Ficha Tecnica 1. Denominacion Del

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FICHA TECNICA 1. DENOMINACION DEL MEDICAMENTO SINTONAL® 2. COMPOSICION CUALITATIVA Y CUANTITATIVA Un comprimido contiene: Brotizolam ………………………… 0,25 mg 3. FORMA FARMACEUTICA Comprimidos 4. DATOS CLINICOS 4.1. Indicaciones terapéuticas Insomnio que requiere intervención farmacológica 4.2. Posología y forma de administración A menos de que se prescriba lo contrario, se recomiendan las siguientes dosificaciones: Adultos: Personas de edad avanzada: 0,25 mg 0,125 mg - 0,25 mg Sintonal debe ingerirse con un poco de líquido, inmediatamente antes de acostarse. También puede dejarse disolver el comprimido debajo de la lengua. Esta especialidad debe tomarse con el estómago vacío. Los pacientes deben disponer de un período de descanso o sueño de 6-7 horas después de la toma de Sintonal. El tratamiento debe iniciarse con la dosis recomendada más baja. La dosis máxima de 0,25 mg no se debe exceder debido al riesgo elevado de efectos secundarios inaceptables del sistema nervioso central. En pacientes con trastornos de la función hepática debe reducirse la dosis. En casos de trastornos de la función renal, los datos disponibles indican que no es necesario ajustar la dosis. El tratamiento debe ser lo más corto posible. La duración de éste varía de unos días hasta un máximo de dos semanas. El proceso de disminución paulatina debe adaptarse individualmente. En ciertos casos puede ser necesaria una prolongación más allá del período de tratamiento máximo; si se da este caso, no debe llevarse a cabo sin una reevaluación del estado del paciente. 4.3. Contraindicaciones CORREO ELECTRÓNICO [email protected] C/ CAMPEZO, 1 – EDIFICIO 8 28022 MADRID - Hipersensibilidad conocida al principio activo brotizolam, a alguno de los excipientes o a otras benzodiazepinas - Debilidad muscular patológica (miastenia grave) - Insuficiencia respiratoria grave - Síndrome de apnea del sueño - Insuficiencia hepática grave - Las formas farmacéuticas disponibles son adecuadas solamente para adultos y no hay estudios en niños. Por lo tanto, Sintonal no debe administrarse en niños y adolescentes hasta los 18 años. 4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo Tolerancia Después del uso repetido durante varias semanas puede presentarse una pérdida de la eficacia de los efectos hipnóticos de las benzodiazepinas de acción corta. Dependencia Se puede desarrollar una dependencia física y psíquica. El riesgo de dependencia aumenta con la dosis y la duración del tratamiento; también es mayor en pacientes con historia de abuso de alcohol, medicamentos o drogas. Una vez que se haya desarrollado una dependencia física, la interrupción brusca del tratamiento se verá acompañada de síntomas de abstinencia. Estos síntomas de abstinencia pueden ser de distinta gravedad, variando desde trastornos leves, por ejemplo dolores de cabeza o dolores musculares, hasta síntomas psíquicos graves como ansiedad y tensión extremas, inquietud, confusión o irritabilidad. En casos graves pueden presentarse los síntomas siguientes: desrealización, despersonalización, hiperacusia, entumecimiento y hormigueo de las extremidades, hipersensibilidad a la luz, ruido o contacto físico, alucinaciones o crisis epilépticas. Uno de los primeros síntomas del desarrollo de dependencia es la presentación del fenómeno de rebote, donde los síntomas que dan lugar a un tratamiento con una benzodiazepina reaparecen de forma potenciada al suprimir el fármaco. Puede ir acompañado por otras reacciones como cambios de humor, ansiedad e inquietud. Debido a que el riesgo del fenómeno de abstinencia o rebote es mayor después de interrumpir bruscamente el tratamiento, se recomienda disminuir progresivamente la dosis. Duración del tratamiento La duración del tratamiento debe ser lo más corta posible (ver Posología) pero sin exceder las 2 semanas. La disminución progresiva de la dosis debe ajustarse a cada paciente. Al inicio del tratamiento, puede ser útil informar al paciente de que la duración del tratamiento será limitada y explicarle de forma precisa cómo se disminuirá la dosis progresivamente. Además es importante que el paciente conozca la posibilidad de que se presente un fenómeno de rebote, minimizando por tanto la ansiedad que generan estos síntomas si ocurrieran al interrumpir el tratamiento, En algunas indicaciones, en el caso de benzodiazepinas de corta acción, el fenómeno de abstinencia puede aparecer en el intervalo de dosificación, especialmente a dosis altas. Amnesia Las benzodiazepinas pueden inducir amnesia anterógrada. Esto ocurre con más frecuencia horas después de ingerir el producto. Por lo tanto, para reducir el riesgo de su presentación, los pacientes deben asegurarse que podrán dormir un tiempo suficiente y de forma ininterrumpida, generalmente 7-8 horas (ver sección 4.8). Reacciones psiquiátricas y paradójicas MINISTERIO DE SANIDAD, POLÍTICA SOCIAL E IGUALDAD Agencia española de medicamentos y productos sanitarios Se sabe que al utilizar benzodiazepinas pueden presentarse reacciones como inquietud, agitación, irritabilidad, agresividad, delirios, enojos violentos, pesadillas, alucinaciones, psicosis, comportamiento inadecuado y otros efectos adversos relacionados con el comportamiento. Si esto ocurriera, debe interrumpirse el tratamiento con este medicamento. Estas reacciones se presentan con menos frecuencia en pacientes de edad avanzada. Grupos específicos de pacientes En pacientes de edad avanzada y con alteraciones en la función hepática, debe considerarse la reducción de la dosis. La misma precaución debe aplicarse en pacientes con insuficiencia respiratoria crónica con hipercapnia, debido al riesgo de depresión respiratoria, especialmente por la noche. No se recomienda la monoterapia con brotizolam para el tratamiento de las enfermedades psicóticas. No debe utilizarse sólo para tratar la depresión o la ansiedad asociada con depresión, ya que en estos pacientes puede precipitarse una actitud suicida. No debe administrarse brotizolam a pacientes con antecedentes de abuso de alcohol, medicamentos o drogas. Las benzodiazepinas no están indicadas en el tratamiento de pacientes con insuficiencia hepática grave ya que pueden producir encefalopatía (ver sección 4.3). Este medicamento contiene lactosa. Los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, insuficiencia de lactasa de Lapp (insuficiencia observada en ciertas poblaciones de Laponia) o malabsorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento. 4.5. Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción La administración de brotizolam con otros fármacos depresores del sistema nervioso central, puede producir una potenciación de los efectos nerviosos centrales. Esta interacción potencial debe tenerse en cuenta con una variedad de medicamentos como los antipsicóticos (neurolépticos), hipnóticos, ansiolíticos, sedantes, antidepresivos, analgésicos opiáceos, antiepilépticos, anestésicos y antihistamínicos sedantes. En el caso de los analgésicos opiáceos, la potenciación de la euforia puede facilitar el desarrollo de dependencia psíquica. Estudios in vitro han puesto de manifiesto que el CYP 3A4 juega un papel fundamental en el metabolismo hepático de brotizolam. En consecuencia, la administración de brotizolam con sustratos o incluso con inhibidores del CYP 3A4 (por ejemplo ketoconazol) deberá tenerse en cuenta la posibilidad de interacciones farmacocinéticas fármaco-fármaco y la consecuente alteración de la actividad de brotizolam. No se recomienda el consumo de alcohol al mismo tiempo que el tratamiento con brotizolam. Puede potenciarse el efecto sedante de brotizolam al combinarse con alcohol lo cual puede afectar la capacidad para conducir y utilizar maquinaria.. 4.6. Embarazo y lactancia MINISTERIO DE SANIDAD, POLÍTICA SOCIAL E IGUALDAD Agencia española de medicamentos y productos sanitarios Los datos disponibles de brotizolam son insuficientes para evaluar la seguridad durante el embarazo y la lactancia. En consecuencia, no se recomienda el uso de brotizolam durante el embarazo y la lactancia. Si el medicamento se prescribe a mujeres en edad fértil, éstas deben ser informadas de que contacten con su médico si están intentando quedarse embarazadas o creen que pudieran estarlo, en relación a la necesidad de interrumpir el tratamiento. Si se ha administrado brotizolam durante la última fase del embarazo o durante el parto, a pesar de no estar recomendado, pueden aparecer efectos como hipotermia, hipotonía y depresión respiratoria moderada (Floppy Infant Síndrome) en el recién nacido, debido a la acción farmacológica del medicamento. En los niños de madres que tomaron benzodiazepinas crónicamente durante las últimas fases del embarazo puede haberse desarrollado una dependencia física y existe riego de desarrollar síndrome de abstinencia en el periodo postnatal. No se recomienda el uso de brotizolam en madres en periodo de lactancia, debido a que las benzodiazepinas aparecen en la leche materna. 4.7. Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas La sedación, la amnesia, alteración en la concentración y un trastorno de la función muscular pueden influir negativamente en la capacidad de conducir o manejar máquinas. La ingestión simultánea de alcohol y/o fármacos depresores del sistema nervioso central pueden potenciar esta alteración. Si la duración del sueño es insuficiente, aumenta la posibilidad de una alteración en el estado de vigilancia. 4.8. Reacciones adversas Para determinar las frecuencias de los efectos adversos, se han agrupado datos de estudios en los que en conjunto, 2.603 adultos, entre voluntarios sanos y pacientes, han sido tratados con brotizolam entre 1 día y 26 semanas. Las frecuencias descritas a continuación se refieren a 1.259 voluntarios sanos y pacientes que recibían brotizolam a la dosis recomendada de 0,25 mg. Las reacciones adversas han sido ordenadas según frecuencias utilizando la clasificación MedDRA: Muy frecuentes (≥1/10) Frecuentes (≥1/100 a <1/10) Poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100) Raras (≥1/10.000 a <1/1.000) Muy raras (<1/10.000) Frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles) Trastornos psiquiátricos Poco frecuentes: agravación de una depresión preexistente (ver párrafo “Depresión”), pesadillas intensas. Raros: sensación de insensibilidad emocional, inquietud, agitación, irritabilidad, alteración de la libido, confusión MINISTERIO DE SANIDAD, POLÍTICA SOCIAL E IGUALDAD Agencia española de medicamentos y productos sanitarios Trastornos del sistema nervioso Frecuentes: somnolencia durante el día, dolor de cabeza Poco frecuentes: mareo Raros: deterioro del estado de vigilancia, ataxia, amnesia anterógrada (ver párrafo “Amnesia”) Trastornos oculares Raros: trastornos visuales (visión doble) Trastornos gastrointestinales Frecuentes: molestias gastrointestinales Trastornos hepatobiliares Raros: trastornos hepáticos, incluyendo alteración de los indicadores de función hepática, ictericia Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo Raros: reacciones cutáneas Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo Raros: debilidad muscular Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración Raros: fatiga, reacciones paradójicas (especialmente en pacientes de edad avanzada), síntomas de abstinencia o fenómeno de rebote (ver sección 4.4) Somnolencia durante el día, sensación de insensibilidad emocional, deterioro del estado de vigilancia, confusión, fatiga, dolor de cabeza, mareo, debilidad muscular, ataxia o visión doble.* Pesadillas intensas, inquietud, agitación e irritabilidad.** *Estos fenómenos se presentan sobre todo al comienzo de la terapia y generalmente desaparecen al proseguir la administración. ** Si aparecen estos efectos adversos debe interrumpirse la administración de Sintonal. Dependencia El uso (incluso a dosis terapéuticas) puede causar el desarrollo de una dependencia física: la interrupción del tratamiento puede producir la aparición del fenómeno de abstinencia o rebote (ver sección 4.4). Puede desarrollarse una dependencia psíquica. Se ha documentado el abuso de benzodiazepinas. Amnesia La aparición de amnesia anterógrada puede suceder utilizando dosis terapéuticas, siendo el riesgo mayor a dosis altas. Los efectos amnésicos pueden asociarse a comportamientos inadecuados en el paciente (ver sección 4.4). Depresión Durante el tratamiento con benzodiazepinas puede desenmascarse una depresión pre-existente. Reacciones psiquiátricas y paradójicas Se sabe que al utilizar benzodiazepinas o medicamentos similares a las benzodiazepinas pueden presentarse reacciones como inquietud, agitación, irritabilidad, agresividad, delirios, enojos violentos, pesadillas, alucinaciones, psicosis, comportamiento inadecuado y otros efectos adversos MINISTERIO DE SANIDAD, POLÍTICA SOCIAL E IGUALDAD Agencia española de medicamentos y productos sanitarios relacionados con el comportamiento. Estas reacciones pueden ser muy graves con este medicamento. Es más probable que estas reacciones se presenten en niños y pacientes de edad avanzada. 4.9. Sobredosis Al igual que con otras benzodiazepinas, la sobredosis no debería ser potencialmente mortal a menos que se combine con otros depresores del sistema nervioso central (incluyendo alcohol). En el tratamiento de la sobredosis de cualquier medicamento, debe tenerse en cuenta que pueden haberse tomado varios medicamentos. Tras la sobredosis con benzodiazepinas orales debe inducirse el vómito (en una hora) si el paciente está consciente o realizar un lavado gástrico con protección de las vías aéreas si el paciente está inconsciente. Si no hay mejora con el lavado gástrico, debe administrarse carbón activado para reducir la absorción. Se prestará especial atención a las funciones respiratorias y cardiovasculares en cuidados intensivos. La sobredosis de benzodiazepinas se manifiesta generalmente con distintos grados de depresión del sistema nervioso central variando desde somnolencia a coma. En casos leves, los síntomas incluyen somnolencia, confusión mental y letargia, y en casos más severos, los síntomas pueden incluir ataxia, hipotonía, hipotensión, depresión respiratoria, coma en raras ocasiones y muerte muy raramente. Se puede utilizar Flumazenil como antídoto. Antes de usar Flumazenil, debe consultarse su ficha técnica. MINISTERIO DE SANIDAD, POLÍTICA SOCIAL E IGUALDAD Agencia española de medicamentos y productos sanitarios 5. PROPIEDADES FARMACOLOGICAS 5.1. Propiedades farmacodinámicas Brotizolam es una hetracepina que se fija específicamente y con alta afinidad a los receptores de la benzodiazepina en el sistema nervioso central. Acorta el período de inducción del sueño, reduce la frecuencia del despertar nocturno y prolonga el tiempo de sueño. A las dosis recomendadas, la evolución del sueño permanece inalterada. 5.2. Propiedades farmacocinéticas La concentración máxima en plasma después de la ingestión de un comprimido que contiene 0,25 mg de brotizolam se alcanza al cabo de 1 hora (0,5-2,0) en pacientes sanos jóvenes y después de 1,7 horas (0,5-3,0) en pacientes de mayor edad. La biodisponibilidad absoluta es del 70%. La vida media de eliminación plasmática oscila entre 3 y 6 horas, situándose así entre la del grupo de los hipnóticos de acción ultracorta y la de los hipnóticos de acción prolongada. En pacientes de edad mayor la vida media de eliminación plasmática es de 9,1 horas (4,0-19,5). La administración diaria de 0,25 mg de brotizolam no da lugar a acumulación ni a una modificación de este parámetro en los pacientes de edad avanzada. En los pacientes con grados diferentes de insuficiencia renal (aclaramiento de creatinina <15 ml/min), la vida media de eliminación plasmática aumentó a 6,9-8,15 horas. En los pacientes con cirrosis hepática, la eliminación puede disminuir claramente. El valor medio de las vidas medias de eliminación fue de 12,8 horas (9,4-25) en un estudio. La fracción no unida a las proteínas fue del 8,4 + 0,7%. El volumen de distribución después de la administración de 0,25 mg de brotizolam fue de 0,66 + 0,19 l/kg. Aproximadamente dos terceras partes del brotizolam administrado por vía oral se eliminan por vía renal, el resto por vía fecal. Brotizolam se metaboliza principalmente mediante biotransformación en el hígado, siendo la etapa principal la hidroxilación en las posiciones 9- y 6-metilo. El hidroximetilbrotizolam, el metabolito principal, es débilmente activo en el receptor de la benzodiazepina. A partir de las mediciones del nivel en plasma de brotizolam y sus metabolitos realizadas con distintos métodos, se ha calculado una vida media de eliminación para los metabolitos principales. Los datos hallados se corresponden aproximadamente con los de brotizolam. MINISTERIO DE SANIDAD, POLÍTICA SOCIAL E IGUALDAD Agencia española de medicamentos y productos sanitarios 5.3. Datos preclínicos sobre seguridad En caso de administración aguda, brotizolam posee un índice de toxicidad muy bajo: Los valores de DL50 por vía oral eran >10g/kg en ratones y ratas y >2g/kg en conejos y perros. En todas las especies examinadas se observaron ataxia y sedación. En los estudios de dosis oral repetida durante 4, 5, 13 y 78 semanas, las ratas toleraron una dosis de 0,5 mg/kg = "nivel de efecto adverso no observable" (NOAEL). Además de sedación, las ratas que recibieron 100, 400 ó 1000 mg/kg se volvieron agresivas. Durante el estudio se desarrolló una tolerancia al fármaco. No se presentaron casos de muerte. Al final, las ratas que recibieron 400 ó 1000 mg/kg mostraron un aumento del tamaño del hígado y una elevación del colesterol en suero. Los signos de abstinencia se presentaron después de abandonar el tratamiento. Todos los hallazgos fueron reversibles y no se detectaron lesiones histopatológicas. A partir de la semana 27 se produjo una mortalidad más alta entre las ratas que recibieron 400 mg/kg con la alimentación, lo cual se debió a su mal estado general. Los monos rhesus toleraron 1 mg/kg durante 13 semanas (NOAEL). Con dosis de 10 ó 100 mg/kg se observaron ataxia, aumento del apetito, espasmos musculares hiperreflexivos y aumento del peso hepático, así como signos de abstinencia después de abandonar el tratamiento. Todos los hallazgos fueron reversibles. En un estudio de 52 semanas, los monos que recibieron 7 ó 50 mg/kg padecieron glotonería, ataxia y somnolencia. A partir de la 4ª semana se observaron espasmos musculares hiperreflexivos en el grupo de 50 mg/kg. Brotizolam no fue ni embriotóxico ni teratogénico en ensayos de segmento II con dosis orales de hasta 30 mg/kg (rata) y 3 mg/kg (conejo). La fertilidad no se vio afectada en estudios de segmento I con dosis de hasta 10 mg/kg. El "NOAEL" durante el desarrollo peri y postnatal en ensayos de segmento III era de 0,05 mg/kg. Numerosos estudios (prueba de Ames, prueba del micronúcleo, pruebas citogénicas y pruebas sobre factores letales dominantes) no mostraron evidencia de un potencial mutagénico de brotizolam. Brotizolam no presentó potencial tumorigénico en el estudio sobre carcinogénesis en ratones que recibieron hasta 200 mg/kg. En el estudio en ratas, el NOAEL fue de 10 mg/kg. Con dosis de 200 mg/kg se presentaron reacciones hiperplásicas y neoplásicas en tiroides, sistema linforreticular y útero que, sin embargo, se consideraron específicas para la especie y no relevantes para el uso del fármaco en el ser humano. 6. DATOS FARMACEUTICOS 6.1. Relación de excipientes Lactosa, almidón de maíz, carboximetilalmidón de sodio, celulosa microcristalina y estearato de magnesio MINISTERIO DE SANIDAD, POLÍTICA SOCIAL E IGUALDAD Agencia española de medicamentos y productos sanitarios 6.2. Incompatibilidades No se han descrito. 6.3. Período de validez 36 meses 6.4. Precauciones especiales de conservación No se precisan condiciones especiales de conservación. 6.5. Naturaleza y contenido del recipiente Envases con 2 plaquetas blister de PVC/PVDC, de 10 comprimidos cada una 6.6. Instrucciones de uso, manipulación y eliminación (en su caso) Cada envase de Sintonal va acompañado de un folleto de instrucciones para el paciente. 7. TITULAR DE LA AUTORIZACION DE COMERCIALIZACION EUROPHARMA, S.A. Prat de la Riba s/n Sector Turó de Can Matas 08173 Sant Cugat del Vallès (Barcelona) 8. NUMERO DE REGISTRO: 58.229 9. FECHA DE AUTORIZACION DEL TEXTO: Julio 2010 MINISTERIO DE SANIDAD, POLÍTICA SOCIAL E IGUALDAD Agencia española de medicamentos y productos sanitarios