que la proteína C reactiva14,24,25. Se eleva más en los niños con shock séptico que en los que solo presentan sepsis26, y permanece elevada en los pacientes con sepsis y fallo multiorgánico mientras que desciende en los que presentan sepsis y mejoran con tratamiento antibiótico27 . Ha demostrado tener un valor pronóstico en la sepsis meningocócica28 – La eritropoyetina (probablemente debida a la hipoxia tisular) y la interleukina 6 se elevan en los niños con sepsis y shock séptico29. También se encuentran niveles elevados de metahemoglobina y de nitritos y nitratos en sangre por sobreproducción de óxido nítrico30, y de trombomodulina, como expresión de la disfunción microcirculatoria y lesión endotelial31. Los niveles de hormona de crecimiento están elevados y los del factor de crecimiento 1 similar a insulina disminuidos, siendo mayor la alteración de los niveles en los niños que fallecen que en los supervivientes32. Pruebas de función de órganos vitales: En los niños con sepsis es necesario monitorizar periódicamente la función de otros órganos vitales que frecuentemente se alteran de forma secundaria. Por ello, es necesario realizar determinaciones periódicas, al menos diariamente, de: 320 01-SEPSIS copia 18/4/06 10:13 Página 321 CAPÍTULO 32: DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO DE LA SEPSIS GRAVE EN EL NIÑO – Bioquímica: electrolitos (sodio, potasio, calcio total e iónico, fósforo, magnesio), proteínas totales, albúmina, glucosa. – Función renal: creatinina, urea, ácido úrico, aclaramiento de creatinina, sedimento e iones en orina. – Función hepática: AST, ALT, bilirrubina total y fraccionada. TRATAMIENTO A pesar de los avances terapéuticos, la mortalidad del shock séptico sigue siendo muy elevada. En niños el tratamiento agresivo precoz de la sepsis con una antibioterapia adecuada y expansión con líquidos y fármacos vasoactivos es el factor más importante para disminuir la mortalidad6,14,15,17,18. El tratamiento de la sepsis se centra en tres aspectos6,14,33,34: – Eliminación del microorganismo con tratamiento antibiótico o antifúngico. – Tratamiento de las consecuencias de la respuesta inflamatoria. – Mantenimiento de los órganos y sistemas dañados secundariamente. Reanimación inicial en la primera hora (figura 1) 33 El objetivo del tratamiento inicial de la sepsis es mantener una adecuada perfusión y oxigenación de los tejidos para evitar el daño tisular y el desarrollo de fallo multiorgánico35. En los niños con shock séptico el tratamiento debe intentar normalizar los parámetros hemodinámicos, tensión arterial, relleno capilar menor de 2 segundos, temperatura de extremidades, diuresis (> 1 ml/kg/h) y estado mental33. Monitorización inicial Se debe realizar inicialmente monitorización continua de la frecuencia cardiaca, frecuencia respiratoria, pulsioximetría TA no invasiva inicialmente (invasiva si existe shock o la TA no se normaliza tras la expansión de volumen inicial), diuresis (sonda vesical si existe shock), estado de conciencia y temperatura central y periférica. Vía aérea y ventilación: Iniciar inmediatamente oxigenoterapia en gafas nasales o mascarilla para mantener saturación > 95 % y valorar la necesidad de ventilación mecánica. Se debe realizar intubación y ventilación mecánica precoz en los niños con shock séptico, independientemente de la existencia de alteración del estado de conciencia, insuficiencia respiratoria y los resultados de la gasometría6,33-35. La sedación para la intubación y la ventilación mecánica pueden aumentar la hipotensión al producir depresión miocárdica y aumentar la presión intratorácica con disminución del retorno venoso. Sin embargo, la ventilación mecánica mejora el shock al disminuir el trabajo miocárdico y el consumo de oxígeno. Para la intubación se pueden utilizar fármacos con poco efecto depresor miocárdico como el etomidato o la ketamina. Expansión de volumen – Accesos vasculares: todos los niños con sepsis, sobre todo si están en estado de shock precisan expansión importante con líquidos. Para ello es necesaria la canalización rápida de una vía venosa de grueso calibre (si es posible dos), y/o una vía venosa central si existe shock. En los lactantes en shock puede ser muy difícil la canalización de una vía venosa periférica. En estos casos puede estar indicada inicialmente, previa sedación por vía intranasal o rectal, la canalización de una vía intraósea o una vía venosa central. – Volumen de líquidos: se debe iniciar la expansión con bolos de líquidos cristaloides o coloides de 20 ml/kg. La velocidad de expansión dependerá del estado de shock. Puede ser necesario administr5r hasta 60 ml/kg en los primeros 10 min y hasta 200 ml/kg en la primera hora6,33-32. Si no hay respuesta y la PVC es menor de 10-12 mmHg se realizará nueva expansión y si la PVC es superior se iniciará la perfusión de fármacos vasoactivos35. – Tipo de líquidos (tabla 6): hay pocos estudios que comparen la eficacia de los cristaloides y coloides en el shock séptico en niños36. Se puede iniciar la expansión con cristaloides (suero salino o Ringer), ya que son accesibles, baratos y con escasos efectos secundarios. Sin embargo, precisan mayor volumen que los coloides para conseguir el mismo efecto expansor. El bicarbonato 1/6 M solo se debe utilizar en shock con acidosis metabólica importante. Los coloides se pueden utilizar en el shock que no mejora con cristaloides, pero en muchas unidades de cuidados intensivos pediátricos los utilizan como expansión inicial en el shock séptico con hipotensión severa. Algunos estudios han utilizado suero salino hipertónico al 3-6 % o dextrano70 al 6 % más ClNa 7,5 %37,38. Los sueros hipertónicos tienen la ventaja de conseguir igual expansión con menor volumen de líquidos (4 ml/kg) y podría mejorar la microcirculación39. Sin embargo, todavía hay escasa experiencia en niños39, hay que adminis- 321 01-SEPSIS copia 18/4/06 10:13 Página 322 SEPSIS GRAVE Tabla 6. Líquidos utilizados en el tratamiento del shock séptico en niños Poder de expansión Volumen inicial Líquido equilibrado con Na y Cl Moderado Corta duración 20 ml/kg Barato Accesible Escasos efectos 2º Aporte excesivo de sodio Cristaloide Líquido equilibrado con iones Moderado Corta duración 20 ml/kg Barato Accesible Escasos efectos 2º Aporte excesivo de lactato Suero salino hipertónico 3-7,5 % Cristaloide Líquido con Na y Cl Alto 4 ml/kg Barato Accesible Expansión potente con bajo volumen Escasa experiencia en niños Hiperosmolar Bicarbonato 1/ 6 M Cristaloide Bicarbonato y sodio Moderado Corta duración 20 ml/kg Barato Accesible Escasos efectos 2º Aporte excesivo de sodio Hiperosmolar Dextranos Coloide Polímero de Alto glucosa con Larga duración o sin Na y Cl 20 ml/kg Barato Accesible Volumen limitado Reacción anafilácticas Coagulopatías Insuficiencia renal Almidones Coloide Almidón con Na y Cl Alto Larga duración 20 ml/kg Escasos efectos 2º Leve alteración de coagulación Hiperamilasemia Gelatinas Coloide Gelatina Alto Larga duración 20 ml/kg Escasos efectos 2º Volumen sin límite Rara reacción anafiláctica Albúmina Coloide Proteínas Alto humanas en Larga duración suero salino 20 ml/kg Proteínas humanas de larga duración Infección Cara Rara reacción anafiláctica Plasma fresco congelado Coloide 15 ml/kg Aporta factores de coagulación Reacción anafiláctica Infección Caro Nombre Tipo Características S.salino Cristaloide Ringer Lactato Plasma humano Alto Larga duración Ventajas Dextranos: RheomacrodexR, MacrodexR. Almidones: ElohesR, ExpafusínR Gelatinas: GelafundinaR, HemoceR, * Adaptado de cita 35 322 Efectos secundarios 01-SEPSIS copia 18/4/06 10:13 Página 323 CAPÍTULO 32: DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO DE LA SEPSIS GRAVE EN EL NIÑO Fig. 1. Algoritmo de tratamiento inicial de la sepsis en niños * (adaptado de cita 33) 323 01-SEPSIS copia 18/4/06 10:13 Página 324 SEPSIS GRAVE trarlos por vía central debido a su elevada osmolaridad y pueden producir hipernatremia e hipercloremia. El plasma fresco congelado debe quedar reservado para los niños con shock y coagulopatía de consumo y el concentrado de hematíes cuando el hematocrito sea inferior al 30 %. Fármacos vasoactivos (tabla 7) – Efecto: mejoran la disfunción miocárdica y el gasto cardiaco. Redistribuyen el flujo sanguíneo hacia los órganos vitales. – Indicaciones: en el shock séptico que no responde a la expansión inicial con líquidos. En el niño deben utilizarse precozmente. – Tipos: aunque existen muchos estudios que comparan la eficacia de los diferentes fármacos vasoactivos en el shock no se ha demostrado claramente la superioridad de ninguno de ellos. El fármaco más utilizado inicialmente en niños es la dopamina a 5 mcg/kg/min34,35, que se aumenta de 5 en 5 mcg/kg/min hasta 20 mcg/kg/min según la respuesta. Si no mejora se añade dobutamina (5 -15 mcg/kg/min), adrenalina (0,05-2 mcg/kg/min) y/o noradrenalina (0,05-2 mcg/kg/min) hasta conseguir una tensión arterial y una perfusión tisular adecuadas. Tabla 7. Fármacos vasoactivos en el shock séptico en la infancia Fármaco Acción Dopamina < 5 : inotrópico y vasodilatador esplácnico 5-10: inotrópico. > 10: inotrópico y vasoconstrictor Dosis (mcg/kg/min) Presentación Efectos secundarios 5 - 20 1 ml = 20 mg 1 ml = 40 mg Taquicardia, hipertensión, cefalea, arritmias. Necrosis cutánea si extravasación Inotrópico. Vasodilatador y cronotrópico leve 5-20 20 ml = 250 mg Taquicardia a dosis altas. Arritmias Adrenalina Inotrópico y vasoconstrictor 0,05-2 1 ml = 1mg Taquicardia, arritmias, hipertensión, hemorragia, cerebral Noradrenalina Vasoconstrictor potente 0,05-2 10 ml = 10mg Hipertensión, insuficiencia cardiaca Milrinona Inotrópico débil y vasodilatador Bolo: 50 mcg/kg en 15 min 0,4-0,8 1 ml = 1mg Arritmia ventricular, hipotensión con el bolo. Vasodilatador 0,5-10 5 ml = 50 mg Hipotensión, metahemoglobinemia, cefalea, intoxicación por tiocianatos y cianuros. Vasopresina Vasoconstrictor 0,03-0,2 U/kg/h 1 ml = 20 U Isquemia cutánea Terlipresina Vasoconstrictor 20 mcg/kg/4h ó 5 –10 mcg/kg/h 1 ml = 1 mg Isquemia cutánea Dobutamina Nitroprusiato Adaptado de cita 35 324 01-SEPSIS copia 18/4/06 10:13 Página 325 CAPÍTULO 32: DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO DE LA SEPSIS GRAVE EN EL NIÑO Tratamiento antibiótico empírico Se debe iniciar lo antes posible, por vía iv y a dosis altas, utilizando inicialmente antibióticos de amplio espectro. El inicio de la antibioterapia no debe retrasar nunca la reanimación inicial6. La tabla 6 recoge la recomendación de tratamiento empírico inicial de la sepsis comunitaria en niños. Tratamiento de la insuficiencia suprarrenal con corticoides40-46 – La incidencia de insuficiencia suprarrenal en los niños con sepsis varía dependiendo de la etiología, la gravedad del cuadro clínico y sobre todo los criterios de definición de insuficiencia suprarrenal. Los niños que presentan niveles bajos de cortisol y elevados de ACTH presentan peor pronóstico40-42. Pocos niños presentan una insuficiencia suprarrenal absoluta (cortisol basal < 25 mcg/dl). Sin embargo, los niveles de cortisol aunque normales o elevados pueden ser insuficientes para el grado de estrés. Algunos autores definen esta insuficiencia suprarrenal relativa como un aumento de cortisol menor de 9 mcg/dl tras la administración de 0,5 mcg/1,73 m2 de ACTH40-42. – Efecto: en algunos niños el tratamiento con consigue una mejoría hemodinámica con aumento de la presión arterial, de las resistencias vasculares, del gasto cardiaco y disminución de la necesidad de catecolaminas14,35. En algún estudio en adultos con shock séptico el tratamiento con corticoides ha logrado disminuir la mortalidad43, aunque los resultados en otros estudios en niños no confirman estos resultados44. – Indicaciones: en el momento actual los corticoides están indicados en los niños con sepsis que han estado recibiendo previamente corticoides, en el shock refractario a expansión y catecolaminas, en aquellos con sospecha de insuficiencia suprarrenal (púrpura fulminante), y en los que tienen niveles basales bajos de cortisol o que no responden a la estimulación con corticotropina14,34,35,41,43. – Dosis: no se sabe cual es la dosis más adecuada para el tratamiento de la insuficiencia suprarrenal secundaria a la sepsis. Las dosis utilizadas varían de 1-2 mg/kg/6-8 h de hidrocortisona hasta 2 mg/kg en bolo inicial, continuando con una perfusión continua de 0,2 mg/kg/h34,35,45,46. Se recomienda mantener el tratamiento durante 5 a 7 días o hasta la resolución de cuadro clínico, con disminución progresiva posterior. Estabilización secundaria y tratamiento de las complicaciones Los niños en shock séptico que no responden al tratamiento con líquidos y/o fármacos vasoactivos desarrollan un fallo multiorgánico y tienen muy mal pronóstico. Las alteraciones secundarias que aparecen más frecuentemente en los niños con sepsis son la coagulopatía de consumo, la insuficiencia renal aguda y el Síndrome de Dificultad Respiratoria Aguda (SDRA). Otras complicaciones son la isquemia y necrosis de territorios vacsulares distales y la parición de focos infecciosos metastásicos. Monitorización secundaria Tras la primera fase de resucitación según la respuesta del niño al tratamiento inicial es necesario valorar realizar una monitorización más completa. – Monitorización del gasto cardiaco: la colocación de un catéter de Swan-Ganz permite la monitorización hemodinámica más completa y valorar la respuesta al tratamiento. Sin embargo, su colocación en niños pequeños es difícil y su utilización en adultos no ha demostrado mejorar el pronóstico del shock y aumenta la incidencia de efectos secundarios. La medición del gasto por termodilución femoral arterial (PiCCO) o por dilución de litio (LIDDCO) son métodos menos invasivos (solo requieren la canalización de una arteria) que permiten medir el gasto cardiaco y las resistencias vasculares de forma continua a partir de la curva arterial. Además, el PiCCO puede estimar el volumen de sangre torácico intravascular y extravascular de forma intermitente. Estos métodos tienen buena correlación con el Swan-Ganz, pero existe todavía escasa experiencia con en niños35,47. Saturación venosa mixta: mide indirectamente la oxigenación tisular, aunque sus valores dependen del gasto cardiaco y la oxigenación arterial. Puede ser utilizada como guía de tratamiento intentando alcanzar una saturación venosa mayor del 70%, aunque este objetivo no ha demostrado su validez pronóstica6,33 . – Presión de perfusión tisular (PPT): la diferencia entre la presión arterial media (PAM) y la presión venosa central (PVC) refleja indirectamente y de forma global la presión de perfusión tisular. Se ha recomendado intentar mantener una PPT mayor de 60-65 cmH2O como guía de tratamiento33, aunque no existen estudios que hayan validado este parámetro. – pH intramural gástrico: permite detectar la fase inicial del shock ya que el intestino se afecta precozmente. Permite valorar la evolución, aunque no existen estudios que hayan demostrado su utilidad como guía de trata- 325 01-SEPSIS copia 18/4/06 10:13 Página 326 SEPSIS GRAVE miento de los niños con shock séptico48. – Ecocardiografía transtorácica y/o transesofágica: permite valorar la anatomía cardiaca y estimar la volemia, la fracción de eyección y las presiones pulmonares. Es una medida discontinua, que exige personal específicamente entrenado, lo que limita su utilización rutinaria como medida de monitorización en el shock séptico. Estabilización cardiovascular secundaria – Si con el tratamiento inicial no se consigue una estabilización del paciente la actuación posterior dependerá de la monitorización realizada : a) Si no está monitorizado el gasto cardiaco: ajustar la noradrenalina (0,05-2 mcg/kg/min), adrenalina (0,05-2 mcg/kg/min) o dobutamina (5 -15 mcg/kg/min) para conseguir una TA normal, una saturación venosa en aurícula derecha mayor de 70 % y una diuresis normal. b) Si está monitorizado el gasto cardiaco se debe intentar conseguir un índice cardiaco entre 3,3 y 6 L/min/m2 33. Los intentos de conseguir valores supranormales de transporte de oxígeno no han demostrado mejorar el pronóstico y pueden aumentar los efectos secundarios. • Gasto cardiaco elevado y resistencias vasculares bajas: añadir o aumentar la noradrenalina o adrenalina. • Gasto cardiaco bajo, tensión arterial baja, resistencias vasculares bajas, normales o elevadas: añadir adrenalina. • Gasto cardiaco bajo, tensión arterial normal y resistencias periféricas elevadas: adrenalina más vasodilatadores (milrinona o nitroprusiato). – Las asociaciones de fármacos vasoactivos más utilizadas en el shock séptico en niños son la dopamina-adrenalina, dobutamina-dopamina, y dobutamina- noradrenalina. Si se añade adrenalina o noradrenalina, se puede ir subiendo progresivamente la dosis de estos fármacos hasta normalizar la hemodinámica y entonces disminuir la dobutamina a 5-10 mcg/kg/min y la dopamina a 3-5 mcg/kg/min, aunque su efecto sobre la circulación renal y esplácnica es muy discutido6,33-35. La mayoría de estudios en adultos no han encontrado diferencias entre las diferentes asociaciones de fármacos vasoactivos. La adrenalina consigue una mejoría hemodinámica similar a la combinación de dobutamina y noradrenalina, aunque produce un aumento transitorio de la concentración de lactato y una disminución del pH intramural durante las primeras 24 horas de tratamiento, sin existir diferencias posteriores49. – Fármacos alternativos: recientemente se ha referido que la vasopresina en perfusión continua50 y la terlipresina, su derivado de vida media prolongada, administrada cada 4 horas o en perfusión continua, pueden aumentar la tensión arterial en algunos niños con shock séptico refractario a catecolaminas51,52. Estos fármacos aumentan la tensión arterial en pacientes con shock séptico refractario a fármacos vasoactivos y pueden mejorar la perfusión de los órganos vitales. Existe todavía muy poca experiencia con estos fármacos en el shock séptico, no estando definidas su dosis e intervalo más eficaces, y pueden aumentar el riesgo de lesiones isquémicas distales ya que producen importante vasoconstricción cutánea. – ECMO: la oxigenación por membrana extracorpórea puede estar indicada en los niños con shock refractario a otras medidas34. A pesar de que la coagulopatía de consumo, frecuente en el shock séptico aumenta el riesgo de sangrado severo con esta técnica el pronóstico de los niños con sepsis que precisan ECMO es similar a la de los niños sin sepsis6,33,34,53,54. Medidas generales – Mantener normotermia: la hipotermia es un factor de riesgo de mortalidad en los pacientes sépticos55. Los niños, sobre todo los lactantes, tienen mayor riesgo de hipotermia debido a su relativa mayor superficie corporal y a un peor control de la regulación térmica. Por ello es importante asegurar un ambiente térmico neutro y calentar de forma activa si existe hipotermia56. – Sedación y analgesia: para adaptación a la ventilación mecánica y disminución del consumo calórico34. En los niños con shock séptico es necesario titular las dosis de sedantes cuidadosamente por el mayor riesgo de hipotensión. – Corrección de trastornos electrolíticos: • Acidosis metabólica: la acidosis secundaria a la hipoperfusión deprime la función miocárdica y disminuye el efecto de los fármacos inotrópicos. En caso de acidosis severa (pH < 7,2), está indicada la administración de bicarbonato 1M (1-2 mEq/kg/dosis) o la utilización de sueros bicarbonatados, aunque no se ha demostrado claramente la eficacia de esta medida. • Hipocalcemia: la hipocalcemia es frecuente en el shock séptico tanto en adultos57 como en niños58, y está relacionada con un aumento de los precursores de la calcitonina57. En estos pacientes la administración de cal- 326 01-SEPSIS copia 18/4/06 10:13 Página 327 CAPÍTULO 32: DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO DE LA SEPSIS GRAVE EN EL NIÑO cio puede mejorar la tensión arterial por efecto vasoconstrictor y la contractilidad ventricular, sin incrementar las necesidades de oxígeno59. • Alteraciones de la glucemia: la hipoglucemia es más frecuente en lactantes pequeños34. En adultos y niños mayores críticamente enfermos la hiperglucemia se ha asociado con mayor mortalidad60,61, y en algunos estudios en adultos la corrección de la hiperglucemia de estrés con perfusión de insulina ha mejorado el pronóstico61. – Protección gástrica: los niños con sepsis, sobre todo si presentan coagulación intravascular diseminada tienen mayor riesgo de hemorragia digestiva por lesión aguda de la mucosa gástrica. Por ello deben recibir tratamiento profiláctico con ranitidina y/o sucralfato62. – Nutrición: salvo que exista daño intestinal severo se puede iniciar en las primeras 24-48 h la nutrición enteral sin pretender inicialmente alcanzar un aporte calórico completo. La nutrición enteral es generalmente bien tolerada, permite mantener la funcionalidad intestinal y disminuir el riesgo de fallo multiorgánico63. – Transfusión racional de hemoderivados: la transfusión de hematíes aumenta el transporte de oxígeno a los tejidos pero puede también liberar gran cantidad de citokinas proinflamatorias. Aunque no existen estudios comparativos el consenso de expertos recomienda mantener en los niños con sepsis grave y shock séptico una Hb> 10 g/dl 34,35 . Antibioterapia – Tratamiento específico: hay que tener en cuenta el microorganismo causante, su sensibilidad a la antibioterapia, la localización del foco causal, las características del paciente y la toxicidad del fármaco. En el tratamiento de la sepsis de origen nosocomial cada UCIP debe conocer la flora bacteriana predominante. Si existen gérmenes Gram negativos con beta lactamasas de espectro ampliado no se pueden utilizar cefalosporinas de 3ª generación. Se ha documentado una mayor tasa de mortalidad en pacientes con sepsis tratados con antibióticos que se unen con alta afinidad a la proteína 3 que liga a la penicilina (aztreonam, ceftazidima y cefotaxima), ya que al administrarse estos antibióticos pueden liberar grandes cantidades de endotoxina y agravar el cuadro clínico. – Duración del tratamiento: la duración del tratamiento antibiótico en la sepsis del niño, fuera del periodo neonatal, debe ser de 7 a 10 días. En la sepsis por cándida se debe mantener el tratamiento antifúngico 4 a 8 semanas. – Profilaxis de los contactos: a los contactos próximos de los niños con sepsis meningocócica o por H. influenzae se les debe administrar rifampicina 10 mg/kg/12 horas 2 días, o como alternativas ceftriaxona 125 mg/im una dosis o ciprofloxacino 10 mg/kg una dosis oral. Tratamiento de las complicaciones respiratorias (SDRA) El SDRA es una de las complicaciones más frecuentes en los niños con sepsis grave. Su tratamiento es igual al de los niños con SDRA de otras etiologías. Tratamiento de la insuficiencia renal Las técnicas de depuración extrarrenal continua no solo actúan depurando urea y creatinina, sino que mejoran la hemodinámica al disminuir la precarga y eliminar líquidos y mediadores inflamatorios. Estas técnicas deben iniciarse precozmente en los niños con sepsis con diuresis insuficiente, independientemente de las cifras de urea y creatinina, sin esperar al desarrollo de una insuficiencia renal oliguoanúrica. Algunos estudios en adultos han encontrado que la utilización precoz de técnicas de depuración extrarrenal venovenosa continua con altos volumen de ulltrafiltrado mejora el pronóstico de los pacientes críticos64. Sin embargo, esto no ha sido confirmado en otros estudios. Tratamiento de la coagulación intravascular diseminada (CID) El tratamiento de la CID en la sepsis es similar al de otras etiologías y se basa en la reposición de plaquetas, factores de coagulación y anticoagulantes consumidos para evitar o disminuir la microtrombosis y la hemorragia. – Anticoagulantes: la proteína C humana activada recombinante (Drotrecogina alfa) a dosis de 24 mcg/kg/h en perfusión continua durante 96 h, ha demostrado disminuir en un 19% el riesgo relativo de muerte un 6 % la mortalidad en un estudio multicéntrico en adultos con sepsis grave, siendo el efecto mayor en los pacientes más graves65. Sin embargo, el fármaco aumenta el riesgo de sangrado en pacientes con trombopenia, (un 2,5% presenta hemorragia intracraneal)65. En niños existe todavía poca experiencia pero su farmacocinética, seguridad e incidencia de efectos secundarios es similar a la descrita en adultos66. En una serie de 8 niños con sepsis y 327 01-SEPSIS copia 18/4/06 10:13 Página 328 SEPSIS GRAVE púrpura sobrevivieron 6 sin secuelas67. Otros anticoagulantes como la antitrombina III o la heparina no han demostrado mejorar la morbimortalidad del shock séptico, y la heparina aumenta el riesgo de sangrado en pacientes con coagulación intravascular diseminada68. – Plasmaféresis-plasmafiltración: actúa depurando los mediadores inflamatorios y productos de la coagulación y recambiándolos por plasma fresco congelado. Puede realizarse de forma continua asociada o no a la hemodiafiltración69, o intermitente en sesiones de 3 a 4 horas. La aplicación de ambas técnicas de forma simultánea permite hacer diálisis y balance negativo con la hemodiafiltración y recambio plasmático con balance neutro de plasma. El recambio plasmático disminuye los niveles circulantes de endotoxinas y citokinas, restaura los niveles de inmunoglobulinas, factores de la coagulación, proteína c, antitrombina III y la capacidad opsónica y bactericida del suero, mejorando la coagulación intravascular diseminada y la hemodinámica70. Algunos estudios controlados en adultos han encontrado mejoría de la supervivencia71. En niños, a pesar de que desde hace más de 20 años algunos autores han utilizado la exanguinotransfusión y/o el recambio plasmático como tratamiento del shock séptico todavía hay pocos estudios que hayan evaluado la eficacia de esta técnica69,71-74. Reeves comparó en 18 niños la hemofiltración con la plasmafiltración más hemofiltración sin encontrar diferencias en la supervivencia entre ambas técnicas69. Pearson ha tratado 21 niños con sepsis meningocócica de los que 16 sobrevivieron73. La técnica es en general bien tolerada, siendo los efectos secundarios más importantes la hipotensión y la reacción anafiláctica, secundaria a la infusión de plasma. La plasmafiltración continua y la hemodiafiltración venovenosa puede utilizarse simultáneamente en niños mayores con shock séptico74, pero no existe experiencia en niños pequeños. Inmunoterapia – Anticuerpos antimediadores: múltiples estudios han analizado el efecto de la administración de anticuerpos antiendotoxinas, anticuerpos anti-factor de necrosis tumoral o antagonistas de receptores de interleukina 1. A pesar de los buenos resultados experimentales, ningún anticuerpo ha conseguido reducir significativamente la mortalidad en estudios en humanos. – Inmunoglobulinas intravenosas: aunque en algunos estudios el tratamiento con inmunoglobulinas ha logrado disminuir la mortalidad de los pacientes con sepsis, todavía no hay suficiente evidencia del efecto de las inmunoglobulinas policlonales o monoclonales en los niños con shock séptico34,75, por lo que actualmente su uso está restringido a ensayos clínicos. – Factores de crecimiento de granulocitos: en un estudio en neonatos con sepsis y neutropenia el tratamiento con factor estimulador de colonias de macrófagos ha demostrado mejorar la supervivencia. Sin embargo, no existen estudios que analicen su efecto en niños fuera del periodo neonatal34. – Dietas inmunomoduladoras: algún trabajo en adultos ha referido una mayor supervivencia de los pacientes tratados con dietas enterales inmunomoduladoras76. No se ha realizado ningún estudio que evalúe este tipo de dietas en el niño. PRONÓSTICO DE LA SEPSIS EN EL NIÑO Indicadores pronósticos Aunque no existe ninguna manifestación clínica ni dato analítico totalmente sensible ni específico, los signos más frecuentemente asociados con mal pronóstico de la sepsis en el niño son: la edad menor de un año, un corto periodo de tiempo desde el inicio de cuadro al ingreso, la ausencia de meningitis, la presencia de lesiones cutáneas progresivas o muy extendidas, el shock, una PCR moderadamente elevada o normal, la ausencia de leucocitosis y la presencia de trombopenia, CID e hipofibrinogenemia. La sepsis meningocócica es la que tiene peor pronóstico. Su evolución puede ser fulminante y llevar a la muerte en pocas horas. Además, una considerable proporción de supervivientes sufren secuelas a largo plazo fundamentalmente secundarias a isquemia de las extremidades y/o afectación del SNC 77. Escalas de gravedad y de riesgo de mortalidad Las escalas de valoración de gravedad y riesgo de mortalidad general del niño críticamente enfermo (PRIMS, PIM) son aplicables a los niños con sepsis. Además, se han desarrollado diversas escalas de puntuación pronóstica específica para la sepsis meningocócica. La puntuación de Glasgow para la sepsis meningocócica78, (tabla 7) y la de Castellanos19 son las que tienen mejor capacidad pronóstica. Una puntuación de Glasgow > 7 tiene una sensibilidad del 100 %, especificidad del 75 % y valor predictivo positivo de mortalidad del 29 %, y una puntuación > 9 una sensibilidad del 328 01-SEPSIS copia 18/4/06 10:13 Página 329 CAPÍTULO 32: DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO DE LA SEPSIS GRAVE EN EL NIÑO 100 %, especificidad del 88 % y valor predictivo positivo de mortalidad del 46 % 78 . En nuestro país se ha desarrollado una nueva puntuación pronóstica en un estudio multicéntrico sobre una muestra de 192 niños ingresados en UCIP y validada con otra muestra de 152 pacientes19. La puntuación incluye 7 variables cianosis ( 2 puntos), puntuación de escala de Glasgow < 8 (2 puntos), hipotensión refractaria (2 puntos), oliguria (1 punto), leucocitos < 4.000 (1 punto), tiempo parcial de tromboplastina activado mayor de 1,5 veces el control ( 1 punto), y exceso de bases > - 10 mmol/L (1 punto). Esta nueva puntuación tiene una mejor capacidad de discriminación pronóstica que el PIM (ìndice pediátrico de mortalidad) y la escala de Glasgow para la enfermedad meningocócica19. Sepsis y Síndrome de disfunción multiorgánica (SDMO) La sepsis puede desencadenar un SDMO primario (producido por la propia infección y que aparece precozmente) o secundario (debido a la respuesta inflamatoria por parte del huésped que se desarrolla en los días siguientes). La sepsis es la causa más frecuente de SDOM en los niños críticamente enfermos (aproximadamente el 30% de los niños con sepsis sufren SDOM79. El SDMO aparece en el 24 % de los pacientes con sepsis severa y en el 52 % con shock séptico80. A diferencia del adulto, en los niños la disfunción de los diversos órganos puede aparecer de forma simultánea, el SDOM evoluciona más rápidamente, manifestándose en las primeras 24 a 48 horas y el máximo número de órganos afectados se alcanza a las 72 horas. Existe una escala de disfunción multiorgánica recientemente validada para niños (PELOD) que valora 6 alteraciones orgánicas, (tabla 8), y ha demostrado una buena pronóstica81. La mortalidad del SDOM en niños varía entre el 50 y el 80 %. Las tasas de mortalidad dependen de numerosos factores: definición de insuficiencia orgánica, gravedad en el momento del ingreso, número de sistemas orgánicos comprometidos, edad del paciente (mayor en menores de 12 meses)82. Los niños con fallo multiorgánico y sepsis tienen mayor mortalidad que los que presentan SDMO sin sepsis9,80,83, y además, los niños con sepsis que desarrollan SDMO tienen mayor mortalidad que los niños con sepsis sin fallo multiorgánico80,82. CONCLUSIONES 1. La sepsis tiene una elevada incidencia y mortalidad en el niño 2. El diagnóstico inicial de la sepsis en el niño es más complicado que en el adulto debido a que muchas otras alteraciones producen inicialmente la misma sintomatología. 3. En general, la evolución del cuadro séptico es mucho más rápido en el niño que en el adulto, y mayor cuanto menor es la edad del mismo. 4. Los factores de riesgo más importantes de mortalidad de la sepsis en el niño son la edad menor de un año, la rápida en la progresión del cuadro de shock y la coagulopatía, la presencia de leucopenia y acidosis metabólica y el desarrollo de fallo multiorgánico. 5. El único factor que ha demostrado mejor significativamente la mortalidad de la sepsis en el niño es el diagnóstico y tratamiento agresivo precoz. 6. El tratamiento inicial del niño con shock séptico durante la primera hora puede precisar la expansión con un volumen muy importante de líquidos (hasta 200 ml/kg). Tabla 8. Tratamiento antibiótico empírico de la sepsis en niños mayores de 1 mes. Foco Antibiótico Ninguno, respiratorio o ITU Cefalosporina de 3ª generación (cefotaxima, ceftriaxona) SNC Asociar vancomicina o teicoplanina si se sospecha S.pneumoniae resistente Gastrointestinal Añadir metronidazol o clindamicina Ninguno en paciente tratado previamente con antibiótico empírico Imipenem * Adaptada de cita 6. 329 01-SEPSIS copia 18/4/06 10:13 Página 330 SEPSIS GRAVE Tabla 9. Puntuación de Glasgow para la sepsis meningocócica Parámetro Puntuación TAS < 75 mmHg, edad < 4 años; TAS < 85 mmHg, edad > 4 años 3 Temperatura diferencial > 3º C 3 Escala de coma modificado < 8 o deterioro de 3 puntos en 1 h 3 Deterioro en la hora anterior a aplicar la escala 2 Ausencia de meningismo 2 Púrpura extendida o equimosis 1 EB (capilar o arterial) > 8 1 Puntuación total: 15 puntos * Tomada de cita 78 7. Se debe iniciar tratamiento precoz con fármacos vasoactivos (dopamina, adrenalina, noradrenalina) si el niño no responde a las primeras expansiones con volumen. 8. En los niños con shock refractario a fármacos vasoactivos debe plantearse el tratamiento con corticoides, calcio, vasopresina-terlipresina, o ECMO. 9. Todavía no existen estudios comparativos que analicen el efecto de la proteína C sobre la mortalidad en el niño con sepsis grave. 10. El tratamiento de sostén (normotermia, corrección de las alteraciones electrolíticas, sedación, nutrición enteral precoz, profilaxis de la hemorragia digestiva) y el tratamiento precoz de las complicaciones (SDRA, insuficiencia renal aguda, coagulación intravascular diseminada) pueden contribuir a la disminución de la mortalidad tardía de la sepsis en el niño. BIBLIOGRAFÍA 1. Goldstein B, Giroir B, Randolph A;International sepsis consensus conference on pediatric sepsis. International sepsis consensus conference: definitions for sepsis and organ dysfunction in pediatrics. Pediatr Crit Care Med 2005; 6: 2-8. 2. Bone RC, Balk RA, Cerra FB, Dellinger RP, Fein AM, Knaus WA, Schein RM, Sibbald WJ. Definitions for sepsis and organ failure and guidelines for the use of innovative therapies in sepsis. The ACCP/SCCM Consensus Conference Committee. American College of Chest Physicians/Society of Critical Care Medicine. Chest 1992; 101: 1644-1655. 3. 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Puntuación Pediátrica Logística de Disfunción Multiorgánica (PELOD) Disfunción orgánica Puntuación Neurológico 0 1 10 20 Escala de Glasgow 12-15 y Ambas reactivas 7-11 4-6 ó Ambas fijas 3 ≤ 195 ≤ 150 y NV NV > 65 > 75 > 85 > 95 Reacción pupilar NV NV Cardiovascular Frecuencia cardiaca < 12 años ≥ 12 años TAS (mmHg) < 1 mes 1 mes – 1 año 1 – 12 años > 12 años > 195 > 150 ó NV NV NV NV NV 35-65 35-75 45-85 55-95 < 35 < 35 < 45 < 55 < 1,59 < 0,62 < 1,13 < 1,6 NV NV NV NV ≥ 1,59 ≥ 0,62 ≥ 1,13 ≥ 1,6 NV NV NV NV > 70 y ≤ 88 y No NV NV NV ≤ 70 ó > 88 Sí NV NV > 4.500 y > 35.000 1.500 – 4.400 ó < 35.000 < 1.500 NV NV NV < 950 y > 60 % < 1,4 ≥ 950 ó ≤ 60 % ≥ 1,4 NV NV NV NV NV Renal Creatinina (mg/dl) < 7 días 7 días – 1 año 1 –12 años ≥12 años Respiratorio PaO2/FiO2 (mmHg) PaCO2 (mmHg) Ventilación mecánica NV Hematológico Leucocitos (106/L) Plaquetas (106/L) Hepático AST (UI/L) Actividad de protrombina ó INR Elegir la puntuación más alta en cada disfunción orgánica Escala de Glasgow: valorar solo los pacientes con sospecha o confirmación de alteración neurológica aguda. Apuntar el menor valor de la puntuación de Glasgow. Si está sedado registrar el valor previo a la sedación. Reacción pupilar: pupilas no reactivas > 3 mm. No valorar después de dilatación pupilar yatrogénica. Frecuencia cardiaca y TAS: no valorar durante el llanto o agitación yatrogénica. PaO2: arterial. PaCO2: arterial, capilar o venoso. PaO2/FiO2: como no se puede valorar en pacientes con cortocircuito intracardiaco, es considerado como normal en niños con cardiopatías cianógenas. Ventilación mecánica: ventilación mecánica invasiva NV: no se valora este criterio para esta puntuación. * Tomada de cita 81 331 01-SEPSIS copia 18/4/06 10:13 Página 332 SEPSIS GRAVE 10. Watson RS, Carcillo JA. Scope and epidemiology of pediatric sepsis. Pediatr Crit Care Med 2005; 6(3 suppl): S3-S5. 11. Richards MJ, Edwards JR, Culver DH, Gaynes RP. Nosocomial infections in pediatric intensive care units in the United States. National Nosocomial Infections Surveillance System. 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En Manual de Cuidados Intensivos Pediátricos 2ª ed. López-Herce J, Calvo C, Lorente M, Baltodano A eds. Publimed 2004; 36: 326-334. 83. Tantalean JA, León RJ, Santos AA, Sánchez E. Multiple organ dysfunction syndrome in children. Pediatr Crit Care Med 2003; 4: 181-185. 335 01-SEPSIS copia 18/4/06 10:13 Página 336 01-SEPSIS copia 18/4/06 10:13 Página 337 Capítulo 33 MANEJO DE LA SEPSIS GRAVE EN EL NEONATO AUTORES: Nieves de Lucas García Hospital San Rafael, Madrid 1. INTRODUCCIÓN A pesar de los avances en su diagnóstico y tratamiento, la sepsis en el recién nacido tiene una alta morbimortalidad, especialmente en el niño prematuro. Los signos y síntomas pueden resultar muy inespecíficos, difíciles de identificar incluso para pediatras y neonatólogos experimentados [1]. La incidencia de sepsis neonatal en nuestro medio oscila entre 1-8/1000 recién nacidos vivos. La meningitis es más frecuente en el periodo neonatal que en cualquier otra edad [2]. 2. CONCEPTO Recientemente se han publicado las definiciones específicamente pediátricas de sepsis, sepsis severa y shock séptico según la Conferencia de consenso de sepsis pediátrica [3]. Las definiciones de disfunción orgánica tienen en cuenta las diferencias en los signos vitales y las variables de laboratorio para cada edad. Sepsis: se mantiene la definición de Bone [4]: SIRS asociado con infección comprobada o sospechada. Sepsis grave: sepsis con uno de los siguientes: disfunción cardiovascular o distrés respiratorio grave o al menos disfunción de otros dos órganos. Shock séptico: sepsis y disfunción cardiovascular, entendida como la presencia de uno de los siguientes tres criterios a pesar de la administración de bolos de fluido isotónico iv de más de 40 ml/kg en una hora. • Hipotensión (presión arterial sistólica bajo el percentil 5 para la edad, es decir, menos de 65 mmHg en el niño menor de siete días y menos de 75 mm Hg en el de 7 días a un mes de vida). • Necesidad de fármacos vasoactivos para mantener la presión sanguínea en rango normal (dopamina a más de 5 mcg/kg/min o dobutamina, adrenalina o noradrenalina a cualquier dosis). • Dos de los siguientes: a) acidosis metabólica inexplicada (déficit de base mayor de 5 mEq/l), b) aumento del lactato arterial más de dos veces sobre el límite superior de lo normal, c) oliguria: diuresis horaria menor de 0,5 ml/kg/h, d) relleno capilar lento (más de 5 segundos) o e) gradiente térmico central-periférico de más de 3º C. 3. FACTORES DE RIESGO COMUNES A LOS RECIÉN NACIDOS Con frecuencia los microorganismos patógenos contaminan la piel, la mucosa respiratoria o la mucosa digestiva. Las barreras naturales del recién nacido son menos eficaces que en los niños mayores y adultos, y su sistema inmune más inmaduro (aún más en el niño que nace prematuro), por lo que con mayor facilidad llegan al torrente circulatorio en donde se multiplican. Si a otras edades el éxito en el tratamiento de la sepsis depende en gran medida de su precocidad, el tiempo juega un papel más destacado aún en el niño recién nacido [5]. Para cada tipo de sepsis hay también unos factores específicos de riesgo. 4. CLASIFICACIÓN En el neonato, en función del momento de aparición, las sepsis se han clasificado clásicamente en sepsis precoces y tardías. 337 01-SEPSIS copia 18/4/06 10:13 Página 338 SEPSIS GRAVE 4.1. Sepsis precoces Con un mecanismo de transmisión presumiblemente vertical, de madre a hijo). Suelen iniciarse en los 3 primeros días de vida. Los gérmenes más frecuentes en las sepsis precoces son el estreptococo grupo B (SGB) (S. agalactiae) y el E. Coli, seguidos por otros estreptococos, Listeria Monocytogenes, etc. [5, 6]. Los factores de riesgo específicos en este caso son la rotura prematura de membranas (cuando ocurre con una antelación al parto mayor de 18-24 horas), la sospecha de corioamnionitis (fiebre materna periparto, líquido amniótico maloliente, dolor uterino), y la colonización vaginal por SGB. Se ha demostrado ampliamente la utilidad de la profilaxis de la sepsis de transmisión vertical administrando antibióticos a mujeres con rotura prematura de membranas con parto pretérmino [7-9], pero no si el parto es a término [10]. También tienden a encontrarse mejores resultados neonatales cuando se administran antibióticos a la madre si presenta una corioamnionitis [11]. En cambio, sorprendentemente, la profilaxis cuando la madre está colonizada por estreptococo del grupo B no tiene una indicación general tan clara: diversas sociedades médicas españolas, basándose en las guías de actuación del CDC 2002 [12] recomendaron en 2003 la profilaxis antibiótica con penicilina im durante el trabajo del parto en las mujeres colonizadas por estreptococo del grupo B [13], pero Woodgate en su revisión del 2004 para la biblioteca Cochrane [14], una vez excluidos ensayos clínicos no aleatorizados, no recomienda su uso rutinario. No se han encontrado ventajas en la administración de antibióticos durante el trabajo de parto prematuro si las membranas están intactas [15]. 4.2. Sepsis tardías Las sepsis tardías pueden tener origen tanto extrahospitalario como nosocomial [2]. Las sepsis nosocomiales son causadas por gérmenes presentes en los servicios de neonatología: S. epidermidis, enterobacterias (Enterobacter cloacae, Klebsiella pneumoniae, Serratia marcescens...), Candida sp., etc. [5, 6]. Son factores de riesgo específicos de las sepsis nosocomiales: presencia de flora patógena persistente en UCI neonatal, ratio inadecuada de personal sanitario por paciente (por dificultades en mantener la asepsia y limpieza necesaria), falta de limpieza en material diagnóstico y terapéutico (termómetros, fonendoscopios, sondas, incubadoras, tetinas de biberones, fórmulas de alimentación...), las punciones venosas y arteriales y sobre todo la utilización de catéteres para perfundir alimentación intravenosa, así como la utilización de antibióticos que destruyan la microflora intestinal y de la luz bronquial. Las sepsis por S. epidermidis son más frecuentes en RN prematuros que tienen colocado un catéter invasivo [5]. Las sepsis por Candida sp. es típica de los niños que han recibido tratamientos antibióticos de amplio espectro. 5. CLÍNICA Los signos de sepsis pueden ser inicialmente tan sutiles, que, dada la gravedad de la sepsis neonatal, habrá que estar especialmente atento a ellos en los niños con factores de riesgo. A diferencia de adultos y niños mayores, los recién nacidos sépticos suelen presentar un shock frío, con disminución del gasto cardiaco, mal perfundidos, vasocontraídos e hipotensos, agregándose además un fenómeno de aumento de la resistencia vascular pulmonar que deriva en hipertensión pulmonar. Llama la atención, con frecuencia, que el niño se encuentra mal perfundido (cutis reticular, relleno capilar enlentecido), con color de piel pálido-grisáceo o pajizo. Puede presentar inestabilidad térmica: es más frecuente la hipotermia en los recién nacidos pretérmino sépticos, mientras que la fiebre es más propia de los neonatos a término. Predominan los signos respiratorios (aparecen en el 90% de los neonatos con sepsis: pausas de apnea- principalmente en prematuros-, taquipnea, ligero aumento de las necesidades de oxígeno o distrés respiratorio grave). Inicialmente las señales de inestabilidad hemodinámica pueden no ser llamativas: taquicardia o bradicardia leves. Es posible encontrar también sintomatología digestiva (rechazo de tomas, vómitos, distensión abdominal, etc.) y neurológica (irritabilidad o letargia, llanto agudo, fontanela abombada, convulsiones, focalidad neurológica), así como ictericia y hepatoesplenomegalia. A medida que la infección se agrava suele aparecer shock séptico (oliguria, hipotensión, relleno capilar lento, etc.) o coagulación intravascular diseminada (petequias, equimosis, alteraciones de la coagulación y de las plaquetas, etc.) [2, 5, 6]. Sepsis precoces. Los primeros signos y síntomas suelen iniciarse en las primeras 24 horas de vida (81,2% de los casos en la serie del grupo de Castrillo), y se trata de infecciones que llevan varios días de evolución intraútero y por tanto son casos graves y con mayor mortalidad [5]. En los casos más precoces el recién nacido puede puntuar bajo en el test de Apgar. Se asocia a meningitis en un 20% de los casos [2]. Las sepsis tardías. Asociadas a meningitis en el 10% [2]. Las sepsis por Candida sp. y las causadas por S. epidermidis habitualmente se inician de forma más sutil y progresan más lentamente. 338 01-SEPSIS copia 18/4/06 10:13 Página 339 CAPÍTULO 33: MANEJO DE LA SEPSIS GRAVE EN EL NEONATO 6. EXPLORACIONES COMPLEMENTARIAS 6.1. Hemograma Hemograma con fórmula manual de serie blanca [16]. Se considera que la leucocitosis con neutrofilia o la neutropenia son muy sugerentes de sepsis, pero la cifra de glóbulos blancos presenta una considerable variabilidad intraindividual (en función de la edad del propio niño, si llora o no, si la muestra es arterial o venosa). Parece más fiable el índice infeccioso (cociente entre neutrófilos inmaduros y neutrófilos totales, por contaje manual, también sujeto a cierta variabilidad entre observadores). Este índice es sugerente de infección si su valor es [2]: • Superior a 0,16 en las primeras 24 horas • Superior a 0,12 de 1 a 30 días de edad • Superior a 0,2 en RN prematuros En la sepsis por S. epidermidis el índice infeccioso tiene poco valor predictivo. 6.2. Otras determinaciones en sangre Proteína C reactiva (PCR) [16]: sugerente de infección si es mayor de 10 mg/dl. La determinación seriada de PCR es útil para valorar la evolución positiva o no de las sepsis. Algunos autores recomiendan iniciar tratamiento antibiótico si además se asocia al menos un signo clínico o un factor de riesgo de infección. Citoquinas. Se sabe que la fisiopatología de la reacción inflamatoria en la sepsis está mediada por citoquinas [1719] que aparecen en la circulación sistémica y podrían emplearse como marcadores de sepsis. Varios estudios han confirmado que la interleuquina 6 es mejor marcador de sepsis que la proteína C reactiva en las primeras 24 horas de sospecha de sepsis, pero que el uso combinado de ambos (PCR mayor de 10 pg/ml e interleukina 6 superior a18 pg/ml) proporciona una sensibilidad del 89%, especificidad del 73%, valor predictivo positivo del 70% y valor predictivo negativo del 90%. Pasadas las primeras 24 horas de sospecha, es más útil la proteína C reactiva [18]. No se obtendría ningún beneficio de la determinación seriada de la interleukina 6 en el diagnóstico de la sepsis neonatal [20]. En cambio la utilidad del factor de necrosis tumoral [21] no está tan clara. Valoración del equilibrio ácido-base, lactato sérico, electrolitos, glucemia, función renal y hepática. 6.3. Microbiología Hemocultivo, aunque encontraremos que el cultivo es negativo con mayor frecuencia que a otras edades, en parte en relación con el tratamiento antibiótico que puede recibir la madre antes del parto. Frotis de superficie (ótico, umbilical, conjuntival, nasal y faríngeo), exclusivamente en las primeras horas de vida. Varios autores consideran que dado que un cultivo de superficie positivo indica colonización y no necesariamente infección, y que suponen un coste económico, convendría seleccionar la toma de muestras en pacientes en los que vaya a cambiar la actitud en función del resultado, recogiendo preferiblemente las más rentables (frotis ótico y umbilical) [22]. Urocultivo. En el recién nacido su positividad se asocia con frecuencia a malformaciones de tracto urinario. En niños en los que se prolonga la antibioterapia el urocultivo permite diagnosticar precozmente la aparición de una candidiasis sistémica. Punción lumbar. Existen indicaciones claras de punción lumbar: las sepsis precoces con clínica neurológica, las sepsis tardías por estreptococo del grupo B o gram negativos, la presencia de fiebre (poco frecuente en el neonato fuera de la meningitis). Para el resto de los casos no existe unanimidad. Algunos estudios [23] han encontrado que se subestima el diagnóstico de las meningitis neonatales cuando no se hace una punción lumbar rutinaria en las sepsis, por lo que recomiendan su práctica rutinaria en estos niños. La única contraindicación absoluta sería una situación clínica de extrema gravedad. La valoración del LCR debe incluir el estudio citoquímico y su cultivo. Se consideran normales en recién nacidos a término los siguientes parámetros citoquímicos: 0 a 32 leucocitos/mm3, 20-170 mg/dl de proteínas, 34-119 mg/dl de glucosa; y en prematuros: 0 a 29 leucocitos/mm3, 65-150 mg/dl de proteínas, 24 a 63 mg/dl de glucosa. Cultivo y tinción de Gram de jugo gástrico extraído antes de la primera toma: de poca utilidad, ya que indica contacto con gérmenes del medio intrauterino, pero no colonización ni infección. Frotis de lesiones exudativas. Detección rápida de antígeno de estreptococo del grupo B en orina (aglutinación en látex): indica colonización, pero no siempre infección. 6.4. Pruebas de imagen 339 01-SEPSIS copia 18/4/06 10:13 Página 340 SEPSIS GRAVE Ecografía cardiaca como diagnóstico diferencial con el shock asociado a las cardiopatías congénitas y para valorar la repercusión hemodinámica. Es importante distinguir al recién nacido en shock séptico del cardiogénico causado por cierre de ductus arterioso persistente en enfermedad cardiaca congénita dependiente de ductus. Si el recién nacido con shock tiene hepatomegalia, cianosis, soplo o diferencia de presión arterial entre extremidades superiores e inferiores se debería iniciar tratamiento con prostaglandina E1 hasta completar el estudio. El shock séptico del recién nacido está típicamente acompañado de aumento de la presión arterial pulmonar. Radiografía de tórax si existen signos de dificultad respiratoria o como imagen de referencia en caso de que el paciente precise intubación. Radiografía de abdomen, principalmente cuando se sospecha una enterocolitis necrotizante (NEC), en la que se puede encontrar una imagen en miga de pan o aire ectópico (en vena porta, neumatosis intestinal o neumoperitoneo). Ecografía cerebral en las meningitis, para buscar abscesos cerebrales o existencia de ventriculitis. Ecografía renal en caso de sepsis de origen urinario. 6.5. Otros Fondo de ojo si existe sospecha de candidiasis sistémica, etc. Ante un abanico tan amplio de exploraciones complementarias, nos encontramos que con frecuencia parecen excesivas para un recién nacido asintomático con factores de riesgo de sepsis precoz, y sin embargo sabemos del riesgo de no iniciar el tratamiento rápidamente si lo necesitara. Una actitud razonable sería ingresar al niño para observación durante 24 horas, y ante cualquier indicio de infección, estudiar el hemograma (con cálculo del índice infeccioso), la proteína C reactiva (añadiendo o no interleuquina 6), con hemocultivo y con recogida de cultivos de superficie si sospechamos infección de medio intrauterino. La alteración del índice infeccioso o de la proteína C reactiva o el aislamiento de un mismo germen en las localizaciones de superficie o en la sangre obligaría a plantearse el tratamiento antibiótico a pesar de que la exploración clínica no fuera concluyente [13, 14]. 7. MANEJO TERAPÉUTICO 7.1. Soporte vital [24, 25] Objetivos terapéuticos: relleno capilar de dos segundos, pulso normal sin diferencia entre pulsos periféricos y centrales, extremidades templadas, diuresis mayor de 1ml/kg/h, estado mental normal, disminución del lactato y del déficit de base, saturación de oxígeno venosa mixta o en vena cava superior al 70%. La presión sanguínea por sí misma no es un objetivo de la resucitación. Si se emplea un catéter de arteria pulmonar, los objetivos terapéuticos son índice cardiaco entre 3,3 y 6 l/min/m2 con presión de perfusión normal para la edad. 1. Vía aérea, oxigenación, ventilación. Debido a la baja capacidad residual funcional, los neonatos con sepsis grave pueden requerir intubación. En lactantes prematuros debe ponerse especial atención en evitar la hiperoxemia como forma de prevenir la retinopatía. 2. Resucitación con fluidos. En comparación con los adultos y niños mayores, resulta más complicado obtener un acceso intravenoso para la resucitación con fluidos e infusión de fármacos inotrópicos y vasoactivos. En el recién nacido de pocos días de vida es especialmente útil la canalización de la vena umbilical. Se acepta que la resucitación con cristaloides o coloides es fundamental para la supervivencia del shock séptico en niños. Los niños tienen menor presión arterial normal que los adultos y pueden prevenir su descenso por vasoconstricción y aumento de la frecuencia cardiaca. Sin embargo, una vez que aparece la hipotensión, el colapso cardiovascular puede presentarse pronto. La hepatomegalia aparece en niños con sobrecarga de fluidos y puede ser un signo útil de la adecuación de la resucitación con fluidos. 3. Vasopresores e inotrópicos. Deberían ser empleados tras una apropiada resucitación con volumen. La elección de agentes vasoactivos debe determinarse en función de la exploración clínica. Habitualmente el recién nacido presenta hipotensión sistémica, a la que se añade hipertensión pulmonar con cierta frecuencia. La dopamina es la primera elección en el soporte del paciente pediátrico con hipotensión refractaria a resucitación con fluidos. El shock refractario a dopamina puede revertirse con perfusión de adrenalina o noradrenalina. Algunos pacientes podrían beneficiarse del uso de dobutamina. El óxido nítrico inhalado reduce el uso de oxigenación por membrana extracorpórea (ECMO) en recién nacidos con hipertensión pulmonar persistente y sepsis. Según una revisión Cochrane del año 2003, la pentoxifilina podría emplearse como adyuvante del tratamiento con antibióticos de la sepsis neonatal de aparición tardía [27]. 340 01-SEPSIS copia 18/4/06 10:13 Página 341 CAPÍTULO 33: MANEJO DE LA SEPSIS GRAVE EN EL NEONATO 7.2. Antibioterapia El tratamiento debe iniciarse empíricamente, ante la sospecha de sepsis, inmediatamente después de extraer muestras para estudio microbiológico. La vía de administración inicialmente será siempre intravenosa. Una revisión Cochrane del año 2004 no encuentra pruebas de que un régimen de antibiótico pueda ser mejor que otro en el tratamiento de la presunta sepsis neonatal temprana [28], por lo que las recomendaciones se siguen haciendo en base a la experiencia y las resistencias particulares de cada centro hospitalario. Una vez confirmada la sepsis con el hemocultivo, el tratamiento antibiótico se debe fundamentar en el antibiograma realizado a la bacteria causal. • Sepsis extrahospitalarias precoces y tardías: ampicilina y gentamicina. En niños hemodinámicamente inestables y en prematuros es preferible sustituir gentamicina por cefotaxima debido a su menor nefrotoxicidad. Si la sepsis se asocia a meningitis, en lugar de la pauta anterior emplearemos ampicilina y cefotaxima según las tablas 1 y 2. • Sepsis nosocomiales: como pauta general se administra inicialmente vancomicina o teicoplanina (antimicrobiano activo frente a S. epidermidis y S. aureus) y cefotaxima (activo frente a bacilos Gram negativos). Algunos autores [5] recomiendan en cambio la utilización de ampicilina más cefotaxima, y en el caso de recién nacido prematuro o con catéter invasivo, cefotaxima más vancomicina o teicoplanina. Si se sospecha la implicación de P. aeruginosa: ceftazidima o ticarcilina y amikacina. Sospecha de candidiasis sistémica: anfotericina B liposomal (menos nefrotóxica y más eficaz que la formulación original, aunque con un coste muy superior). En el neonato la anfotericina B alcanza buenos niveles terapéuticos en el LCR. Cuando la respuesta terapéutica a la anfotericina B no sea la esperada, se considerará la asociación de otros antimicóticos (5-flucitosina). En la sepsis por Candida sp. en un niño portador de catéter invasivo es obligado retirar el catéter y no colocar otro nuevo hasta que no se complete un mínimo de 4 días con anfotericina B convencional, liposomal o asociada a complejo lipídico [5]. Sepsis relacionada con catéter: retirar el catéter, enviar para cultivo e iniciar el tratamiento antimicrobiano con vancomicina. Otra opción es mantener el catéter, administrando a través suyo el antimicrobiano y, si es preciso, una perfusión de fibrinolítico durante 24 horas. Los niños con bacteriemia experimentan menos complicaciones relacionadas con la infección cuando el catéter central se retira pronto. Un hemocultivo positivo para S. aureus o un Gram negativo precisa la retirada de la vía central en el neonato. Ante un solo cultivo positivo para estafilococo coagulasa negativo se puede intentar manejo médico sin retirada del catéter, siempre que los siguientes hemocultivos sean negativos, de otra manera debería siempre retirarse [29]. Enterocolitis necrotizante: vancomicina y cefotaxima. Neonatos sometidos a cirugía abdominal: clindamicina y aminoglucósido o cefotaxima. En cualquier caso, el tratamiento se modificará en función de los cultivos, el antibiograma y /o la evolución clínica. Duración del tratamiento antibiótico: • En la sepsis bacterianas. Si no hay meningitis, al menos 7-10 días. Algunos autores proponen suspender el tratamiento basándose en los resultados evolutivos de la PCR, cuando se obtienen al menos dos valores normales (<10 mg/l) separados al menos 48 horas [5]. • En la sepsis con meningitis por Gram positivos al menos dos semanas, y si se hubiera producido por gérmenes gram negativos, al menos tres semanas. • En las candidiasis sistémicas: al menos tres semanas. Es necesaria la monitorización de los niveles séricos de aquellos antimicrobianos con un margen terapéutico estrecho, especialmente en los neonatos prematuros o que mantienen inestabilidad hemodinámica. Tabla I: Tratamiento antimicrobiano sepsis y meningitis neonatales [2, 5] Fármaco Dosis de carga Mantenimiento Vía Pauta Teicoplanina 10-15 mg/kg/12 horas, 3 dosis 8-10 mg/kg/día iv Cada 24 horas salvo carga Anfotericina B liposomal 1 mg/kg/día Incremento de 0,5 mg/kg/día hasta dosis máxima de 2-3 mg/kg/día iv Cada 24 horas 341 01-SEPSIS copia 18/4/06 10:13 Página 342 SEPSIS GRAVE Tabla II: Tratamiento antimicrobiano sepsis y meningitis neonatales [2, 5] Fármaco Ampicilina Edad EG < 30 semanas: De 0 a 28 días: cada 12 horas Más de 28 días: cada 8 horas Dosis 50-100 mg/kg/día (100-200 mg/kg/día en mningitis) EG 30-36 semanas: 0-14 días: cada 12 horas Más de 14 días cada 8 horas EG > 36 semanas: 0-7 días: cada 12 horas Más de 7 días: cada 8 horas Amikacina Ceftazidima Primera semana de vida: EG < 28 semanas: cada 48 h EG 28-30 semanas: cada 36 h EG 31-33 semanas: cada 36 h EG > 33 semanas: cada 24 h 18 mg/kg/dosis 18 mg/kg/dosis 16 mg/kg/dosis 15 mg/kg/dosis Después de la 1ª semana de vida: cada 12-24 h 15 mg/kg/dosis EG < 30 semanas: 0-28 días: cada 12 h Más de 28 días: cada 8 h 30 mg/kg/dosis EG 30-36 semanas: 0-14 días: cada 12 h Más de 14 días: cada 8 h EG > 36 semanas: 0-7 días: cada 12 h Más de 7 días: cada 8 h Cefotaxima Edad 0-7 días: cada 12 h 50 mg/kg/dosis Edad superior a 7 días: Peso inferior a 2.000 g: cada 12 h Peso superior a 2.000 g: cada 8 h 50 mg/kg/dosis 50 mg/kg/dosis Meningitis: cada 6 h 250-300 mg/kg/día Gentamicina Primera semana: Imipenem EG < 29 semanas o asfixia o DAP o tratamiento con indometacina: cada 48h EG 30-33 semanas: cada 48 h EG 34-37 semanas: cada 36 d EG > 38 semanas: cada 24 h 5 mg/kg/dosis 4,5 mg/kg/dosis 4 mg/kg/dosis 4 mg/kg/dosis Tras la primera semana: cada 24 h 4 mg/kg/dosis Cada 12 h 20-25 mg/kg/dosis Vancomicina EG < 30 semanas EG 30-33 semanas EG 34-37 semanas EG 38-40 semanas 20 mg/kg/dosis 20 mg/kg/dosis 20 mg/kg/dosis 15 mg/kg/dosis 342 01-SEPSIS copia 18/4/06 10:13 Página 343 CAPÍTULO 33: MANEJO DE LA SEPSIS GRAVE EN EL NEONATO 7.3. Modulación de la respuesta inflamatoria e inmunoterapia • Corticoterapia: no está clara su eficacia en las meningitis bacterianas de los recién nacidos, pero según algunos autores [2] puede administrarse dexametasona 0,6 mg/kg/día repartido en 4 dosis diarias, durante 4 días, la primera dosis 30 minutos antes de iniciar el tratamiento antibiótico. Como apoyo a la función suprarrenal, el tratamiento con hidrocortisona debería reservarse para niños con resistencia a catecolaminas y sospecha o demostración de insuficiencia adrenal (fundamentalmente niños con shock séptico grave y púrpura), y niños con insuficiencia hipofisaria. La recomendación de dosis varía desde 1-2 mg/kg a 50 mg/kg como terapia empírica del shock, seguido de la misma dosis en infusión de 24 horas. • Factores estimulantes de colonias granulocíticas (G-CSF y GM-CSF): algunos estudios encuentran que el tratamiento con FEC podría reducir la mortalidad cuando la infección sistémica se acompaña de neutropenia grave, por lo que en ocasiones se emplean a dosis de 5 mcg/kg/día, hasta alcanzar recuentos normales [30, 31, 32]. Sin embargo la revisión de la biblioteca Cochrane del año 2003 [33] no ha encontrado pruebas suficientes que apoyen la introducción del G-CSF o GM-CSF en la práctica neonatal como tratamiento o como profilaxis de la sepsis. • Inmunoglubulina iv: no hay suficientes evidencias de su eficacia, los ensayos clínicos realizados en neonatos han sido demasiado pequeños. Puede utilizarse en el prematuro séptico grave en el que han fracasado las medidas habituales. Se emplea a dosis de 500 mg/kg/día, hasta un total de 4-5 dosis [34, 35]. 7.4. Proteína C y proteína C activada Los recién nacidos con sepsis grave pueden desarrollar una coagulopatía con déficit de proteína C comparable a la que se ve en adultos. Parece que la farmacocinética, los efectos farmacodinámicos y el perfil de seguridad del drotrecogin alfa activado en niños es similar al publicado previamente para adultos [36]. Recientemente se ha interrumpido prematuramente el estudio RESOLVE, por no encontrar eficacia del tratamiento con proteína C en niños con sepsis grave. 7.5. ECMO Aunque se ha empleado en niños con shock séptico no está claro su papel. La supervivencia del shock refractario o del fracaso respiratorio asociado a sepsis es del 80% en neonatos y del 50% en niños. Los niños con sepsis tratados con ECMO no tienen peores resultados que los niños tratados con ECMO por otras causas. 7.6. Otros • Profilaxis de las úlceras de estrés. No se han realizado estudios en recién nacidos sobre el efecto de la profilaxis de las úlceras de estrés. Se suele emplear profilaxis para la úlcera de estrés con anti-H2 en los recién nacidos más graves o con ventilación mecánica. • Terapia de sustitución renal. La hemofiltración continua puede resultar útil en recién nacidos con anuria u oligoanuria y sobrecarga de fluidos. Los vasos umbilicales son accesos sencillos en los niños de pocos días de vida [37]. • Control de glucemia. Los recién nacidos a dieta absoluta tienen riesgo de desarrollar hipoglucemia. Suelen precisar aportes de glucosa entre 4 y 6 mg/kg/min. No hay estudios en recién nacidos sobre el efecto del control estricto de la glucemia mediante insulina. Si se llevara a cabo, tendría que asociarse un control estricto del nivel de glucemia, dado el riesgo ya mencionado. • Sedación y analgesia. Los niños que reciben ventilación mecánica deben ser adecuadamente sedoanalgesiados, aunque no hay datos que apoyen ningún régimen concreto de fármacos. • Transfusiones de productos sanguíneos. A falta de datos parece razonable mantener la concentración de hemoglobina dentro del rango normal para la edad, sobre 10 g/dl. 8. MORTALIDAD La sepsis sigue siendo una de las primeras causas de morbimortalidad neonatal. La mortalidad se sitúa en torno al 15-25%, incluso más en los recién nacidos de muy bajo peso. Más de un tercio de los recién nacidos que sobreviven tras una meningitis sufren secuelas neurológicas. • La mortalidad de la sepsis de transmisión vertical en la experiencia del «Grupo de Hospitales Castrillo» fue del 8,7%. En relación con el microorganismo causante, las más graves fueron las sepsis por E. coli (22% de mortalidad), seguidas de las ocasionadas por S. agalactiae (7%) [5]. 343 01-SEPSIS copia 18/4/06 10:13 Página 344 SEPSIS GRAVE • La mortalidad de la sepsis nosocomial es diferente según la serie consultada, y según el «Grupo de Hospitales Castrillo» fue del 10,5%, objetivándose diferencias significativas en relación con el tipo de bacteria aislada: 30,5% para Pseudomonas, 16,4% para Candida sp, 15,5% para E. coli y 5,1% para S. epidermidis [5]. 9. BIBLIOGRAFÍA 1. Carcillo J. Pediatric septic shock and multiple organ failure. Crit Care Clin 2003; 19: 413-440. 2. Funes Moñux, R, Gutierrez, P, and Pérez Rodríguez, J. Sepsis neonatal. En Manual de diagnóstico y terapeútica en pediatría 4ª ed. Ruiz JA, Montero R, Hernández N, Guerrero J, Galán J, Romero A, López GN. Eds Publimed 2003; 55: 321-327. 3. 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La definición de “Salud” emitida por la Organización Mundial para la Salud (OMS), en la que se describe como el estado de bienestar físico, psíquico y social, no hace mas que confirmar esta opinión de que son múltiples los factores que intervienen en cada uno de los actos de esta nuestra profesión sanitaria, y que esta percepción de bienestar es muy relativa y difícilmente exportable de una situación socio-cultural a otra o incluso de una persona a otra en una misma comunidad. Ejercer la Medicina de una forma efectiva y eficiente requiere, además de una adecuada formación teórica y técnica, una especial sensibilidad personal para la interpretación de la información que nos transmite el paciente y su entorno. Esta sensibilidad o “Arte de la Medicina” permite tomar decisiones en un contexto de inexactitud e incertidumbre, y en este contexto intentar curar o mejorar al paciente. Estas consideraciones cobran especial importancia en el momento en que las decisiones deben ser tomadas basándose en un relativo desconocimiento del paciente, sobre unos presupuestos de cortedad de tiempo, y en un ambiente de angustia personal, tanto del paciente como del médico. Esto es, en situaciones de urgencia o emergencia tan frecuentes en los pacientes críticos. Cuando lo que se pretende es definir la “gravedad”, la situación se complica mucho mas ya que este concepto todavía es mas impreciso y subjetivo, interviniendo multitud de factores relacionados con el mismo como son: el riesgo vital, la intensidad de la agresión, la repercusión de la misma, el esfuerzo terapéutico necesario para su control, las probabilidades de recuperación, su pronóstico, etc. Incluso difiere la percepción de gravedad entre niveles formativos semejantes (no es igual la percepción de gravedad que puede tener un rehabilitador, un oncólogo o un intensivista). A estos conceptos imprecisos y subjetivos se añade un factor fundamental en la medicina actual, la relación directa entre la gravedad de un proceso y los recursos sanitarios necesarios para su atención. En una época marcada por el economicismo sanitario y la necesidad de aplicar unos instrumentos de gestión que puedan adecuarse a la búsqueda de la efectividad, la eficacia y la eficiencia, bajo un paraguas de calidad asistencial, se debe el enorme desarrollo experimentado por lo que se ha llamado la “Teoría del Pronóstico” establecido a través de criterios objetivos de gravedad [1]. Esto ha sido especialmente cierto en el campo de la Medicina Intensiva, donde la incorporación de los índices de gravedad y sus derivados, los índices pronósticos [2,3] constituyen un campo de investigación permanente. La visión subjetiva y difusa de la enfermedad y su gravedad ha dejado paso progresivamente a las definiciones consensuadas, a criterios clínico-biológicos definidos y a complejos procesos matemáticos que permiten establecer índices de gravedad objetivos y estimaciones pronósticas basadas en datos uniformados y comparables entre poblaciones similares. En definitiva en instrumentos de gestión, instrumentos de comunicación objetivos y en un buen instrumento de control de calidad. 349 01-SEPSIS copia 18/4/06 10:13 Página 350 SEPSIS GRAVE 2. VALORACIÓN DE LA GRAVEDAD EN LA SEPSIS Al igual que un gran número de patologías, la infección es únicamente un factor de agresión, relativamente independiente de la repercusión que esta tiene en el paciente. “No son las enfermedades las que matan a las personas, sino la repercusión que estas tienen sobre el conjunto del organismo y sus funciones” (W. Osler - siglo XIX). Esta repercusión va a estar mediatizada por varios factores dependientes del agente agresor y de las características del paciente. Es fácil entender esto con un ejemplo: una neumonía extrahospitalaria en un paciente joven, sin patologías asociadas, no fumador y deportista no representará la misma gravedad que la misma neumonía, por el mismo germen y con la misma extensión en un paciente anciano, EPOC, diabético insulinodependiente con mal control metabólico y afecto de una hemiplejía residual con atrofia muscular homolateral a la neumonía. Probablemente el primer paciente pueda ser tratado ambulatoriamente y presentar una evolución favorable, mientras que el segundo paciente probablemente requerirá medidas de soporte ventilatorio y tendrá altas posibilidades de fallecer por dicha patología pese a los esfuerzos terapéuticos aplicados. De forma similar, un mismo germen puede representar patologías infecciosas de gravedad y pronóstico claramente diferentes, así una sinusitis por Str. Pneumoniae suele ser una patología relativamente fácil de controlar y con escasa repercusión sistémica, pero si el mismo germen penetra por contigüidad en el sistema nervioso central y provoca una meningo-encefalitis bacteriana, la severidad del cuadro, su afectación global y la gravedad de la infección es radicalmente diferente en el mismo paciente. Si como se ha comentado en el apartado anterior, definir la enfermedad es complejo, en la sepsis esto ha sido igualmente confuso, impidiendo la realización de estudios con la calidad suficiente como para permitir obtener conclusiones validables. Históricamente se han empleados términos diferentes para definir situaciones similares, o por el contrario términos excesivamente ambiguos que englobaban posibilidades clínico-biológicas muy dispares, y que únicamente han aportado confusión y mala estratificación de los pacientes y su gravedad. Términos como síndrome séptico, septicemia, shock séptico, etc., carecían de definiciones concisas y por tanto su utilización ha sido sistemáticamente empleada con unos criterios claramente subjetivos. En 1991 se desarrolló una conferencia de consenso [4] con el objetivo de establecer unas definiciones internacionales del proceso séptico y sus diferentes niveles de gravedad, fundamentalmente basadas en términos de afectación orgánica. De esta Conferencia de Consenso salieron definiciones para términos como Infección, Síndrome de Respuesta Inflamatoria Sistémica (SIRS), Sepsis, Sepsis Grave y Shock Séptico. Estas definiciones tampoco son perfectas y han motivado infinidad de comentarios bibliográficos [5] e incluso la convocatoria de una nueva Conferencia de Consenso de la que se extrajeron algunos cambios conceptuales y matizaciones de estos términos relacionados con la sepsis y su gravedad [6] pero que intrínsecamente expresan un abanico continuo de gravedad de la enfermedad infecciosa en función de su repercusión sobre las distintas funciones orgánicas, con morbilidad y mortalidad progresivamente mayores. En el año 2002 se introdujo el Sistema PIRO [7] como una nueva visión de la sepsis y sus factores pronósticos en base a cuatro conceptos (PIRO): premorbidity (P), insult (I), host response (R) y organ dysfunction (O). Este sistema intenta clasificar la sepsis de modo similar al TNM utilizado para las neoplasias, permitiendo la caracterización de un determinado caso y facilitando su pronóstico: La Predisposición (P) del paciente condiciona de forma notoria su posible evolución desfavorable. Hay evidencia de la existencia de factores genéticos que condicionan una mayor mortalidad en la sepsis [8]. La presencia de polimorfismos genéticos condiciona una respuesta más agresiva a la sepsis, con mayor reacción inflamatoria y mayor riesgo de muerte. Del mismo modo la presencia de patología subyacente o enfermedades coexistentes son factores asociados con clara repercusión sobre la respuesta del huésped. La Infección (I), dependiendo del agente patógeno causal, la cantidad de inóculo, su localización y su extensión, tienen claramente una influencia sustancial en la evolución del paciente. Circunstancias asociadas a ella como el retraso en la implantación de un tratamiento antibiótico eficaz [9] o el error en la selección de la antibioterapia empírica [10] pueden contribuir en la mortalidad asociada a la sepsis. La Respuesta (R) del organismo en forma de liberación de mediadores de la inflamación (proinflamatorios y moduladores de la inflamación) condicionará, en función del disbalance que pueda producirse entre unos y otros una reacción sistémica conocida como SIRS. Esta reacción inflamatoria desproporcionada y sostenida puede conducir progresivamente a la disfunción y al fracaso multiorgánico, con altas probabilidades de muerte. Una buena parte de los esfuerzos terapéuticos actuales están dirigidos a controlar esta respuesta endógena patológica [11-12] como complemento a las medidas habituales utilizadas en el tratamiento de la sepsis. La Disfunción Orgánica (O) es el principal factor determinante de la evolución del paciente y probablemente marcador del pronóstico final [13]. El número de órganos disfuncionantes o en fallo no solo supone un mayor consumo de recursos y esfuerzo terapéutico, sino que claramente es la expresión del impacto que sobre el organismo ha tenido el 350 01-SEPSIS copia 18/4/06 10:13 Página 351 CAPÍTULO 34: VALORACIÓN DE LA GRAVEDAD, ESTRATIFICACIÓN Y PREDICCIÓN EN EL ENFERMO CON SEPSIS GRAVE proceso infeccioso o su respuesta patológica. La evolución de estos fracasos orgánicos tras el tratamiento de la sepsis, hacia la recuperación o hacia el deterioro, se relaciona con el pronóstico final del paciente [14]. Esta novedosa clasificación de la enfermedad séptica presenta como problema su complejidad, derivada del intento de ser muy precisa, siendo esto todavía más importante cuando el proceso que se intenta clasificar es tan cambiante en poco tiempo como la sepsis. Por ello su aceptación ha sido de momento escasa y su utilización no se ha difundido en nuestro medio. Así pues, el fenómeno séptico no debe simplificarse al hecho de la injuria microbiana, debe ser considerado como una constelación de factores interrelacionados entre los que figuran factores dependientes del huésped y factores dependientes del agente agresor. Unidos todos ellos podremos tener una visión global del problema con el que nos enfrentamos y optar a medidas dirigidas a su lucha desde diversas perspectivas: terapia genética, profilaxis vacunal, tratamientos antibióticos, moduladores de la respuesta inflamatoria y medidas de soporte orgánico. 3. ESTRATIFICACIÓN Y PREDICCIÓN EN LOS PACIENTES CON SEPSIS GRAVE. Como base fundamental para obtener resultados válidos en estudios científicos es preciso establecer previamente los conceptos y definiciones con las que vamos a trabajar, con el objetivo de que los resultados obtenidos sean comparables con otras series propias o de otros centros investigadores. Desde la Conferencia de Consenso podemos uniformizar los conceptos evolutivos y de gravedad del proceso infeccioso, pudiéndose obtener ya resultados comparativos en estudios multicéntricos y establecer con una fiabilidad razonable conclusiones validables sobre estimaciones pronósticas y medidas terapéuticas. El primer paso en la estratificación del riesgo en la patología infecciosa surge de la misma Conferencia de Consenso, considerando los distintos estadios como fases diferenciales de gravedad y afectación orgánica del huésped. Así, es sencillo establecer un primer pronóstico grosero estratificando al paciente en uno de los cuatro posibles estadios del proceso agresor: SIRS, Sepsis, Sepsis Grave y Shock séptico que presentarán mortalidades aproximadas del 7%, 16%, 20% y 46% respectivamente [15]. SRIS (Síndrome de Respuesta Inflamatoria Sistémica) Corresponde al estado de reacción orgánica ante una agresión infecciosa o no. La respuesta del organismo a la agresión mediante la liberación de mediadores pro y antiinflamatorios conlleva la aparición de manifestaciones sistémicas inespecíficas que son la expresión de un disbalance entre ambos grupos de mediadores. (Mortalidad media 7%). Es diagnóstico de SIRS la presencia de dos o más de las siguientes: – Fiebre (temperatura superior a 38ºc) o hipotermia (temperatura inferior a 36ºc). – Frecuencia cardiaca superior a 90 pulsaciones por minuto. – Frecuencia respiratoria superior a 20 respiraciones por minuto o presencia de hipocapnia (pCO2 menor de 32 mmHg). – Leucocitosis (mas de 12.000/mm3) o leucopenia (menos de 4.000/mm3) o mas del 10% de formas inmaduras. Esta misma presencia de criterios de SIRS supone un estado de gravedad progresivo, a más criterios positivos más gravedad, con mortalidad progresiva entre el 3% de los pacientes sin criterios SIRS y el 17% en los pacientes con los cuatro criterios positivos [15]. Además, la respuesta positiva al tratamiento, con reducción de los criterios presentes entre el primer día y el segundo parece ser un buen indicador evolutivo, mientras que si el número de criterios se mantiene o se incrementa, la mortalidad crece de modo exponencial [16]. A pesar de que esta respuesta inespecífica, es un marcador muy sensible de inflamación, aunque poco específico de patología infecciosa (ya que puede ser desencadenado por multitud de factores), es un buen indicador de gravedad del cuadro y de su repercusión orgánica, de fácil realización a pie de cama y con aspectos evolutivos muy interesantes que puede ayudarnos a identificar a aquellos pacientes con riesgo incrementado al ingreso y al control posterior del paciente. Además la mayor afectación orgánica se asocia a mayor riesgo infeccioso (en los casos que su origen no sea séptico), con incremento de la posibilidad de infección de 1.5 veces con dos criterios de SIRS hasta casi 5 veces cuando se cumplen tres o cuatro criterios [17]. Sepsis: Corresponde a la reacción sistémica inflamatoria debida a un foco claro infeccioso. Precisa para su diagnóstico de dos o más criterios de SIRS y la presencia de cuadro clínico evidente de infección o estudios microbiológicos (presencia de microorganismos patógenos en líquidos habitualmente estériles, mas de 100.000 UFC/ml en orina o en cultivos cuantitativos de secreciones bronquiales). Su mortalidad media es del 16%. Sepsis grave: Sepsis que se acompaña de alteraciones de la perfusión tisular, manifestándose como disfunción de uno o varios órganos (Mortalidad media 20%): 351 01-SEPSIS copia 18/4/06 10:13 Página 352 SEPSIS GRAVE – – – – – Hipotensión: presión arterial sistólica menor de 90 mmHg. Acidosis metabólica: Láctico mayor a 3 mmol/l. Oliguria: diuresis menor de 30 ml/h durante 3 horas o 700 ml en 24 horas. Alteraciones mentales agudas: agitación, obnubilación. Coagulopatía: prolongación del tiempo de Protrombina o plaquetopenia inferior a 100.000/ml. Shock séptico: Sepsis acompañada de hipotensión arterial e hipoperfusión tisular sostenida a pesar de aporte de volumen suficiente o necesidad de drogas vasopresoras para mantener tensiones arteriales sistólicas adecuadas. (Mortalidad media 46%). Esta primera aproximación a la estratificación y pronóstico del paciente séptico debe ser complementada con la evaluación de otros factores de gran relevancia, fundamentalmente relacionados con las características específicas del paciente (edad y comorbilidades), la repercusión sobre la función orgánica y el tipo de infección causal, para lo cual deberemos recurrir a sistemas especialmente desarrollados para ello. 4. SISTEMAS GENERALES DE EVALUACIÓN DE LA GRAVEDAD EN LOS PACIENTES CRÍTICOS La existencia de sistemas de evaluación de la gravedad es prácticamente conocida por todos, siendo algunos de estos sistemas aceptados a nivel mundial como herramientas de gestión y control de calidad asistencial, y mecanismos de estratificación de los pacientes para establecer rangos de gravedad, imprescindibles para un correcto desarrollo de estudios multicéntricos. Todos los sistemas generales de valoración y estratificación de la gravedad de los pacientes críticos permiten establecer aproximación pronósticas. Estas son usadas de modo generalizado para la realización de controles de calidad asistencial internos y entre diferentes instituciones, mediante la comparación entre la mortalidad predicha para el nivel de gravedad de los pacientes y la mortalidad real (relación estandarizada de mortalidad). APACHE (Acute Phisiology And Chronic Healt Evaluation), SAPS (Simplified Acute Physiology Score) y MPM (Mortality Probability Model) son tres escores de gravedad utilizados de forma generalizada en las Unidades de Cuidados Intensivos (UCI). Pese a no ser específicos para los pacientes sépticos, tienen una gran utilidad como identificadores contrastados de los pacientes con gravedad incrementada y por tanto con una estimación pronóstica conocida mediante cálculos matemáticos validados. Otros sistemas valoran fundamentalmente la disfunción orgánica reactiva al insulto infeccioso, aplicando estimaciones pronósticas en función de la severidad y número de órganos en fallo. De ellos es especialmente conocido y aceptado es Sistema SOFA (Sepsis-related Organ Faliure Assesment o Sequential Organ Faliure Assesment)) por ser un sistema de realización sencilla, tener un diseño específico para la sepsis y carácter evolutivo. Otros métodos de valoración de la disfunción orgánica secundaria al insulto también difundidos, aunque menos utilizados son LODS (Logistic Organ Dysfunction System) y MODS (Multiple Organ Dysfunction Score). APACHE (Acute Phisiology and Chronic Healt Evaluation) Fue descrito por Knaus et al en 1981 [18] como un sistema capaz de clasificar a los pacientes ingresados en las unidades de cuidados intensivos mediante la utilización de escalas fisiológicas que se correlacionan con la severidad de la enfermedad actual y la evaluación del estado de salud previo del paciente. APACHE permite mediante cálculos matemáticos establecer una probabilidad de muerte de los pacientes durante su estancia en UCI y la mortalidad hospitalaria. La afectación fisiológica (APS: Acute Physiology Score) es valorada a través de ocho aparatos o sistemas: el estado cardiovascular, la función respiratoria, la función renal, el aparato gastrointestinal, el estado hematológico del paciente, la respuesta séptica, el estado metabólico y la situación neurológica. – cardiovascular: 7 variables (frecuencia cardiaca, presión arterial media, presión venosa central, evidencia de Infarto Agudo de Miocardio, presencia de arritmias, lactato sérico y pH sanguíneo). – respiratorio: 3 variables (frecuencia respiratoria espontánea, P(A-a)O2 con fiO2 100% y Paco2). – renal: 3 variables (diuresis diaria, BUN sérico y creatinina sérica) – gastrointestinal: 6 variables (bilirrubina, amilasa, albúmina, fosfatasas alcalinas, GOT y anergia a pruebas de estimulación cutánea). – hematológico: 4 variables (hematocrito, plaquetas, leucocitos y tiempo de protrombina). – séptico: 4 variables (temperatura rectal, hemocultivos positivos, cultivos positivos para hongos y cultivos positivos de LCR). – metabólico: 6 variables (glucosa, calcio, sodio, potasio, bicarbonato y osmolaridad plasmática) 352 01-SEPSIS copia 18/4/06 10:13 Página 353 CAPÍTULO 34: VALORACIÓN DE LA GRAVEDAD, ESTRATIFICACIÓN Y PREDICCIÓN EN EL ENFERMO CON SEPSIS GRAVE – neurológico: 1 variable (Glasgow Coma Score) Estas 34 variables son evaluadas durante las primeras 32 horas tras el ingreso en UCI y puntuadas de 0 a 4 en función de la desviación de los valores normales. Además de las variables fisiológicas descritas previamente, APACHE valora el estado de salud del paciente en los 3-6 meses previos al ingreso, estratificándolo en cuatro grupos: – – – – A: Buena salud previa sin limitación funcional B: Leve a moderada limitación de la actividad debida a problemas de salud crónicos. C. Restricción seria pero no incapacitante de la actividad, producida por problemas crónicos de salud. D: Restricción grave de la actividad por la enfermedad, incluyendo a los pacientes encamados o ingresados en instituciones sanitarias. Tomadas ambas escalas, APACHE permite establecer posibilidades pronósticas: PUNTOS APACHE MORTALIDAD HOSPITALARIA % 0-5 2.3 % 6-10 4.3 % 11-15 8.6 % 16-20 16.4 % 21-25 28.6 % 26-30 56.4 % >31 70 % Relación entre el estado de salud previo del paciente y su resultado: Estado de salud previo al ingreso Posibilidad de muerte en UCI Posibilidad de muerte en hospital A 7.3% 12% B 5.9% 12% C 10.5% 16.5% D 11.7% 25% Posteriormente este primer estratificador de gravedad ha sufrido modificaciones tendentes a su simplificación y perfeccionamiento. Así en 1985 Knaus et al [19] describieron el APACHE II que se desarrolló a partir de estudios realizados sobre 5.815 pacientes ingresados en UCIs médicas y quirúrgicas de 13 hospitales. En APACHE II se redujo sustancialmente el número de variables fisiológicas y el tiempo mínimo necesario para su valoración, se introdujo la edad como factor pronóstico, y se diferenció entre pacientes médicos y quirúrgicos. Los parámetros medidos en la escala de afectación fisiológica aguda son menos que en APACHE, siendo seleccionados los de mayor peso estadístico y puntuados igualmente de 0-4 en función de la desviación de la normalidad: 353 01-SEPSIS copia 18/4/06 10:13 Página 354 SEPSIS GRAVE – – – – – – – – – – – – Temperatura rectal Presión arterial media Frecuencia cardiaca Frecuencia respiratoria Oxigenación PH arterial Sodio sérico Potasio sérico Creatinina sérica Hematocrito Recuento leucocitario. Glasgow Coma Score. La edad es igualmente puntuada en los siguientes rangos: ≤ 44 años 0 puntos 45-54 años 2 puntos 55-64 años 3 puntos 65-74 años 5 puntos > 75 años 6 puntos El estado de salud crónico diferencia tres tipos de pacientes: pacientes no quirúrgicos, pacientes quirúrgicos urgentes y pacientes quirúrgicos programados, valorando en cada uno de ellos la presencia de fracasos orgánicos crónicos graves o estado de inmunodepresión. TIPO DE PACIENTE ESTADO DE SALUD PREVIO PUNTOS Paciente no quirúrgico Fracaso orgánico crónico o inmunodepresión Sin fracaso e inmunocompetente 5 0 Cirugía urgente Fracaso orgánico crónico o inmunodepresión Sin fracaso e inmunocompetente 5 0 Cirugía programada Fracaso orgánico crónico o inmunodepresión Sin fracaso e inmunocompetente 2 0 Con la suma de la puntuación de los tres grupos de parámetros medidos [Apéndice I] podremos estratificar aproximadamente el riesgo de fallecimiento del paciente en el hospital: APACHE II y mortalidad hospitalaria (%) Puntos 0-4 5-9 10-14 15-19 20-24 25-29 30-34 > 35 P. méd. 4 7 14 24 40 52 72 82 P. quir. 2 4 7 12 30 36 72 88 354 01-SEPSIS copia 18/4/06 10:13 Página 355 CAPÍTULO 34: VALORACIÓN DE LA GRAVEDAD, ESTRATIFICACIÓN Y PREDICCIÓN EN EL ENFERMO CON SEPSIS GRAVE La diferencia de mortalidad estimada mediante APACHE II entre pacientes médicos y quirúrgicos es debida a que la afectación orgánica aguda es menos grave en los pacientes postoperados con baja puntuación, mientras que si la puntuación es alta, la probabilidad de muerte se equipara en ambos grupos. APACHE II es actualmente el sistema de estratificación de gravedad más utilizado internacionalmente y sirve como patrón a la hora de realizar comparaciones entre distintos centros sanitarios o entre diferentes países, lo que permite la realización de estudios multicéntricos con las garantías suficientes de similitud en la población estudiada. Sin embargo APACHE II no es un sistema predictor perfecto, presentando errores de calibración importantes, fundamentalmente derivados de que un parámetro fundamental como es la procedencia de los ingresos no fue tenido en cuenta. Así, en estudios posteriores [20] se comprobó la asociación independiente entre el origen del ingreso y la mortalidad, siendo APACHE buen predictor en los pacientes ingresados directamente desde urgencias pero infravalorador en los pacientes ingresados desde planta convencional de hospitalización o que procedían de otros hospitales. APACHE III es la última revisión realizada de esta escala de valoración de la gravedad [21-23] que perfecciona los defectos detectados previamente, especialmente el origen de los ingresos e incrementa las categorías de tipos de enfermedad. Las variables fisiológicas también han sido modificadas, al igual que la puntuación que reciben en función de su peso predictivo. El desarrollo de los coeficientes para el cálculo de la probabilidad de muerte no se encuentra disponible en la literatura, siendo necesaria la adquisición de un sistema de información clínica informático para su utilización, lo que ha limitado de forma significativa su difusión y utilización a nivel internacional. SAPS (Simplified Acute Physiology Score) Es una versión simplificada del apartado de afectación fisiológica aguda de APACHE, desarrollado en 8 UCIs polivalentes de Francia [24], que permite mediante la valoración de datos clínicos sencillos y habituales en la clínica rutinaria de la UCI establecer un índice de gravedad y una estimación pronóstica. Al igual que APACHE II, SAPS requiere datos de las primeras 24 horas de estancia en UCI, siendo estas variables las siguientes: • • • • • • • • • • • • • Edad Frecuencia cardiaca Presión arterial sistólica Temperatura corporal Débito urinario Hematocrito Recuento leucocitario Glucosa plasmática Urea plasmática Potasio plasmático Sodio plasmático Bicarbonato sérico Glasgow Coma Score Sumando la puntuación de estas variables puede obtenerse una estimación de mortalidad: Puntos SAPS Mortalidad % 5-6 10.7±4.1 7-8 13.3± 3.9 9-10 19.4± 7.8 11-12 24.5± 4.1 13-14 30.0± 5.5 15-16 32.1± 5.1 17-18 44.2± 7.6 19-20 50.0± 9.4 ≥21 81.1± 5.4 355 01-SEPSIS copia 18/4/06 10:13 Página 356 SEPSIS GRAVE Al igual que sucedió con APACHE, SAPS también sufrió modificaciones para mejorar su rendimiento, incrementando los parámetros valorados hasta 15 variables y con puntuaciones mas ajustadas a su peso estadístico. Gráfico 1: Probabilidad de mortalidad hospitalaria SAPS II (%) 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 10 20 30 40 50 60 PUNTOS SAPS II 70 80 90 100 SAPS II [25-26] se validó mediante un gran estudio internacional en el que se incluyeron 13.152 pacientes de 137 UCIs europeas y norteamericanas. A las variables valoradas en SAPS se añadieron parámetros de disfunción hepática, renal y respiratoria, tipo de paciente (médico, quirúrgico programado o quirúrgico urgente), presencia de SIDA, neoplasias hematológicas o tumoraciones metastásicas [Apéndice II]. En el gráfico 1 puede comprobarse como la previsión de mortalidad hospitalaria por SAPS II (%) sigue una curva de incremento significativo de la mortalidad asociada al incremento en la puntuación de SAPS II con una morfología sigmoidea, siendo únicamente los valores bajos y los extremadamente altos poco expresivos de cambios significativos en el % de mortalidad prevista. Con el paso de los años se ha comprobado que las escalas de gravedad disponibles, incluso las más recientes (APACHE III), han ido perdiendo fiabilidad y como resultado de ello aparece una sobrevaloración del riesgo de muerte predicho frente al observado. Esto es debido a pequeños cambios en el tipo de paciente que ingresa en nuestras unidades y a la mejora progresiva de la calidad asistencial en las UCIs, ya que ahora se dispone de mejor instrumental técnico, farmacológico y conocimientos más precisos de la fisiopatología de la enfermedad que nos hacen abordar con éxito problemas que hasta hace poco eran irresolubles. Para ajustar esta variación se ha desarrollado por el grupo de HSRO (Healt Services Research and Outcomes) de la Sociedad Europea de Medicina Intensiva el SAPS 3 [27-28]. Esta escala se ha desarrollado gracias a un gran estudio internacional en el que se han incluido casi 20.000 pacientes de más de 300 UCIs de Europa, América y Oceanía. SAPS 3 tiene como características peculiares que lo hacen especialmente interesante: – Los datos necesarios para su cumplimentación se refieren a la hora previa y posterior ingreso en UCI, por lo que estos datos no se ven influenciados de modo significativo por las medidas terapéuticas empleadas para la estabilización del paciente. – Toma como uno de los factores decisivos en el pronóstico del paciente el tiempo de estancia en planta previo al ingreso en UCI (lead time bias), conocido desde hace años pero no abordado de forma satisfactoria hasta ahora. 356 01-SEPSIS copia 18/4/06 10:13 Página 357 CAPÍTULO 34: VALORACIÓN DE LA GRAVEDAD, ESTRATIFICACIÓN Y PREDICCIÓN EN EL ENFERMO CON SEPSIS GRAVE – Incorpora a la regresión logística variables relacionadas con el diagnóstico y que condicionan claramente el pronóstico: • Las comorbilidades existentes. • El tipo y localización del procedimiento quirúrgico. • El tipo de paciente (Médico, Quirúrgico programado, Quirúrgico urgente), lo que le confiere una relativa especificidad ligada a la tipología del paciente y no a un diagnóstico concreto, como hasta ahora había optado el sistema APACHE. – La exactitud del sistema está profundamente relacionada con el sistema sanitario en el que se aplica. Así pues, existen dos ecuaciones de regresión para SAPS 3, una genérica que permite la comparación internacional de los datos y otra específica de área geográfica ( Europa Sur y Área Mediterránea, Europa Norte, Europa Oeste y Central, Europa Este, América Norte, América Central y Sur y Australasia) y donde cada investigador debe posicionarse a la hora de establecer su análisis de calidad, y que recoge la variabilidad introducida en el desarrollo del sistema por el sesgo de los participantes (número de unidades y participantes aportados al proyecto de desarrollo de SAPS 3). Así pues, SAPS 3 tiene en cuenta para establecer sus estimaciones pronósticas tres grandes grupos de datos (APENDICE III): – Variables relacionadas con la demografía del paciente. – Variables relacionadas con el diagnóstico y motivo de ingreso en UCI. – Variables relacionadas con la alteración fisiológica inducida por la agresión. Es interesante destacar que el peso específico de estos tres grandes grupos de variables no es equivalente, sino que los dos primeros representan un 75% del peso pronóstico y la repercusión fisiológica del proceso solo un 25%, lo que rompe claramente con conceptos tradicionalmente aceptados como fundamentales en la teoría del pronóstico de los pacientes críticos. Hoy por hoy, SAPS 3 es el mejor sistema de predicción pronóstica en pacientes críticos disponible, con una validación interna exhaustiva que le confiere una fiabilidad contrastada y ajustada a las distintas áreas geográficas y peculiaridades de su población y sistemas sanitarios locales, quedando pendiente de validación externa que confirme su idoneidad. Además todo el desarrollo de los coeficientes, ecuaciones y hojas de cálculo se encuentran disponibles de forma gratuita para todos los usuarios interesados. MPM (Mortality Probability Model) MPM se desarrolló en un único hospital, con una muestra de 755 pacientes, asignando valores a los parámetros con capacidad predictiva de mortalidad hospitalaria mediante regresión logística [29]. Su modificación posterior (MPM II) se basó en un estudio internacional con 12.610 pacientes y validado en otra muestra posterior de 6.514 pacientes [30]. A diferencia de los indicadores previos, MPM utiliza variables clínicas simples, obtenidas en el momento del ingreso (MPM0) y a las 24 horas del mismo (MPM24), además de la edad y el estado de salud previo del paciente. Las variables utilizadas en MPM0 son: – Edad – Alteración fisiológica aguda: • Coma o estupor • Frecuencia cardiaca mayor o iigual a 150 ppm. • Tensión arterial sistólica menor o igual a 90 mmHg • Ventilación mecánica • Fracaso Renal Agudo • Arritmias cardiacas graves • Accidente cerebrovascular • Sangrado gastrointestinal • Efecto masa craneal • Reanimación cardiopulmonar previa al ingreso – Estado crónico de salud: • Insuficiencia renal crónica • Cirrosis • Neoplasia metastásica 357 01-SEPSIS copia 18/4/06 10:13 Página 358 SEPSIS GRAVE – Tipo de paciente: • Paciente médico o quirúrgico urgente MPM24 utiliza algunos de los parámetros de ingreso y valora los cambios evolutivos en las primeras 24 horas de tratamiento en UCI. Las variables utilizadas son: – Edad. – Parámetros evaluados al ingreso: • Cirrosis • Neoplasia metastásica • Efecto masa craneal • Paciente médico o quirúrgico urgente. – Parámetros evaluados a las 24 horas de tratamiento: • Coma o estupor profundo a las 24 horas • Creatinina mayor de 2 mg/dl • Infección confirmada • Ventilación mecánica a las 24 horas del ingreso • PO2 menor de 60 mmHg • Tiempo de Protrombina El MPM valora la presencia o no de las variables descritas previamente y les asigna una puntuación en función de su peso estadístico, lo que permite una estimación de la probabilidad de supervivencia de forma directa. La realización de MPM seriada de forma diaria (MPM 24, MPM 48, MPM 72) permite discernir si la evolución del paciente es adecuada a las medidas terapéuticas aplicadas; así, un paciente que pese al tratamiento intensivo mantenga coeficientes de MPM estables incrementa su probabilidad de muerte de forma significativa [31]. Existen pocos estudios que hayan comparado la rentabilidad de estos tres sistemas pronósticos generales, Lemeshow y Le Gall [26] en una revisión de la literatura existente concluyen que tanto APACHE III, SAPS II y MPM II tienen un desarrollo adecuado y una capacidad pronóstica contrastada que justifica su utilización en UCI para la estratificación del nivel de gravedad de la población atendida, su probabilidad de muerte y con ello la posibilidad de establecer un control de calidad asistencial interno y comparativo con otras unidades, y la participación en estudios multicéntricos. Posteriormente Castella y cols. [32] desarrollaron un gran estudio multicéntrico con 14.745 pacientes en el que compararon todos los sistemas de valoración de la gravedad APACHE II-III, SAPS I-II y MPM I-II en el que se pudo comprobar como todas las versiones más modernas superaban claramente a sus predecesoras en cuanto a fiabilidad predictiva. Tras la publicación de SAPS 3, y a falta de una suficiente validación externa, podemos contar probablemente con la mejor herramienta pronóstica descrita hasta la fecha, con una sensibilidad y capacidad discriminativa muy superior a las escalas previas, y con la posibilidad ventajosa de poder establecer este pronóstico con datos obtenidos desde el mismo ingreso del paciente en UCI. Con los sistemas actuales de APACHE, SAPS y MPM es posible obtener una especificidad superior al 90% para predecir la supervivencia, pero con una escasa sensibilidad para predecir la muerte, lo que las hace insuficientes para adoptar medidas limitantes de ingreso o de esfuerzo terapéutico en casos individuales. Todos los sistemas que utilizan variables obtenidas en las primeras 24 horas de evolución del paciente en UCI únicamente dan información transversal de la situación clínica inicial y no tienen en cuenta la posible respuesta adecuada al tratamiento en días posteriores. De igual modo, los sistemas evolutivos pueden influir de forma negativa en la actitud de lucha por el paciente al obtenerse puntuaciones sugestivas de deterioro en la probabilidad de supervivencia e inducir limitaciones asistenciales no adecuadas. 5. SISTEMAS ESPECÍFICOS DE VALORACIÓN DE LA GRAVEDAD EN PACIENTES SÉPTICOS Los sistemas generales de valoración de la gravedad en pacientes críticos desarrollados previamente (Apache, MPM y SAPS), aunque ampliamente aceptados y utilizados, no fueron pensados específicamente para pacientes sépticos. Algunas de las escalas de gravedad desarrolladas específicamente para la sepsis se han difundido notoriamente, incluso llegando alguna de ellas a ser utilizada como escala de predicción de disfunción multiorgánica en pacientes críticos generales. SOFA (Sepsis-related Organ Faliure Assessment): El Grupo de Trabajo de Problemas relacionados con la Sepsis de la Sociedad Europea de Cuidados Intensivos, desarrolló una escala específicamente diseñada para la valoración de la afectación multisistémica derivada de la agresión infecciosa [33] el sistema SOFA (Sepsis-related Organ Faliure Assessment). 358 01-SEPSIS copia 18/4/06 10:13 Página 359 CAPÍTULO 34: VALORACIÓN DE LA GRAVEDAD, ESTRATIFICACIÓN Y PREDICCIÓN EN EL ENFERMO CON SEPSIS GRAVE Este es un sistema sencillo, que utiliza parámetros asequibles en la práctica clínica diaria para identificar la disfunción o fracaso de los órganos fundamentales como consecuencia de la sepsis. Fue desarrollado en una reunión de expertos y la valoración de las alteraciones fisiológicas como respuesta a la agresión séptica fue puntuada por consenso entre ellos. A pesar de esta subjetividad inicial, la calibración de SOFA es correcta y se ajusta adecuadamente a la evolución posterior del paciente como se demostró posteriormente en un estudio internacional, multicéntrico, con 1449 pacientes [34]. Los órganos o sistemas valorados por SOFA son 6: aparato respiratorio, hemostasia, función hepática, sistema cardiovascular, sistema nervioso central y función renal. Todos los órganos son puntuados entre 0 y 4 en función de la variación respecto a la normalidad, considerándose disfunción cuando los valores obtenidos difieren escasamente de la normalidad (puntos 1-2), mientras que se considera fracaso orgánico (puntos 3-4) cuando la variación de la normalidad es significativa o se requieren medidas de soporte artificial mecánico o farmacológico para su control. [Apéndice IV]. A pesar de que SOFA fue diseñado como un “descriptor” de la afectación evolutiva de la sepsis en el organismo, actualmente es aplicado frecuentemente como “predictor” evolutivo y de mortalidad. Así, la mortalidad observada es directamente proporcional a la puntuación obtenida, desde un 8 % con 2-3 puntos SOFA hasta prácticamente el 100 % si se superan los 12 puntos. Muy interesante es la aplicación evolutiva de SOFA (Sequential Organ Faliure Assessment), que permite hacer un seguimiento de la afectación orgánica del paciente y valorar la respuesta a las medidas terapéuticas aplicadas [35-36] al igual que se hacía con MPM. En el estudio de Ferreira et al [35] se comprueba como el incremento en la puntuación SOFA de las primeras 48 horas, reflejo de mala respuesta al tratamiento inicial, predice una mortalidad de al menos el 50 %, independientemente de la puntuación inicial. Del mismo modo la puntuación máxima en la escala SOFA, obtenida por un paciente durante su estancia en UCI, es igualmente reflejo de un deterioro funcional multiorgánico claramente relacionado con la mortalidad. Con puntuaciones máximas SOFA durante la estancia en UCI mayores de 15 se corresponde una mortalidad superior al 90%, con una sensibilidad del 30.7 %, una especificidad del 98.9 % y una correcta clasificación del 84.2% [34]. MODS (Multiple Organ Dysfunction Score) MODS es otra escala de valoración de la gravedad de los pacientes críticos basada en la afectación orgánica derivada de la agresión [36]. Esta escala, que al igual que SOFA puede ser realizada de forma progresiva durante la estancia del paciente en UCI, permite una visión evolutiva de la enfermedad y su repercusión sobre la fisiología en función de la respuesta al tratamiento y la capacidad de recuperación funcional del paciente. Los órganos y sistemas valorados por MODS son la función respiratoria, la función renal, la función hepática, el sistema cardiovascular, la hemostasia y el estado neurológico [Apéndice V], a los que se les asigna una puntuación entre 0 y 4 en función de la desviación respecto a la normalidad. Con el sumatorio de los puntos obtenidos puede calcularse la probabilidad de muerte del paciente como se desarrolla en la tabla siguiente: Disfunción orgánica múltiple y mortalidad Puntuación Mortalidad (%) 0 0 1-4 1 5-8 3 9-12 25 13-16 50 17-20 75 >20 100 *Datos derivados de Marshall Jc y col. Crit Care Med 1995; 23: 1638-1652 359 01-SEPSIS copia 18/4/06 10:13 Página 360 SEPSIS GRAVE Ambos sistemas de valoración de la disfunción orgánica SOFA y MODS fueron comparados por Peres Bota y cols. en 2002 [37] en un estudio observacional, prospectivo, con 949 pacientes, no apreciándose diferencias significativas en la predicción de mortalidad de ambas escalas. APACHE II presentó un valor predictivo similar a SOFA y MODS en todos los pacientes. SOFA presentó una mejor calibración que MODS para la disfunción cardiovascular, tanto al ingreso como en los diferentes periodos evolutivos del estudio (48 horas, 96 horas, puntuación máxima y del último día en UCI), siendo el resto de órganos estudiados similares en cuanto a calibración. Por tanto, los pacientes que presentan shock son mejor calibrados con SOFA, dato de interés ya que es una situación clínica frecuente en los pacientes críticos en general y probablemente más en los pacientes sépticos. IPS (Infection Probability Score): El uso de SOFA para la valoración de la disfunción orgánica en pacientes sépticos fue la idea original de sus diseñadores, pero dada su correcta calibración como predictor evolutivo de gravedad y mortalidad ha sido incluido en escalas diseñadas para la predicción del riesgo infeccioso, como complicación evolutiva, en pacientes no sépticos. Así, Bota y cols. [38] describieron una nueva escala “Infection Probability Score” (IPS) destinada a estratificar a los pacientes en función del riesgo infeccioso, con el objetivo de identificar de modo precoz a aquellos con un riesgo incrementado. Esto permitiría la adopción de las medidas necesarias para un diagnóstico precoz y no demorar el inicio de un tratamiento antiinfeccioso, con consecuencias muy negativas para el paciente. Del mismo modo, aquellos pacientes que presenten un riesgo bajo infeccioso pueden beneficiarse de la no realización de técnicas diagnósticas innecesarias (radiografías, cultivos microbiológicos, etc.) añadiendo además una reducción de costes. Esta escala de probabilidad de sepsis se desarrolló a partir de un primer estudio prospectivo sobre 353 pacientes, que fue validado posteriormente con 140 pacientes más. Las variables incluidas en la escala son: Temperatura corporal, Frecuencia cardiaca, Frecuencia respiratoria, Cifra de leucocitos, Proteína C reactiva y puntuación SOFA. SCORING FOR THE INFECTION PROBABILITY SCORE (IPS points) 0 Tª corporal (ºC) 1 ≤ 37.5 2 3 6 8 12 81-140 > 140 > 37.5 Fc (ppm) ≤ 80 Fr (rpm) ≤ 25 > 25 Leucocitos (x103/mm3) 5-12 > 12 PCR (mg/dl) ≤6 SOFA score ≤5 <5 >6 >5 El punto de corte se estableció en 13 puntos, con un valor predictivo positivo de 72.2% y un valor predictivo negativo del 95.9%. Es decir, un paciente con un IPS < 14 puntos tiene escasas posibilidades de estar infectado. De los parámetros analizados, la frecuencia respiratoria se mostró como una variable con escaso valor predictivo ya que se ve influenciada por múltiples factores en los pacientes críticos, y la ventilación mecánica interfiere con frecuencia en su valoración. Igualmente la cifra de leucocitos es mal predictor ya que la leucocitosis puede ser debida a gran número de situaciones de stress, por el contrario la leucopenia si mostró una mejor calibración en los pacientes sépticos. En esencia, el IPS es una herramienta de fácil realización, que no requiere determinaciones especiales y que presenta fundamentalmente un buen valor predictivo negativo, lo que nos permitirá evitar técnicas diagnósticas y tratamientos antibióticos innecesarios con sus consecuencias económicas y microbiológicas. 360 01-SEPSIS copia 18/4/06 10:13 Página 361 CAPÍTULO 34: VALORACIÓN DE LA GRAVEDAD, ESTRATIFICACIÓN Y PREDICCIÓN EN EL ENFERMO CON SEPSIS GRAVE 6. PUNTOS CLAVE • Necesidad de unificar criterios diagnósticos y definir la gravedad en función de parámetros clínico-biológicos consensuados. • Integrar la enfermedad infecciosa en el contexto del paciente (predisposición, comorbilidades y respuesta a la agresión). • La severidad de la disfunción orgánica, como respuesta a la agresión infecciosa, es el principal marcador pronóstico (SIRS a sepsis a sepsis grave a shock séptico). • La evaluación de la gravedad de los pacientes críticos, mediante escalas validadas, es imprescindible para establecer estudios comparativos internos y entre poblaciones diferentes. Actualmente son consideradas herramientas de gestión y control de calidad en UCI. • Los sistemas generales de evaluación de la gravedad mas difundidos internacionalmente son APACHE, SAPS y MPM. • APACHE, SAPS y MPM, en sus versiones mas modernas, presentan una buena fiabilidad predictiva, claramente superior a sus versiones predecesoras. Todos ellos permiten establecer una estimación pronóstica y un cálculo de mortalidad teórica contrastado. • APACHE III es la escala de gravedad mas completa, pero su limitación fundamental estriba en que su desarrollo no se encuentra disponible en la literatura. • SAPS y APACHE requieren un margen mínimo de tiempo de 24 horas para establecer una previsión pronóstica, mientras que MPM puede establecerla desde el mismo momento del ingreso. • SAPS 3 es la escala de valoración de la gravedad más moderna (pendiente de validación externa) y con mejores prestaciones pronósticas. Esta escala puede ajustarse de modo individual a distintas zonas geográficas, lo que permite optimizar el resultado. • MPM tiene carácter evolutivo, pudiéndose realizar en periodos progresivos de 24 horas. La estabilidad en la puntuación de MPM pese al tratamiento supone un incremento en la probabilidad de muerte significativo. • SOFA y MODS son los dos sistemas de evaluación de la gravedad basados en la repercusión sobre la función orgánica de la agresión, infecciosa o no infecciosa, mas utilizados internacionalmente. Ambos tienen una capacidad predictiva similar a APACHE II. • SOFA fue diseñado específicamente para pacientes sépticos pero actualmente es utilizado de forma genérica para todos los pacientes críticos. • MODS calibra peor la disfunción hemodinámica (respecto a SOFA) lo que hace que esta escala tenga menos aplicación en pacientes sépticos. • IPS es una escala interesante en la predicción de riesgo infeccioso para pacientes críticos, basada en parámetros sencillos y asequibles en la práctica clínica habitual. • Las escalas de valoración de la gravedad tienen una buena capacidad predictiva de mortalidad/supervivencia global pero escasa sensibilidad individual por lo que hay que ser cauto en la interpretación individualizada de un pronóstico. REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS 1. Goldman L. “Quantitative aspects of clinical reasoningt”. En Fauci AS, Braunwald E, Isselbacher KJ y cols. « Harrison’s Principles of Internal Medicine ». McGraw-Hill Inc, New York 1998; 9-14. 2. 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Crit Care Med 2003; 31: 2579-2584. 363 01-SEPSIS copia 18/4/06 10:13 Página 364 SEPSIS GRAVE 364 01-SEPSIS copia 18/4/06 10:13 Página 365 CAPÍTULO 34: VALORACIÓN DE LA GRAVEDAD, ESTRATIFICACIÓN Y PREDICCIÓN EN EL ENFERMO CON SEPSIS GRAVE 365 01-SEPSIS copia 18/4/06 10:13 Página 366 SEPSIS GRAVE 366 01-SEPSIS copia 18/4/06 10:13 Página 367 CAPÍTULO 34: VALORACIÓN DE LA GRAVEDAD, ESTRATIFICACIÓN Y PREDICCIÓN EN EL ENFERMO CON SEPSIS GRAVE 367 01-SEPSIS copia 18/4/06 10:13 Página 368 SEPSIS GRAVE 368 01-SEPSIS copia 18/4/06 10:13 Página 369 Capítulo 35 SÍNDROME DE FRACASO MULTIORGÁNICO Y LIMITACIÓN DEL ESFUERZO TERAPÉUTICO AUTORES:Lluis Cabré Pericas Hospital de Barcelona, Barcelona INTRODUCCIÓN El Síndrome de Fracaso Multiorgánico (SFMO) puede ser el resultado de varias etiologías, en especial de la sepsis cuando ésta evoluciona a sepsis grave y shock séptico. La mala perfusión tisular en estas condiciones desencadena una serie de fenómenos llevando a diferentes órganos a perder su homeostasis y fracasar en sus funciones vitales. El SFMO es un síndrome clínico evolutivo y una de las principales causas de morbilidad y mortalidad en los pacientes de los Servicios de Medicina Intensiva (SMI)1,2,3. La mortalidad de los pacientes afectos se SFMO es alrededor del 45 % y es por esto que se ha intentado evaluar si alguna característica clínica o algún índice de gravedad podría ser de utilidad para tomar decisiones en cuanto al tratamiento de soporte vital se refiere. Los índices clásicos de gravedad como el APACHE 4,5,6, el SAPS7,8 y el MPM9,10 son útiles para el cálculo de la mortalidad estandarizada, es decir la relación entre la mortalidad observada y la esperada y que se realiza al ingreso del paciente en el SMI, pero no son de utilidad para la evolución durante su estancia en el SMI. En los últimos años se han desarrollado otros índices para cuantificar la severidad del SFMO como: the Multiple Organ Dysfunction Score11, the Logistic Organ Dysfunction Score12 y the Sequential Organ Failure Assesment (SOFA)13 En este sentido el Grupo de trabajo de Bioética de la Sociedad Española de Medicina Intensiva Crítica y Unidades Coronarias (SEMICYUC), realizó un trabajo para evaluar si el SOFA podría de ser de utilidad para la toma de decisiones en este tipo de enfermos14. Posteriormente comentaré dicho trabajo y su posible utilidad práctica. CONCEPTOS BÁSICOS DE BIOÉTICA Cualquier decisión en sanidad está impregnada de valores que la condicionan. Lo habitual es que estos valores sean implícitos. Una de las funciones de la bioética es hacerlos explícitos. Otro objetivo es proporcionar una metodología que nos permita abordar los conflictos entre valores. Decía Poter en 1971 que la bioética es: el conocimiento de cómo usar el conocimiento. Las dos teorías éticas que más han impactado en la sociedad actual y en la práctica médica han sido el Utilitarismo o teoría Teleológica (telos= fin) y el Kantismo o Deontológico (Principios). La teoría teleológica se basa en las consecuencias siendo sus autores Jeremy Bentham (1748-1832) y John Stuar Mill (1806-1873). El principio de utilidad es proceder siempre de la forma que permita obtener el máximo beneficio posible (o al menos el menor perjuicio posible, si solo se pueden obtener resultados no deseados). Su crítica se centra fundamentalmente en acciones inmorales para conseguir un fín. La teoría Kantiana o deontológica establece características del acto que hace si éste es correcto o incorrecto. Emmanuel Kant (1724-1804). Un acto tiene valor moral sólo si es realizado de buena voluntad, es decir existe una razón moralmente válida que justifica la acción. Imperativo Categórico. Su crítica se centra fundamentalmente en que las obligaciones o reglas entran en conflicto entre sí15. Sea cual sea la razón, es evidente que la teoría deontológica o de los principios es la que mas ha cuajado en la práctica clínica, posiblemente tras el informe Belmont que regula los principios que hay que tener en consideración para la investigación en humanos16. Beneficencia: criterio que compromete a proporcionar beneficios a otros y supone la obligación ética principal de proporcionar beneficios suprimiendo los perjuicios. En la tradición médica del juramento Hipocrático supone “hacer siempre todo aquello que es posible hacer por un enfermo”. Esto puede llevar a conflictos con los principios de Auto- 369 01-SEPSIS copia 18/4/06 10:13 Página 370 SEPSIS GRAVE nomía y de Justicia. Actualmente no se entiende el principio de Beneficencia sin respeto a la autonomía de un paciente. No Maleficencia: “Primum non nocere” no perjudicar a otros. En Medicina este principio va junto con el anterior en el sentido de que las decisiones prevalezca siempre la utilidad sobre el perjuicio dando como resultado un beneficio neto. Autonomía: La palabra autonomía proviene del griego “autos” (uno mismo) y “nomos” (regla, ley, normativa). Fue usado por primera vez al referirse al autogobierno independiente de las ciudades helénicas. También llamado en el informe Belmont como respeto a las personas o de permiso según Hengelhardt17. Kant afirma que la libertad humana es la capacidad de obrar de forma autónoma. La autonomía implica responsabilidad y representa un derecho irrenunciable, derecho que también tiene el individuo enfermo. La expresión en la práctica clínica es el consentimiento libre e informado. Justicia: Según Rawls18 una persona moral debe tener un sentido de la justicia y que la personalidad moral es la base de la igualdad humana; su punto de vista deriva de la idea de “contarto” en que para él se funda la justicia. La igualdad es un principio ético básico en el sentido de igual consideración de los intereses. Esto consiste en que nuestras deliberaciones morales asignan igual peso a los intereses semejantes de todos aquellos a quienes nuestras acciones afectan. En sanidad la asignación y distribución de recursos puede contribuir ha incrementar o disminuir las desigualdades. LIMITACIÓN DEL ESFUERZO TERAPÉUTICO (LET) Una vez vistos someramente los principios básicos de la ética clínica hay que tener en cuenta una serie de aspectos y terminología que usamos en la práctica clínica diaria y que hay que recordar. D. Callahan define la LET de la siguiente forma: ¨Aceptar el hecho de que una enfermedad no puede controlarse a pesar de haber hecho un esfuerzo para ello y suspender un tratamiento es moralmente tan aceptable como decidir previamente que la enfermedad no puede ser controlada eficazmente y no iniciar medidas de soporte... En el caso de la retirada del respirador, es razonable decir que dado que la vida se mantiene artificialmente y que esta medida es necesaria debido a la existencia de una enfermedad incapacitante, dicha enfermedad es la responsable directa de la muerte del paciente ¨19 Múltiples trabajos reconocen que desde el punto de vista ético la decisión de retirar el soporte vital no es en esencia diferente de la decisión de no iniciarlo20,21,22. Entendiendo como soporte vital aquel tipo de tratamiento que este dirigido o no a la causa de la enfermedad que padece el paciente y que el retirarlo o no ponerlo con casi toda seguridad llevará a la muerte del paciente. La variabilidad entre países23 e incluso entre centros del mismo país24 es evidente, existiendo grandes diferencias en cuanto al porcentaje de LET en los pacientes que fallecen en UCI. La pregunta es por tanto ¿en qué se basan los médicos a la hora de decidir LET? Variables como la edad, la gravedad del proceso, la futildad terapéutica, las voluntades anticipadas, parecen variables razonables pero no está tan claro en la literatura. Así en el trabajo de Deborah Cook la causa principal es la percepción que tiene el médico de lo que preferiría el paciente, la percepción del médico de la pobre calidad de vida que tendrá el paciente, la percepción de las funciones superiores cognitivas y la utilización de fármacos inotropos o vasopresores25 En otro estudio del mismo grupo de autores concluyen que una estimación por parte de los médicos de una probabilidad de supervivencia <10% se asocia con mayor proporción de LET. En este mismo estudio el 29 % de los pacientes que según los médicos tenían < 10% de probabilidad de sobrevivir, son dados de alta de la UCI con vida26. En una editorial del mismo número de la revista, Knaus W se pregunta que si no será que los propios médicos han interiorizado toso estos conceptos como los índices de gravedad, la experiencia clínica, la evolución diaria, las preferencias de los familiares, etc...27 La práctica de LET se ha de basar fundamentalmente en la esencia de la relación médico paciente que es la base de la medicina. Ya sea con el propio paciente o con sus alegados es en donde se han de tomar dichas decisiones28. Si hay dudas es conveniente consultar al Comité de Ética Asistencial del centro. En la Figura 1 se puede ver un algoritmo de toma de decisiones. VOLUNTADES ANTICIPADAS Los documentos de voluntades anticipadas (DVA) tienen como objetivo básico la protección de la autoría de la persona, constituyendo una extensión del proceso de consentimiento informado en aquellas situaciones en las que se ha perdido la capacidad de otorgarlo29. En Enero del 2001 salió publicada la primera ley en el Estado Español en el Diario Oficial de la Generalitat de Catalunya30 y posteriormente también en varias autonomías y en el propio Estado Español, siendo por tanto de obligado cumplimento lo que en ellas se recoge por parte del personal facultativo que atiende al paciente, con todas las limitaciones que la propia ley contempla. A pesar que es un paso mas en la Autonomía del paciente, 370 01-SEPSIS copia 18/4/06 10:13 Página 371 CAPÍTULO 35: SÍNDROME DE FRACASO MULTIORGÁNICO Y LIMITACIÓN DEL ESFUERZO TERAPÉUTICO Fig. 1. Toma de decisiones de LET la realidad que hoy en día su práctica es mínima. A pesar de las limitaciones tanto los profesionales sanitarios como los propios pacientes deben ver en ellos un herramienta mas a la hora de tomar decisiones para respetar las decisiones de los ciudadanos sobre su vida y su persona. También para los médicos intensivistas no solo ha de ser una herramienta útil sino también que han de promocionar a sus compañeros de otras especialidades para que sus pacientes realicen dichas VA31. FUTILIDAD Este término se acuñó a finales de la década de los ochenta en Estados Unidos como reacción de los profesionales ante ciertas situaciones de sobretratamiento favorecidas, en un contexto claramente autonomista, por los pacientes o sus representantes. Esta idea de juicios sobre la utilidad o no de un tratamiento o intervención, posibilita identifi- 371 01-SEPSIS copia 18/4/06 10:13 Página 372 SEPSIS GRAVE car que intervenciones son fútiles y si somos capaces de llegar a eso es evidente que habría una justificación ética para su limitación.32 El problema radica en quién debe definir la futilidad terapéutica. En principio el “experto” es el médico y en el caso que nos ocupa el médico intensivista. Esta idea ha recibido críticas ya que la evidencia y la falta de acuerdo entre profesionales es evidente. También ha recibido críticas importantes por parte de los autonomistas mas acérrimos en el sentido que aunque el médico tenga el conocimiento juegan una serie de valores que no tiene porque ser sólo el médico el valuarte de dichos valores. A pesar de todas estas críticas, la humilde opinión de este autor, defiende la postura que ante tratamientos futiles, que tal vez en su momento no lo fueron, es obligación del médico intensivista retirar tratamientos inútiles con el consenso correspondiente de los profesionales del Servicio de Medicina Intensiva (médicos y enfermeras) así como con los familiares o alegados. Si desde el primer momento ha habido una buena relación del responsable médico del paciente con la familia o alegados, no tiene porque haber problemas. A los interesados en el tema el capítulo de la Dra. Carmen Bouza no tiene desperdicio y resume en pocas páginas el conocimiento actual sobre este tema tan utilizado y poco conocido en profundidad de futilidad terapéutica.33 SFMO Y LET. UTILIZACION DEL SOFA Defendiendo la idea que es el médico el que tiene que definir la futilidad o inutilidad de un tratamiento, en el tema que nos ocupa del FMO, tenemos actualmente herramientas que nos pueden ayudar a pie de cama tomar decisiones al respecto y decidir entre todos (médicos intensivistas y enfermeras) si a éste paciente concreto le estamos haciendo bien o estamos atentando contra su propia dignidad; como diría Kant si lo estamos utilizando como un medio o como un fin en si mismo. El estudio que ha realizado el grupo de bioética de la SEMICYUC, permite aunque sea en un número reducido de pacientes poder tomar decisiones de LET con una seguridad de irreversibilidad importante. Durante dos meses se recogieron los pacientes ingresados en las 75 UCIs de España que participaron en el estudio. De un total de 7615 pacientes,1340 cumplían los criterios de fracaso multiorgánico (MODS) que representa un 17,6 % del total de pacientes ingresados. La mortalidad intra UCI de los pacientes afectos de MODS fue del 37,3 % y la mortalidad hospitalaria del 44,5 %. En el 71% de los casos de los pacientes que fallecieron se aplicó algún tipo de LET. Siendo la no resucitación cardio pulmonar y la diálisis las limitaciones mas frecuentes efectuadas. Figura 2 El análisis estadístico utilizando el modelo de regresión logística demostró que aquellos pacientes que durante 5 días de evolución de FMO y presentaban una puntuación SOFA por encima de 10 puntos, que no bajase de dicha puntuación durante cinco días y con una edad superior o igual a 60 años y con un tendencia a estar igual o empeorar la mortalidad era del 100 %. Lo que se ha buscado en este trabajo es una especificidad del 100% aunque esto conlleva a una baja sensibilidad (7,2 %). Dicho en cifras absolutas se puede afirmar que 77 pacientes de 1340 cumplían los criterios de mortalidad del 100 %. Si queremos ampliar algo mas la sensibilidad (9,4 %) y disminuyendo algo la especificad (99.6%), el número de pacientes aumenta a 133. En este caso la variables eran: SOFA max > 10, SOFA min >9, edad > 60 años y tendencia positiva durante cinco días.34 Tabla I. Tipo de LET Porcentaje Ordenes de no Resucitación 54,2 % Depuración extrarrenal 36,1 % Fármacos vasoactivos 30,4 % FiO2 altas 27,5 % Ventilación mecánica 18,5 % No RCP 14,9 % Nutrición artificial 13,3 % TOTAL (algún tipo de limitación) 70,6 % 372 01-SEPSIS copia 18/4/06 10:13 Página 373 CAPÍTULO 35: SÍNDROME DE FRACASO MULTIORGÁNICO Y LIMITACIÓN DEL ESFUERZO TERAPÉUTICO Estos datos pueden ser de utilidad al clínico a pie de cama para tomar decisiones al respecto. La utilización del SOFA diario es muy fácil de utilizar y no precisa mas de 3 minutos por paciente. En el caso de los pacientes afectos de SFMO la realización del SOFA diario nos puede servir para saber la tendencia de gravedad de estos pacientes y según las cifras decidir de una forma objetiva además del juicio clínico la toma de decisiones en cuanto a LET se refiere. Es nuestra obligación ética como médicos intensivistas el tratar a los pacientes afectos de SFMO con todas las herramientas que tenemos a nuestro alcance y hacer todo lo posible por ellos, pero también tenemos que ser conscientes que la Medicina Intensiva tiene desgraciadamente sus limitaciones y es nuestra obligación saber perder y utilizar aquellos sistemas que nos pueden ser útiles para tomar decisiones y consensuarlo con los familiares o alegados del paciente. Es indiscutible que en nuestro país el médico intensivista es el que mejor preparado está para tratar a este tipo de paciente afecto de SFMO ya sea por sepsis primaria, postoperatorio complejo, cardiopatía, etc... y por tanto nos debemos a la sociedad que nos ha formado para tal fín, tanto en la recuperación de dichos pacientes como el saber decir “no” y por tanto no seguir con tratamientos que de seguro no llevarán a la curación del paciente. En este sentido el grupo de trabajo de bioética de la SEMICYUC publicó hace un par de años, las recomendaciones a tener en cuenta a la hora de practicar LET.35 BIBLIOGRAFIA 1. Carrico CJ,Meakins JL, Marchall JC. Multiple organ failure syndrome. Arch Surg 1986; 121: 196-208 2. Deitch EA. Multiple organ failure: pathophysiology and potencial future therapy. Ann Surg 1992; 216:117-134 3. American Collage of chest physicians/society of critical care medicine consensos conference. Definnitions for sepsis and multiple organ failure. 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Med Intensiva 2002; 26: 304-311. 374 01-SEPSIS copia 18/4/06 10:13 Página 375 IX La investigación en la sepsis 01-SEPSIS copia 18/4/06 10:13 Página 376 01-SEPSIS copia 18/4/06 10:13 Página 377 Capítulo 36 MODELOS EXPERIMENTALES DE SEPSIS AUTORES: Natalia Ramos* José A. Lorente Balanza** * Fundación de Investigación Biomédica ** Servicio de Medicina Intensiva Hospital Universitario de Getafe, Madrid 1. CONCEPTOS Sepsis es la constelación de signos, síntomas y cambios fisiopatológicos asociados a una infección. Diferentes estímulos no infecciosos (p. ej.: pancreatitis, isquemia-reperfusión tras cirugía vascular, contusión pulmonar, quemaduras masivas, etc.) pueden originar una respuesta inflamatoria en el huésped indistinguible de la originada por una infección. Esta respuesta inflamatoria se denomina en general síndrome de respuesta inflamatoria sistémica (SRIS). Sólo cuando el SRIS se debe específicamente a una infección se denomina sepsis. Sepsis grave es aquella sepsis que se acompaña de la disfunción de al menos un órgano. Las manifestaciones clínicas del SRIS que se utilizan como criterios para su diagnóstico son la taquicardia, la taquipnea o la necesidad de ventilación mecánica, la leucocitosis o la leucopenia, y la fiebre o la hipotermia. Los cambios fisiopatológicos asociados al SRIS y a la sepsis son comunes, y consisten en una respuesta pro-inflamatoria del huésped. En la actualidad, es imposible distinguir clínicamente el SRIS y la sepsis, excepto en los casos en los que existe un foco infeccioso evidente. La activación por diversos estímulos (p. ej.: restos de DNA bacteriano o viral, detritus celulares, endotoxina, componentes de la pared de bacterias grampositivas, etc.) de una familia de receptores de membrana denominados Toll-like receptors es el evento molecular común al inicio de la respuesta del huésped ante esos insultos causantes del SRIS. Este reciente descubrimiento ha permitido explicar el hecho de que diferentes estímulos conducen a la misma respuesta pro-inflamatoria en el huésped. La sepsis se asocia, pues, con diferentes cambios en la función de los órganos inducidos por un estímulo infeccioso, en el contexto de un ambiente pro-inflamatorio. Estos cambios incluyen: (i) activación de diferentes sistemas de proteasas (coagulación, fibrinolisis, complemento, elastasa neutrófila); (ii) hipoperfusión tisular; (iii) vasodilatación sistémica, hipotensión sistémica, vasoconstricción pulmonar y aumento del gasto cardíaco; (iv) activación de la glucolisis, lipolisis y proteolisis; (v) una elevada mortalidad. A la luz de estos conceptos, un modelo de sepsis clínicamente relevante ha de reproducir una situación pro-inflamatoria en el animal y alguno de los cambios enunciados previamente tras un estímulo infeccioso. Además, remedando la situación clínica, debe asociarse a una mortalidad elevada. La relevancia clínica del modelo se basa en que reproduzca alguno de esos cambios, y en que se acompañe de una mortalidad semejante a la sepsis grave humana de forma no aguda (es decir, a lo largo de los días siguientes al estímulo séptico). Ningún modelo animal reproduce todos los cambios característicos de la sepsis humana (Tabla I). Los primates, perros y ratas desarrollan una respuesta hipodinámica tras el estímulo séptico. Estas especies son resistentes a la endotoxina y requieren dosis 10-100 veces superiores a las que inducen una respuesta en humanos. El conejo es particularmente sensible a la endotoxina. Los cerdos también desarrollan una respuesta hipodinámica. Las ovejas son más sensibles a la endotoxina, y la respuesta pulmonar y cardiovascular es semejante a la de los humanos. 2. ELECCIÓN DEL MODELO: FORMULACIÓN DE LA PREGUNTA DE INVESTIGACIÓN El modelo ha de elegirse dependiendo del objetivo que se pretenda estudiar. Por ejemplo, si se pretende estudiar los mecanismos de vasodilatación ha de usarse un modelo que presente disminución de la resistencia vascular sisté- 377 01-SEPSIS copia 18/4/06 10:13 Página 378 SEPSIS GRAVE Tabla I. Los modelos animales comparados a la sepsis humana Características Sepsis grave/shock séptico en humanos Modelos preclínicos Edad Jóvenes generalmente Adultos o ancianos Insulto Endotoxina o microorganismo definido Desconocido o microorganismos múltiples Tratamiento antibiótico Variable Siempre Tiempo del tratamiento Antes o poco después del insulto Tiempo variable después del insulto Duración del insulto Muy corta (aplicación de LPS en minutos) Prolongada (foco séptico persistente, episodios de bacteriemia) Patocronia Rápida Lenta Comorbilidad presente Casi nunca Muy frecuente Autoanticuerpos Desconocido Muy frecuente Uso de ventilación mecánica Variable Casi siempre Limpieza del ambiente Deficiente Muy limpio Coprofagia Frecuente Nunca Tolerancia a anticoagulantes Sí No mica tras el estímulo. Si se pretende estudiar la mortalidad, debe ser un modelo crónico que presente una mortalidad significativa durante los días siguientes al estímulo. La elección del modelo depende de otros factores como el coste, la familiaridad del personal de investigación con diferentes especies, la disponibilidad de las instalaciones para estabular animales grandes, etc. Los animales pequeños (ratas, ratones, conejos) son apropiados para estudios de mortalidad. La obtención de muestras de sangre está limitada por el pequeño volumen sanguíneo de estos animales. Los animales grandes son más apropiados para obtener muestras de sangre más abundantes, y permiten una monitorización más completa (inserción de catéter de arteria pulmonar, medición de flujos sanguíneos regionales, etc.). El estudio de la influencia de la dotación genética sobre la respuesta al insulto es posible en animales pequeños. Por ejemplo, el uso de la cepa de ratas CH3/HeN, que es una cepa resistente a la endotoxina (hoy sabemos que debido a una mutación en el Toll-like receptor 4, que transduce los cambios inducidos por la endotoxina), ha sido de gran utilidad para estudiar los mecanismos de acción de la endotoxina y las bacterias gramnegativas. La elección del modelo experimental depende de la pregunta de investigación planteada. La pregunta plantea la medición de un efecto (variable dependiente) mediante la alteración de otro u otros factores (variables independientes). La pregunta debe formularse en términos de una hipótesis que defina la población de estudio, describa detalladamente las intervenciones, considere la magnitud del efecto esperado de la intervención, y plantee un curso temporal de los eventos (Fig.1-4): El efecto del tiempo es crucial al considerar la validez de los diferentes modelos. Se requiere un curso temporal para el desarrollo de la respuesta del huésped al insulto, para que el daño secundario al insulto progrese, para que se active la respuesta inflamatoria, y para que la intervención terapéutica module esos procesos. 378 01-SEPSIS copia 18/4/06 10:13 Página 379 CAPÍTULO 36: MODELOS EXPERIMENTALES DE SEPSIS 140 p = .08 p = .002 Blood pressure 120 100 80 p = .97 60 * * Systemic vascular resistance index 40 5000 p = .006 p = .0015 p = .67 4000 3000 * * 2000 * 1000 0 800 800 p = .018 Oxygen delivery index p = .55 600 600 400 400 200 200 0 0 0 60 120 180 240 300 0 60 120 180 240 300 Time (mins) Fig. 1. Cambios en diferentes variables hemodinámicas en ovejas que han recibido en t=0 una dosis i.v. de E. coli en 30 min., y efectos del tratamiento con L-Arginina. Se observa hipotensión transitoria, aumento marcado seguido de una disminución de la resistencia vascular sistémica, sin cambios en el transporte de oxígeno. El tratamiento con L-Arginina se asocia con una mayor hipotensión, con disminución de la resistencia vascular y con un aumento del transporte de oxígeno (debido a un aumento del gasto cardíaco). Paneles de la izquierda: animales control. Paneles de la derecha: animales sépticos. Símbolos vacíos: no tratados. Símbolos llenos: tratados con L-Arginina (Lorente JA, Delgado MA, Tejedor C, Mon E, Hervás M, Pascual T, FernándezSegoviano P, Rieppi G, Soler A, Ayuso D, Esteban A. Modulation of systemic hemodynamics by exogenous Larginine in normal and bacteremic sheep. Crit Care Med 2000; 27: 2474-2479). 379 01-SEPSIS copia 18/4/06 10:13 Página 380 SEPSIS GRAVE Systemic blood flow (ml/kg/min) 150 p = 0.032 125 SEP CTRL 100 100 75 75 50 50 25 * * * 25 AG SEP+AG 0 140 Mean systemic arterial presure (mm Hg) p = 0.76 125 0 150 AG 120 125 100 100 80 75 60 p = 0.006 SEP+AG 50 CTRL 40 p = 0.032 50 * 25 20 0 * * * SEP * 0 5000 5000 p = 0.11 4000 Systemic vascular resistance (mm Hg/L/kg/min) 150 p = 0.013 4000 3000 3000 AG SEP+AG 2000 2000 1000 1000 CTRL 0 0 60 100 180 200 300 SEP * 0 0 60 100 180 200 300 Time (mins) Fig. 2. Cambios en diferentes variables hemodinámicas en ovejas que han recibido en t=0 una dosis i.v. de E. coli en 30 min. y tratamiento con aminoguanidina (AG), un inhibidor selectivo de la NO sintasa inducible. El tratamiento con AG atenúa la hipotensión y la disminución de la resistencia vascular sistémica asociados a la sepsis. Paneles de la izquierda: animales control. Paneles de la derecha: animales sépticos. Símbolos vacíos: no tratados. Símbolos llenos: tratados con AG (Lorente JA, Tejedor C, Delgado MA, Fernández-Segoviano P, Jara N, Tobalina R, Rodríguez-Corcos A, Moscoso A, Esteban A. Hemodynamic, biochemical and morphological changes induced by aminoguanidine un normal an septic sheep. Intensive Care Med 2000; 26: 1670-1680). 380 01-SEPSIS copia 18/4/06 10:13 Página 381 CAPÍTULO 36: MODELOS EXPERIMENTALES DE SEPSIS 100 Systemic blood flow (ml*kg -1*min-1) 20 Portal blood flow (ml*kg -1*min-1) 100 80 Mesenteric blood flow (ml*kg -1*min-1) 80 15 60 60 10 40 40 5 20 0 C S H SH 0 20 C S H 0 SH C S H SH Fig. 3. En cerdos sépticos (E. coli i.v.) la administración de hemoglobina (Hb) disminuye los flujos regionales por captación de NO. El tratamiento con glutation (GSH) atenúa el efecto de la Hb sobre los flujos regionales, quizá mediando reacciones de trans-nitrosilación y aumentando la disponibilidad de NO vasoactivo. C: control; S: séptico; H: no séptico tratado con Hb; SH: séptico tratado con Hb. Barras vacías, antes de la administración del GSH. Barra llenas, después de la administración de GSH. (Tejedor C, Lorente JA, Delgado MA, FernandezSegoviano P, De Paula M, Tobalina R, Alonso M, Moscoso A, Soto F, Blazquez J, Esteban A. Interaction between hemoglobin and glutathione in the regulation of blood flow in normal and septic pigs. Care Med. 2002; 30: 2493-2500). MAP (mm Hg) RSNO (µM) MAP (mm Hg) RSNO (µM) MAP (mm Hg) 140 8 140 8 120 6 120 6 100 4 100 4 180 160 140 120 100 2 80 2 80 60 * 0 60 0 1 80 2 3 time (hours) 4 0 60 0 1 2 3 time (hours) 4 40 0 2 4 6 8 10 RSNO (µM) Fig. 4. En cerdos sépticos (E. Coli i.v.) el desarrollo de hipotensión se acompaña de aumento de la concentración de nitrosotioles (RSNOs) (compuestos vasoactivos que median la acción del NO) en el suero (Panel central). Los cambios en la presión arterial presentan una correlación con los cambios en la concentración de RSNOs (Panel derecho). En animales no sépticos no hay cambios en la concentración de RSNOs ni en la presión arterial media (MAP) (Panel izquierdo). (Tejedor C, Lorente JA, Delgado MA, Fernandez-Segoviano P, De Paula M, Tobalina R, Alonso M, Moscoso A, Soto F, Blazquez J, Esteban A. Interaction between hemoglobin and glutathione in the regulation of blood flow in normal and septic pigs. Care Med. 2002;30:2493-500). 381 01-SEPSIS copia 18/4/06 10:13 Página 382 SEPSIS GRAVE 2.1. Mecanismos compensadores La respuesta hemodinámica característica de la sepsis humana es el desarrollo de una circulación hiperdinámica normo o hipotensa. Esta respuesta se puede reproducir en ovejas y ratas mediante ligadura y punción del ciego (LPC), mientras que la administración de bacterias o endotoxina se asocia generalmente con una situación hipodinámica. La infusión de dosis bajas de endotoxina acompañada de resucitación con fluidos también produce una respuesta hiperdinámica [1, 2]. 2.2. Progresión de la disfunción de los órganos: efecto del tiempo La sepsis humana se asocia con disfunción secuencial de órganos que se presenta a lo largo del tiempo tras el insulto séptico. Sólo los modelos que permiten una monitorización prolongada a lo largo del tiempo ofrecen la oportunidad de estudiar la disfunción de los órganos asociada al insulto séptico. Por ejemplo, se puede observar disfunción orgánica en ratas durante las 96 horas tras LPC [3], y cambios en la permeabilidad capilar pulmonar en ovejas a lo largo de 72 horas tras LPC. Asimismo, el deterioro de la reactividad vascular y la disminución y posterior normalización de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo, cambios característicos de la sepsis humana y reproducidos en modelos animales, requieren un tiempo para desarrollarse. Modelos en los que la mortalidad precoz sea muy elevada o el tiempo de observación sea reducido no ofrecen la oportunidad para el desarrollo de disfunción de órganos, y serán inadecuados para ciertos estudios en los que se pretenda estudiar efectos de intervenciones sobre la aparición secuencial de fallo orgánico tras el estímulo séptico. 2.3. Activación de la respuesta inflamatoria La respuesta inflamatoria se caracteriza por una liberación transitoria de TNF-_, seguida por la liberación de IL-1_ e IL-6. Asimismo, el daño intestinal asociado a la sepsis, caracterizado por hipoperfusión e hipoxia de la mucosa intestinal, facilita la translocación de bacterias y toxinas, lo cual puede amplificar y perpetuar la respuesta inflamatoria durante períodos de tiempo prolongados tras el estímulo séptico. 2.4. Intervenciones terapéuticas Los modelos de LPC son aptos para la evaluación de terapias en los cambios fisiopatológicos inducidos por la sepsis. Los modelos agudos de endotoxinemia están limitados en general a períodos cortos de observación, y permiten evaluar el efecto de intervenciones terapéuticas sobre cambios precoces tras el estímulo séptico. 3. MODELOS DE ENDOTOXINEMIA El conocimiento en los años 50 de que la endotoxina tiene un papel central en la fisiopatología de la sepsis llevó al desarrollo de modelos animales en los que se intentaba reproducir algunos cambios característicos de la sepsis mediante la administración de endotoxina. La elevada dosis de endotoxina que se requiere para producir estos cambios resta relevancia clínica a los modelos experimentales. La administración es en bolos por vía intravenosa (i.v.) o intraperitoneal (i.p.). Con el objeto de facilitar que el huésped disponga de tiempo suficiente para desarrollar una respuesta patofisiológica al insulto, se puede administrar mediante infusión continua a través de la implantación de una bomba de infusión osmótica. Este modelo ofrece la ventaja adicional de que se puede estudiar al animal consciente durante varios días. La respuesta a la endotoxina depende de la especie, y en algunos aspectos difiere marcadamente de la que caracteriza a la sepsis humana. En perros, la administración de una dosis letal conduce a hipotensión desde el primer minuto, vasoconstricción venosa hepática y disminución del retorno venoso. La presión arterial se normaliza durante la primera hora. Posteriormente, el gasto cardíaco y la presión arterial disminuyen y el animal fallece en el contexto de una situación hipodinámica [4]. Por el contrario, la administración de endotoxina a primates subhumanos se asocia con una disminución del gasto cardíaco sin hipotensión, y –a diferencia de lo que se observa en pacientes- un aumento de la diferencia arterio-venosa de oxígeno. La hipotensión es un evento preterminal. El modelo de endotoxinemia no es propiamente hablando un modelo de sepsis, pues el estímulo que conduce a los cambios fisiopatológicos no es infeccioso. La endotoxinemia es, pues, sensu stricto, un modelo de inflamación sistémica, más que un modelo de sepsis. Sin embargo, se acepta como modelo para estudiar la fisiopatología de la sepsis, ya que la endotoxina es una molécula central en la fisiopatología de la sepsis. En el 44% de los enfermos críticos se encuentran niveles elevados de endotoxina [5], algunos de los cuales presentan infección por bacterias grampositi- 382 01-SEPSIS copia 18/4/06 10:13 Página 383 CAPÍTULO 36: MODELOS EXPERIMENTALES DE SEPSIS vas. En estos casos, el origen de la endotoxina probablemente sea las bacterias gramnegativas de la luz intestinal. Los niveles de endotoxina se relacionan con el desarrollo de disfunción multiorgánica y con la mortalidad [6]. 3.1. Modelos de endotoxinemia en roedores Los modelos de endotoxinemia en roedores presentan limitaciones adicionales. Las dosis necesarias para producir shock son 10-100 veces superiores a las necesarias en humanos. A diferencia de la hiperglicemia y el aumento persistente de la gluconeogénesis encontrada en humanos, los roedores tratados con endotoxina presentan una hiperglicemia transitoria que rápidamente evoluciona hacia una situación de hipoglicemia. La hipotensión inducida por la endotoxina no se debe a vasodilatación, como en humanos, sino que sucede en el contexto de un aumento marcado de la resistencia sistémica [7]. Efecto de la dosis La administración de dosis elevadas de endotoxina a conejos (5 mg/kg) produce una situación hipodinámica, mientras que la administración de dosis menores (1-3 mcg/kg) induce una respuesta hiperdinámica semejante a la observada en humanos [8, 9]. En ratas se han encontrado diferencias semejantes [10, 11]. La mortalidad a las 48 horas puede ser fácilmente manipulable mediante la dosis, desde 10% con 5 mg/kg en bolus i.p. hasta 80% con 20 mg/kg en bolus i.p. Efecto de la duración de la administración La administración a ratas de 5 mg/kg en bolus i.p. se asocia con una mortalidad a las 48 horas del 10%, mientras que la misma dosis i.p. administrada en 24 horas se asocia con una mortalidad del 0%. La misma dosis i.v. de 5 mg/kg se asocia con una mortalidad del 0% o del 90%, según se administre a lo largo de 24 horas o de 4 horas [12, 13]. También se ha descrito un modelo de sepsis inducido por la administración i.v. continua de endotoxina, con el objeto de remedar la situación clínica de endotoxinemia continua. La administración i.v. de endotoxina a la dosis de 3 mg/día produce hipercatabolismo e hipotensión, y es apropiado para el estudio de cambios metabólicos y cardiovasculares [14]. Vía de administración La administración i.v. de endotoxina en ratas produce una elevación marcada y transitoria de la concentración de endotoxina en el suero, mientras que la administración por vía i.p. produce una elevación más progresiva durante las 3 horas siguientes al estímulo [15]. Modelos de sensibilización La sensibilidad a la endotoxina aumenta mediante la administración previa de ciertos agentes como la D-Galactosamina. Dosis de 100 mcg/kg produce en ratas sensibilizadas una mortalidad semejante (alrededor del 90% a las 48 horas) que dosis de 15 mg/kg en ratas no sensibilizadas. Los niveles de TNF a las 2 horas (50 ng/ml) son semejantes en ratas sensibilizadas y no sensibilizadas, mientras que los niveles de endotoxina son mil veces inferiores (70 ng/ml versus 70.000 ng/ml) [16, 17]. Este fenómeno se debe a la sensibilización de los hepatocitos al efecto de citoquinas inducidas por la endotoxina, particularmente el TNF-_. La administración de anticuerpos anti-TNF disminuye la mortalidad de ratas sensibilizadas que reciben 100 mcg/kg de endotoxina i.p. al 0% [18]. La sensibilización a los efectos de la endotoxina se puede conseguir también mediante la administración previa de plomo, muramil-dipéptido o mediante la inducción de una infección por bacterias gramnegativas. 3.2. Endotoxinemia en ovejas A diferencia de otras especies (primates, perros, roedores) la oveja es notablemente sensible a la endotoxina, y presenta cambios cardiovasculares y pulmonares semejantes a los encontrados en pacientes con sepsis [19]. El pulmón de la oveja es, junto con el del caballo, el más semejante anatómicamente al humano. El hecho de que el ganglio linfático mediastínico caudal recoge, prácticamente sin contaminación sistémica, sólo linfa pulmonar permite, mediante la medición del flujo linfático, estimar en la ecuación de Starling-Pappenheimer cuál es el flujo transvascular de fluido. Por eso, el modelo de fístula linfática pulmonar crónica se ha establecido como el modelo ideal para el estudio del flujo transvascular pulmonar en condiciones de bacteriemia o endotoxinemia. Numerosos estudios han demostrado que la administración de pequeñas dosis de endotoxina (1 mcg/kg) o de bacterias produce un aumento del 383 01-SEPSIS copia 18/4/06 10:13 Página 384 SEPSIS GRAVE flujo transvascular pulmonar [20]. Ese modelo ha permitido identificar dos fases en los cambios circulatorios pulmonares tras la administración de endotoxina. La fase inicial se caracteriza por hipertensión pulmonar debida a un aumento de la presión hidrostática capilar y elevación del tromboxano A2, con formación de edema pobre en proteínas [21]. En una segunda fase el edema pulmonar se debe a un aumento de la permeabilidad y la presión en la arteria pulmonar disminuye. 3.3. Endotoxinemia en humanos A diferencia de las ratas, los conejos y los humanos son muy sensibles a pequeñas dosis de endotoxina. La administración de 4 ng/kg iv induce un cuadro gripal en 90 min., fiebre y taquicardia, que alcanzan un máximo a las 2-3 horas, y un aumento de la concentración sérica de ACTH y adrenalina. Se puede detectar un aumento del TNF desde el minuto 90, que alcanza un máximo a las 3 horas, y es indetectable a las 4 horas. Los niveles de IL-6 e IL-8 alcanzan un pico a las 3 horas post-endotoxina, mientras que los niveles de IL-1-_ e IFN-_ no cambian. La respuesta hemodinámica consiste en hipotensión, aumento del gasto cardíaco y disminución de la resistencia vascular, cambios que son máximos a las 3 horas post-endotoxina [22-25]. Entre los cambios cardiovasculares que pueden ser relevantes para la respuesta humana a la sepsis se encuentra una disminución de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo. La endotoxinemia se asocia con un pico de actividad t-PA a las 2 horas post-endotoxina, que desaparece hacia la hora 3, seguida de un aumento de la actividad PAI, que alcanza un máximo a las 4-5 horas y desaparece hacia la hora 24 post-endotoxina. El aumento del PAI coincide con la aparición de signos de activación de la coagulación. El perfil coagulopático consiste, pues, en una activación transitoria de la fibrinolisis seguida de una fuerte inhibición de la fibrinolisis durante las horas en que la coagulación se encuentra máximamente activada. Todos estos cambios favorecen la formación de depósitos de fibrina en la microcirculación. Los cambios hemodinámicos y bioquímicos se normalizan a las 9 horas tras el estímulo séptico. 4. MODELOS DE INFECCIÓN BACTERIANA 4.1. Infección bacteriana en roedores La administración de bacterias por diversas vías en roedores puede reproducir varios cambios característicos de la sepsis humana. Sin embargo, su relevancia clínica está limitada por el hecho de que estos insultos consisten en la administración de dosis muy elevadas de bacterias, en modelos en los que el huésped es incapaz de localizar la infección, a diferencia de lo que suele ocurrir en la situación clínica. La administración de E. coli vivos en dosis de 1010 UFC a cobayas induce una respuesta hipo o hiperdinámica, según que la administación sea i.v. o subcutánea. [26, 27, 28]. La inyección de bacterias vivas por vía oral o i.p. induce un estado de sepsis en las ratas. Dependiendo del germen, de la dosis y de la suspensión en la que se vehiculizan los gérmenes, la mortalidad puede ser nula [7], o del 100% en 48 horas [29, 30]. 4.2. Modelo de bacteriemia en ovejas y cerdos Tanto las ovejas como los cerdos se caracterizan por presentar disfunción pulmonar tras la administración i.v. de bacterias. Este cambio, que no se observa en perros y roedores, se debe probablemente a la presencia de macrófagos intravasculares pulmonares [31]. En el modelo porcino no se ha podido inducir una respuesta hiperdinámica a pesar de una resucitación con fluidos agresiva [32]. En ovejas, la infusión de P. aeruginosa o endotoxina a lo largo de 30-60 min. se asocia con una respuesta hiperdinámica tras una corta respuesta hipodinámica. La administración de dosis más elevadas de bacterias origina únicamente una respuesta hipodinámica. 4.3. Modelo de bacteriemia en primates El modelo de sepsis en primates ofrece la ventaja de que, debido a la proximidad filogenética de estas especies con el hombre, la respuesta cardiovascular y respiratoria es semejante a la presentada por los humanos. Además, existe reactividad cruzada con numerosas moléculas humanas, lo cual facilita la determinación de su concentración. [33, 34]. La administración intravenosa de E. coli en primates anestesiados, traqueostomizados y monitorizados hemodinámicamente produce una bacteriemia que es aclarada de la circulación en 15 minutos tras la interrupción de la infusión [35]. Los microorganismos persisten en los tejidos a las 8 horas de la infusión i.v., pero no a las 72 horas post-infusión. La infusión i.v. de E. coli en dosis de 2x1010 UFC durante 8 horas en animales anestesiados y resucitados con Ringer lactato (RL) 5 ml/kg/h. al principio del experimento, y RL 18-35 ml/kg/hr hacia el final del experimento, se asocia con 384 01-SEPSIS copia 18/4/06 10:13 Página 385 CAPÍTULO 36: MODELOS EXPERIMENTALES DE SEPSIS una respuesta hiperdinámica caracterizada por taquicardia, hipotensión y aumento del gasto cardíaco. Otros cambios encontrados fueron leucopenia, trombopenia, acidosis e hipoxemia. También se observa liberación de proteasas (elastasa, catepsina, colagenasa), activación del complejo terminal del complemento y activación de C3, y signos bioquímicos de coagulación intravascular diseminada. El modelo se acompaña de necrosis tubular aguda, hepatocitolisis y colestasis. El hígado, pulmón, adrenales e intestino delgado presentan en el examen histológico edema, hemorragia y signos de coagulación intravascular. Si la dosis administrada de E coli es menor y durante un período de tiempo de infusión más corto (5x108 UFC/kg durante 2 horas), se observa, en comparación con el modelo utilizando una dosis mayor, una menor hipotensión y un menor aumento del gasto cardíaco. Los cambios bioquímicos y morfológicos, y en la función de los órganos son menos marcados. Con el objeto de estudiar el efecto sobre la mortalidad de intervenciones farmacológicas, se ha diseñado un modelo subcrónico consistente en la administración de E coli (2x109 UFC/kg i.v.) durante 2 horas, retornando el animal a su jaula, donde continua intubado, recibiendo fluidos y soporte ventilatorio si se requiere, durante un período de observación de 72 horas. La mortalidad de este modelo es elevada, en torno al 80-90%. Con el objeto de simular la situación clínica en la que el paciente puede sufrir repetidos episodios de bacteriemia, se ha diseñado un modelo subcrónico en el que el animal recibe 3 dosis de E. coli (1x108 UFC/kg. el primero, seguido de dos administraciones de 5x107 UFC/kg) cada 24 horas. Este modelo se asocia con una mortalidad del 50-60%, menor y más tardía a la asociada a la dosis única mayor. En resumen, el modelo agudo de bacteriemia en primates es adecuado para el estudio de cambios hemodinámicos asociados al shock séptico. El modelo subcrónico es pertinente para el estudio de terapias que tengan un impacto sobre la mortalidad, así como para el análisis de cambios bioquímicos y morfológicos, que requieren un mayor período de tiempo para su desarrollo. 5. MODELOS DE PERITONITIS 5.1. Peritonitis inducida mediante implantación de bacterias vivas o material fecal Otro modelo experimental de sepsis consiste en la administración i.p. de bacterias vivas o material fecal. La inoculación fecal de ratas produce una respuesta hipermetabólica y es letal durante los siguientes 5 días [36]. La administración i.p. de bacterias vivas en cultivo puro o con un adyuvante produce bacteriemia. Sin embargo, de la misma forma que la endotoxinemia, en este modelo el huésped no tiene oportunidad de localizar la infección y desarrollar una respuesta completa compensatoria. Se puede inducir peritonitis mediante la implantación de cápsulas de gelatina que contienen sulfato de bario y heces. El sulfato de bario es un irritante que aumenta la respuesta inducida por las bacterias. Este modelo se asocia con una elevada mortalidad a las 72 horas [37]. La peritonitis en perros inducida mediante la implantación de un coágulo infectado se realiza mediante la colocación en el peritoneo de un coágulo de fibrina que contiene bacterias gramnegativas. El animal puede ser mantenido despierto durante días, sometido a tratamiento antibiótico y a resucitación con fluidos. La respuesta cardiovascular consiste en hipotensión, disminución del gasto cardíaco y resistencia vascular sistémica normal, que evoluciona hacia una situación de aumento del gasto cardíaco, normotensión y disminución de la resistencia vascular. La fracción de eyección del ventrículo izquierdo disminuye tras la implantación del coágulo, alcanzando un mínimo al día 2-3, para luego nomalizarse hacia el día 7. El modelo permite el estudio de la respuesta de la función cardiovascular a diferentes dosis del estímulo séptico y a diferentes intervenciones terapéuticas [38-40]. 5.2. Modelo de ligadura y punción del ciego La ligadura del ciego produce una peritonitis debido a necrosis del ciego. Sin embargo, estudios posteriores [41, 42] demostraron que las ratas forman en torno al área necrótica un absceso tabicado que toleran considerablemente bien, sin mostrar mortalidad en períodos de seguimiento de hasta un mes. La punción del ciego antes de retornar el intestino a la cavidad permite el paso de flora intestinal al peritoneo de una forma continua, dando lugar a una peritonitis por un mecanismo similar al que presentan los enfermos con perforación intestinal. El modelo es, pues, de gran relevancia clínica, y presenta una mortalidad fácil de manipular variando el tamaño de las perforaciones intestinales. Estos animales presentan bacteriemia y, debido a la naturaleza del insulto, tienen tiempo de desarrollar una respuesta. Se observa una respuesta hiperdinámica durante las primeras 12 horas tras la LPC, que evoluciona a un estado hipodinámico hacia la hora 16-24, presentando hiperlactatemia, hipoglucemia, y una mortalidad del 95% a las 72 horas. 385 01-SEPSIS copia 18/4/06 10:13 Página 386 SEPSIS GRAVE El modelo es de gran utilidad para estudiar cambios metabólicos y hemodinámicos de la sepsis, así como para analizar cambios en la mortalidad inducidos por diversos tratamientos. 6. MODELOS QUE RECIBEN TRATAMIENTO Para optimizar los modelos de sepsis es fundamental considerar si el animal es tratado de forma similar a un paciente, incluyendo la reposición de volumen, la antibioterapia y el tratamiento quirúrgico. La reposición de volumen es esencial para mantener la circulación y el funcionamiento de los órganos. En los modelos de endotoxemia, la fluidoterapia modifica la supervivencia y las características hemodinámicas, y en los modelos con perforación influye de manera significativa en la respuesta inmunológica [43-45]. En la mayoría de los estudios de LPC en ratas se administra un bolo único o bolos repetidos de salino fisiológico 30-60 ml/kg. por vía subcutánea [4650]. Para remedar de forma más precisa la situación clínica, en algunos modelos se administra una infusión continua tras el bolo inicial [51-54]. En los animales grandes se puede administrar una dosis de fluidos fija [55-57] o ajustar la dosis de manera individual [58-61]. La ausencia de fluidoterapia en los modelos de sepsis causa interacciones serias entre la sepsis y el shock hipovolémico subsiguiente. La fisiopatología y la función inmune varían significativamente si se administra o no fluidoterapia [62]. A pesar de ello, algunos autores evitan la administración de fluidos para controlar mejor las condiciones experimentales, aunque esto ponga en peligro la validez de los resultados [63]. La administración de antibióticos se puede hacer con dos objetivos: comprobar la eficacia de los mismos en el desarrollo de la sepsis [64-66] y hacer el modelo más clínicamente relevante [67-71]. El diseño experimental en un modelo tratado con fluidos y antibióticos sirve de guía para el diseño de ensayos clínicos posteriores y así conseguir resultados más válidos que cuando se emplean nuevas estrategias en animales no tratados. La intervención quirúrgica es una parte fundamental del tratamiento de la sepsis. Por eso, algunos modelos consisten en un estímulo séptico acompañado de un tratamiento quirúrgico, que consiste en la excisión quirúrgica del foco infeccioso y el lavado peritoneal tras LPC [72-75]. 7. APORTACIÓN DE LOS MODELOS PRECLÍNICOS DE SEPSIS AL CONOCIMIENTO DE LA SEPSIS HUMANA Los modelos pre-clínicos de sepsis han contribuido definitivamente al conocimiento de numerosos aspectos de la sepsis humana. No se pueden revisar aquí de forma exhaustiva todos los conocimientos sobre la sepsis que están originados en el estudio de modelos animales, sino sólo aquellos que son más relevantes, particularmente algunos de los que han conducido al diseño de ensayos clínicos. 7.1. Tratamientos anti-inflamatorios Como es sabido, en casi todos los ensayos clínicos sobre terapias anti-inflamatorias en humanos (inhibidores de la ciclo-oxigenasa, antagonistas de la IL-1, anticuerpos anti-TNF, antagonistas de la histamina, etc.) se encuentra en pequeño pero no significativo efecto beneficioso asociado a la intervención. Sólo analizando todos los estudios de forma conjunta se encuentra que las diferentes intervenciones meta-analizadas se asocian con un efecto estadísticamente significativo sobre la mortalidad [76-79]. El diseño de estos ensayos clínicos estuvo basado en estudios pre-clínicos en los que se demostraba el papel central de estas moléculas en la respuesta del huésped a la infección, y en el hallazgo de que intervenciones que atenúan esta respuesta inflamatoria se asocian con una mejor supervivencia. Nosotros hemos revisado todos los estudios realizados en modelos experimentales de sepsis que analizaron los efectos de terapias anti-TNF. Este análisis ha resultado de gran interés, pues permite identificar en esos estudios preclínicos áreas de eficacia que fueron posteriormente encontradas en los ensayos clínicos. Tal es el caso de la mayor eficacia del tratamiento anti-TNF en infecciones bacterianas gramnegativas en comparación con infecciones grampositivas [80, 81]. Otro hallazgo de interés [80] fue que, si bien los estudios pre-clínicos que estudian los efectos de anticuerpos antiTNF demuestran eficacia, aquellos en los que se utilizan animales manipulados genéticamente (como animales deficientes en el gen del TNF, deficientes en el receptor soluble del TNF, o deficientes en el receptor del TNF) no encontraron efecto protector (la mortalidad en el grupo deficiente no era inferior a la del grupo normal). Este hallazgo recuerda el resultado de que en los ensayos clínicos en que se utilizaron dosis elevadas de receptores solubles del TNF la mortalidad empeoró respecto al grupo control [76]. Asimismo, hemos encontrado que el tratamiento anti-TNF está en relación con la mortalidad del grupo control: si la mortalidad es inferior al 50%, el tratamiento produce daño; si la mortalidad es superior al 50%, el tratamiento produ- 386 01-SEPSIS copia 18/4/06 10:13 Página 387 CAPÍTULO 36: MODELOS EXPERIMENTALES DE SEPSIS ce beneficio [80]. Este hallazgo también ha sido encontrado en ensayos clínicos humanos. Hay por lo menos tres tratamientos probados en ensayos clínicos en humanos cuyo efecto sobre la mortalidad está en relación con el efecto del tratamiento: el tratamiento con el antagonista del receptor de la IL-1, con proteína C activada y con anticuerpos monoclonales anti-TNF [81-84]. 7.2. Tratamientos anticoagulantes Estudios en animales y en humanos demostraron que la sepsis se acompaña de un estado sistémico procoagulante, sentando las bases para la hipótesis de que la inhibición de la coagulación en la sepsis humana puede asociarse con una mejor supervivencia [85-91]. El efecto de la terapia anticoagulante en la sepsis grave ha sido estudiada en ensayos clínicos que han investigado el efecto de la administración de los tres anticoagulantes endógenos fisiológicos (la antitrombina III, la proteína C activada [PCA] y el inhibidor de la vía del factor tisular [TFPI]) [84, 89]. Como es conocido, sólo el tratamiento con PCA demostró eficacia, con un NNT de 16 para salvar una vida en la población de estudio, y un NNT de aproximadamente 6 para salvar una vida en aquellos pacientes de mayor gravedad de acuerdo con el número de órganos en disfunción o la puntuación APACHE II (que son aquellos para los que existe aprobación en Norteamérica y en Europa). 7.3. Tratamientos hemodinámicos El estudio de los mecanismos de hipotensión en la sepsis experimental ha permitido identificar el papel central de la inducción de la óxido nítrico (NO) sintasa inducible (iNOS) en la hipotensión inducida por la endotoxina o por la sepsis. Mientras que el NO liberado en condiciones fisiológicas por la NO sintasa constitutiva (cNOS) resulta necesario para mantener una homeostasis normal en el huésped, el aumento de la expresión de iNOS en la sepsis conduce, entre otros cambios, a una vasodilatación excesiva y a daño en la función celular mediante la formación de peroxinitrito, al reaccionar el NO con el radical superóxido [92-99]. Un ensayo clínico en fase II sobre los efectos de la L-N-monometil-arginina (LNMMA) en pacientes con shock séptico demostró que esta intervención se asociaba con una mayor proporción de enfermos en los que el shock se resuelve a las 72 horas. En base a estos resultados esperanzadores, se diseño un ensayo clínico en fase III para analizar los efectos de esta intervención sobre la mortalidad [100]. Probablemente debido a cambios en el protocolo, que permitían aumentar la administración de LNMMA a dosis mayores y de forma más rápida, se encontró que el tratamiento se asociaba de hecho a una mayor mortalidad. Posteriormente se encontró en estudios preclínicos que la inhibición selectiva de la iNOS, respetando la acción de la cNOS, mediante la determinados agentes que presentan una mayor afinidad por la iNOS que por la cNOS, se asocia a una mejor superviviencia en la sepsis. Sería de gran interés probar esta hipótesis en pacientes con sepsis [94, 95]. 7.4. Tratamiento ventilatorio Los modelos de daño pulmonar agudo han permitido describir hace años el concepto de que el pulmón sufre un daño inflamatorio cuando es sometido a un estrés cíclico inducido por el uso de volúmenes corrientes elevados [101, 102]. Estudios posteriores encontraron que bajo estas condiciones ventilatorias se induce una situación de inflamación sistémica. Estos conocimientos pre-clinicos sentaron las bases para el diseño de un ensayo clínico que comparara el uso de dos volúmenes corrientes en pacientes con síndrome de distrés respiratorio agudo o daño pulmonar agudo. Este estudio encontró una mayor supervivencia en los enfermos ventilados con volúmenes corrientes bajos [103]. Interesantemente, ambos grupos no se diferenciaron en el deterioro de la oxigenación, sino en la duración del fracaso de órganos no pulmonares y en la duración del shock. Estos conocimientos han conducido a la elaboración de recomendaciones sobre pautas ventilatorias en pacientes con sepsis que potencialmente minimicen el desarrollo de disfunción multiorgánica y mejoren la supervivencia. 8. CONCLUSIÓN El avance en el conocimiento de la sepsis y de terapias eficacias ha sido posible sólo gracias al desarrollo de modelos pre-clínicos de sepsis [104, 105]. Ningún modelo reproduce en todos sus aspectos a la sepsis humana. Sin embargo, cada modelo experimental permite estudiar al menos los aspectos de la sepsis humana que el animal reproduce. Aun cuando todo los modelos presentan limitaciones importantes, es sorprendente la contribución que han hecho al conocimiento de aspectos fisiopatológicos y terapéuticos de la sepsis humana. Revisiones sistemáticas de estudios en animales han permitido alcanzar conclusiones que se asemejan a los resultados de ensayos clínicos. 387 01-SEPSIS copia 18/4/06 10:13 Página 388 SEPSIS GRAVE Las recomendaciones para el tratamiento de la sepsis grave están basadas en ensayos clínicos que fueron diseñados en base a un gran cuerpo de conocimiento procedente de estudios pre-clínicos. El estudio de la sepsis en modelo pre-clínicos continúa siendo extraordinariamente necesario para avanzar en el conocimiento de la biología de la sepsis humana y en el diseño de estrategias terapéuticas eficaces. 9. BIBLIOGRAFÍA 1. Fish RE, Burns AH, Lang CH, Spitzer JA. 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El caso de la sepsis no es una excepción; sin embargo, la historia de los ensayos ECA en pacientes con sepsis está repleta de controversias cuando no de verdaderas decepciones [1]. Baste recordar el caso de las megadosis de corticoides en el shock séptico [2], ampliamente utilizados en una época y abandonados en la actualidad, el famoso caso de los anticuerpos anti-endotoxina [3], que nunca llegaron a utilizarse en la clínica, o la plétora de ensayos fracasados con inhibidores de la cascada inflamatoria [4, 5]. Las causas de estos fracasos se encuentran frecuentemente en la complejidad de los modelos fisiopatológicos de la sepsis y en la dificultad de extrapolar los resultados de la investigación animal a pacientes reales [4]. Otras veces, sin embargo, el problema estriba en un diseño o un análisis inadecuado del ensayo [6]. En este capítulo pretendemos revisar los aspectos esenciales que afectan a la validez y aplicabilidad de los resultados de los ensayos clínicos, con especial énfasis en los ensayos realizados en pacientes con sepsis. El lector familiarizado con el diseño de ensayos clínicos en general puede obviar la siguiente sección y pasar directamente a la sección 3. 2. ESTRUCTURA BÁSICA DE UN ECA El conocimiento de la estructura básica de un ECA ayuda a identificar los puntos vulnerables del diseño que pueden comprometer la validez del mismo. Partiremos de la estructura de un ECA paralelo (figura 1). El primer paso consiste en definir de forma precisa la pregunta de investigación. Una pregunta bien formulada contiene al menos 3 componentes, claramente identificables: la intervención (el tratamiento activo que se va a aplicar), la población en la que se va a aplicar (por ejemplo pacientes con shock séptico o con sepsis meningocócica), y el desenlace clínico con el que vamos a decidir si la intervención realmente funciona (por ejemplo, mortalidad a los 28 días o necesidad de ventilación mecánica). Estos 3 componentes se identifican fácilmente con el acrónimo PIO (Paciente / Intervención / Outcome –desenlace clínico en inglés). El siguiente paso consiste en seleccionar una población de pacientes adecuada para responder a la pregunta de investigación, mediante la definición de unos criterios estrictos de inclusión y exclusión. Por ejemplo, si el desenlace elegido es la mortalidad a largo plazo, no sería adecuado incluir pacientes moribundos, que complicarían la interpretación de los resultados. De forma similar, si el fármaco en estudio aumenta el riesgo de sufrir hemorragias, no sería ético incluir pacientes propensos al sangrado. La existencia de estos criterios de inclusión y exclusión hace que la población de pacientes no sea una muestra representativa, lo que puede limitar la validez externa del estudio. Por ejemplo, la exclusión de pacientes ancianos o diabéticos puede comprometer la capacidad de generalizar los resultados a estos grupos de pacientes. Estas exclusiones, realizadas antes de la aleatorización, no comprometen, sin embargo la validez interna del estudio. A los pacientes que cumplen criterios de inclusión -y que aceptan participar en el estudio- se les asigna de forma aleatoria a recibir el tratamiento activo (grupo experimental) o a no recibirlo (grupo control). Gracias al azar, si el número de pacientes es suficientemente amplio, se espera que los factores pronósticos (tanto conocidos como desconocidos) se distribuyan de forma equilibrada entre los 2 grupos, haciéndolos comparables. Sin embargo, cuando el número de 393 01-SEPSIS copia 18/4/06 10:13 Página 394 SEPSIS GRAVE Pregunta Primaria Pregunta mal definida (PIO) Criterios de inclusión/exclusión Exclusiones pre-aleatorización ¿Verdadera aleatorización? Asignación aleatoria Grupos no comparables Grupo experimental Grupo control (placebo) Resultados Resultados Enmascaramiento Exclusiones post-aleatorización Co-intervención Figura 1. pacientes incluido en el ECA es reducido, es frecuente que se produzcan desequilibrios entre los dos grupos. Ello obliga a sopesar en qué medida el efecto detectado se debe al tratamiento recibido o al diferente perfil pronóstico de los 2 grupos. A efectos de asegurar dicha comparabilidad, y dado que un tratamiento sin actividad terapéutica intrínseca puede tener un efecto (efecto placebo), el grupo control suele recibir un fármaco inactivo (habitualmente añadido al tratamiento habitual). En este caso, se dice que el ECA es controlado con placebo. La aleatorización es el punto clave del ECA, ya que previene el sesgo de selección, que aparece de forma sistemática en los estudios observacionales. En éstos últimos, el grupo de expuestos y no expuestos no son comparables en cuanto a factores pronósticos, por lo que resulta difícil decidir -incluso con el uso de técnicas estadísticas sofisticadas- qué parte de las diferencias observadas se deben al tratamiento y qué parte son, sencillamente, el resultado de las diferencias de partida entre el grupo experimental y el grupo control. Para que exista verdadera aleatorización, el investigador debe ser incapaz de adivinar si el siguiente paciente iría asignado al grupo experimental o al grupo control. De esta forma se pretende que los criterios de inclusión-exclusión se apliquen de la misma manera en todos los pacientes, sin favorecer inconscientemente a ninguno de ellos. Ello se consigue mediante la ocultación de la secuencia de aleatorización (OSA), por ejemplo mediante el uso de sobres opacos sellados o mediante el establecimiento de una central de aleatorización que indica al investigador (telefónicamente o por un sistema informático) el lote que debe usar en cada paciente individual. Diversos estudios han demostrado que los ECA que no informan del método con el que se ha ocultado de la secuencia de aleatorización sobreestiman el efecto en aproximadamente un 30% [7, 8]. Una vez aleatorizados, los pacientes reciben el tratamiento activo o el control. Siempre que sea posible, el tratamiento activo y el placebo tienen el mismo aspecto, de forma que el grupo al que pertenece el paciente queda oculto, tanto para el investigador como para el paciente (“doble ciego”). Con este enmascaramiento se pretende prevenir tanto el sesgo de medición (el efecto se mide igual en los dos grupos) como la cointervención (los dos grupos reciben el mismo tratamiento al margen del tratamiento experimental). Es importante no confundir la OSA (concealled randomization) con el enmascaramiento (blinding). La OSA actúa previamente a la aleatorización y previene el sesgo de selección, mientras que el enmascaramiento previene el sesgo de medición (y la cointervención). Diversos estudios sugieren que el impacto del doble ciego es menor que el de la OSA, de forma que, en su conjunto, los estudios que no son “doble ciego” sobreestiman el efecto en alrededor del 15% [7, 8]. 394 01-SEPSIS copia 18/4/06 10:13 Página 395 CAPÍTULO 37: DISEÑO DE ENSAYOS CLÍNICOS SOBRE EL TRATAMIENTO DE LA SEPSIS: CUESTIONES METODOLÓGICAS Una vez aleatorizados los pacientes, pueden presentarse problemas que dificultan la interpretación del estudio. Por ejemplo, puede que los pacientes del grupo experimental no reciban realmente el tratamiento (mal cumplimiento), o que los pacientes del grupo control reciban el tratamiento experimental (contaminación). Otras veces se incluye (inapropiadamente) en el estudio a pacientes que realmente no cumplían criterios de inclusión (violación del protocolo). Asimismo es posible que los pacientes se pierdan en el seguimiento, lo que nos impide medir de forma adecuada la frecuencia del desenlace clínico. A diferencia de las exclusiones “pre-aleatorización”, las exclusiones “post-aleatorización” pueden comprometer la validez interna del estudio. Por ejemplo, los pacientes no cumplidores suelen presentar un peor pronóstico a priori que los pacientes que reciben el tratamiento (ya sea éste el tratamiento activo o el placebo). Por ello, si se excluyen del análisis a los pacientes no cumplidores (“análisis por protocolo”), desaparece la garantía de que los dos grupos sean realmente comparables. La posición más extendida aconseja que el análisis se haga “por intención de tratar”, es decir, que se analicen todos los pacientes que fueron aleatorizados, sin exclusiones, en el grupo al que fueron asignados inicialmente, independientemente de si recibieron o no el tratamiento, de que hubiera o no violación del protocolo, o de que haya fallado o no el seguimiento [9]. Aunque en ocasiones puede parecer ilógico, el análisis por intención de tratar tiene dos claras ventajas. En primer lugar, esta estrategia es más coherente con la vida real, donde el no cumplimiento o las violaciones del protocolo son habituales. Y segundo, y más importante, el análisis por intención de tratar tiende a preservar la comparabilidad de los dos grupos. En lo que resta de este capítulo retomaremos estos puntos clave dentro del marco de los ensayos clínicos en pacientes con sepsis. El lector interesado puede ampliar estos aspectos en la bibliografía recomendada al final de este capítulo. 3. POBLACIÓN DE ESTUDIO En los últimos 15 años la mayoría de los ensayos clínicos en pacientes con sepsis se han apoyado en las definiciones del American College of Chest Physicians / Society of Critical Care Medicine (ACCP / SICM) [10]. Estas definiciones han sido útiles para homogeneizar la nomenclatura y hacer comparables los diversos estudios; sin embargo, su utilización como criterio único para seleccionar pacientes en ensayos clínicos es probablemente inadecuada. En efecto, una primera característica que debe cumplir la población a estudio es que tenga un nivel apropiado de gravedad [11]. Como ejemplo hipotético, imaginemos un ensayo clínico en pacientes con sepsis de amplio espectro, en el que 200 pacientes son asignados al grupo experimental y 200 al grupo control (figura 2). La mortalidad basal de los P = 0,047 70% 60% No tratados 60% Tratados 50% 40% 30% P = 0,067 45% 36% 27% P = 0,645 20% 12% 10% 9% 0% Todos (n=400) Alto riesgo (n=200) Figura 2. 395 Bajo riesgo (n=200) 01-SEPSIS copia 18/4/06 10:13 Página 396 SEPSIS GRAVE pacientes es del 36%, y el tratamiento reduce la mortalidad en un 25% (Riesgo relativo 0,75). Como se puede ver en la figura 2, ello supone una reducción absoluta del riesgo del 9%, lo que significa que hay que tratar a unos 11 pacientes (1/0,09) para evitar una muerte. Desgraciadamente, la P no alcanza la significación estadística (P = 0,067), con lo que el ensayo no resulta concluyente. Supongamos ahora que esa población en estudio está formada por 200 de pacientes de alto riesgo (con una mortalidad basal del 60%) y 200 pacientes de bajo riesgo (con una mortalidad basal del 12%). En el grupo de alto riesgo, la mortalidad tras el tratamiento se reduce al 45% (0,60 x 0,75). La reducción absoluta del riesgo es ahora del 15%, lo que supone que basta con tratar a 7 personas para evitar una muerte (1/0,15), y esta asociación es estadísticamente significativa (P = 0,047). Por lo tanto, el efecto neto de la ampliación de la muestra con 200 pacientes de bajo riesgo (por ejemplo para hacerla más “representativa”) ha sido la introducción de “ruido”, con la consiguiente reducción de la potencia estadística del estudio, y la conversión del estudio en un ensayo no concluyente. En el otro extremo, los pacientes demasiado graves es difícil que se puedan beneficiar de cualquier tratamiento, por lo que constituyen otra fuente de “ruido” que puede enmascarar la efectividad del tratamiento. Por ejemplo, en el estudio PROWESS [12], tras la inclusión de 720 pacientes, los investigadores decidieron (apropiadamente) cambiar los criterios de reclutamiento al objeto de excluir pacientes con alta probabilidad de morir por causas no directamente relacionadas con la sepsis. En concordancia con las consideraciones anteriores, un grupo de expertos reunido por el Medical Research Council británico para promover unos mejores diseños de los ensayos clínicos en pacientes con sepsis [1] recomienda que los criterios de inclusión no se basen exclusivamente en la definición de sepsis del ACCP / SICM, por 2 razones básicas (tabla I): a) La primera es que los pacientes incluidos en los ECA deben tener un riesgo apreciable de presentar el evento diana, y este alto riesgo no se asegura con una población heterogénea de enfermos, con pronósticos diversos, que se agrupan tras la definición de sepsis. b) La segunda es que los pacientes deben ser especialmente proclives a beneficiarse del nuevo tratamiento. Por ejemplo, si se está ensayando un fármaco que interfiere en la síntesis de la pared bacteriana de los bacilos gram negativos, no sería lógico seleccionar pacientes con sospecha de sepsis estafilocóccica. De igual manera, una rotura de cuerdas tendinosas secundaria a una endocarditis no se va a resolver con un tratamiento con proteína C activada, por mucho que el paciente cumpla criterios de sepsis. 4. DESENLACE CLÍNICO ESTUDIADO Como regla general, los ensayos útiles para la toma de decisiones clínicas miden la efectividad del tratamiento mediante verdaderos desenlaces clínicos (outcomes), como la mortalidad, la calidad de vida o los días de hospitalización. Los ensayos basados en desenlaces intermedios como la temperatura [13], o el número de neutrófilos en el hemograma [14, 15], son importantes para el investigador interesado en ampliar las fronteras del conocimiento, pero no son directamente útiles para el clínico. Tabla I. Recomendaciones del grupo de trabajo del MRC sobre ensayos clínicos en pacientes con sepsis [1] 1. La inclusión de pacientes en el ensayo no debe apoyarse exclusivamente en las definiciones del American College of Chest Physicians / Society of Critical Care Medicine. Los criterios de entrada deben basarse en 3 principios: (a) Todos los pacientes deben tener infección; (b) Debe haber evidencia de un proceso patológico que represente una diana biológicamente plausible para la intervención; (c) Los pacientes deben caer en una categoría adecuada de gravedad (generalmente sepsis grave). 2. Los investigadores deben usar un sistema de puntuación de disfunción orgánica validado. 3. El desenlace primario debe ser en general la mortalidad, aunque bajo determinadas circunstancias se pueden considerar como puntos diana primarios la morbilidad. Independientemente del desenlace elegido, el seguimiento debe prolongarse durante más de 90 días. 4. El tamaño muestral debe basarse en una estimación realista del tamaño de efecto, basado en el conocimiento de la población en riesgo. 5. Sólo se deben examinar unos pocos subgrupos, basados en variables presentes antes de la aleatorización. 396 01-SEPSIS copia 18/4/06 10:13 Página 397 CAPÍTULO 37: DISEÑO DE ENSAYOS CLÍNICOS SOBRE EL TRATAMIENTO DE LA SEPSIS: CUESTIONES METODOLÓGICAS En ocasiones, un desenlace intermedio es un claro sustituto del desenlace final. Por ejemplo, el control de la hipertensión arterial puede considerarse como un sustituto de la morbilidad cardiovascular. Sin embargo, para que un desenlace intermedio sea un sustituto válido del desenlace final – y por tanto, sea potencialmente útil para la toma de decisiones en clínica- se deben cumplir varios requisitos [16]: (1) debe haber una asociación fuerte y consistente entre el desenlace sustitutivo y el desenlace clínico; (2) debe existir clara evidencia de que una mejora en el desenlace sustitutivo (con fármacos de la misma clase y fármacos de otras clases) conlleva una mejora en el desenlace clínico. El comité de expertos del MRC [1] (tabla I) concluyó que el desenlace primario en los ensayos clínicos en sepsis debe ser, en general, la mortalidad, aunque bajo determinadas circunstancias se puede considerar como resultado final primario la morbilidad. Independientemente del desenlace elegido, el seguimiento debe prolongarse durante más de 90 días. Cuando la reducción de eventos es pequeña, la demostración de diferencias estadísticamente significativas entre los grupos experimental y control requiere tamaños muestrales excesivamente grandes. Frecuentemente se recurre en estos casos a desenlaces clínicos agregados (composite end-points), como la aparición de muerte o fracaso renal. Desgraciadamente, con demasiada frecuencia, el aumento de la potencia va acompañado por una mayor dificultad en la interpretación de los resultados [17]. 5. ANÁLISIS POR INTENCIÓN DE TRATAR Como se dijo más arriba, al objeto de preservar el efecto de la aleatorización (es decir, la comparabilidad inicial de los dos grupos) en general se aconseja realizar un análisis por intención de tratar. Como ejemplo, en el estudio PROWESS [12] se aleatorizaron 1.728 pacientes para recibir el tratamiento experimental (n = 871) o un placebo (n = 857). Sin embargo, 38 pacientes no recibieron el tratamiento previsto. En el grupo experimental, 14 pacientes cumplían algún criterio de exclusión, 4 pacientes estaban moribundos antes de que se pudiera iniciar la infusión del fármaco y 3 pacientes retiraron el consentimiento. En el grupo placebo, 15 de los pacientes no cumplían realmente criterios de inclusión y 2 pacientes estaban moribundos antes de iniciar la infusión. Uno de los pacientes del grupo experimental que no recibió el tratamiento se perdió en el seguimiento. Utilizando un criterio de análisis en la peor de las situaciones posibles para el grupo experimental (worst case analysis), los autores consideraron a este paciente como fallecido. A los 28 días fallecieron 216 pacientes asignados al grupo experimental (incluido el paciente perdido en el seguimiento) y 268 del grupo control. Los resultados del análisis por protocolo y por intención de tratar se presentan en la tabla II. Obsérvese que en el primer caso, el denominador del riesgo está formado por los pacientes que reciben el tratamiento, mientras que en el análisis por intención de tratar el denominador lo constituyen todos los pacientes aleatorizados, hayan recibido o no el tratamiento. En el caso del estudio PROWESS, los dos tipos de análisis ofrecen resultados concordantes. Cuando los dos tipos de análisis ofrecen resultados discordantes, debe examinarse con detalle la posible asociación entre las exclusiones post-aleatorización y el grupo asignado y, en último caso, recurrir a un análisis de sensibilidad para delimitar el impacto de estas exclusiones [9]. 6. ANÁLISIS DE SUBGRUPOS Los ensayos clínicos aportan información sobre la efectividad promedio del tratamiento en los pacientes estudiados. Sin embargo, es razonable pensar que el efecto del tratamiento no es el mismo en todos los pacientes. Por ello, resulta intuitivo estratificar los resultados por subgrupos (hombres/mujeres, diabéticos/no diabéticos, diferentes grupos de edad, etc.), con el objetivo de clarificar la heterogeneidad de efectos y facilitar la extrapolación de los resultados a un paciente concreto. Tabla II. Concordancia en los análisis por intención de tratar y por protocolo Mortalidad en el estudio PROWESS [12] Grupo control Grupo experimental P Análisis por protocolo 259/840 (30,8%) 209/849* (24,7%) 0,005 Análisis por intención de tratar 268/857 (31,3%) 216/871 (24,8%) 0,003 * Se ha excluido la pérdida en el seguimiento 397 01-SEPSIS copia 18/4/06 10:13 Página 398 SEPSIS GRAVE Desgraciadamente, el análisis de subgrupos es una práctica peligrosa, y los lectores de ensayos clínicos no siempre somos conscientes del riesgo de falsos positivos (y falsos negativos) cuando se analizan los resultados en subgrupos [18]. Son muchas las publicaciones que han advertido de los riesgos de esta práctica y han dado orientaciones generales para interpretar los resultados de los análisis de subgrupos. Las más conocidas son, probablemente las de Andrew Oxman [1] (tabla III): Dichas orientaciones señalan el requisito de que los subgrupos se hayan especificado con antelación a la realización del ensayo. Si los subgrupos se forman una vez obtenidos los resultados, la probabilidad de que alguno de los “efectos de subgrupo” se deba al azar (error de tipo I) aumenta. En segundo lugar, los subgrupos deben formarse a partir de las características presentes antes de la asignación aleatoria. Si comparamos el efecto del tratamiento en subgrupos según la respuesta al tratamiento (por ejemplo pacientes respondedores o cumplidores), los grupos no serán ya comparables, se pierde el efecto de la aleatorización y podemos introducir un sesgo a favor del tratamiento experimental. En ocasiones, el subgrupo al que pertenece el paciente no es conocido en el momento de la aleatorización; por ejemplo, en un ensayo de corticoides en pacientes con sepsis, no es posible determinar si el paciente tiene o no insuficiencia suprarrenal en el momento de la aleatorización [19]. Sin embargo, ello no compromete la validez del estudio si se realiza el oportuno análisis estratificado, estudiando el efecto separadamente en pacientes con y sin insuficiencia suprarenal relativa. En tercer lugar, para poder afirmar que existe un efecto diferencial en un subgrupo de pacientes es necesario que realmente existan diferencias entre los grupos. Esto, que parece una perogrullada se olvida frecuentemente cuando el análisis de subgrupos se basa exclusivamente en la comparación de la P estadística [20, 21]. En efecto, la P no depende solamente de la magnitud del efecto. Así, la existencia de una P no significativa en un subgrupo puede deberse tanto a una falta de efecto en ese subgrupo como a una insuficiente potencia estadística del estudio. Es por tanto necesario demostrar que el efecto es realmente distinto en los distintos subgrupos, es decir, que existe heterogeneidad estadística. Como ejemplo (figura 3), en el estudio PROWESS [12], el uso de proteína C activada redujo el riesgo de muerte en los pacientes con sepsis de origen pulmonar (RR = 0,75; IC 95% 0,61-0,91; P = 0,0047), mientras que no mostró beneficios en la infección intra-abdominal (RR 0,91; IC 95%: 0,65-1,26; P = 0,5618). Una lectura poco cuidadosa podría sugerir que el tratamiento experimental es efectivo en pacientes con sepsis de origen pulmonar e ineficaz en pacientes con sepsis de origen abdominal. Un examen cuidadoso muestra, sin embargo, un gran solapamiento entre ambos intervalos de confianza. Y un test de heterogeneidad muestra una P de 0,3299 (no significativa). Por lo tanto, no se puede afirmar que exista un efecto de subgrupo. 7. COINTERVENCIÓN Los pacientes con sepsis requieren la aplicación de un gran número de medidas terapéuticas y de sostén, además del tratamiento experimental. Ello hace a los ensayos en sepsis especialmente propensos a la posibilidad de que se realice un esfuerzo terapéutico distinto (al margen de la intervención en estudio). De esta forma, los 2 grupos que inicialmente eran comparables, pueden hacerse progresivamente divergentes conforme avanza el ensayo debido a que en un grupo se realiza un mayor esfuerzo terapéutico que en otro. Por ejemplo, Sprung y col. [22] han comunicado que un 22% de los enfermos incluidos en un ensayo multicéntrico de sepsis recibieron limitación de esfuerzo terapéutico, con una mortalidad hospitalaria del 97%. Si esta limitación de esfuerzo terapéutico no fuera uniforme en los dos grupos, se Tabla III. ¿Son reales las diferencias entre subgrupos? 1. ¿Es la magnitud de las diferencias clínicamente importante? 2. ¿Es la diferencia estadísticamente significativa? 3. ¿La hipótesis es previa o posterior al análisis? 4. ¿El análisis de subgrupos es uno de un pequeño grupo de hipótesis contrastadas? 5. ¿Las diferencias eran intra o entre estudios? 6. ¿Eran las diferencias consistentes entre los diferentes estudios? 7. ¿Existe evidencia indirecta que apoye la hipotética diferencia? 398 01-SEPSIS copia 18/4/06 10:13 Página 399 CAPÍTULO 37: DISEÑO DE ENSAYOS CLÍNICOS SOBRE EL TRATAMIENTO DE LA SEPSIS: CUESTIONES METODOLÓGICAS 0,91 (0,65 - 1,26) Intra-abdominal 0,75 (0,61 - 0,91) Pulmonar 0,5 ? 2 Riesgo Relativo Figura 3. estaría introduciendo un sesgo en la estimación del efecto. Este sesgo se previene habitualmente mediante 2 herramientas: (1) la protocolización rigurosa de las intervenciones que reciben los pacientes; y (2) el enmascaramiento (doble ciego), impidiendo que tanto los investigadores como el propio paciente conozcan el grupo al que han sido asignados. 8. APLICACIÓN INDIVIDUAL DE LOS RESULTADOS El paciente individual rara vez está adecuadamente representado en un ECA. Ello se debe en parte a que los ensayos se realizan en pacientes apropiados para evaluar la eficacia del tratamiento, con criterios de inclusión y exclusión estrictos, bajo condiciones controladas y con equipos de investigadores altamente motivados. Todas estas condiciones hacen que los resultados del ensayo clínico representen el efecto del tratamiento bajo condiciones óptimas (estudios de “eficacia”). En la práctica real, bajo condiciones asistenciales no siempre óptimas, con enfermos con comorbilidad (mayor propensión a los efectos adversos del tratamiento), los resultados (“efectividad” real) suelen ser inferiores. Por otro lado, el tratamiento se aplica a un paciente, con unos determinados valores y preferencias, que es exigible respetar y que pueden ser incompatibles con la aplicación vertical de la evidencia. Por todo ello, no basta disponer de un ensayo suficientemente válido que demuestre una efectividad relevante en términos de desenlaces clínicos. Para dar el salto entre los resultados del ensayo y el paciente individual es preciso estimar la relación riesgo-beneficio individual y, a ser posible, tomar en cuenta las preferencias del enfermo (tabla IV). Para ilustrar estos aspectos, partiremos de un escenario hipotético (tabla V). El estudio PROWESS ha demostrado que la proteína C activada (PCA) reduce la mortalidad a los 28 días en pacientes similares a la del escenario clínico (24,7% frente a 30,8%, P = 0,005), aunque con tendencia a aumentar la incidencia de hemorragias graves (3,5% frente a 2%, P = 0,06). Sin embargo, en el ensayo mencionado se excluyen pacientes con alto riesgo hemorrágico, y nuestra enferma (mujer, antecedentes de alcoholismo, APTT ligeramente alargado) presenta un riesgo hemorrágico mayor que el promedio de los pacientes incluidos en el estudio. El número de pacientes que hay que tratar con PCA para evitar un fallecimiento (NNT) se puede calcular como la inversa de la diferencia absoluta de riesgos entre los grupos experimental y el control (1/0,061 = 16). El riesgo hemorrágico es más difícil de calcular; sin embargo, extrapolando la experiencia de la anticoagulación crónica [23], estimamos que el riesgo de hemorragia grave es el doble que el del ensayo. En el ensayo, el número necesario para hacer daño (NNH) es de 67. Por tanto, el NNH ajustado para pacientes similares a la nuestra es de 34 (67/2)). En otras palabras, cada 34 pacientes como la nuestra tratadas con PCA provocamos 1 hemorragia grave adicional, pero evitamos 2 fallecimientos, 399 01-SEPSIS copia 18/4/06 10:13 Página 400 SEPSIS GRAVE Tabla IV. Aspectos a considerar en la aplicación individual de los resultados de un ensayo clínico 1. Circunstancias locales: recursos materiales y humanos disponibles 2. Riesgo individual: propensión individual del paciente a los efectos beneficiosos y adversos del tratamiento 3. Valores del paciente con respecto al tratamiento y a los desenlaces clínicos del mismo 4. Costes Tabla V. Escenario clínico Ingresa en la UCI una paciente de 45 años, con antecedentes de alcoholismo, con un cuadro de insuficiencia respiratoria por bronconeumonía y shock que no se remonta con la expansión plasmática. Al ingreso, la paciente está taquipneica, con 125 lpm, temperatura 38,8º C, TA 60/40 mmHg y una SpO2 del 93% con mascarilla de O2 de alto flujo. La analítica de Urgencias muestra un APTT de 45”, con un Índice de Quick del 95% y un fibrinógeno de 350 mg/dL. El hemograma (incluido el recuento plaquetario) es normal. Se inicia tratamiento antibiótico y de sostén y el clínico se plantea la posibilidad de administrar proteína C activada. que se hubieran producido sin PCA. La relación riesgo beneficio es, por tanto, claramente favorable: aunque las hemorragias producidas por el PCA fueran letales, se evitarían más fallecimientos administrando PCA que administrando placebo. Otras veces, sin embargo, la situación es más comprometida. Por ejemplo, supongamos que, en el escenario anterior, el riesgo hemorrágico de la paciente es 5 veces superior a la del ensayo (en la práctica estas situaciones de alto riesgo hemorrágico entrarían dentro de las contraindicaciones aceptadas del uso de PCA). Además, debido a las convicciones religiosas de la enferma, para ella el impacto de una hemorragia grave que requiera transfusión es casi tan grave como la muerte. En este caso, puede ayudar el cálculo del umbral de tratamiento (UA) [24], definido como: Aumento absoluto de efectos adversos x Impacto de efectos adversos UA = ————————————————————————————————————— Número absoluto de eventos prevenidos x Impacto de eventos prevenidos En la práctica, el UA no es más que un refinamiento de la tradicional “relación riesgo/beneficio”. Cuanto menor sea el umbral de acción, mejor será la relación riesgo/beneficio. Un UA mayor de 1 indica que el tratamiento tiene más probabilidades de hacer daño que de beneficiar al paciente y, por lo tanto, no debería ser administrado. De acuerdo con la paciente o su representante, asignamos al fallecimiento un impacto de 1 y a la hemorragia grave un impacto de 0,9. La reducción absoluta del riesgo = 1/NNT = 1/16 El aumento absoluto del riesgo = 1/(NNH/5) = 1/14 El umbral de acción será: 1/14 x 0,9 UA = ———————— = 1,03 1/16 x 1 En este caso, el UA es superior a 1, con lo que no podemos, de acuerdo con el riesgo individual y sus preferencias, recomendar al paciente la administración de proteína C activada. 9. BIBLIOGRAFÍA 1. Cohen J, Guyatt G, Bernard GR, Calandra T, Cook D, Elbourne D et al. New strategies for clinical trials in patients with sepsis and septic shock. Crit Care Med 2001; 29: 880-886. 2. Cronin L, Cook DJ, Carlet J, Heyland DK, King D, Lansang MA et al. Corticosteroid treatment for sepsis: a critical appraisal and meta-analysis of the literature. Crit Care Med 1995; 23: 1430-1439. 400 01-SEPSIS copia 18/4/06 10:13 Página 401 CAPÍTULO 37: DISEÑO DE ENSAYOS CLÍNICOS SOBRE EL TRATAMIENTO DE LA SEPSIS: CUESTIONES METODOLÓGICAS 3. Ziegler EJ, Fisher CJ, Jr., Sprung CL, Straube RC, Sadoff JC, Foulke GE et al. 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