Hemofilia Desorden Genetico Actualizaciones

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UNIVERSIDAD VERACRUZANA FACULTAD DE MEDICINA CAMPUS XALAPA “HEMOFILIA DESORDEN GENETICO, ACTUALIZACIONES” TESIS Q U E P A R A O B T E N E R E L T IT U L O D E : MEDICO CIRUJANO PRESENTA: NAIN AZAEL CASTILLO VARGAS ASESOR: DRA. SILVIA A. JIMENEZ CONTRERAS XALAPA, VER. SEPTIEMBRE 2009 Universidad Veracruzana Facultad de Medicina Campus Xalapa "Hemofilia desorden genetico actualizaciones" Revision bibliografica Alumno: Nain Azael Castillo Vargas Se alcanza el exito convirfiendo c a d a paso en una m eta y c a d a m eta en un paso. C-C- Cortez El conoclm ienfo viene, la sabidurfa se queda. Tennyson. Xalapa, Ver. 4 de Septiembre de 2009 CONTENIDO I. Introduction......................................................... ..................... ................. 1 II. Objetivo................................... 2 III. Justification....................................................................................................2 IV. Concepto ................................................................... V. Antecedentes Historicos .............................................................................. 4 3 A. La Reina Victoria y su bisnieto Alexis ............................................... 5 B. Tabla de sucesos historicos * VI. ............................................................ 6 Embriogenesis................................................ 8 VII. Gasification ........................... 10 VIII. Epidemiologia ....... 12 A. Raza IX. .............................................................................................. .14 B. S exo......................................................................... 14 C. Edad........................ 14 Factores Etiologicos ....................................................... A. Factores Geneticos ............................................................ X. Fisiologia de la Hemostasia ............................................... 14 16 18 A. Endotelio............................ 18 B. Plaquetas............................................. 19 C. Glucoproteinas de membrana.............................. 20 D. Receptores no glucoproteicas ................... 20 E. Adhesion y agregacion plaquetaria.................................................. 21 F. Coagulation...................................................................................... 22 G. Factores de coagulation............................................................ 22 H. Initio de la coagulation .....................................................................23 XI. a) Via de factor tisular ..................................................... ...... 23 b) Via intrinseca............. .........................................................25 Fisiopatologia........................................................... 28 XII. Cuadro cllnico....................................... .................................................. 29 A. XIII. Clasificacion de la artropatia hemofllica........................................... 31 Diagnostico...... ................ A. Diagnostico prenatal.................................................... B. Diagnostico diferencial...................................... XIV. 31 32 32 Tratamiento................................................................................................. 33 A. Tratamiento sin transfusion en lahemofilia........ .............................. 41 B. Farmacos antifibrinoliticos.... ......................................................... 42 C. Medidas generates de tratamiento................................................... 42 Complicaciones......................................... 43 XVI. Comentarios........................................................................................ 49 XVII. Bibliografia....................................... .........................................................51 XV. INTRODUCCION La hemofilia es un desorden genetico recesivo en la coagulacion, es una enfermedad hereditaria ligada al cromosoma X. La enfermedad se caracteriza por eventos hemorragicos desde la infancia que pueden generar desde problemas articulares menores hasta discapacidad grave o incluso la muerte sin tratamiento adecuado. La persona con hemofilia, carece o no cuenta con la cantidad suficiente de uno de los factores de coagulacion encontradas habitualmente en la sangre. Las formas mas comunes de hemofilia son la A y la B. Las personas con hemofilia A (hemofilia clasica) son deficientes del factor VIII, las personas con hemofilia B (tambien llamada Enfermedad de Christmas) son deficientes del factor IX. Es muy raro que una mujer padezca de hemofilia pero puede ocurrir. Las personas con hemofilia nacen con ella y se mantendran en esta condition por toda la vida, el 70 % de las personas que la padecen tiene antecedentes familiares, el otro 30% no tiene un historial familiar de hemofilia. A pesar de lo que se suele creer, las personas con hemofilia no sangran en mayor cantidad o mas rapido de lo normal, sino que sangran durante un tiempo mas prolongado debido al deficit de factores de coagulacion. Esta revision trata de ser un instrumento de apoyo para el lector con el fin de obtener conocimiento actualizado de la enfermedad, incidencia y comprension de los procesos que sufre el organismo en esta patologia y un tratamiento en base a diferentes autores, criterios de seguimiento actuales y asociaciones internacionales, para pacientes que padecen hemofilia. 1 OBJETIVO Obtener informacion actualizada de diferentes fuentes acerca de la Hemofilia, que contribuya como herramienta al medico, para el diagnostico y comprension de la patologia y asl, poder ofrecer al paciente una valoracion adecuada, un tratamiento oportuno, eficaz para evitar complicaciones. JUSTIFICACION La hemofilia es un desorden genetico en la coagulacion que afecta a uno de cada 5000 varones nacidos vivos, es una enfermedad hereditaria ligada al cromosoma X con una incidencia anual de un caso por 10, 000 nacimientos. En Mexico en 2007 existian 105,790,700 habitantes (INEGI) y 3, 387 pacientes con hemofilia (datos de la federation Mexicana de Hemofilia), las cifras actuates son mas de 6,000 personas en Mexico. Informes de Hemofilia XXI AC, suscriben que en Mexico el 50 y 75% de los pacientes con hemofilia no recibe diagnostico ni tratamiento oportuno. Asimismo, el tratamiento con crioprecipitados en lugar de concentrado de factor VII o IX, conlleva a riesgos de seguridad debido a que no existe un sistema eficaz para la inactivation viral; de modo que el paciente con hemofilia tendria un riesgo de 80% de adquirir hepatitis C y entre el 13 al 18% de infection por VIH. 2 CONCEPTO Los trastornos hemorragicos plasmopaticos se designan tambien con el termino de hipocoagulabilidades, para diferenciarlos en bloque de las diatesis hemorragicas debidas a alteraciones plaquetarias y vasculares.(1) Considerando que los factores plasmaticos intervienen en los procesos de formacion de fibrina y fibrinolisis, las hipocoagulabilidades congenitas pueden deberse a un deficit en la sintesis de los factores formadores de fibrina y a un incremento anormal de la fibrinolisis.(1) Las hipocuabilidades congenitas por deficiencia en la sintesis de factores que intervienen en la formacion de fibrina afectan, en general, a un solo factor (alteraciones por mutacion de un solo gen), en cambio los deficit adquiridos casi siempre presentan una disminucion simultanea de varios factores.(1) Se han comprobado deficit congenitas de todos los factores de la coagulacion, aunque los mas frecuentes son la hemofilia A (deficit de factor VIII) y la hemofilia B (deficit de factor IX), razon por la cual la experiencia con estos es mayor. En cambio, los deficit en la sintesis de los factores dependientes de la vitamina K suelen ser adquiridos.(1) La persona con hemofilia, carece o no cuenta con la cantidad suficiente de uno de los factores de coagulacion encontradas habitualmente en la sangre. Las formas mas comunes de hemofilia son la A y la B. Las personas con hemofilia A (hemofilia clasica) son deficientes del factor VIII, las personas con hemofilia B (tambien llamada Enfermedad de Christmas) son deficientes del factor IX .(3) Hemofilia es una hipocoagulabilidad recesiva ligada al sexo, que afecta de manera casi exclusiva a varones, hemicigotos que portan un gen defectuoso o aleolo mutado. Por otro lado las mujeres tran'smite el defecto sin padecer la 3 enfermedad, la homocigosidad en mujeres es posible, su frecuencia se estima en 3/1 billon.(1) La hemofilia es trastorno genetico que afecta a mas de 18,000 personas (en su mayoria hombres) en los Estados Unidos (National Heart, Blood, and Lung Institute 2006). La hemofilia es causada por una deficiencia de codificacion en el cromosoma X para un factor coagulacion especifico (National Heart, Blood, and Lung Institute 2006). O el desarrollo de anticuerpos que destruyen los factores coagulacion (Green 2006).(2) ANTECEDENTES HISTORICOS Las primeras referencias de lo que pudo haberse tratado de hemofilia en seres humanos se atribuyen a escritos judios del siglo II AC. Una reglamentacion del patriarca judio Rabbi Judah eximia al tercer hijo de una mujer de ser circuncidado si dosfde sus hermanos mayores habian muerto o sufrido grandes hemorragias despues de su circuncision. El Rabl Simon ben Gamaliel exceptuo de este procedimiento a un nino porque los hijos de sus tres tias maternashabian muerto despues de efectuada la misma.(4) Existen otras referencias historicas similares y estos relatos de hemorragias fatales despues de cirugias menores en hermanos o primos maternos son caracterlsticos de lo que hoy denominamos hemofilia.(4) Las primeras descripciones cientificas que hacen referenda probable a la hemofilia son de fines del siglo XVIII. Algunos autores de esa epoca describieron familias en las cuales los varones sufrian hemorragias postraumaticas anormalmente prolongadas. Se describe una familia en la cual seis hermanos sangraron hasta morir despues de sufrir pequehas heridas, pero sus medios hermanos de distinta madre no estaban afectados. Notaron que, si bien los varones mostraban los sintomas, el desorden era transmitido 4 por mujeres aparentemente sanas a una parte de su descendencia masculina. (4) Todos estos relatos comenzaron a definir un sindrome clinico del cual, ya en el siglo XIX, se acumulo una extensa literatura. Se le adjudicaron distintos nombres, tales como "Hemorrea", "Idiosincrasia hemorragica"; "Hematofilia"; "Diatesis hemorragica hereditaria", hasta que fuera denominada ya definitivamente con el peculiar nombre de "Hemofilia" que significa "Amor a la sangre" y que aparece como titulo de un famoso tratado en 1828.(4) El compromiso de las articulaciones uno de los smtomas mas caracterfstico de la hemofilia fue descrito a detalle en 1890. Antes habia sido confundido con artritis reumatica, tuberculosa y de otros tipos.(4) A. La Reina Victoria y su bisnieto Alexis No se puede hablar de la historia de la hemofilia, sin mencionar a Victoria, nombrada reina de Inglaterra a los 12 afios, quien descubrio una parte desconocida de sus antecedentes hereditarios recien 22 anos despues, con el nacimiento de su octavo hijo, Leopoldo, Duque de Albania, que padecia hemofilia.(5) Como era frecuente en esas epocas, la realeza se reservaba a la realeza y muchas uniones entre principes y duquesas, princesas y zares, hicieron sonar campanas de boda por varias generaciones.(5) Fue asi que Alexandra, nieta de la reina Victoria, contrajo matrimonio con Nicolas II, Zar de Rusia, dando a luz en 1904 a Alexis, posiblemente el nifio con hemofilia mas famoso de la historia, y tal vez el mas tragico.(5) La desesperacion y angustia de la familia Romanov, hicieron peregrinar al matrimonio por innumerables medicos y tratamientos, hasta que conocen a 5 Gregorio Rasputin, un mitico personaje que se ocupo de la dolencia de Alexis, y cuya influencia en la vida publica y privada de los soberanos, aumento dramaticamente a partir de ese momento, contribuyendo terminantemente a la caida definitiva del reinado de los Romanov.(5) El recuerdo novelesco de la historia de estos monarcas rusos y el principe con hemofilia, merecio que el famoso productor cinematografico Sam Spiegel y la Columbia Pictures, llevaran a la pantalla el libro de R.K.Massie "Nicolas y Alejandra", hecho que contribuyo aun mas a definir a la hemofilia como "una enfermedad de reyes" aunque es sabido que esta afecta ineludible-mente a uno de cada 10 mil varones sin distincion de razas ni estratos sociales.(5) B. Tabla de sucesos historicos Tab. 1 Rabi Judah, el Patriarca, reconoce un trastorno hereditario que lHH produce la muerte tras la circuncision Siglo’X ' Khalaf Ibn Abbas registra localmente una tendencia hemorragica frecuente, especifica en varones John Otto informa sobre una familia de varones que sangran y observa que las mujeres afectados pueden transmitir la enfermedad ^llhl Hopff, en Alemania, aplico el termino de Hemofilia. Literalmente i§§f significa "amor a la sangre" * Almroth Wrigth demuestra in vitro que la sangre de los hemofiiicos ;v'-'T-, tarda en coagular Mm Bateson explica la herencia ligada al sexo Dais prepara una fraccion de plasma normal que acorta el tiempo de coagulacion del plasma hemofilico Von Willebrand describe un sindrome autosomico dominante 1 9 3 5 0 Haldane deduce que la incidencia de la hemofilia se debe a un alto indice de mutaciones nuevas y que es geneticamente diversa 1937 ~ Patek y Taylor aislan de la sangre una fraccion correctora que llaman globulina antihemofilica (GAH) ', ' - 6 >, Se asigna el numero romano VIII a la GAH y se le define como 1962 ; * factor deficitario en la hemofilia A Dra. Judith Graham Pool descubre que el crioprecipitado es rico en Factor VIII .1963 ,,.VYf 1 9 6 5 ^ Macfarlane y Davie proponen la hipotesis de la cascada de la coagulacion ' is i •*• ' "1972^ \ Estos mismos autores descubren que el factor von Willebrand esta •* , ;v .i: i relacionado con el factor VIII .; Se prepara el primer factor VIII humano libre de factor non M 1979vj\ -: Willebrand jj :A$ 8 2 $ ® Cuatro r.. vrf•£• ■ compamas biotecnologicas intentan clonar el factor VIII Dos compamas publican simultaneamente la clonacion y expresion del factor VIII & .i Se consigue el analisis de ligamento para la hemofilia A mediante el ^1.985 v £? uso de polimorfismos de longitudes de fragmentos de restriction en el gen del factor VIII m .’l 9 8 6 f t Se identifican las primeras mutaciones en el gen del factor VIII •zrK*-.**?.*,,' ■ ■1991' : Ensayos cllnicos de factor VIII recombinante Se demuestra que la mitad de los casos de hemofilia A grave se 1993 ^ deben a una singular inversion del gen intronico, F8A, y sus copias ^ -. <*•' ivv-,.v Sta-sfe extragenicas 1995 ;• ;| Se crean modelos de ratones hemofllicos mediante recombination homologa •c.-^'V^Q-Jjj .11996-v| Vectores eficaces de la terapia genica son perfeccionados y 2000 probados en modelos animates iW ii ;‘Kh^7'J1 A 2005:\>?<3 Ensayos cllnicos de terapia genica para la Hemofilia A ( 2) 7 Embriogenesis Durante la tercera semana de gestacion da comienzo el proceso denominado gastrulacion, que tiene por objeto la formacion de las capas fundamentales del embrion (hojas germinativas o capas germinales), que constituyen el disco germinativo trilaminar:(6) • Ectodermo: la capa mas externa de celulas que rodea al embrion. • Mesodermo: capa de celulas entre ectodermo y endodermo. • Endodermo: capa de celulas mas interna.(6) Al segundo mes de gestacion se le conoce propiamente como periodo embrionario y se caracteriza por la formacion de tejidos y organos a partir de las hojas embrionarias -organogenesis-. Al estudio de este periodo se lo conoce como embriologla especial.(6) Es en este mes cuando el mesodermo se divide en varios subtipos encargados de formar diferentes estructuras:(6) Mesodermo cordado, Mesodermo dorsal somltico, Mesodermo intermedio, Mesodermo latero-ventral y Mesodermo precordal.(6) Mesodermo latero-ventral. Dara lugar al aparato circulatorio y va a tapizar todas las cavidades del organismo y todas las membranas extraembrionarias importantes para el transporte de nutrientes.(6) La hematopoyesis (del gr. aDpa, -aToq-, 'sangre' y TTolr|aiq, 'creacion') es el proceso de formacion, desarrollo y maduracion de los elementos formes de la sangre (eritrocitos, leucocitos y plaquetas) fig. 1, a partir de un precursor celular comun e indiferenciado conocido como celula madre hematopoyetica , pluripotencial, Unidad Formadora de Clones Hemocitoblasto o stem cell. Las celulas madre que en el adulto se encuentran en la medula osea son las 8 responsables de formar todas las celulas y derivados celulares que circulan por la sangre.(7> Hemocitoblasto Proeritoblasto Eritoblasto Policromatico Megacarioblasto Unfoblasto Baw>b“sK' l Progranulocito Megacariocito Linfocito Monocito / "‘- ..S.’ ’--I Eritrocitos T rombocitos Leucocitos Fig. 1 Linaje de las Celulas sanguineas Las celulas sanguineas son degradadas por el bazo y los macrofagos del hlgado. Este ultimo, tambien elimina las protelnas y otras sustancias del la sangre.(7) En el adulto, el tejido hematopoyetico forma parte de la medula osea y all! es donde ocurre la hematopoyesis normal.(7) Durante la ontogenesis, varla el sitio donde ocurre la hematopoyesis, por diferente anidacion del tejido hematopoyetico, Asi se constatan tres fases secuenciales segun los sitios hematopoyeticos:(6) 9 1. fase mesoblastica: Fase inicial, en el pedunculo del trorico y el Saco vitelino. Ambas estructuras tienen pocos mm. de longitud, ocurre en la 2a semana embrionaria.(6) 2. fase hepatica: En la 6a semana de vida embrionaria, el higado es sembrado por celulas madres del Saco Vitelino.(6) 3. fase mieloide: El bazo y la medula osea fetal presentan siembras de celulas madres hepaticas.(6) CLASIFICACION La forma mas comun de la hemofilia, es la tipo A (hemofilia clasica), es causada por una ihsuficiencia en el factor de coagulacion VIII y la segunda es la hemofilia tipo B (Enfermedad de Christmas) es causada por una insuficiencia en el factor IX (Ingram 1976). Ambas hemofilia A y B estan presentes al nacer y los ninos afectados deben recibir tratamiento inmediato. En los Estados Unidos, 400 bebes por ano nacen con la enfermedad y sin un tratamiento adecuado, la mayoria no sobrevivira a la adolescencia (National Heart, Blood, and Lung Institute 2006). La Hemofilia adquirida, sin embargo, es el resultado de un ataque autoinmune contra los factores de coagulacion, por lo general factor VIII y como su nombre lo indica no es congenita. Esta enfermedad es poco comun y generalmente esta vinculada con cancer y ciertas enfermedades autoinmunes (Green 2006). 2 La hemofilia A afecta a uno de cada 5.000-10.000 varones, mientras que la hemofilia B lo hace en uno de cada 30.000. As! la hemofilia A representa aproximadamente un 85% de los casos de hemofilia y la hemofilia B se situa en torno al 15%.(5) 10 • Hemofilia A (deficit de factor VIII) • Hemofilia B (deficit de factor IX) • Hemofilia C (deficit de factor XI) • Deficiencia de otros factores de la coagulacion.(5) Los slntomas dependen en gran parte, del grado de deficiencia de Factor de Coagulacion y por esto se clasifican en: severa <1% , moderada entre 1 y 5% y leve mayor de 5% de Factor Anti He'mofllico, Tab 2 .(5) Severidad sNjpetaJe Factor . Severo <1% Episodio de sangrado ■ H i * Srv Sangrado espontaneo articulaciones y musculos Moderado, 1 a 5% Sangrado espontaneo ocasional. Sangrado severo con trauma y *5£ ^■ > cirugla. Leve 5 a 40% Sangrado severo con trauma o cirugla mayor. Tab.2 Grados de severidad. De esta manera, la tendencia al sangrado se relaciona con la concentration del factor en el plasma y se clasifica en leve, moderada y grave (Tab. 1). Esta clasificacion es muy util ya que permite predecir el riesgo de sangrado en el paciente con hemofilia, sirve de gula para el manejo adecuado y tiene implicaciones pronosticas.(5) Las hemofilias A y B son enfermedades geneticas que consisten en la incapacidad de la sangre para coagularse. Corresponden al grupo de trastomosfiemorragicos hereditarios mas comunes, causados por la funcion disminuida de los factores de la coagulacion VIII y IX respectivamente.3 11 La hemofilia se presenta cuando existe un cambio o mutacion que altera la informacion genetica de los factores VIII y IX, por el proceso natural de evolucion, que ocurre durante la production de los gametos o celulas sexuales, para la generation de nuevos individuos. Un cambio desfavorable produce factores VIII o IX deficientes, ocasionando las manifestaciones cllnicas tipicas de hemofilia: hemorragias o sangrados internos, principalmente en articulaciones (hemartrosis), que pueden ocurrir de forma espontanea o posterior a traumatismos.(3) Es muy raro que una mujer padezca de hemofilia pero puede ocurrir. Las personas con hemofilia nacen con ella y se mantendran en esta condition por toda la vida, el 70 % de las personas que la padecen tiene antecedentes familiares, el otro 30% no tiene un historial familiar de hemofilia. A pesar de lo que se suele creer, las personas con hemofilia no sangran en mayor cantidad o mas rapido de lo normal, sino que sangran durante un tiempo mas prolongado. (3) Epidemiologia La hemofilia es un desorden genetico en la coagulation que afecta a uno de cada 5000 varones nacidos vivos. En Mexico mas de 6,000 personas la padecen.(3) En los Estados Unidos, 400 bebes por afio nacen con la enfermedad y sin un tratamiento adecuado, la mayoria no sobrevivira a la adolescencia (National Heart, Blood, and Lung Institute 2006).(9) • 5 0 -1 0 0 casos / millon de habitantes • 8-9 casos de Hemofilia A por cada0 caso de Hemofilia B .(9) 12 En Mexico, el unico censo oficial de la hemofilia ha sido realizado por la Federation de Hemofilia de la Republica Mexicana, A.C., indicando en 2005 una prevalencia de 3,300 pacientes, con ambos tipos de hemofilias, en una proportion alrededor de 5:1,de casos de HA:HB, como se observa a nivel mundial. Por lo tanto, podemos considerar que de alrededor 2000 casos severos (60% del total), aproximadamente un 15% (300).(8) Morbilidad y la muerte son principalmente el resultado de la hemorragia, aunque las enfermedades infecciosas (p.ej., VIH, hepatitis) se volvieron frecuentes, particularmente en pacientes que recibieron productos sanguineos anteriores a 1985.(8) Se estima que hay 17.000 personas afectados con hemofilia A en los Estados Unidos en 2003. Aproximadamente 1 varon de cada 5.000-10.000 nacen con hemofilia A en ese pais.(8) La tasa de mortalidad para las personas afectadas con hemofilia A no se informo. La duration de vida los enfoques de la poblacion saludable, excluyendo a personas infectadas con el V IH .(8) La hemofilia grave, definida como menos de 1 % de actividad del factor VIII, se presenta en ninos menores de 1 afio y representa el 43-70 % de las personas con hemofiliaA.(9) La enfermedad moderada, definida como el 1-5 % de actividad del factor VIII, se presenta en ninos de 1-2 anos de edad y 15-26 % de las personas con hemofilia A .(8) La enfermedad leve, definida como superior a 5 % de la actividad del factor VIII, se presenta en ninos mayores de 2 anos y cuentas de 15-31 % de las personas con hemofilia A .(8) 13 A. Raza La hemofilia se produce en todas las razas y grupos etnicos. Las tasas de Hemofilia entre varones blancos, afroamericanos e hispanos en los Estados Unidos son similares.(9) B. Sexo Debido a que la hemofilia es una condicion hereditaria recesiva ligado al cromosoma X, se presenta predominantemente en los hombres. Ocasionalmente, se registran casos en las mujeres; sin embargo, entre las mujeres son generalmente portadores asintomaticos.(9) C. Edad Es una enfermedad congenita, cuando comienzan a caminar por logeneral aparecen las manifestaciones clinicas, pocos casos se presenta adquirida. 0) FACTORES ETIOLOGICOS La Afecta a 1 en 5.000 o 10.000 hombres en las diferentes poblaciones. Un 80% de los casos de hemofilia presentan antecedentes familiares; el 20% restante se debe a mutaciones geneticas espontaneas. La herencia es de tipo recesivo ligado al sexo por genes transmitidos por el cromosoma X materno. Por tanto, existe un 50% de probabilidades de que una pareja de hombre sano y mujenportadora tengan un hijo varon enfermo o una hija portadora (fig.2) De un padre enfermo y una madre sana todas las hijas seran portadoras y todos los hijos varones seran sanos (fig.3 ) (10) 14 Debido a que la hemofilia es una enfermedad decisiva ligada al sexo (gen defectuoso a alelo mutado en su cromosoma X.), lo varones seran los mas afectados, las mujeres afortunadamente en su mayoria solo la transmite solo 3/1 billon la padecen.(10) Las hijas de pacientes hemofilicos seran portadoras de la enfermedad en un 100% de casos, la descendencia de mujeres portadoras, tiene en caso de ser varon 50% de posibilidades de padecer la enfermedad, y en caso de ser mujer el 50% de transmitirla.(10) En 30-40% de casos de hemofilia, no existe historia familiar de esta enfermedad. Esto se debe a la transmision del estado de portador a traves de varias generaciones de mujeres, sin que haya varones afectados, o mutaciones de novo.(10) Inheritance of Hemophilia “ Carrier’* Mother and Father Without Hemophilia Parents Father (without hemophilia) XY Son (without Parents Mother (carrier for hemophiliagene) XX Daughter . (carrier for Children Inheritance of Hemophilia Father With Hemophilia and Mother Who Is Not a Carrier Son (has Cruzamiento Daughter (rfoesnot carry -J Fig. 2 Descendencia de madre portadora. Father Mother (with hemophilia) (not a carrier) XY XX Son Daughter Son (Without hemophilia) (carrier) (Without liemoptiia) XY XX XY Daughter (carrier) XX Children Cruzamiento-2 Fig. 3 Descendencia de padre portador. 15 Factores Geneticos La hemofilia A y B son coagulopatias congenitas que se heredan de modo recesivo ligado al sexo. Estos trastornos afectan de manera casi exclusiva a varones, hemicigotos que portan un alelo mutado en su cromosoma X. El gen del factor VIII, representa el 0.1% del cromosoma X. Aproximadamente en el 40% de los casos de hemofilia A grave la causa es una inversion de una section de la cola del brazo largo del cromosoma X .(11) La inversion del gen del FVI11 en el intron 22 constituye la anomalia molecular mas frecuente en pacientes con hemofilia A grave, siendo responsable de la enfermedad en el 45% de los casos. En un 5% se han detectado alteraciones moleculares relacionadas a deleciones e inversiones del gen. Finalmente, aproximadamente el 50% de hemofilicos con afeccion grave y la practica totalidad de hemofilicos con diatesis hemorragica moderada o leve presentan mutaciones puntuales.(11) Una inversion es el resultado de dos roturas en un cromosoma seguidas por la reinsertion del fragmento original pero en orden inverso (fig. 4). Asi, un cromosoma simbolizado por el 1234567 quedaria tras una inversion como 1254367. Al igual que en las traslocaciones balanceadas, no suele haber efectos en el fenotipo, excepto cuando se interrumpe un gen.(11) Fig.4 La inversion de los axones del 1 al 22 en el gen del factor VIII de la coagulacidn origina casos graves de hemofilia, pues hay un deficit severo de proteina funcional factor V III.(11) 16 Existen algunos tipos de secuencias de DNA, generalmente repetitivas, que son capaces de propagar copias de si mismas en el genoma. Estas copias pueden insertarse en el mismo u otro cromosoma en el proceso que se denomina transposicion (fig. 5) Estos elementos moviles se denominan transposones. Hasta ahora este fenomeno era bien conocido en las bacterias, a las que dota de resistencia a los antibioticos. Sin embargo, se esta empezando a describir su papel en la production de enfermedades. Estos elementos inducen mutaciones al insertarse. En algunos casos activan genes y en otros casos los inactivan.(11) Fig 5. La insercibn de un transposbn en el axbn 14 del gen del factor VIII de la coagulacibn impide una transcripcibn correcta y origina un factor VIII de baja actividad (11) Aproximadamente en el 5% de pacientes con hemofilia A, se observan valores antigenicos normales del FVIII, pero este es disfuncional. Son los pacientes denominados CRM +, o cross-reacting, estos tienen una union defectuosa IX .(11) Las mutaciones en -20 y -26, de la region promotora del FIX, alteran el lugar de union 333, interrumpiendo la transcription. Los pacientes con mutation 26 tienen, ademas, alterado un elemento dependiente de androgenos, por ello no mejoran tras la pubertad (hemofilia B Brandemburgo), a diferencia de los fenotipos Leyden (mutacion-20) que si lo hace. Finalmente mas de un tercio de los casos de hemofilia B son CRM positivo, con factor IX disfuncionante.(12) 17 FISIOLOGIA DE LA HEMOSTASIA Cuando en el organismo se produce una lesion capaz de producir hemorragia, el sistema de hemostasia se encarga de la reparation de las alteraciones producidas.(12) Inicialmente, la formacion de un tapon o trombo plaquetario es fundamental para la hemostasia primaria, que proporciona de manera provisional un sustrato anatomico capaz de detener la hemorragia tras el dano sufrido. Su formacion depende de las plaquetas, del endotelio vascular, y de la interaction de las celulas sanguineas con la pared vascular.(1) A.Endotelio La superficie celular del endotelio en el adulto esta compuesta, aproximadamente de, por 1-6 x1013 celulas, con un peso aproximado de 1kg y una extension de unos 10, 000m2, dentro de sus funciones estan: barrera estructural entre la circulation y el tejido que debe irrigar, regulacion del flujo sanguineo y en el transporte de sustancias nutritivas y moleculas activas.(1) El endotelio contribuye a la regulacion de la presion sangulnea y del flujo mediante la liberation de vasodilatadores como el oxido nitroso, la prostaciclina y vasoconstrictores como la endotelina y el factor activador de plaquetas (PAF).(1) Lleva un papel fundamental dentro de la coagulacion y la fibrinolisis, facilita el flujo sanguineo y, para ello, dispone de una superficie antitrombotica que inhibe la adhesion y agregacion plaquetaria, evita la formacion de trombos en condiciones fisiologicas.(1) 18 Los cambios en el endotelio pueden producir una superficie trombotica, en funcion de la situacion el endotelio puede presentar propiedades procoagulantes y anticoagulantes, lo que permite tener un equilibrio hemostatico. (1) B. Plaquetas Celulas discoides anulceadas, procedentes de la fragmentation del citoplasma de los megacariocitos medulares. Circulan por la sangre y su funcion principal es taponar rapidamente cualquier solution de continuidad producida en el endotelio vascular y activar el sistema de coagulation y fibrinolisis. Interviene en otro tipo de procesos como la inflamacion, la cicatrizacion de las heridas, la fibrosis, aterosclerosis, trombosis, diseminacion de metastasis, etc.(1) Esta formada por la membrana plaquetaria, citoplasma, el citoesqueleto, los granulos especificos, sistema membranoso, incluyendo sistema canicular abierto, mixto, sistema tubular denso.(1) En la membrana plaquetaria existen receptores tanto glucoproteicos como no glucoproteicos. Las glucoproteinas de membrana (Tab. 3) actuan como receptores mediando, entre otras, dos funciones importantes: la adhesion de las plaquetas a la superficie vascular dafiada y la interaccion plaquetaplaqueta o agregacion plaquetaria.(1) 19 C. Glucoprotelnas de membrana Tipo de glicoprotelria Funcion principal * •". • ; Reacciona con el colageno durante GPIa los primeros estadios de la adhesion plaquetaria. 1. Es el receptor del FVW en la •GPIb adhesion plaquetaria 2. Interviene en el contacto de las plaquetas el subendotelio. 3. Puede ser el receptor de la trombina. GPIIb-llla 1. Es el receptor del fibrinogenos, del FVW y de la fibronectina. 2. Es mediador de la agregacion plaquetaria. P-selectina Se encuentra en los granulos a de las plaquetas y se expresa en la superficie plaquetaria activa. Mediadora de las interrelaciones con otras celulas. GPIV Podrla ser el receptor para el colageno y la trombospondina. Tab. 3 Glucoproteinas de membrana (1) D. Receptores no glucoproteicas Actuan regulando la activation y agregacion plaquetaria. Esta action realizada mediante la union ADP, adrenalina (receptores adrenergicos), trombina, los endoperoxidos prostaglandinicos, tromboxano A2, (1) 20 Para la formacion del trombo plaquetario estable, se llevan a cabo diversas interacciones y senales in -out entre plaquetas, incluyen integrinas (ambP3) y varias moleculas adhesion, las CAM (moleculas de adhesion celular) entre ellas JAM (juctional adhesion molecule), la CD226 y ESAM (moleculas de adhesion especificas de celulas endoteliales).(1) E. Adhesion y agregacion plaquetaria En condiciones hemostaticas, las plaquetas circulantes no interaccionan con la superficie endotelial, si embargo, durante una hemorragia, la adhesion de las plaquetas a la pared vascular dafiada sera el primer paso,. Alii rapidamente se activaran y daran lugar a la formacion del trombo plaquetario. Fase de contacto y de extension de las plaquetas al endotelio. Este proceso es mas eficaz en condiciones de flujo sanguineo, ya que las plaquetas se disponen en la periferia. En estas condiciones las plaquetas inactivadas se unen al subendotelio a traves de interacciones entre el complejo glucoproteico plaquetario GPIb con el FVW que se encuentra tanto en el plasma como en la pared vascular. El FVW y la GPIb se uniran en zonas de anclaje para las fibras de colageno tipo I y III que quedan expuestas al subendotelio. Una vez que las plaquetas se adhieren a traves de la GPIb , se produce la activation plaquetaria mediante productos de secrecion como el ADP, la adrenalina, el colageno, y se producira un cambio conformacional en la glucoproteina de membrana GPIIB-llla, esto favorece la interaccion de las plaquetas con el FVW y por lo tanto la extension de las plaquetas sobre el subendotelio. GPIIB-llla permite la interaccion con el fibrinogeno.(1) La adhesion y agregacion plaquetaria, se produce debido a cambios en el estado de polimerizacion del citoesqueleto plaquetario, un cambio de forma de plaqueta ,que pasa de la discoidal a la esferica y desarrolla prolongaciones seudopodicas, la secrecion activa del contenido de los 21 granulos plaquetarios (reaccion de liberation), la agregacion plaquetaria requiere la presencia de cationes (Ca++) y fibrinogeno. La union de la GPIIBIIla con el fibrinogeno forma puentes entre las plaquetas y, de esta manera se produce la agregacion. Las integrinas (anbP3) tambien participan en la agregacion y crecimiento del trombo plaquetario.(1) Los productos liberados inducen la activacion de las plaquetas circulantes que, a su vez, facilita la formacion de agregados plaquetarios. A medida que se va generando la trombina, que convertira el fibrinogeno en fibrina, los agregados de plaquetas se contraen mas y fortalecen la union del trombo plaquetario, que inicia la activacion plaquetaria, la via de los fosfoinositoles, y la via metabolica del acido araquidonico.(1) F. Coagulacion Es el conjunto de reacciones que conducen a la formacion de fibrina, proteina insoluble que evita la perdida de sangre cuando se lesiona el vaso. Segun sus funcion estas reacciones se pueden clasificar en a) procuagulantes, que conducen a la formacion de la de la fibrina, evitando la perdida de sangre; b) anticoagulantes, que regulan o controlan la coagulacion e impiden que los factores activados generados en el punto de hemorragia extiendan su action y produzcan una coagulacion generalizada, y c) fibrinoliticas, que son las encargadas de eliminar la fibrina cuando ya no es necesaria, restableciendo el flujo sanguineo.(14) G. Factores de coagulacion La mayoria de los factores de coagulacion son proteinas que se encuentran en la sangre como zimogenos inactivos y que pueden ser activados y transformados en enzimas con actividad serin-proteasa mediante proteolisis 22 limitada. Estas actividades se realizan en una serie de reacciones encadenadas en las que el producto de la primera reaccion funciona como enzima para la segunda reaccion, y el producto de la segunda funciona como enzima para la tercera, etc.(14) La mayoria de los factores de coagulacion se sintetizan en el higado, Entre ellos los factores II, VII, IX, X, proteina C y proteina S necesitan la vitamina K para su sintesis completa. Estos factores vitamina K dependientes realizan sus reacciones sobre superficies fosfolipidicas (membranas celulares) formando complejos enzimaticos que aumentan la eficiencia de la reaccion. ( 14 ) Aparte de los precursores de serin-proteasa, hay otras proteinas que no tienen actividad por si mismas, pero actuan como cofactores en los complejos enzimaticos, por un lado los factores plasmaticos V y VIII que, una vez h,an sufrido una pequena proteolisis por la trombina, forman parte de los complejos protrombinasa (Va-Xa-ll) y X-asa (Vlla-IXa-X). por otro lado estan las proteinas de membrana: Factor tisular (TF), la trombomodulina (TM), que actua en los complejos Vlla-TF-X y trombina-TM proteina C, Y el receptor endotelial de la proteina C .(14) H. Inicio de la coagulacion a. Via de factor tisular El TF es una proteina que atraviesa la membrana celular y forma parte de la familia de receptores de citocinas. Bajo condiciones normales, no esta en contacto con el plasma ni en celulas de la sangre ni en el endotelio. Se detecta en la adventicia que rodea los vasos sanguineos y en tejidos del cerebro, pulmones, musculo y otros organos. Entra en contacto con la sangre cuando se lesiona el vaso (Fig. 6), o cuando se activan las celulas endoteliales vasculares o monocitos mediante citocinas proinflamatorias.(14) 23 Aproximadamente un 1-2% del factor VII circula en plasma en forma activada, su forma activa no se expresa eficientemente a menos que se una al factor tisular, Cuando el factor tisular entra en contacto con la sangre, el factor Vila circulante se une rapidamente a el y se inicia la coagulacion activando al factor X y al factor IX. El factor Xa tambien activa al F IX, acelerando el proceso de formacion de IXa. El factor IXa forma un segundo complejo con el factor Villa y el factor X (complejo X-asa) formando factor Xa de una forma 50 veces mas eficiente que el que se forma en el complejo TF- Fig. 6 La coagulacion es iniciada por exposicion del factor histico o factor tisular (TF) el cual, con el factor (F) Vila, activa FIX y FX, que a su vez, usando como cofactores FVIII y FV, respectivamente, hace que se forme trombina; mas tarde el fibrindgeno se transformard en fibrina. La trombina activa los factores XI, VIII y V y amplifica la serial de coagulacion. Una vez formado el complejo TF-FVIIa/FXa, el inhibidor de la via del factor histico (TFPI) inhibe la via de TF/FVIIa, de tal forma que la coagulacidn d epen ded del bucle de am plification a traves de FIX/FVIII. Para la coagulacidn se necesita calcio (no se incluye) y acaece en las superficies fosfolipidas, por lo comOn, en la membrana plaquetaria activada. ' 14) 24 El factor Xa formado por cuaiesquiera de las dos fuentes forma un complejo con el factor Va y el factor II o Protrombina (complejo protrombinasa) para transformarla en trombina. Las pequenas cantidades de trombina y el factor Xa formados activan FV.FVIll y a las plaqueta. La activacion de estos dos factores hace que el complejo catalltico IXa-Vllla-X (X-asa) y Xa-Va-ll (protrombinasa) convertir sean eficientes para el factor lla lla, respectivamente.(14) El inicio de la coagulacion esta regulado por el TFPI (inhibidor de la via del factor tisular) lipoprotelna que inhibe el complejo Xa-TF-Vlla y limita la produccion de Xa y IXa por esta via, cuan do ocurre esto, el FXa solo puede producirse por el complejo IXa-Vllla-X. de ahl la importancia de los factores VIII y IX en la hemostasia y la diatesis hemorragica que acompana a su' deficit.(14) b. Via intrinseca Esa via no parece tener mucha importancia al inicio de la coagulacion, pero participa en el crecimiento y mantenimiento del coagulp.(11) Inicia cuando el factor XI se activa ya sea por trazas de trombina o bien por la activacion de que se conoce como fase de contacto. Esta se inicia cuando el plasma entra en contacto con una superficie cargada negativamente, como fibras de colageno o superficies externas como el cristal, el caolln, etc. El factor XII se activa, y el F Xlla activa la precalicreina. La calicreina formada junto con el quininogeno de alto peso molecular, amplifican la activacidn del factor XII, que a su vez, activa al factor XI (Fig. 7).(14) El factor Xla formado por la via que sea, activa al factor IX a IXa en presencia de calcio, hidrojizando el mismo enlace peptidico que rompe el ■complejo TF-Vlla. De esta manera se continua amplificando el proceso como se ha descrito antes.(14) 25 El factor Von Willebrand (FVW) es una proteina multimeriza de elevado peso molecular que circula en el plasma unido al FVIII, Se sintetiza en el endotelio y en los megacariocitos, es transportado por las plaquetas. Se libera por diferentes estlmulos (estres, ejercicio, hormonas, etc.) pasando a la sangre donde se une al FVIII, Su actividad contribuye al fenomeno de adhesion plaquetaria, actuando como puente entre plaqueta y subendotelio. En una primera reaction , el FVW se une al colageno del subendotelio vascular y a continuation sufre cambios criticos que le permiten unirse al receptor Plaquetario G ib.(11) INTRINSIC PATHWAY Damaged surface 1 Kihinogen Kallikrein EXTRINSIC PATHWAY Thrombin OS*) FINAL COMMON PATHWAY rFib Imogen f 0) Fibrin