El Examen Ultrasonográfico De Las 11

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49 El examen ultrasonográfico de las 11-14 semanas EL EXAMEN ULTRASONOGRÁFICO DE LAS 11-14 SEMANAS Drs. Víctor Dezerega P(1,2), Waldo Sepúlveda L(1) 1. Unidad de Medicina Materno-Fetal, Departamento de Obstetricia y Ginecología, Clínica Las Condes. 2. Ginecoobstetra. Unidad de Ultrasonido. Hospital Barros Luco-Trudeau. Facultad de Medicina. Universidad de Chile. Sede Sur. INTRODUCCIÓN Ha pasado más de una década desde que Nicolaides y colaboradores(1) publicaran el primer trabajo sobre la utilidad de la medición de translucencia nucal como método de screening para evaluar el riesgo de trisomía 21. Fue tal el impacto de esta herramienta de la ultrasonografía diagnóstica que generalmente asociamos este examen con screening de aneuploidías. Con la masificación de la ultrasonografía en el cuidado prenatal, la notable mejoría técnica en su resolución y fundamentalmente el mayor entrenamiento de los sonografistas, el examen de las 11-14 semanas se ha convertido actualmente en mucho más que un test de screening. Es así como actualmente este periodo gestacional nos abre una puerta para realizar no sólo un screening de aneuploidías, sino que también de preeclampsia, restricción del crecimiento intrauterino (RCIU) y parto prematuro. También es posible estudiar la anatomía fetal, con sensibilidades de pesquisa de anomalías estructurales superiores al 80%. Asimismo, el diagnóstico de embarazo múltiple y la determinación precisa de su corionicidad, su consecuente importancia en el cuidado prenatal, conocimiento de posibles complicaciones, tratamiento oportuno y pronóstico, es fácil de hacer a esta edad gestacional. Finalmente, de aprobarlo la paciente, es posible realizar procedimientos diagnósticos invasivos en este periodo, como la biopsia de vellosidades coriales, con la misma seguridad que la amniocentesis a las 16 semanas, obteniendo un resultado más oportuno y rápido, tranquilizando precozmente a los padres con respecto a posibles patologías cromosómicas que pudieran afectar a su descendencia. Dada la gran cantidad de información que este examen ofrece, fue necesario estandarizar la forma de realizarlo para que se hablara un idioma común entre todos los centros formadores. Es así como nació la Fetal Medicine Foundation (FMF), organismo sin fines de lucro con base en Londres, el cual, como parte de sus objetivos, acredita a los diferentes especialistas en el examen ultrasonográfico de 11-14 semanas. Este capítulo pretende resumir las potencialidades de este examen y estandarizar la forma de realizarlo, basado en las guías propuestas por la FMF. ULTRASONOGRAFÍA DE LAS 11 - 14 SEMANAS COMO SCREENING DE CROMOSOMOPATÍAS El examen ultrasonográfico de 11-14 semanas ofrece la posibilidad de identificar a una subpoblación con mayor riesgo de cromosomopatías que el resto de la población general, con una alta sensibilidad y un relativo bajo costo. De esta manera, se puede ofrecer procedimientos diagnósticos invasivos, no exentos de riesgo, a una población altamente seleccionada. Esto ha llevado a introducir este examen como práctica rutinaria del control prenatal en diversos países del mundo. En Chile, la importancia de este examen ha quedado reflejada en su inclusión como uno de los exámenes básicos a ser realizado durante el embarazo en la población obstétrica general(2). Bases epidemiológicas Para entender los procesos de screening es necesario manejar conceptos estadísticos básicos. La eficacia de una prueba de screening se determina en base a un estándar, en este caso recién nacido (RN) con cariotipo positivo para aneuploidía, y de éste se calcula la sensibilidad y especificidad, valor predictivo negativo y positivo, etc. Debido a la baja prevalencia de las cromosomopatías, utilizaremos más frecuentemente los conceptos descritos a continuación: Sensibilidad. Porcentaje de individuos en que la prueba de screening resultó positiva sobre el total que presentan realmente dicha patología. Por ejemplo, la sensibilidad de la edad materna sobre 35 años como método de screening de trisomía 21 es aproximadamente un 30%, lo que significa que sólo un 30% de las trisomías 21 diagnos- 50 ticadas al nacer provendrán del grupo de mujeres sobre 35 años. Porcentaje de falsos positivos (PFP). Porcentaje de individuos con screening positivo que no tienen la patología a estudiar, sobre el número total de individuos sanos. Estos dos conceptos son importantes cuando se fijan políticas de screening en la población general. La eficacia de un test de screening se medirá en base a la sensibilidad del test con respecto a una razón de falsos positivos fijada arbitrariamente como aceptable para la aplicación del test. Por ejemplo, si una autoridad sanitaria decide aplicar un método de screening de trisomía 21 en su población, ésta puede decidir arbitrariamente, por problemas de costo, que se ofrecerá un test invasivo de diagnóstico sólo al 5% de la población con mayor riesgo (PFP de 5%). Si decide usar la edad materna como método de screening, se ofrecerá test invasivo al 5% de la población con mayor riesgo, lo que equivale a todas las mujeres sobre 35 años, y su sensibilidad será sólo de un 30%. Para mejorar la sensibilidad, se puede aumentar el PFP a un 10%. Esto equivaldría a ofrecer un examen invasivo a todas las mujeres sobre 32 años. La sensibilidad del test en estas circunstancias mejoraría a un 40%, es decir, detectará más casos positivos, pero el número de procedimientos invasivos también aumentará. Riesgo de una patología. Expresado como 1 en x, siendo x la prevalencia de esta patología en determinada circunstancia. Por ejemplo, el riesgo de trisomía 21 en una mujer de 40 años a las 12 semanas de gestación es de 1 en 62. Razón de probabilidad (RP). Expresa cuantas veces aumenta determinado “riesgo” luego de aplicado un test de screening. Por ejemplo, la ausencia del hueso nasal en fetos entre las 11-14 semanas tiene una RP para trisomía 21 de 26, lo que significa que el riesgo de que ese feto tenga trisomía 21 aumenta 26 veces el riesgo basal determinado por la edad materna. CÁLCULO DE RIESGO DE DEFECTOS CROMOSÓMICOS Riesgo basal Estadísticamente, cada embarazo tiene la posibilidad de presentar defectos cromosómicos en un 3-4%. Las causas más frecuentes de aneuploidía se deben a una no disyunción durante la replicación Capítulo 2 - Obstetricia celular. Esta no disyunción se puede producir tanto en la mitosis como en la meiosis. En el caso de las trisomías, la no disyunción se produce generalmente en la primera división meiótica del gameto femenino (3,4). Este error se produce con mayor frecuencia a mayor edad materna, lo que explica la mayor frecuencia de trisomías a medida que avanza la edad reproductiva de la mujer(5,6). Este hecho biológico fue ya reconocido por Langdon Down en 1866(7) y descrito por Shuttleworth en 1909,(8) quien comenta que un tercio de las madres de niños con síndrome de Down están en periodo climatérico. Otras aneuploidías tienen un mecanismo distinto de producción, como son las monosomías y triploidías, y por lo tanto no tienen relación con la edad materna(9). Asimismo, existen aneuploidías resultantes de padres con alteraciones cromosómicas, como el caso de padres con mosaicos genéticos o translocaciones balanceadas. En estos casos, la frecuencia de aneuploidías será mucho mayor, independiente de la edad materna, y con una alta tasa de recurrencia en futuros embarazos(10,11). Conociendo esta base teórica, cada aneuploidía tiene una prevalencia poblacional conocida. En el caso de las trisomías, como existe dependencia de la edad materna, fue necesario realizar un estudio poblacional para determinar la frecuencia a diferentes edades maternas. Resultados de este estudio se presentan en la Figura 1(12). Otro concepto fundamental para conocer el riesgo basal de una aneuploidía es conocer su letalidad intrauterina. Como se explicó anteriormente, puede existir una trisomía de cualquier cromosoma. Las trisomías más conocidas son las menos letales y por ello pueden llegar a término. Fue así como se pudo estudiar, en primera instancia, la prevalencia en RN vivos. Las trisomías sexuales son las menos letales de todas, siguiéndoles en frecuencia el síndrome de Down (trisomía 21), el síndrome de Edwards (trisomía 18) y el síndrome de Patau (trisomía 13). El resto de las trisomías son tan letales que generalmente son abortadas espontáneamente luego de la implantación y raramente llegan a las 11-14 semanas. Otras aneuploidías, como el síndrome de Turner (monosomía X) y las triploidías, tienen también una alta letalidad intrauterina. Por lo tanto, la frecuencia de cada aneuploidía dependerá de la edad gestacional; mientras más avanzado el embarazo, la prevalencia de las aneuploidías será más infrecuente. Estudios poblacionales permitieron conocer estas cifras, las que se presentan en las Tablas I, II y III y en la Figura 2(6,12,13). 51 El examen ultrasonográfico de las 11-14 semanas Figura 2. Figura 1. TABLA I. RIESGO DE TRISOMÍA 21: EDAD MATERNA VERSUS EDAD GESTACIONAL Edad Materna (años) 12 25 30 32 34 36 38 40 42 44 1/946 1/629 1/461 1/312 1/196 1/117 1/68 1/38 1/21 Edad Gestacional (semanas) 20 1/1147 1/759 1/559 1/378 1/238 1/142 1/82 1/46 1/26 40 1/1352 1/895 1/659 1/446 1/280 1/167 1/97 1/55 1/30 TABLA II. RIESGO DE TRISOMÍA 18: EDAD MATERNA VERSUS EDAD GESTACIONAL Edad Materna (años) 12 25 30 32 34 36 38 40 42 1/2200 1/1456 1/1072 1/725 1/456 1/272 1/157 1/89 Edad Gestacional (semanas) 20 1/4336 1/2869 1/2114 1/1429 1/899 1/537 1/310 1/175 40 1/15951 1/10554 1/7775 1/5256 1/3307 1/1974 1/1139 1/644 52 Capítulo 2 - Obstetricia TABLA III. RIESGO DE TRISOMÍA 13: EDAD MATERNA VERSUS EDAD GESTACIONAL Edad Materna (años) 12 25 30 32 34 36 38 40 42 1/6930 1/4585 1/3378 1/2284 1/1437 1/858 1/495 1/280 En la práctica clínica, al inicio del estudio de screening se le pregunta a cada paciente la edad y cuantas semanas de gestación tiene. Automáticamente se conocerá su riesgo basal para cada aneuploidía. Esta información será el pilar en el cálculo de riesgo para las diferentes pruebas de screening. Antecedente de embarazo previo afectado por una trisomía Tal como se mencionó anteriormente, la mayoría de las aneuploidías son producto de un accidente en la formación del nuevo ser y por ende no tenderían a recurrir. Sin embargo, en una pequeña proporción de casos (menor al 5%), la trisomía encontrada es resultado de padres con alteraciones genéticas tales como mosaicos cromosómicos u otra alteración genética heredable. En estos casos se produce una descendencia con alta tasa de recurrencia de alguna trisomía específica. Como no es posible identificar a esta subpoblación minoritaria dentro de la población general, para términos estadísticos el antecedente de una trisomía específica en un embarazo previo aumenta el riesgo basal de esa misma trisomía en los embarazos siguientes. Este aumento fue cuantificado en 0.75%(14). En la práctica clínica, para calcular el riesgo basal de una trisomía, primero se calcula el riesgo basado en la edad materna y la edad gestacional. Luego se pregunta si hay algún antecedente de trisomía en embarazo anterior. Si la respuesta es positiva, se suma 0.75% al riesgo de esa trisomía específica y se obtiene un nuevo riesgo. Por ejemplo, una paciente de 40 años con 12 semanas de gestación tiene un riesgo basal de trisomía 21 de 1 en 68. Si esa misma paciente relata haber tenido un embarazo previo con síndrome de Down, su riesgo de base aumenta en 0.75%. El nuevo riesgo se calcula de la siguiente manera: 1/68 = 0.0147 Edad Gestacional (semanas) 20 1/12978 1/8587 1/6326 1/4277 1/2691 1/1606 1/927 1/524 40 1/37567 1/24856 1/18311 1/12380 1/7788 1/4650 1/2683 1/1516 ó 1.47%. A este número se le suma 0.75% resultando en 2.22%. Para expresarlo como “riesgo” se divide 100/x (siendo x el nuevo número), resultando el nuevo riesgo de síndrome de Down en 1 en 45. Hay que recordar que el aumento de riesgo es sólo para trisomía 21 y no para las otras trisomías, las que mantienen su riesgo basal. CÁLCULO DE RIESGO AJUSTADO POR ULTRASONOGRAFÍA DE 11-14 SEMANAS Introducción Resulta interesante revisar la descripción original del síndrome de Down, hecha por Langdon Down en 1866(7). En ella describe entre otras cosas que “...la nariz es pequeña y la piel es deficiente en elasticidad, dando la impresión de ser muy extensa para el cuerpo...”. Estudios ultrasonográficos fetales 130 años después de esta publicación confirmaron que el exceso de líquido retronucal, o translucencia nucal, y la ausencia del hueso nasal en fetos entre las 11-14 semanas de gestación se asocian con síndrome de Down. Se plantearon diversas teorías como causa de este síndrome, hasta que en 1956 se descubrió que el ser humano tiene 46 pares de cromosomas (15). Posteriormente, en 1959 se demostró que la causa de este síndrome era la presencia de un cromosoma 21 extra(3). En 1968 se logró hacer por primera vez el diagnóstico prenatal de trisomía 21 mediante cariograma de células amnióticas(16). La conocida asociación entre edad materna y síndrome de Down llevó a utilizar este parámetro como el primer método de screening de síndrome de Down en la población general. Sin embargo, si se pretende ofrecer un estudio invasivo al 5% de la población de mayor riesgo, la sensibilidad no 53 El examen ultrasonográfico de las 11-14 semanas supera el 30%(17). Era necesario, por lo tanto, encontrar otro método más sensible. A mediados de la década de los 80, se suma a la edad materna la medición de diferentes marcadores bioquímicos feto-placentarios detectados en la sangre materna en el segundo trimestre de la gestación (18-20). Se comienzan a medir alfa-fetoproteína, estriol no conjugado y subunidad beta de la gonadotropina coriónica humana (ß-hCG) total o fracción libre. La combinación de estos tres elementos, sumado a la edad materna, constituyeron el "triple test", que permitió aumentar la sensibilidad del screening para trisomía 21 a alrededor de un 65%, manteniendo el 5% de PFP(20). Posteriormente se ha incorporado un cuarto marcador, la inhibinaA, apareciendo el "cuádruple test", el que ofrece una sensibilidad ligeramente superior(21). También se estudiaron marcadores bioquímicos en el primer trimestre. De ellos destacan la proteína plasmática asociada al embarazo (PAPP-A) y la fracción libre de ß-hCG. Combinadas ambas, se obtiene una sensibilidad para trisomía 21 de un 60%, con un PFP del 5%, similar al "triple test" en el segundo trimestre(22). En la década de los 90, el grupo del King’s College Hospital en Londres introduce el concepto de translucencia nucal (1) . Su aplicación en población general demostró una sensibilidad del 72% para trisomía 21, con un PFP del 5%, revolucionando los sistemas de screening disponibles a la fecha(23). Posteriormente se asoció la medición de translucencia nucal al test bioquímico de primer trimestre (PAPP-A y fracción libre de ß-hCG), aumentando la sensibilidad del screening para trisomía 21 al 90%, con un PFP del 5%(24). Finalmente, en los últimos años se agregó un nuevo marcador ultrasonográfico a la batería de screening. La presencia o ausencia del hueso nasal entre las 1114 semanas(25) asociado a la translucencia nucal y marcadores bioquímicos de primer trimestre eleva la sensibilidad para trisomía 21 a un 97%, con un PFP del 5%(26). Pero quizás la importancia de la medición de la translucencia nucal entre las 11-14 semanas, sumada últimamente a la presencia o ausencia del hueso nasal, no está solamente en su alta sensibilidad como screening de trisomía 21. Este test también es altamente sensible como screening para otras aneuploidías, como trisomías 18 y 13 y síndrome de Turner(23). A su vez, un aumento de la translucencia nucal es útil como screening de cardiopatías congénitas, otras anomalías estructurales, infecciones congénitas y varios síndromes genéticos. La implementación de este método de screening también ha llevado a examinar más detalladamente al feto y a la circulación mater no-fetal entre las 11-14 semanas(14,27). Translucencia nucal La translucencia nucal es el máximo grosor de la zona anecogénica subcutánea ubicada entre la piel y las partes blandas que recubren la espina cervical del feto entre las 11-14 semanas de gestación (1). La medición de este espacio fue estandarizado por la FMF de la siguiente manera (Figura 3 a, b, c): 1. La medición se realiza entre las 11 semanas y 13 semanas y 6 días, lo que corresponde a una longitud céfalo-nalgas (LCN) entre 45 y 84mm. 2. Corte sagital medio del feto. El feto debe estar en posición neutra. 3. Magnificación adecuada. El feto debe ocupar al menos el 75% de la imagen. 4. Los calipers deben tener una graduación de 0.1mm. 5. La piel debe estar separada del amnios. 6. La ganancia del equipo de ultrasonido debe regularse para ver el mayor contraste posible. 7. Los calipers deben colocarse en el borde interno de las líneas, tal como se describe en la Figura 4. 8. Deben obtenerse al menos 3 medidas y considerar la mayor. 3a Figura 3 a. Traslucencia nucal normal. 54 Capítulo 2 - Obstetricia 3b Figura 4. Figura 3 b. Translucencia nucal aumentada. 3c Figura 3 c. Hidrops fetal. Existen condiciones especiales que varían la técnica de medición. En caso de hiperflexión o hiperextensión fetal no se deben considerar las medidas, ya que estarán disminuidas o aumentadas, respectivamente. Hay que esperar a que el feto adopte la posición neutra. En caso de que exista una circular de cordón umbilical en el cuello fetal, hay que medir la translucencia nucal por sobre y por bajo el cordón y considerar la medida menor o promediarlas. Por último, en caso de gemelos monocoriales, el cálculo de riesgo se hace de acuerdo a la medición del feto con menor translucencia nucal. De haber gran discrepancia entre las medidas de ambos fetos, hay que interpretarlo como signo precoz de transfusión feto-fetal. A medida que aumenta la edad gestacional, aumenta el grosor de la translucencia nucal. Existe una distribución normal de la translucencia nucal. De acuerdo a las guías de la FMF, la translucencia nucal se considera aumentada si sus valores son 2.3mm o mayor en fetos con LCN entre 45 y 55mm; 2.5mm o mayor en fetos con LCN entre 56 y 67mm y 2.8mm o mayor en fetos con LCN entre 68 y 84mm. Se han sido publicados diversos estudios utilizando diferentes cortes de la translucencia nucal con diferentes PFP(28-35). De ellos se puede concluir lo siguiente: 1. En fetos con aneuploidía, principalmente trisomía 21, 18 y 13 y síndrome de Turner, es más frecuente encontrar una translucencia nucal aumentada por sobre el percentil 95 que en fetos sanos. 2. Mientras mayor es la translucencia nucal por sobre el límite considerado normal, mayor es el riesgo de aneuploidia. 3. Mientras menor es la translucencia nucal, menor es el riesgo de aneuploidía. 4. La sensibilidad de la edad materna y translucencia nucal es de un 79%, con un PFP del 5%, para la detección de trisomía 21. Actualmente existe un programa computacional que calcula el riesgo de trisomías 21, 18 y 13 a diferentes edades gestacionales en forma automática, tomando en consideración la edad materna y el antecedente de embarazo previo con trisomía (cálculo del riesgo basal), ajustado con la translucencia nucal. Este programa es distribuido por la FMF a las personas acreditadas para realizar el examen ultrasonográfico de las 11-14 semanas. Hueso nasal A pesar de ser descrito en 1866 por Langdon Down(7), el nuevo impulso de la importancia del hueso nasal en el examen ultrasonográfico de las 11-14 semanas partió como una observación al describir 3 fetos de segundo trimestre donde no se identificó el hueso nasal. Revisando las cintas grabadas del examen ultrasonográfico de 11-14 semanas de aquellos pacientes, Sonek y Nicolaides notaron la ausencia de hueso nasal entre las 11-14 semanas(36). Esto motivó la realización del primer estudio observacional en 701 mujeres sometidas a diagnóstico prenatal invasivo(25). Este trabajo concluyó que en el 73% de los fetos con síndrome de Down diagnosticado por biopsia de 55 El examen ultrasonográfico de las 11-14 semanas vellosidades coriales entre las 11-14 semanas no se identifica el hueso nasal, mientras que la ausencia de hueso nasal sólo se observó en un 0.5% de los fetos con cariograma normal. Se calculó la RP de este test y se concluyó que la ausencia de hueso nasal entre las 11-14 semanas aumenta el riesgo de trisomía 21 en 146 veces. La presencia del hueso nasal, en cambio, disminuye el riesgo de trisomía 21 en tres veces(25). Esta información revolucionó el screening prenatal porque aparecía un marcador independiente, cuyo poder superaba ampliamente a los test de screening convencionales disponibles en ese momento. Sin embargo, como todo nuevo test, debe aplicarse a una población general y debe ser reproducible en diversos centros. Tres años después de esta publicación, el mismo grupo del King’s College Hospital aumenta el universo estudiado a 5851 casos y afina las características poblacionales(37). En ese estudio se concluye que en la población caucásica, el 69% de los fetos con trisomía 21 y sólo el 2% de los fetos con cariograma normal tienen hueso nasal ausente. La RP de trisomía 21 en caucásicos para hueso nasal ausente baja a 31 veces y la RP para hueso nasal presente se mantiene en 0.34. Se informa además que el cálculo de riesgo debe ser ajustado según raza, ya que en el 5% de la población asiática y en el 9% de la afro-caribeña tienen hueso nasal ausente. El mismo estudio sugiere ajustar el cálculo de riesgo según LCN y translucencia nucal. Orlandi y colaboradores(38) reclutan 1089 pacientes en un estudio multicéntrico y concluyen que el 67% de los fetos con trisomía 21 y sólo el 1% de los normales tenían hueso nasal ausente. Su cálculo de RP para trisomía 21 fue de 66.6 veces para hueso nasal ausente y de 0.22 para hueso nasal presente. Estos autores también observan variación interracial. Si bien es cierto que la longitud del hueso nasal no es relevante entre las 11-14 semanas y sólo su presencia o ausencia lo es(39), la longitud del hueso nasal es relevante posterior a las 14 semanas. Diversos autores publican tablas de medición de hueso nasal y su relación con síndrome de Down (40,41). Kanellopoulos y colaboradores (42) y Senat y colaboradores(43) concluyen que la visualización del hueso nasal entre las 11-14 semanas no involucra mayor tiempo de examen. La variabilidad intra- e inter-observador es pequeña, pero requiere de personal entrenado. Su aplicación universal requiere de entrenamiento y control de calidad. Cicero y colaboradores(44) concluyen que se requiere de al menos 120 exámenes supervisados por personal entrenado para ser competente en la valorización del hueso nasal. La evaluación del hueso nasal ha demostrado ser un marcador independiente de la edad materna, la translucencia nucal y los niveles bioquímicos de PAPP-A y ß-hCG libre(45). Por ello puede aplicarse en conjunto con estas pruebas de screening. Al sumar todas ellas en conjunto, la sensibilidad para la detección de trisomia 21 aumenta a un 97%, con un PFP del 5%(26) (Figura 5). Al igual que la translucencia nucal, la FMF dictó directrices para la correcta observación del hueso nasal, las que se describen a continuación (Figura 6): 1. Medición hecha entre las 11 semanas y las 13 semanas y 6 días, con LCN entre 45 y 84 mm. Idealmente hacer la observación con LCN entre 65 y 74 mm. 2. Mismos requisitos de equipo, configuración ultrasonográfica y magnificación que la medición de la translucencia nucal. 3. Corte medio-sagital a 45 grados del eje medial craneano con el feto enfrentando el transductor. La idea es que el plano nasal sea perpendicular al ángulo de insonación. 4. Se considerara hueso nasal a la tercera línea ecogénica, habitualmente la más ecorrefringente, que se observa en la zona nasal, siendo las dos primeras la punta de la nariz y la piel que recubre el dorso nasal. 5. Ajustar la RP según raza, LCN y medición de translucencia nucal. A pesar de no estar escrita la última palabra sobre hueso nasal, la ausencia de este marcador entre las 11-14 semanas es el predictor más poderoso de síndrome de Down descrito a la fecha. Debe recordarse que este método aún está en evaluación, por lo que el cálculo de riesgo varía día a día y no ha sido estandarizado como es el caso de la translucencia nucal. Por ello aún debe considerarse experimental. Figura 5. Sensibilidad de detección de trisomía 21 con un falso positivo de 5 %. Flechas 56 Capítulo 2 - Obstetricia ULTRASONOGRAFÍA DE LAS 11-14 SEMANAS Y DETECCIÓN DE ANOMALÍAS ESTRUCTURALES FETALES Figura 6. Hueso nasal. Otros marcadores de aneuploidías Se han descrito numerosos otros marcadores de aneuploidías. Si bien es cierto que su potencia como screening es inferior a los antes mencionados, estos marcadores son importantes sugerentes de aneuploidías y nos permiten sospechar diferentes diagnósticos diferenciales: 1. Frecuencia cardíaca: La taquicardia es más frecuente en fetos con trisomía 13, pero también es más común en trisomía 21 y síndrome de Turner. La bradicardia es más frecuente en fetos con trisomía 18 y triploidía(46). 2. LCN: La LCN menor en embarazos con edad gestacional segura debe hacernos sospechar un RCIU precoz, lo que puede sugerir la presencia de triploidía y trisomía 18. El resto de las aneuploidías presentan LCN normales(47). 3. Ductus venoso: La onda ausente o reversa durante la contracción auricular (onda “a”) aumenta el riesgo de defectos cromosómicos, así como también el riesgo de cardiopatías(48). 4. Arteria umbilical única: La ausencia de una arteria umbilical se asocia con trisomía 18. Es por esto importante verificar la presencia de ambas arterias umbilicales aplicando Doppler color a nivel de la vejiga fetal(49). 5. Otros marcadores de trisomía 21: Varios estudios observacionales han concluido que fetos con trisomía 21 tienden a tener el maxilar superior más corto(50), la longitud de la oreja más corta(51), la longitud del fémur y húmero más corto(52), braquicefalia(53) y el cordón umbilical más delgado(54). Introducción El examen ultrasonográfico entre las 11-14 semanas ofrece un excelente momento para diagnosticar anomalías estructurales mayores. Esto se debe principalmente a la mejoría de la resolución de los equipos de ultrasonido, al mejor entrenamiento de los operadores y al uso complementario de la vía transvaginal. Para entender mejor el examen ultrasonográfico en este periodo, es necesario conocer la embriología de los diferentes órganos a examinar. A esta altura la organogénesis esta casi completa y la mayoría de los órganos están ya formados. En estos casos es válida la extrapolación de hallazgos del segundo trimestre y aplicarlos en el primer trimestre. Sin embargo, es fundamental recordar que no todos los órganos están completamente formados en este periodo (como por ejemplo, el cerebro), por lo que se han de omitir ciertos diagnósticos hasta el segundo trimestre. Asimismo, ciertos órganos, a pesar de estar ya formados, no tienen una funcionalidad madura, por lo que ciertos signos no se encontrarán presentes en el primer trimestre a pesar que la lesión ya existe. Este es el caso del tracto gastrointestinal, donde obstrucciones intestinales no se manifestarán entre las 11-14 semanas por no existir aún motilidad y contenido intestinal suficiente para demostrar signos de acúmulo anormal de líquido. Finalmente, existen lesiones adquiridas durante el embarazo que por razones obvias no se manifestarán precozmente. Es por ello que el examen de detalle anatómico entre las 18-23 semanas sigue siendo el “gold stardard” para la detección de anomalías estructurales fetales. Para diagnosticar anomalías estructurales fetales en esta etapa de la gestación, es fundamental conocer la anatomía normal durante las 11-14 semanas. La Figura 7 muestra ocho cortes fetales que establecen los pilares del diagnóstico de normalidad en este periodo. La mayoría de los diagnósticos de anormalidades estructurales descritas entre las 11-14 semanas se han comunicado como casos clínicos aislados. Sin embargo, es necesario considerar series clínicas grandes para dar mayor solidez a la investigación de anomalías estructurales, garantizar reproducibilidad y poder establecer sensibilidades del método. Para entender mejor la descripción de anomalías en este periodo, hemos dividido éstas según sistema. 57 El examen ultrasonográfico de las 11-14 semanas Figura 7 a. Anatomía normal 11 a 14 semanas. ANOMALÍAS DEL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL Secuencia Acrania-exencefaliaanencefalia A las 11 semanas se termina el proceso de osif icación del cráneo. Si este proceso no se cumple (acrania), el cerebro queda sin protección y expuesto directamente al líquido amniótico y a potencial injuria traumática y química. Esto lleva a su degeneración (exencefalia) y su posterior destrucción progresiva hasta desaparecer (anencefalia). Este fenómeno tiene una prevalencia de aproximadamente 1 en 1000 embarazos. Varias observaciones de este proceso han sido publicadas(55,56). La Figura 8 muestra el aspecto de acraniaexencefalia-anencefalia en este periodo. Esta patología debe ser diagnosticada en este periodo. El estudio de screening del King’s College Hospital refleja una sensibilidad de diagnóstico cercana al 100% entre 1114 semanas(57). Figura 7 b. Anatomía normal 11 a 14 semanas. Figura 8. Acranea. 58 Cefalocele Un mal cierre del cráneo antes de las 11 semanas llevará a la protrusión del contenido encefálico, tanto meninges aisladas (meningocele) como meninges con contenido encefálico (encefalocele), a través del defecto de cierre. Según la ubicación del defecto, éste se clasifica en encefalocele parietal, frontal, etmoidal (25%) u occipital (75%). Su prevalencia es de 1 por cada 2000 embarazos. Este defecto puede ser aislado o formar parte de un síndrome genético. En el caso del síndrome de Meckel-Gruber, el cefalocele occipital se asocia a riñones poliquísticos bilaterales y polidactilia, pudiéndose diagnosticar en este periodo(58). Asimismo, en casos de iniencefalia suele frecuentemente estar presente un encefalocele occipital (iniencefalia apertus). En general, la posibilidad de realizar el diagnóstico entre las 11-14 semanas dependerá del tamaño del defecto y el volumen que protruye. Sin embargo, este defecto no debería pasar desapercibido durante un examen ultrasonográfico rutinario si éste es realizado por profesionales competentes(59). Holoprosencefalia Este defecto cerebral se debe a una mala división del prosencéfalo que lleva a una formación defectuosa de los hemisferios cerebrales. Según el grado de mal división, se clasifica en holoprosencefalia lobar, semilobar y alobar. Esta última se caracteriza por la fusión total de los hemisferios cerebrales, formándose una estructura quística frontal cerebral con ausencia de línea media, tálamos fusionados y defectos faciales severos que incluyen hipotelorismo marcado, presencia de ciclopia y probosis (nariz rudimentaria por sobre la órbita) (Figura 9). Este defecto tiene una prevalencia de 1 en 10000 embarazos. La holoprosencefalia se asocia con anomalías Figura 9. Holoprosencefalia. Capítulo 2 - Obstetricia cromosómicas, en particular trisomía 13. Estos fetos suele tener translucencia nucal aumentada y asociarse con otras malformaciones (60). El diagnóstico es relativamente sencillo por la gran alteración de la anatomía encefálica normal, por lo que no debe pasar desapercibido durante el examen ultrasonográfico de las 11-14 semanas. Uno de los mejores indicadores para descartar esta patología consiste en la visualización de los plexos coroideos en un corte transversal de cráneo, los que toman una forma de mariposa. La alteración grosera de los plexos coroideos obliga a pensar en una holoprosencefalia(61). Otras malformaciones cerebrales Ha sido posible detectar numerosas otras malformaciones cerebrales durante el primer trimestre del embarazo. Entre otras, se han descrito casos de hidranencefalia(62), malformación de Dandy-Walker(63) y quistes de plexo coroideo(64). Sin embargo, estas comunicaciones son sólo comunicaciones aisladas. Asimismo, muchas de estas malformaciones pueden desarrollarse durante el segundo trimestre del embarazo o incluso más tardíamente. Por ello, la presencia de estas malformaciones puede sospecharse durante el examen de 11-14 semanas, pero no pueden descartarse por completo de no estar presentes durante el examen. Espina bífida Un defecto en el cierre del tubo neural a cualquier nivel de la espina dorsal lleva a la protrusión de meninges (meningocele) o medula espinal (mielomeningocele) a través del defecto. Por transmisión de presiones, la porción occipital cerebral es presionada hacia el foramen magno, distorsionando la arquitectura tanto cerebelar (signo de la “banana”) como craneana (signo del “limón”). En forma secundaria, por obstrucción de los acueductos de líquido cerebroespinal, puede desarrollarse hidrocefalia. Este proceso se observa claramente en el segundo trimestre del embarazo(65). Se han descrito varios casos reportando estos mismos hallazgos en el primer trimestre del embarazo(66), siendo entonces un caso claro de extrapolación de signos del segundo en el primer trimestre. Sin embargo, la sensibilidad del método diagnóstico de espina bífida aún no ha sido establecida en grandes series durante el examen de las 11-14 semanas. Malformaciones de cara y cuello Teóricamente es posible realizar un análisis de la cara y el cuello fetal entre las 11-14 semanas. Sin 59 El examen ultrasonográfico de las 11-14 semanas embargo, las estructuras visibles son tan pequeñas que cualquier sospecha de malformaciones debe ser ratificada o descartada en exámenes posteriores. Sin embargo, existen ciertos hallazgos que se deben considerar en este periodo: Iniencefalia. Consiste en una disrrafia cervical en concomitancia con un defecto del hueso occipital (inion), con o sin encefalocele asociado, que lleva a una hiperextensión fija de la columna cervical(67). Por lo grosero de la hiperextensión, este raro defecto no debe pasar desapercibido durante el examen ultrasonográfico de las 11-14 semanas(68). Translucencia nucal aumentada. Este hallazgo ya fue descrito anteriormente en su relación al screening de aneuploidias. Sin embargo, es importante conocer el significado de la translucencia nucal en fetos cromosómicamente sanos. Varios estudios han asociado diferentes malformaciones fetales y síndromes genéticos con translucencia nucal aumentada(69,70). Estos se resumen en la Tabla IV. En la medida que aumenta la translucencia nucal, aumenta el riesgo de estos hallazgos, similar a lo que ocurre con los defectos cromosómicos. Esta asociación se resume en la Figura 10(71). La presencia de translucencia nucal aumentada también aumenta el riesgo de pérdida reproductiva, información que debe ser entregada a la paciente ante la presencia de este hallazgo. A pesar de que la translucencia nucal se asocia con cromosomopatías, alteraciones estructurales, infecciones congénitas y síndromes genéticos, es importante recordar que la translucencia nucal aumentada per se no es una malformación, y, una vez descartada sus asociaciones, lo más probable es que el feto sea sano. Es así como más del 90% de los fetos con translucencia nucal menor a 4.5mm serán sanos, cifras que bajan a un 80% si la translucencia nucal está entre 4.5 y 6.5mm(72). TABLA IV. CONDICIONES ASOCIADAS A TN AUMENTADA • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • Defectos cardíacos Hernia diafragmática Onfalocele Acondrogenesis tipo II Acondroplasia Distrofia asfixiante toráxica Síndrome de Beckwith-Wiedemann Osteocondrodisplasia de Blomstrand Anomalía de tallo corporal Displacia campomielica Síndrome de deformación fetal akinésica Síndrome EEC Síndrome de Fryn Ganglisidosis GM-1 Síndrome hidroletal Síndrome de Jarcho-Levin Síndrome de Joubert Síndrome de Meckel-Gruber Síndrome de Nance-Sweeney Síndrome de Noonan Osteogenesis imperfecta tipo II Síndrome de Perlman Síndrome de Robert Síndrome de costilla cortapolidactilia Síndrome de Smith-Lemli-Opitz Atrofia muscular espinal tipo I Displasia tanatoforica Síndrome de trigonocefalia "C" Asociación de VACTREL Síndrome de Zellweger MALFORMACIONES TORÁCICAS Malformaciones cardíacas Las malformaciones cardiacas son las anomalías que con mayor frecuencia afectan al ser humano. Su prevalencia es de 5-10/1000 RN vivos. Sin embargo, su diagnóstico prenatal es el que más se escapa a la detección prenatal. Estudios como el RADIUS (73) arrojaron una sensibilidad diagnóstica que no superó el 13% en centros generales en los EE.UU. En Europa (estudio Figura 10. EUROFETUS (74) ) la situación no fue más alentadora, llegando a un porcentaje de detección no mayor al 30%. En centros especializados el porcentaje es mucho mayor, llegando a alcanzar el 90%(75). Es evidente que con la complejidad del corazón, pretender hacer diagnósticos precisos 60 entre las 11-14 semanas es ambicioso. Sin embargo, con la mejoría de la resolución de los aparatos de ultrasonido, cada día aparecen más publicaciones de diagnóstico preciso del cardiopatías congénitas entre las 11-14 semanas. Los defectos cardiacos más susceptibles de ser diagnosticados en este periodo son indudablemente malformaciones mayores. Destacan el síndrome de hipoplasia ventricular izquierda, defectos atrioventriculares, tetralogía de Fallot y alteraciones del ritmo(76). Asociación entre translucencia nucal aumentada y defectos cardiacos fetales Desde la descripción original de la asociación entre translucencia nucal aumentada y defectos cromosómicos entre las 11-14 semanas de gestación(1), numerosos estudios han evaluado las potenciales causas de translucencia nucal aumentada en fetos con cariograma normal. Souka y colaboradores(70) concluyeron que un 15% de fetos con translucencia nucal aumentada tendrían algún tipo de malformación asociada, siendo la cardíaca la más frecuente. Posteriormente, varios estudios confirmaron la asociación entre translucencia nucal aumentada y defectos cardiacos congénitos. Hyett y colaboradores(76) comunicaron que la prevalencia de cardiopatías congénitas mayores aumenta de 4/ 1000 RN con translucencia nucal entre 2-3.5mm a 169/1000 RN con translucencia mayor de 6.5mm. Más recientemente, Huggon y colaboradores(77) demostraron que a medida que aumenta la translucencia nucal aumenta en forma exponencial el riesgo de cardiopatías. Esta evidencia indica que ante una translucencia nucal aumentada es de vital importancia derivar a la paciente para un examen ecocardiográfico dirigido en un centro terciario. Malformaciones pulmonares Existe escasa literatura en relación a la descripción de malformaciones pulmonares entre las 11-14 semanas. Por ello, el examen pulmonar para la detección de patología intrínseca pulmonar debe diferirse al segundo trimestre. Hernia diafragmática La prevalencia de hernia diafragmática es de aproximadamente 1/4000 RN. En el 50% de los casos es un hallazgo aislado, en un 20% se asocia a cromosomopatías y en un 30% a otras malformaciones fetales. La mortalidad global es de un 50%, dado fundamentalmente por la hipoplasia Capítulo 2 - Obstetricia pulmonar secundaria. El diagnóstico entre las 1114 semanas se realiza al visualizar la cámara gástrica en ubicación intratorácica. No existen estudios de sensibilidad del examen ultrasonográfico para este diagnóstico, pero debe ser inferior al registrado en el segundo trimestre. Es interesante destacar la asociación entre translucencia nucal aumentada y hernia diafragmática. En el estudio multicéntrico de la FMF(78), 37% de los fetos con hernia diafragmática tenían translucencia nucal aumentada. En estos fetos, la mortalidad neonatal fue del 83%. Esto sugiere que la presencia de translucencia nucal aumentada debe obligar a descartar hernia diafragmática. Asimismo, en fetos con hernia diafragmática, el antecedente de translucencia nucal aumentada es signo de mal pronóstico. MALFORMACIONES DE LA PARED ABDOMINAL Onfalocele El onfalocele consiste en un defecto en el cierre de la pared abdominal medial anterior. A través de este defecto protruye un saco herniario con o sin contenido abdominal, principalmente intestino delgado (Figura 11). El defecto del cierre abdominal puede ser mayor y proyectarse hacia cefálico, dejando un orificio medial que llega al tórax protruyendo a través de éste órganos torácicos como el hígado y corazón (ectopia cordis), constituyendo a veces una pentalogía de Cantrell. Si el defecto se proyecta a caudal puede asociarse a una extrofia vesical. En general, el onfalocele es una malformación esporádica con una prevalencia de 1 en 4000 embarazos. El tratamiento es quirúrgico y relativamente sencillo, dependiendo del tamaño del defecto. Consiste en la reducción herniaria hacia la cavidad abdominal y cierre del defecto de pared. Normalmente existe un onfalocele llamado fisiológico entre las 8-11 semanas. Su persistencia luego de la semana 11 es considerado patológico. La importancia del onfalocele diagnosticado entre las 11-14 semanas de gestación radica en su alta asociación con defectos cromosómicos, en particular con trisomía 18, otras malformaciones estructurales (defectos cardíacos, ano imperforado, atresia colónica y defectos vertebrales) y síndromes genéticos como el síndrome de BeckwithWiedemann. La sensibilidad del ultrasonido para 61 El examen ultrasonográfico de las 11-14 semanas donde su detección fue muy baja(59,81). Al explorar las fosas renales entre las 11-14 semanas debe sospecharse patología si no se observa parénquima renal (que normalmente es más ecorrefringente), en cuyo caso hay que pensar en agenesia renal bilateral (82) . La identificación de un parénquima renal muy ecorrefringente sugiere la presencia de un riñón poliquístico o multiquístico(83). Ambos diagnósticos deben confirmarse en edades gestacionales mayores. Figura 11. Onfalocele. la detección de onfalocele entre las 11-14 semanas es cercana al 100%(79). Gastrosquisis La gastrosquisis consiste en un defecto del cierre de la pared abdominal medio-lateral, habitualmente a la derecha del ombligo. Su etiología es desconocida y tiene una prevalencia similar al onfalocele. El defecto de la pared abdominal permite la salida de vísceras sin saco herniario, por lo que las asas intestinales flotan libremente en la cavidad amniótica. En general, la gastrosquisis ocurre como un hecho aislado, no se asocia con cromosomopatías y su corrección quirúrgica es relativamente sencilla, dependiendo del tamaño del defecto. Es importante hacer el diagnóstico diferencial con onfalocele, ya que esta última entidad si tiene alta asociación con defectos cromosómicos. Es posible realizar el diagnóstico entre las 11-14 semanas(80), pero la mayoría de los casos han sido detectados a edades gestacionales mas avanzadas. MALFORMACIONES DEL TRACTO UROGENITAL La visualización ultrasonográfica de los riñones puede lograrse ya en la semana 9, siendo posible en todos los casos a partir de la semana 12. Inicialmente los riñones son más ecogénicos que su entorno y paulatinamente van perdiendo ecogenicidad. Por sobre ellos se aprecian las glándulas suprarrenales que son más ecolúcidas. La función renal recién comienza en el periodo de las 11-14 semanas. En este periodo el líquido amniótico no es reflejo de la producción de orina, tal como ocurre a edades gestacionales mayores, por lo que la falla renal tanto por agenesia como por insuficiencia no se reflejará en oligohidramnios. En el periodo de las 11-14 semanas de gestación, el diagnóstico de patología renal es difícil por los hechos antes descritos. Así lo demuestran los estudios de screening de patología renal Megavejiga Es posible visualizar la vejiga fetal por ultrasonido desde la semana 10, encontrándose siempre presente en el 100% de los casos a la semana 13(84,85). Su tamaño no debe superar los 6mm o el 10% de la LCN(86). En caso de una estenosis u obstrucción distal, la vejiga se dilatará por sobre los 6mm, detectándose fácilmente al momento del examen ultrasonográfico (Figura 12). La importancia de la presencia de una megavejiga a las 11-14 semanas dependerá de dos factores: 1. Una obstrucción de las vías urinarias tan precoz como para manifestarse tan tempranamente en el embarazo, de persistir, llevará a la destrucción irreversible del parénquima renal por transmisión retrograda de presiones. Asimismo, al no haber salida de orina hacia la cavidad amniótica se producirá anhidramnios, que secundariamente producirá hipoplasia pulmonar severa, deformaciones de las extremidades, etc. (síndrome de Potter). Consecuentemente, el pronóstico de una obstrucción de las vías urinarias baja precoz es de alta letalidad. 2. La asociación con aneuploidías. En estudios de screening, la presencia de megavejiga se asoció en un 25% con cromosomopatías, principalmente trisomías 18 y 13. Asimismo, un 45% de estos casos tenían translucencia nucal aumentada con el Figura 12. Megavejiga. 62 Capítulo 2 - Obstetricia consecuente aumento del riesgo reproductivo asociado(85). En general, megavejigas que midan entre 7-15mm tienen una alta tasa de resolución espontánea, cercana al 90%. Megavejigas que midan sobre 15mm tienden a persistir, con el consecuente daño renal y pulmonar secundario. Sin embargo, su asociación con aneuploidías es menor al 10%. OTRAS MALFORMACIONES Se han descrito numerosas otras malformaciones detectadas entre las 11-14 semanas, incluyendo displasias esqueléticas, síndromes de regresión caudal, etc.(69,70). En general, el diagnóstico preciso de estas malformaciones, de continuar el embarazo, deben hacerse más tardíamente para caracterizar mejor el diagnóstico ultrasonográfico. Agradecimientos Los autores desean expresar su enorme gratitud y admiración a nuestro maestro en la disciplina de la Medicina Fetal, Profesor Kypros Nicolaides. Se agradece además el apoyo docente y académico de la Fetal Medicine Foundation, London, UK (Registered Charity No. 1037116), en la preparación de este capítulo. BIBLIOGRAFÍA 1. Nicolaides KH, Azar G, Byrne D, Mansur C, Marks K. Fetal nuchal translucency: ultrasound screening for chromosomal defects in first trimester of pregnancy. Br Med J 1992; 304:867-9. 2. Muñoz H, Jankelevich J, Gutiérrez J, Sepúlveda W. Ultrasonido. En González R, Gómez R, Castro R. Guía Perinatal. Gobierno de Chile, Ministerio de Salud. 1era edicion. 2003; 71-8. 3. Jacobs PA, Baikie AG, Court Brown WM, Strong JA. The somatic chromosomes in mongolism. Lancet 1959; 1:710. 4. 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