Fenómenos Paroxísticos No Epilépticos Motores En Vigilia En La

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fenómenos paroxísticos Fenómenos paroxísticos no epilépticos motores en vigilia en la infancia Víctor L. Ruggieri, Claudia L. Arberas Resumen. Los eventos paroxísticos en la infancia son un desafío para los neuropediatras por sus manifestaciones clínicas altamente heterogéneas, muchas veces difíciles de diferenciar entre fenómenos de origen epiléptico o no epiléptico. Los fenómenos paroxísticos no epilépticos son fenómenos neurológicos, episódicos, con síntomas motores, sensitivos o sensoriales, con o sin afectación de la conciencia, no relacionados a fenómenos epilépticos, por lo cual no tienen correlato de expresión electroencefalográfica entre o durante los episodios. Desde el punto de vista clínico, podemos clasificarlos en cuatro grandes grupos: fenómenos motores, síncopes, migraña (y condiciones asociadas) y cuadros psiquiátricos agudos. En este trabajo se analizan los fenómenos paroxísticos motores en vigilia, dividiéndolos de acuerdo a sus manifestaciones clínicas en: episodios extrapiramidales (discinesias paroxísticas cinesiogénicas, no cinesiogénicas y relacionadas con el ejercicio, distonía sensible a levodopa) y cuadros símil distonía (síndrome de Sandifer); manifestaciones de sobresalto (hiperecplexia); movimientos episódicos oculares y cefálicos (desviación tónica paroxística de la mirada hacia arriba); ataxia episódica (ataxias episódicas autosómicas familiares y vértigo paroxístico benigno); estereotipias y fenómenos de autogratificación; y eventos mioclónicos (mioclonías benignas de la infancia temprana). La detección de estos síndromes permitirá, en muchos casos, realizar un asesoramiento genético adecuado, instaurar un tratamiento específico y evitar estudios complementarios innecesarios. Los estudios moleculares han demostrado una relación entre las bases epilépticas y no epilépticas en muchas de estas entidades. Seguramente la identificación de los aspectos moleculares y la comprensión de los mecanismos fisiopatológicos de muchas de ellas permitirán en un futuro no muy lejano tratamientos específicos que beneficiarán a los pacientes. Palabras clave. Ataxia intermitente. Corea. Epilepsia. Estereotipias. Mioclonías. Sobresaltos. Introducción Definición Los eventos paroxísticos en la infancia son un desafío para los neuropediatras porque sus manifestaciones clínicas son altamente heterogéneas, muchas veces difíciles de diferenciar entre fenómenos de origen epiléptico o no epiléptico. Ya en 1907, Gowers [1] refería que cuadros como los trastornos de sueño, el síncope, la migraña y el vértigo con frecuencia se diagnosticaban erróneamente como epilepsia. Una adecuada presunción diagnóstica en estas patologías permite orientar los estudios complementarios, el abordaje terapéutico y ofrecer el asesoramiento genético correspondiente, de acuerdo a la entidad identificada. Los fenómenos paroxísticos pueden dividirse, de acuerdo con su origen, en epilépticos y no epilépticos; en relación al momento de aparición, en vigilia o en sueño, y respecto a sus manifestaciones clínicas, en motores, sensitivos o sensoriales, con o sin afectación de la conciencia. En este trabajo se analizan los eventos paroxísticos no epilépticos motores en vigilia en la infancia. Los fenómenos paroxísticos no epilépticos son eventos neurológicos, episódicos, con síntomas motores, sensitivos o sensoriales, con o sin afectación de la conciencia, no relacionados a fenómenos epilépticos, por lo cual no tienen correlato de expresión electroencefalográfica entre o durante los episodios. La observación clínica, el análisis de los antecedentes familiares, los estudios neurofisiológicos y otras evaluaciones complementarias, orientados de acuerdo a la presunción diagnóstica, constituyen actualmente el criterio de referencia para obtener el correcto diagnóstico en la mayoría de casos. Los estudios moleculares han permitido comprender parte de los mecanismos fisiopatológicos subyacentes de estos eventos, definiendo el diagnóstico de acuerdo a las anormalidades encontradas, y en muchos casos son de gran utilidad para desarrollar abordajes terapéuticos específicos conforme la naturaleza de cada entidad. Por otra parte, numerosos hallazgos moleculares han permitido desvelar que algunas entidades de www.neurologia.com  Rev Neurol 2013; 57 (Supl 1): S105-S114 Servicio de Neurología; Hospital de Pediatría Doctor J.P. Garrahan (V.L. Ruggieri). Sección de Genética; Hospital de Niños Doctor Ricardo Gutiérrez (C.L. Arberas). Buenos Aires, Argentina. Correspondencia: Dr. Víctor L. Ruggieri. Servicio de Neurología. Hospital de Pediatría Doctor J.P. Garrahan. Combate de los Pozos, 1881. Buenos Aires, Argentina. E-mail: [email protected] Declaración de intereses: Los autores manifiestan la inexistencia de conflictos de interés en relación con este artículo. Aceptado tras revisión externa: 28.05.13. Cómo citar este artículo: Ruggieri VL, Arberas CL. Fenómenos paroxísticos no epilépticos motores en vigilia en la infancia. Rev Neurol 2013; 57 (Supl 1): S105-14. © 2013 Revista de Neurología S105 V.L. Ruggieri, et al este grupo guardan un vínculo estrecho entre condiciones epilépticas y no epilépticas. Diversos autores han comunicado que hasta un 30% de niños con eventos paroxísticos no epilépticos son diagnosticados y tratados como epilépticos [2]. Aspectos clínicos Como referíamos, podemos dividirlos de acuerdo al momento de aparición en vigilia y en sueño. Desde el punto de vista de las manifestaciones clínicas, podemos clasificarlas en cuatro grandes grupos: fenómenos motores, síncopes, migraña y condiciones asociadas, y cuadros psiquiátricos agudos. En este trabajo se analizan los fenómenos motores en vigilia, dividiéndolos de acuerdo con sus manifestaciones clínicas en: episodios extrapiramidales, manifestaciones de sobresalto, movimientos episódicos oculares y cefálicos, ataxia episódica e inestabilidad, estereotipias y fenómenos de autogratificación, y eventos mioclónicos. Episodios extrapiramidales Ente los eventos extrapiramidales incluimos los fenómenos de discinesia (distonía, corea, atetosis y balismo) y episodios símil distonía. Discinesias paroxísticas (distonía, corea, atetosis, balismo) A menudo es difícil diferenciar en los episodios de discinesia manifestaciones neurológicas como distonía, corea, atetosis y balismo. En muchos casos, varios de esos síntomas pueden estar presentes durante los episodios discinéticos. En realidad, estos movimientos hipercinéticos o discinéticos pueden manifestarse como distonías (posturas distorsionadas anormales), corea (movimientos de sacudidas. bizarros, arrítmicos y danzarines), atetosis (movimientos lentos, sinuosos, de los miembros) y balismo (movimientos violentos de los miembros que llevan a la caída). Estos cuadros pueden ser inducidos por el ejercicio (discinesia paroxística inducida por el ejercicio), desencadenados por el movimiento (discinesias paroxísticas relacionadas con el movimiento) o presentarse de forma espontánea (discinesia paroxística no cinesiogénica). En conjunto, todas ellas son condiciones muy poco frecuentes. Discinesia paroxística inducida por el ejercicio Se trata de episodios de distonía que se observan en- S106 tre los 2 y 30 años, que comienzan entre 5 y 15 minutos de iniciado el ejercicio, con una duración variable de 15-30 minutos. Usualmente en la región corporal vinculada al ejercicio. Su frecuencia y progresión son diversas, pudiendo presentarse de forma diaria y mejorar con los años. Se ha demostrado comorbilidad con epilepsia, con ausencias y crisis tonicoclónicas generalizadas [3] e incluso Guerrini et al [4] identificaron en una familia (con ligamiento en el cromosoma 16p12) una relación con epilepsia rolándica y calambre del escribiente, con un patrón de herencia autosómica recesiva. Genéticamente, se han descrito familias con herencia autosómica dominante por mutaciones del gen SLC2A1 (solute carrier family 2), responsable de facilitar el transporte de la glucosa o GTR1 (GLUT1), cuyo locus se encuentra en el cromosoma 1p34.2 [5]. El gen GLUT1 codifica el mayor transportador cerebral de glucosa, posee 10 exones y la proteína presenta 492 aminoácidos y 35 kb. Justamente, mutaciones de SLC2A1 provocan el cuadro clásico del síndrome de deficiencia del transportador de glucosa, el cual puede manifestarse con retraso en el desarrollo psicomotor, epilepsia, convulsiones tonicoclónicas generalizadas o mioclónicas y bajo nivel de glucosa en el líquido cefalorraquídeo [6]. Desde el punto de vista fisiopatológico, la función del GTR1 se relaciona con la difusión de la glucosa a través de la barrera hematoencefálica, en los astrocitos y en las membranas de los glóbulos rojos, estructuras que usualmente precisan un gran requerimiento energético. El aporte de glucosa y la dieta cetogénica han demostrado ser útiles en el control de estos episodios. Como diagnóstico diferencial es importante considerar la distonía sensible a levodopa, aunque la ausencia de respuesta a la levodopa –la cual debe considerarse en pacientes con estos síntomas– no ha mostrado ser determinante. Discinesia paroxística familiar cinesiogénica Este cuadro se caracteriza por la presentación de episodios combinados coreicos, distónicos, coreatetósicos o balísticos, precipitados por movimientos bruscos voluntarios, en el 80% de los casos diarios, sin afectación de la conciencia [7]. La edad de comienzo puede variar entre 1 y 20 años, su duración es de unos segundos hasta varios minutos, y pueden presentarse en múltiples oportunidades durante el día [7]. Los episodios pueden estar precipitados por auras tipo hormigueos (parestesias) o sensación de adormecimiento en las extremidades [7]. www.neurologia.com  Rev Neurol 2013; 57 (Supl 1): S105-S114 Fenómenos paroxísticos Se ha comunicado comorbilidad con epilepsia, incluso un 40% se asocian a convulsiones familiares infantiles benignas y otro grupo homogéneo autosómico dominante caracterizado por un síndrome que asocia convulsiones en la infancia de comienzo tardío y discinesia paroxística familiar cinesiogénica [8,9]. En las formas familiares se ha asociado también la presencia de convulsiones febriles. Otros fenómenos asociados han sido episodios de migraña (en el propio paciente o en familiares directos), calambres del escribiente, temblor esencial y mioclonía [7]. Desde el punto de vista genético se han descrito formas esporádicas, aunque en general se trata de entidades con patrón de herencia autosómica dominante, relacionadas con mutaciones de PRRT2 cuyo locus se ha identificado en el cromosoma 16q13 [7]. La evolución de esta entidad es en general benigna, con disminución a través del tiempo y remisión de a partir de los 20 años; las mujeres suelen tener mejor pronóstico [7]. La carbamacepina, la oxcarbacepina y la difenilhidantoína han demostrado ser de gran utilidad en el control de los episodios [10]. Discinesia paroxística no cinesiogénica Se trata de fenómenos de distonía o corea de comienzo espontáneo, en general relacionados con la deprivación de sueño, el estrés, la excitación o el consumo de cafeína, té o chocolate, y no con el ejercicio o el movimiento. Su comienzo se ha descrito entre los 30 meses y 12 años; la duración de los episodios puede variar entre 10 minutos y una hora, siendo su frecuencia variable, en general menos de un episodio por semana. La evolución es en general benigna, con tendencia a la remisión espontánea en la vida adulta, y presenta un patrón de herencia autosómica dominante. Desde el punto de vista genético se han detectado mutaciones en el gen PNKD en más del 50% de los casos familiares típicos [11] y un posible segundo gen, cuyo locus está en el cromosoma 2q13 [12], se identificó en una familia canadiense de ascendencia europea. Du et al [13] informaron de una familia con mutación en KCNMA1. Este gen se relaciona con el aumento a la sensibilidad del canal de calcio y una mayor acción del potencial de repolarización. En general, las formas relacionadas con la mutación de KCNMA1 son más sensibles al alcohol y la cafeína y de comienzo más temprano. La comorbilidad con epilepsia es rara, no se ha identificado en las mutaciones de PNKD, aunque la mutación de KCNMA1 se ha asociado a crisis generalizadas idiopáticas [13]. www.neurologia.com  Rev Neurol 2013; 57 (Supl 1): S105-S114 El pronóstico no es tan bueno como en la discinesia paroxística cinesiogénica, si bien dos tercios de las formas con mutación positiva mejoran con la edad y un 18% empeoran [11]. El tratamiento que se ha comunicado como de utilidad es el clonacepam, en especial para las mutaciones positivas (siendo útil en menos del 50% de las negativas), mientras que diversos anticonvulsionantes como el ácido valproico, la gabapentina, la carbamacepina y el topiramato han demostrado beneficios parciales [11], mientras que la acetazolamida y el haloperidol no han mostrado utilidad alguna. Distonía sensible a levodopa Segawa et al [14] describieron este cuadro caracterizado por fenómenos de distonía, con variación diurna, empeoramiento a lo largo del día y relacionado con la fatiga, aunque también puede manifestarse en algunos casos como una forma de distonía sin variaciones. Desde el punto de vista clínico, la edad de inicio oscila entre 1 y 9 años; en general, los síntomas comienzan con posturas distónicas del dedo gordo del pie, usualmente unilateral, que con el tiempo pueden extenderse a todo el miembro inferior, afectar al otro miembro e incluso generalizarse. Habitualmente, a los cinco o seis años del comienzo de la distonía el cuadro se generaliza e incluso puede ya no presentar variación diurna, sino expresarse como una distonía fija [15,16]. Incluso en algunos casos los pacientes pueden presentar parkinsonismo, temblor de brazos postural o de acción, rigidez o bradicinesia [15]. La acusada rigidez en los miembros inferiores puede confundirse con síntomas de diplejía espástica, lo que puede confundir el diagnóstico. Dada la excelente respuesta a la levodopa, ante la más mínima sospecha su administración es fundamental porque puede permitir el diagnóstico y cambiar el futuro al niño. Su evolución natural, sin medicación, lleva al paciente a un cuadro de deterioro progresivo, con grave discapacidad. Si bien originalmente se describió como una entidad autosómica dominante [15], también se han descrito formas autosómicas recesivas, las cuales se expresan más tempranamente aunque con las mismas características clínicas. También se ha comunicado una denominada distonía sensible a levodopa plus, en la cual a la distonía pueden asociarse fenómenos oculógiros, corea, temblor, discinesia o retraso del desarrollo [17]. La forma autosómica dominante es causada por mutaciones en el gen GCH1, en el cromosoma 14q22, S107 V.L. Ruggieri, et al el cual codifica el enzima guanosín trifosfato ciclohidrolasa 1 (GTPHCH1) en la vía de la biosíntesis de la BH4 [17]. La de herencia autosómica recesiva puede ser secundaria a una mutación del gen tirosina hidroxilasa; el déficit de tirosina hidroxilasa se relaciona con un fenotipo más amplio que la distonía sensible a levodopa, asociando parkinsonismo infantil grave y encefalopatía progresiva. La distonía sensible a levodopa plus podría deberse a una mutación en el gen de la sepiapterín reductasa u otros defectos de la biosíntesis de la BH4. La administración de levodopa permite una mejoría espectacular de los síntomas en pocos días o semanas, pudiendo comenzar la mejoría hasta seis semanas de iniciada la administración. Recientemente, Segawa et al [18] han postulado que la distonía sensible a levodopa es causada por una disfunción particular en las neuronas dopaminérgicas nigroestriatales, aunque en una forma diferente a lo observado en la enfermedad de Parkinson. Frente a todo niño con síntomas extrapiramidales fluctuantes o incluso progresivos se impone la administración de levodopa, dado que puede cambiar el futuro del paciente y muchas veces de la familia. En numerosas ocasiones existen otros miembros de la familia afectados y no diagnosticados que responderán a la medicación, mejorando significativamente sus síntomas aun cuando el tratamiento se haya iniciado de forma tardía. Episodios símil distonía Aquí incluiremos simplemente el síndrome de Sandifer, caracterizado por movimientos de contorsiones de la nuca o incluso del tronco. Estas posturas anómalas se han relacionado con la hernia de hiato o el reflujo gastroesofágico [19]. Los episodios se confunden a menudo con distonía y se producen fundamentalmente en el período posprandial; su tratamiento será el específico de la enfermedad de base, con lo cual los episodios desaparecen. Episodios de sobresaltos (hiperecplexia) Frente a un niño con episodios de sobresaltos se impone el diagnóstico diferencial entre fenómenos de origen epiléptico y no epiléptico. Por ello, el electroencefalograma (EEG) y eventualmente el videoEEG serán fundamentales para descartar o confirmar el origen epiléptico de los episodios. Una vez descartado el origen epiléptico, es importante considerar que los episodios de sobresal- S108 tos pueden relacionarse con diversos procesos o entidades neurológicas, como encefalopatías post­ anóxicas, trastornos metabólicos (enfermedad de Sandhoff o Tay-Sachs) e hiperecplexia, entre otras. Estos fenómenos no epilépticos pueden desencadenarse ante estímulos auditivos, visuales o táctiles. En este apartado se analizará específicamente la hiperecplexia, que se caracteriza por la respuesta excesiva de sobresalto ante estímulos auditivos, visuales o táctiles; no se agota frente al estímulo reiterado, es decir, no se produce habituación al estímulo. Existen formas esporádicas y familiares, pudiendo éstas presentar herencia autosómica recesiva o dominante [20]; incluso se han identificado formas menores y mayores de acuerdo con la expresión clínica y la evolución. Hiperecplexia hereditaria En ella se pueden definir dos grandes grupos: forma mayor (más grave) y forma menor (menos grave). Hiperecplexia mayor Se caracteriza por presentar episodios de sobresaltos, rigidez generalizada y pérdida postural. En algunos casos, una acusada hipertonía puede estar presente desde el nacimiento, que incluso semeja un niño rígido congénito. Muchas veces esta hipertonía disminuye hacia el primer año de vida y van apareciendo episodios violentos de sacudidas. Un hallazgo clínico habitual es la presencia de hernia inguinal y umbilical. Es fundamental tener en cuanta, frente a la sospecha diagnóstica, la posibilidad de que estos niños presenten graves episodios de apneas prolongadas, relacionadas con hipertonía desencadenada en el sueño de forma espontánea o ante estímulos mínimos, los cuales pueden provocar la muerte. Dichos episodios requieren una acción rápida, con resucitación y maniobra de flexión de tronco para lograr la relajación y que el niño pueda respirar nuevamente [21]. Esta forma se ha relacionado con mutaciones en el gen GLRA1, responsable de la síntesis de la sub­ unidad α1 del receptor de glicina (existen formas dominantes, recesivas y esporádicas). Otros genes identificados son SLC6A5, que codifica el transportador dependiente de sodio y cloro de la glicina, GLRB, GPHN y ARHGEF9 [22]. Hiperecplexia menor Esta forma menos grave se caracteriza por episodios de sobresaltos menos intensos, aunque se han www.neurologia.com  Rev Neurol 2013; 57 (Supl 1): S105-S114 Fenómenos paroxísticos comunicado casos de movimientos de sobresalto intrauterino ante estímulos [21]. Es importante destacar que las dos formas pueden coexistir en una misma familia y que en esos casos no se ha informado de mutaciones específicas [23]. Una respuesta exagerada con sobresalto al estímulo táctil en la punta de la nariz se ha comunicado en casos esporádicos [24]. Formas esporádicas de hiperecplexia Diversos autores han comunicado casos esporádicos con una forma de comienzo tardío con respuesta y control con ácido valproico [25], una forma neonatal con hiperecplexia seguida de hipotonía y estado epiléptico letal [26], y casos esporádicos relacionados con mutaciones del gen de la glicina postsináptico GlyT2 (SLC6A5) [22]. Shahar y Raviv [24] presentaron 39 casos esporádicos, de los cuales nueve fueron de forma mayor. Evolución La hiperecplexia no es un cuadro totalmente benigno y si bien muchos niños mejoran de sus apneas, puede producirse muerte súbita por crisis de hipertonía durante el sueño y los episodios de caídas son complicaciones importantes. Desde el punto de vista terapéutico, el clonacepam y el clobazam han demostrado su utilidad en la relajación y disminución de la intensidad y respuesta de sobresalto. La maniobra de intervención descrita por Vigevano et al [21] puede salvar la vida del niño; consiste en la rápida flexión de la cabeza y los miembros para lograr la relajación. Episodios de movimientos oculares y cefálicos Los episodios de movimientos oculares paroxísticos pueden también tener un origen epiléptico; el EEG y el video-EEG (de acuerdo con la frecuencia de los episodios) permitirán marcar la diferencia entre los fenómenos paroxísticos epilépticos (p. ej., crisis oculógiras, crisis mioclonoatónicas, ausencias y espasmos epilépticos) y los fenómenos paroxísticos no epilépticos como conductas de autogratificación, síndrome de Sandifer o síndrome de desviación paroxística de la mirada hacia arriba, entre otros [27]. Este último síndrome resulta muchas veces de difícil identificación y diagnóstico diferencial respecto a fenómenos epilépticos. www.neurologia.com  Rev Neurol 2013; 57 (Supl 1): S105-S114 Síndrome de desviación tónica paroxística de la mirada hacia arriba Estos episodios comienzan entre los 5 meses y 2 años y se caracterizan por la presencia de fenómenos de desviación tónica ocular hacia arriba, en general en salvas. Se acompañan, si el niño está sentado o parado, de caída habitualmente hacia atrás, con una duración entre 10 minutos y una hora, relacionados con fatiga o irritabilidad [27-29]. Durante los episodios, el niño no pierde la conciencia aunque parece ausente y con una cara peculiar, con la boca entreabierta. Debe considerarse el diagnóstico diferencial con fenómenos epilépticos, como espasmos con o sin hipsarritmia, y el EEG será fundamental para establecer la diferencia. La etiología de este síndrome no está identificada, aunque se han descrito formas familiares autosómicas dominantes [28] y esporádicas [29]. Desde el punto de vista terapéutico, algunos niños han respondido a la administración de levodopa [28]. La evolución es en general benigna, con remisión de los síntomas a los 4-5 años de edad, aunque se han descrito casos con retraso psicomotor [30]. Episodios de inestabilidad aguda, ataxias episódicas, fenómenos vertiginosos Los episodios de inestabilidad aguda transitoria de ataxia o fenómenos vertiginosos pueden tener un origen variado (Tabla): vestibular, vascular, metabólico, tóxico o epiléptico, entre otros. Será fundamental tener en cuenta su semiología y los posibles diagnósticos diferenciales porque en muchos casos la identificación puede permitir salvar la vida del niño (mediante la prevención de un nuevo episodio metabólico y el control de los episodios con medicación adecuada) y brindar un asesoramiento genético adecuado. En este apartado analizaremos las ataxias y, entre ellas, las episódicas familiares y los fenómenos vertiginosos, en especial el vértigo paroxístico benigno. Ataxias episódicas familiares Ocupan un grupo de entidades con gran variabilidad de expresión clínica y diferentes bases genéticas y fisiopatológicas, aunque en muchos casos éstas aún no se han identificado. Las ataxias episódicas familiares autosómicas dominantes comprenden los tipos 1 a 7, pero las más comunes son los tipos 1 y 2, que se analizan con mayor profundidad. S109 V.L. Ruggieri, et al Tabla. Diagnósticos diferenciales de ataxia o inestabilidad episódica en la infancia. Vértigo por laberintitis Vestibular Fistula perilinfática Hidrops endolinfático Vascular Migraña basilar Hipoglucemia Trastornos electrolíticos Metabólicas Trastornos del ciclo de la urea Acidurias orgánicas Leucinosis, porfirias... Ingestión de fármacos (benzodiacepinas...) Tóxicas Intoxicación por anticonvulsionantes Síndrome de Münchhausen por proximidad Estado mioclonoatónico Epilepsia Episodios inhibitorios Tumores Otros fenómenos paroxísticos no epilépticos Ataxias episódicas familiares recurrentes Fluctuaciones por edema Síndrome de desviación paroxística de la mirada hacia arriba Vértigo paroxístico benigno Tipos 1 a 6 (formas autosómicas dominantes y autosómicas recesivas) Esta tabla simplemente orienta y sólo jerarquiza algunos de los diagnósticos diferenciales en la infancia. Ataxia episódica tipo 1 o síndrome de ataxia con mioquimia Descrita por van Dyke et al en 1975 [31] se caracteriza por la presentación, entre la primera y segunda década de la vida, de episodios breves de ataxia y contracción espástica o mioquimia de músculos esqueléticos de cabeza, brazos y piernas, que pueden acompañarse de vértigo, náuseas, vómitos, disartria, diaforesis, visión borrosa, diplopía, nistagmo, rigidez corporal o dificultad para respirar. Los episodios pueden ser desencadenados por estrés, ansiedad, fatiga, ejercicio o cambios posturales bruscos. Su frecuencia puede ser variable, desde varias veces al día a unas pocas veces al año. S110 Estos pacientes muestran usualmente retraso en la adquisición de pautas madurativas, así como dificultades cognitivas, e incluso tienen diez veces más riesgo de padecer convulsiones respecto a la población general [32]. Muestran retraso del lenguaje, hipertrofia gemelar, aumento del tono muscular de la pared abdo­ minal, contracturas en codos, caderas y rodillas, y acortamiento del tendón de Aquiles, con la consiguiente marcha en puntas de pie. De forma universal se describe un patrón alterado en los registros electromiográficos, tanto en las crisis como intercrisis. El gen involucrado en más del 90% de los casos es KCNA1, cuyo locus se encuentra en el cromosoma 12p13 [33], con un patrón de herencia autosómica dominante. Se produce por una disfunción del canal del K+ dependiente de voltaje (KCNA1) sub­ unidad Kvα1, que genera una reducción de la permeabilidad del K+ y da como consecuencia una prolongación del potencial de acción, con un fallo en la repolarización, generando las mioquimias [34]. En relación a la patogénesis de la ataxia, se ha propuesto una hiperactividad gabérgica de las células en cesta sobre las células de Purkinje, inducidas por el trastorno del canal del K+, así como afectación en la modulación sináptica en el hipocampo [35]. Como tratamientos se sugiere evitar los factores potencialmente desencadenantes ya descritos. Existe sensibilidad a la acetazolamida [9] y las formas no sensibles a ésta pueden responder a fármacos antiepilépticos como carbamacepina, fenitoína, ácido valproico o fenobarbital [36]. Ataxia episódica tipo 2 Es la más común de las ataxias episódicas; los episodios son en general más prolongados que en la ataxia episódica tipo 1, pueden durar de horas a días y se acompañan de vértigo, náuseas, vómitos y, en la mitad de los casos, cefaleas migrañosas. Estos pacientes pueden desarrollar una ataxia progresiva con el tiempo [37]. Durante o precediendo a los episodios, el paciente puede tener debilidad generalizada que se produce por un fenómeno miasténico transitorio por impedimento de la transmisión neuromuscular. Los ataques pueden ser desencadenados por estrés, alcohol o infecciones intercurrentes, y no por movimientos bruscos. La frecuencia es variable y pueden ser diarios o sólo presentarse una vez al año. Más del 90% de casos presentan nistagmo de batida hacia abajo interictal. Debe considerarse el diagnóstico diferencial con la migraña vestibular, aunque en ésta el nistagmo es www.neurologia.com  Rev Neurol 2013; 57 (Supl 1): S105-S114 Fenómenos paroxísticos horizontal y predomina el fenómeno vertiginoso; por otra parte, las disfunciones vestibulares se encuentran en el 20% de las migrañas vestibulares [38]. En la resonancia magnética cerebral puede observarse hipoplasia del vermis cerebeloso. El locus génico responsable se halla en el cromosoma 19p13 [39], siendo una condición alélica con la migraña familiar hemipléjica tipo 1 (50% de las formas) y con la ataxia espinocerebelosa tipo 6, en la cual el gen no muestra una mutación puntual, una deleción o duplicación, sino que presenta una expansión del triplete CAG, en el exón 47, por encima de las 18 repeticiones [40]. El gen involucrado es CACNA1A, el cual codifica la subunidad α dependiente de voltaje de los canales del calcio [41]; también codifica una subunidad del canal del calcio, la cual actúa como sensor de voltaje y conductor del ion en el poro [42]. Desde el punto de vista terapéutico, el 50-75% de casos responden a acetazolamida, que disminuye el número y la gravedad de los ataques [43]. Teniendo en cuenta que los ataques son precipitados por un alto valor de pH intracelular generado por el ejercicio o el estrés y la hiperventilación, con la consecuente alcalosis [44], la acetazolamida disminuye el pH intracelular, lo cual reduce la conductancia del potasio y restaura la excitabilidad y la actividad de reposo en las neuronas. Si este tratamiento no se tolera o no resulta efectivo puede utilizarse como alternativa la 4-aminopiridina bloqueante del canal del potasio, la cual ha demostrado ser efectiva [45]. Ataxias episódicas tipos 3 a 7 La ataxia tipo 3 se describió en una familia canadiense que presentaba episodios de ataxia, vértigo y tinnitus, siendo normales entre los episodios [46]. El locus genético se identificó en el cromosoma 1q42. La tipo 4, descrita en dos familias, se caracteriza por el comienzo tardío, con vértigo episódico y ataxia y nistagmo persistente entre los episodios. Hasta el momento no se ha identificado la base genética y, por otra parte, no responde a la acetazolamida [47]. La tipo 5 se trata de un cuadro similar al anterior, cuya mutación se encuentra en el gen CACNB4 relacionado con el voltaje dependiente del canal del calcio [48]. La tipo 6 se detectó por primera vez en un niño con ataques episódicos de migraña y hemiplejía en un cuadro de fiebre y epilepsia; en este caso se detectó una mutación del SLC1A3, que codifica el transportador del glutamato [49]. Finalmente, una familia con ataxia intermitente, en menores de 20 años, desencadenada por ejerci- www.neurologia.com  Rev Neurol 2013; 57 (Supl 1): S105-S114 cio y excitación en las últimas horas del día, asociada a debilidad, vértigo y palabra pastosa y cuyo locus se halla en el cromosoma 19q13, se clasificó como ataxia episódica tipo 7 [50]. Es probable que el número de este tipo de ataxias siga aumentando en la medida que se identifiquen nuevas bases moleculares asociadas a variaciones fenotípicas. Vértigo paroxístico benigno Descrito por Basser en 1964 [51] se manifiesta por episodios de comienzo entre los 12 meses y 4 años [52], aunque se han comunicado formas de comienzo más tardías [53]. Se caracterizan por la presentación aguda de un síndrome vertiginoso, sin elementos desencadenantes, con una duración de 1-5 minutos. El niño bruscamente siente que todo da vueltas, se siente inseguro y trata de asirse a algo que lo haga sentirse firme o cae bruscamente. Los episodios pueden ser aislados o frecuentes, y cada niño, de acuerdo con su edad y su capacidad de expresarse, puede manifestarse con llanto o miedo al referir sensación de inestabilidad y de que las cosas dan vueltas. Frecuentemente, durante el episodio, puede observarse nistagmo. Se trata de una entidad benigna, de evolución favorable y desaparición de los episodios a los 5-6 años de edad. Es importante el diagnóstico diferencial con el vértigo posicional paroxístico benigno, aunque esta entidad es rara en la infancia [54], y con la laberintitis, un cuadro de comienzo agudo pero persistente no episódico. Si bien la etiología se desconoce, se ha señalado la relación con la migraña [55] e incluso se ha evocado como precursor de ésta. También se ha asociado con tortícolis paroxística benigna de la infancia, la cual puede preceder a estos episodios o incluso con el tiempo sufrir episodios de tortícolis paroxística benigna habiendo desaparecido los episodios vertiginosos. Si bien la tortícolis paroxística benigna se considera como un equivalente de la migraña, en cuatro niños se ha identificado un ligamiento con el gen CACNA1A [56]. Estereotipias y movimientos de autogratificación Estereotipias La estereotipia es una actividad repetitiva, a menudo rítmica, no funcional, no refleja y semivoluntaria S111 V.L. Ruggieri, et al [57]. En general se manifiesta por movimientos de los miembros superiores, en especial de las manos, y probablemente los más característicos sean los aleteos, aunque también pueden presentarse movimientos cefálicos y de miembros inferiores. Si bien este tipo de movimientos se asocia con trastornos del desarrollo y autismo, las estereotipias pueden ser manifestaciones propias del desarrollo normal de los niños. Así, habitualmente entre los 2 y 7 meses, el lactante, mientras permanece despierto, muchas veces las presenta de forma activa como un inicio de actividad motora voluntaria e incluso pueden exacerbarse ante la excitación. En general desaparecen a partir de los 7 meses, aunque algunos niños pueden presentarlas incluso más allá de los 2 años. En todo caso, son niños completamente normales sin afectación de la comunicación y con un desarrollo psicomotor típico. Por otra parte, las estereotipias pueden ser expresión de una característica conductual, no patológica, que incluso puede ser familiar. Finalmente pueden asociarse a trastornos como autismo, retraso mental, déficits sensoriales o trastornos neurodegenerativos (síndromes de Rett, Jou­ bert, Angelman...). Incluso en el síndrome de Rett puede considerarse como parte de su fenotipo conductual [58]. Lo importante ante un niño con conductas estereotipadas es ver en qué etapa de su desarrollo se producen, si pueden considerarse fisiológicas o se asocian a trastornos del desarrollo o déficits sensoriales. Para ello, el examen neurológico y el análisis madurativo serán más que suficientes para el diagnóstico adecuado. Movimientos de autogratificación Muchas veces, niños con desarrollo típico entre los 3 meses y 5 años de edad pueden presentar movimientos de frotamiento de sus muslos, dar pequeños saltos de forma repetitiva mientras permanecen sentados en su sillita o frotarse los genitales con sus manos o acostados boca abajo. Estos movimientos los realizan de forma consciente, muchas veces cuando están aburridos y, por lo general, se acompañan de pequeños gruñidos, sudoración y agitación, con cara por momentos de disconfort y en otros con la mirada que parece perdida, lo que hace pensar en un fenómeno de ausencia de origen epiléptico. En realidad, cuando se les llama, rápidamente reaccionan y dejan de hacerlo, aunque algunos de ellos pueden mostrarse contrariados ante la interrupción y quieren seguir haciéndolo. S112 Estos fenómenos se consideran episodios de masturbación compulsiva y no son expresión de epilepsia ni de trastornos neurológicos. Mioclonías Mioclonías benignas de la infancia temprana Si bien las mioclonías benignas de la infancia temprana se tratan en profundidad en otra ponencia de este suplemento, creemos importante incluirlas en este trabajo dado la importancia de su reconocimiento, para tranquilizar a las familias y para evitar estudios y tratamientos innecesarios. Este síndrome, descrito por Fejerman [59], se presenta entre los 3 y 9 meses de vida y se caracteriza por fenómenos de mioclonías o sacudidas (en general, de la cabeza y miembros superiores), que pueden ser en salvas y presentarse varias veces al día, habitualmente en vigilia. El diagnóstico diferencial con fenómenos mioclónicos de origen epiléptico y con el síndrome de West es fundamental y en este aspecto la normalidad del EEG marcará la diferencia, así como la ausencia de deterioro neurológico. También deben incluirse entre los diagnósticos diferenciales otros fenómenos paroxísticos no epilépticos como el síndrome de Sandifer, el vértigo paroxístico benigno y el síndrome de desviación paro­ xística de la mirada hacia arriba, aunque éstos tienen características distintivas que ya se han analizado. Comentarios finales Los trastornos paroxísticos no epilépticos constituyen un amplio grupo de entidades que deben considerarse frente a todo niño con eventos neurológicos agudos sin una clara etiología. Es importante pensar e identificar estas entidades para evitar estudios complementarios innecesarios. Tal identificación permitirá en muchos casos realizar un asesoramiento genético adecuado e instaurar un tratamiento específico. En los últimos años, los estudios moleculares han demostrado una verdadera relación entre las bases epilépticas y no epilépticas de estas entidades, y esto lleva a plantear que en muchas de ellas se esté transitando por las fronteras de la epilepsia. Seguramente, la identificación de las bases moleculares y la comprensión de los mecanismos fisiopatológicos permitirán en un futuro tratamientos específicos que beneficiarán a estos pacientes. www.neurologia.com  Rev Neurol 2013; 57 (Supl 1): S105-S114 Fenómenos paroxísticos Bibliografía 1. Gowers WR. The border of epilepsy: faints, vagal, attacks, vertigo, migraine, sleep symptoms and their treatment. London: Churchill; 1907. 2. Álvarez-Bermejo A. Trastornos paroxísticos no epilépticos en los primeros años. In Campistol J, ed. Neurología para pediatras: enfoque y manejo práctico. Madrid: Panamericana; 2011. p. 191-202. 3. Margari L, Perniola T, Illiceto G, Ferrannini E, De Iaco MG, Presicci A, et al. Familial paroxysmal exercise-induced dyskinesia and benign epilepsy: a clinical and neurophysiological study of an uncommon disorder. Neurol Sci 2000; 21: 165-72. 4. Guerrini R, Bonanni P, Nardocci N, Parmeggiani L, Piccirilli M, De Fusco M, et al. 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Paroxysmal events in childhood are a challenge for pediatric neurologists, given its highly heterogeneous clinical manifestations, often difficult to distinguish between phenomena of epileptic seizure or not. The non-epileptic paroxysmal episodes are neurological phenomena, with motor, sensory symptoms, and/or sensory impairments, with or without involvement of consciousness, epileptic phenomena unrelated, so no electroencephalographic correlative expression between or during episodes. From the clinical point of view can be classified into four groups: motor phenomena, syncope, migraine (and associated conditions) and acute psychiatric symptoms. In this paper we analyze paroxysmal motor phenomena in awake children, dividing them according to their clinical manifestations: extrapyramidal episodes (paroxysmal kinesiogenic, non kinesiogenic and not related to exercise dyskinesias, Dopa responsive dystonia) and similar symptoms of dystonia (Sandifer syndrome); manifestations of startle (hyperekplexia); episodic eye and head movements (benign paroxysmal tonic upward gaze nistagmus deviation); episodic ataxia (familial episodic ataxias, paroxysmal benign vertigo); stereotyped and phenomena of self-gratification; and myoclonic events (benign myoclonus of early infancy). The detection of these syndromes will, in many cases, allow an adequate genetic counseling, initiate a specific treatment and avoid unnecessary additional studies. Molecular studies have demonstrated a real relationship between epileptic and non-epileptic basis of many of these entities and surely the identification of the molecular basis and understanding of the pathophysiological mechanisms in many of them allow us, in the near future will benefit our patients. Key words. Chorea. Epilepsy. Frights. Intermittent ataxia. Myoclonias. Stereotypies. S114 www.neurologia.com  Rev Neurol 2013; 57 (Supl 1): S105-S114