Hemina Normosang® (orphan Europe)

Transcript

HEMINA NORMOSANG  (Orphan Europe) GRUPO TERAPÉUTICO - Grupo anatómico: (B) SANGRE Y ÓRGANOS HEMATOPOYÉTICOS. - Grupo específico: B06AB. OTROS PREPARADOS HEMATOLÓGICOS INDICACIÓN AUTORIZADA Porfiria hepática: tratamiento de los ataques agudos de porfiria hepática (porfiria aguda intermitente, porfiria variegata, coproporfiria hereditaria). ANTECEDENTES El grupo hemo (hemina, en términos farmacológicos) es una parte esencial de moléculas de gran importancia metabólica, como la hemoglobina, la mioglobina o los diferentes tipos de citocromos. Se trata de una estructura química compleja, formada por condensación de cuatro anillos pirrólicos, forma ndo una estructura cíclica de tipo "corona", capaz de formar complejos con el hierro (Fe2 +). Dispone de un sistema múltiple de dobles enlaces conjugados, lo que junto con la presencia del ion metálico, es responsable del típico color rojo de la sangre. El proceso de biosíntesis del grupo hemo requiere la partic ipación de un número elevado de enzimas específicas y tiene lugar en lugares diferentes de la célula, produciéndose en diversas células de diversos órganos. El primer paso bioquímico del proceso tiene lugar en la membrana interna de las mitocondrias, e implica la síntesis de ácido δ-aminolevulínico (ALA) a partir de la condensación de una molécula de glicina y otra de ácido succínico (aportada por la succinil-Coenzima A), gracias a la participación del enzima ALA sintasa, que utiliza a la piridoxina (vitamina B6 ) como cofactor. Los siguientes pasos inmediatos se desarrollan en el citoplasma celular, fuera ya de la mitocondria. Tras la formación del ALA, éste se dimeriza por acción del enzima ALA deshidrasa, dando lugar al porfobilinógeno (PBG). El porfobilinógeno es transformado en hidroximetilbilano (HMB) mediante la porfobilinógeno desaminasa, que actúan condensando linealmente cuatro moléculas de PBG. El hidroximetilbilano forma un ciclo tetrapirrólico simétrico espontáneamente, el uroporfirinógeno I. Sin embargo, si actúa el enzima uroporfirinógeno III cosintasa, el último anillo pirrólico experimenta un giro molecular antes de cerrarse la estructura tetrapirrólica, dando lugar al uroporfirinógeno III. El uroporfirinógeno III tiene una estructura asimétrica, debido a que los restos presentes en los anillos pirrólicos (ácidos acético y propiónico) van alternándose regularmente en los tres primeros anillos, invirtiéndose el orden en el cuarto. El siguiente proceso consiste en la descarboxilación de los restos de ácido acético (CH2 COOH), dando lugar a restos metilo (-CH3 ), lo que conduce a la formación de coproporfirinógeno III, proceso catalizado por la uroporfirinógeno descarboxilasa. Este es el último paso que tiene lugar en el citoplasma celular, ya que las siguientes reacciones en la biosíntesis del grupo hemo vuelven a tener lugar en el interior de las mitocondrias (como el primer paso). El coproporfirinógeno III atraviesa la membrana mitocondrial externa, experimentando un proceso de descarboxilación oxidativa parcial mediante la coproporfirinógeno III oxidasa, que afecta exclusivamente a los dos primeros anillos pirrólicos. El resultado es el protoporfirinógeno IXa. Por acción de la protoporfirinógeno oxidasa se produce la pérdida adicional de seis átomos de hidrógeno, incrementando el número de insaturaciones en el anillo tetrapirrólico, dando lugar a una estructura con un sistema múltiple de dobles enlaces conjugados, altamente resonante, que es la protoporfirina IXa. La fase última en la biosíntesis del grupo hemo está catalizada por la ferroquelatasa, enzima que como indica su nombre, permite la incorporación de un átomo de hierro a la protoporfirina. PORFIRIAS Las porfirias constituyen un grupo de enfermedades caracterizadas por la inactividad completa o parcial de uno o varios de los ocho enzimas implicados en la síntesis del grupo hemo. El defecto puede ser congénito o adquirido. La consecuencia bioquímica es una acumulación de ciertas porfirinas o de sus precursores. La deficiencia total o parcial de cualquiera de cada uno de los enzimas, salvo de la ALA sintasa, provoca un tipo específico de porfiria. Tradicionalmente, las porfirias son clasificadas en hepáticas y eritropoyéticas (médula ósea), atendiendo al lugar principal de expresión de la deficiencia enzimática. También es común clasificar las porfirias desde una perspectiva clínica, según el predominio de uno u otro tipo de síntomas: 1) Neuroporfirias: a) Porfiria aguda intermitente (déficit de porfobilinógeno desaminasa), hepática. Se trata de una de las porfirias genéticas más comunes, siendo su prevalencia en los países occidentales de 5 a 10 casos por 100.000 habitantes. Es más común entre los pacientes psiquiátricos (hasta un 0,2% de los pacientes ingresados en determinados centros psiquiátricos). b) Porfiria aguda de Doss (hereditaria) y plumboporfiria (adquirida) (déficit de ALA deshidrasa), hepática. La forma hereditaria es la más rara de las porfirias. 2) Porfirias cutáneas a) Porfiria cutánea tarda (déficit de uroporfirinógeno descarboxilasa), de la que existen tres tipos. Es hepática y es la forma de porfiria más común en los países occidentales, estimándose su prevalencia en un 0,1% de la población, aunque muchos de los pacientes permanecen asintomáticos durante toda su vida. b) Porfiria hepatoeritropoyética (déficit de uroporfirinógeno descarboxilasa), clínic amente indistinguible de la anterior, aunque excepcionalmente infrecuente. Como su nombre indica, es de carácter mixto. c) Uroporfiria eritropoyética congénita o de Günther (déficit de uroporfirinógeno cosintasa), eritropoyética. Es muy rara. d) Protoporfiria eritropoyética (déficit de ferroquelatasa), eritropoyética. Es la forma más común de las porfirias eritropoyéticas. 3) Porfirias neurocutáneas (mixtas) a) Coproporfiria hereditaria (déficit de coproporfirinógeno oxidasa), hepática. Es rara, aunque dado que frecuentemente resulta asintomática, su prevalencia probablemente sea mayor de lo conocido. b) Porfiria variegata (déficit de protoporfirinógeno oxidasa), hepática. Es excepcionalmente infrecuente en los países mediterráneos, pero en determinadas poblaciones (blancos de Sudáfrica), llega a presentar una prevalencia de un 0,3%. En general, cuando llegan a manifestarse los síntomas de alguna de las porfirias, lo cual parece no ocurrir en algunos casos, lo más frecuente es que sea tras la pubertad. Las primeras manifestaciones suelen ser de carácter inespecífico, siendo común el dolor abdominal difuso pero permanente, las náuseas, etc. Los síntomas neurológicos son similares en todas las porfirias, y pueden implicar al sistema nervioso central y al autónomo. En el ámbito periférico lo más común es la neuropatía motora, con debilidad muscular de carácter bilateral, que afecta predominantemente a las extremidades. En el ámbito central, lo más común son las convulsiones (20-30% de los casos agudos), que no responden a los tratamientos antiepilépticos convencionales (de hecho, estos pueden exacerbar las convulsiones), precisando la administración IV de sulfato de magnesio. Los casos intensos de ansiedad y/o de reacciones psicóticas tampoco son infrecuentes en las manifestaciones agudas (20%). Por su parte, las lesiones cutáneas suelen ocurrir en las áreas expuestas al sol y son mayoritariamente consecuencia de reacciones de fotosensibilidad, debido a la transformación inducida por la luz solar de los metabolitos porfirínic os acumulados en la piel. Los síntomas más característicos son ampollas, eritema, prurito, escaras, costras, fragilidad de la piel, trastornos de la pigmentación (por defecto o por exceso) e hipertricosis. Los síntomas del ataque agudo de porfiria son inespecíficos, ya que consisten mayoritariamente en dolor, eventualmente intenso, con localizaciones diversas (abdomen, espalda, extremidades) y síntomas psicológicos, que van desde la ansiedad hasta el delirio. Por ello, el diagnóstico médico debe ser confirmado mediante pruebas de laboratorio, detectando en orina porfobilinógeno y ácido δ-aminolevulínico. El tratamiento es idéntico en todas las formas de porfiria hepática aguda y consiste en la administración de glucosa en cantidades grandes (400-500 g/día, por vía oral o incluso IV), que permite reducir la síntesis hepática de ALA y de porfobilinógeno. También es importante la administración de fluidos, para contrarrestar la deshidratación que se produce frecuentemente. Sin embargo, el tratamiento específico de los ataques agudos de porfiria más graves requieren la administración de hemina (grupo hemo), tanto más eficaz cuanto más precozmente se administre. Al margen del tratamiento específico, los pacientes afectados por ataques agudos de porfiria suelen precisar un tratamiento de soporte, eventualmente consistente en analgésicos opiáceos para combatir el dolor intenso, betabliqueantes para tratar los cuadros de hipertensión, infusión de suero salino para compensar la hiponatremia o incluso restricción de fluidos en caso de insuficiente secreción de vasopresina, y diazpeam o clonazepam (¡en ningún casos barbitúricos, fenitoína u otros antiepilépticos químicamente relacionados!) para neutralizar los cuadros convulsivos, si se producen. Es muy importante tener en cuenta que el alcohol y numerosos fármacos pueden precipitar un ataque agudo de porfiria en pacientes predispuestos. La lista de medic amento potencialmente peligrosos en estos pacientes en muy grande e incluso un buen número de fármacos de amplio uso (analgésicos, antiepilépticos, andiabéticos orales, antiasmáticos, antibacterianos, antihistamínicos, ansiolíticos, etc). Hay disponible en Internet una lista actualizada1 En las porfirias con sintomatología cutánea predominante es importante el empleo de filtros solares, para prevenir o reducir las reacciones fototóxicas y fotosensibilizantes. En algunas formas, como la protoporfiria eritropoyética, se ha sugerido el empleo de carotenos para reducir la absorción de luz de determinada longitud de onda, capaz de activar la protoporfirina depositada en la piel. En la porfiria cutánea tarda ha demostrado ser útil la realización de sangrías (500 ml cada 4-7 días). Habida cuenta del carácter de enfermedad rara 2 de la mayoría de las porfirias, el desarrollo de un producto farmacéutico a base de hemina ha resultado complicado, teniendo en cuenta que es de origen extractivo (procede de sangre humana). ACCIÓN Y MECANISMO La administración de hemina limita la síntesis hepática y de la médula ósea de porfirinas. Este efecto es mediado por la inhibición de la ALA sintasa. No se conoce con precisión el 1 http://members.tripod.com/~PorphBook/2.html Puede encontrarse información adicional sobre éstas y otras enfermedades raras en las siguientes direcciones de Internet: España: http://cisat.isciii.es/er/ Europa: http://www.eurordis.org/ Estados Unidos: http://rarediseases.info.nih.gov/ord/index.html 2 mecanismo por el que la hemina es capaz de provocar una mejoría sintomática en los pacientes. Evidentemente, la hemina no tiene un carácter curativo definitivo, ya que los síntomas suelen retornar. No obstante, en algunos pacientes se obtienen períodos prolongados de remisión. La especialidad Normosang contiene arginato de hemina, una forma que ha demostrado ser más eficaz y mejor tolerada que la hemina pura, siendo eficaz tanto durante la remisión como en un ataque agudo. En ambos casos, pero especialmente durante un ataque agudo, las perfusiones de hemina son adecuadas para corregir la excreción urinaria de ácido δ-aminolevulínico y porfobilinógeno. Esto es aplicable tanto a la porfiria aguda intermitente como a la porfiria variegata. ASPECTOS INNOVADORES Por la característica de ser enfermedades muy poco comunes, las porfirias plantean el problema adicional de dificultar enormemente el estudio de la eficacia de los tratamientos disponibles. En pocas palabras, no hay casos suficientes (o es enormemente difícil agruparlos) como para realizar ensayos clínicos controlados de tipo estándar. Con el fin de intentar facilitar este complejo y, en no pocas ocasiones, angustioso tema, Estados Unidos desarrolló una norma legal en 1983, conocida como The Orphan Drug Act (Ley de Medicamentos Huérfanos). La hemina fue uno de los dos primeros fármacos registrados para indicaciones huérfanas acogiéndose a esta normativa estadounidense (el otro fue el ácido quenodesoxicólico), cuyas características básicas han sido recogidas hace sólo algunos meses por la Unión Europea. Esto significa una desfase de 17 años, otro más, en un área de tanta importancia científica y social. Por tanto, la experiencia clínica con hemina es muy limitada, aunque no por ello la mayor parte de los expertos en la materia dejan de considerar que el tratamiento con hemina de los ataques agudos de porifira hepática ha permitido un drástico cambio en el pronóstico de la enfermedad. La hemina resulta eficaz, tanto más cuanto más rápidamente se administra tras el inicio del ataque, incluso en los cuadros completamente refractarios a la administración IV de grandes cantidades de glucosa. Es, además, un medicamento relativamente seguro. De hecho, los pacientes tratados adecuadamente no parecen presentar secuelas orgánicas de ningún tipo. En los casos en los que no se ha registrado una respuesta satisfactoria con hemina, los diferentes autores coinciden en que la administración se realizó excesivamente tarde. Sin embargo, pese a las incuestionables ventajas que supone para los pacientes con porfirias hepáticas, quedan algunos importantes aspectos por resolver. El primero de ellos es el origen extractivo de la hemina, que obliga a un procedimiento extremadamente complejo de separación de los componentes sanguíneos y de eliminación de potenciales agentes infecciosos (bacterias, virus, priones, etc), todo lo cual contribuye inevitablemente al elevado coste de este tratamiento El motivo de que la hemina tenga un origen extractivo y no sintético es su compleja estructura, que la hace enormemente difícil de obtener en el laboratorio químico, al menos con la tecnología actualmente disponible. Quedan otras importantes cuestiones por resolver, al margen de los aspectos meramente terapéuticos, como son el conocer cuál es la patogénesis de la disfunción neuronal que produce los ataques agudos, o el motivo de la diferente susceptibilidad para desarrollar estos ataques por los pacientes. Con todo, la hemina cumple con los criterios básicos para ser valorado como un medic amento poseedor de una innovación excepcional en nuestro país (como en el resto de Europa). COSTES DIRECTOS DEL TRATAMIENTO Indicación: Tratamiento de los ataques agudos de porfiria hepática. Dosis y coste HEMINA Dosis adulto Coste por ciclo 3 3 mg/kg/día 307.989 pts VALORACIÓN HEMATINA NORMOSANG (Orphan Europe) Grupo Terapéutico (ATC): B06AB. OTROS PREPARADOS HEMATOLÓGICOS Indicaciones autorizadas: Porfiria hepática: tratamiento de los ataques agudos de porfiria hepática (porfiria aguda intermitente, porfiria variegata, coproporfiria hereditaria). VALORACIÓN GLOBAL: INNOVACIÓN EXCEPCIONAL. Cubre la ausencia de una alternativa ♣♣♣♣ terapéutica farmacológica (laguna terapéutica). Mejora la eficacia clínica del tratamiento farmacológico estándar. ⇑ Supone una nueva vía farmacológica en la indicación autorizada. ⇑ Cabeza de serie de una nueva línea molecular. ⇑ BIBLIOGRAFÍA - 3 Abinzano Guillén ML, Elejalde Guerra JI, Velilla Alcubilla JP, Alonso Martínez JL, Rubio Vela T, García Labairu C . Porfiria intermitente aguda con manifestaciones neurológicas. An Med Interna 1999; 16(10): 544-5. Cuéllar S. Metabolopatías congénitas. En "Farmacología de las enfermedades endocrinas, metabólicas e inmunológicas". Plan Nacional de Formación Continuada en Farmacología y Farmacoterapia, módulo 7 . Consejo General de Colegios Oficiales de Farmacéuticos. Madrid, 2000, pp 314-9. Morales Ortega X, Wolff Fernández C, Leal Ibarra T, Montana Navarro N, Arias Merino R. Crisis porfírica: experiencia de 30 episodios. Medicina (B Aires) 1999; 59(1): 23-7. Mustajoki P. The porphyrias. En "Conn's Current Therapy. Rakel RE, ed. WB Saunders Co, Philadelphia 1999, pp 442-6. Nordmann Y, Puy H, Deybach JC. Les porphyres hepatiques. Rev Med Interne 1999; 20(4): 333-40. Sasaki H. A new approach for the treatment of acute porphyria. Intern Med 1999; 38(4): 307-8. Para un adulto de 75 kg de peso, durante cuatro días.