Drogas En Fase Preclínica, Ii Y Iii. Combinaciones De Fármacos

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Tratamiento farmacológico de la obesidad: Nuevas perspectivas Claudio D Gonzalez Departamentos de Farmacología UBA, IUC, USAL, Universidades Austral y Favaloro Buenos Aires, Argentina Modelo de balance energético y sitios de acción de los Fármacos en obesidad Cambio Peso Blanco Para Fármacos Blanco Para Cirugía Ingreso Energético total Ingesta menos Actividad Blancos para Terapia Conductual Gasto calórico Total Efecto Térmico De la comida G energético Basal Blanco Para Fármacos Modelo de balance energético y sitios de acción de los Fármacos en obesidad Cambio Peso Blanco Para Fármacos Blanco Para Cirugía Ingreso Energético total Ingesta menos Actividad Blancos para Terapia Conductual Gasto calórico Total Efecto Térmico De la comida G energético Basal Blanco Para Fármacos Farmacología de la obesidad Modificado de Clapham et al 2001 • Fármacos que actúan sobre el ingreso energético – Modificadores de la biología de las aminas biógenas • • • • • • Incremento de sistema simpático Incremento del sistema serotoninérgico Drogas de efecto combinado (simpático + serotoninérgico) Bupropión y topiramato Modificadores Histaminérgicos Modificadores del sistema dopaminérgico – Agonistas canabinoides inversos – Neuropéptidos – Limitantes de la absorción de grasas • Fármacos que actúan sobre el gasto calórico – – – – “Exercise Mimetics” (ej efedrina / xantinas) Agonistas beta 3 Aumentadores de UCP 2 y 3 Otros Otros agentes no estrictamente indicados para obesidad Bray G. 2010 • Antidiabéticos – Metformina – Terapias Basadas en Incretinas • Análogos de GLP-1 • Inhibidores de DPP-4 – Inhibidores del transportador SGLT-2 • Antidepresivos – Inhibidores de la recaptación de serotonina FDA, 2011 • Tratamiento a “largo plazo”: orlistat • Tratamiento de “corto plazo”: – Fentermina – Dietilpropión – Benzfetamina – Fendimetrazina FDA, 2012 Lorcaserina y Topiramato-fentermina XR 2014 • Naltrexona / bupropión XR • Liraglutida (3 mg) Hipotálamo y regulación del balance energético Modificado de Weigle et al. J Clin Endocrinol Metab 2003 Catoira NP, Viale L, Di Girolamo G, Gonzalez CD. Curr Med Res Opin 2014, 30(6):961-969. Leptina Insulina Ghrelina + + + Neurona - Neurona GLP-1, PYY, PP + POMC GABA NPY Núcleo Arcuato NPY/AgRP YR - NPY -MSH Agrp MC4 YR Comparación de “inputs” POMC & NPY Dominio POMC Señales periféricas Anorexia Núcleo Paraventricular y otros Dominio Apetito NPY Dos estructuras del SNC fuertemente asociadas con la actividad del sistema nervioso simpático • Núcleo del tracto solitario • Hipotálamo (en especial, hipotálamo posterior y lateral) Hipotálamo, péptidos y actividad simpática Ingesta calórica Actividad simpática Lesión del Hipotálamo VM Aumento Disminución Hormona luteotrópica Disminución Aumento bombesina Disminución Aumento Beta endorfina Aumento Disminución CART Disminución Incremento CCK Disminución Aumento CRH Disminución Aumento Enterostatina Disminución Aumento Glucagon Disminución Aumento NPY Aumento Disminución Modificado de Bray G. International Journal of Obesity, 2000 Efectos de GLP-1 sobre el apetito Halford et al. Nature Reviews Endocrinology 2010 Reducción de la ingesta calórica entre 10 y 30% (Hay al menos un estudio negativo) Efectos de agonistas GLP1 sobre el peso corporal Liraglutide en obesidad Proyectos y perspectivas Empatic (zonizamida + bupropión) Qnexa (topiramato + fentermina) Lorcaserina Bupropión + naltrexona ( Contrave) Pramlintida + metreleptina Cetilistat Liraglutida Tesofensina Velneprit Obinepitida TPN435 ZGN433 PP1420 GSK 598809 ADZ7687 NR Qsymia Proyectos y perspectivas Empatic (zonisamida + bupropión)  antiepiléptico + inhibidor rec NA Qsymia (topiramato + fentermina)  antiepiléptico + simpaticomimético Lorcaserina  agonista HT2c Pramlintida + metreleptina  análogos de leptina y amilina Cetilistat  inhibidor de lipasa pancreática Liraglutida  agonista GLP-1 Tesofensina  inhibidor triple de recaptación Velneprit  antagonista Y5 Obinepitida  análogo de PYY 3-36 y del PP TPN435  inhibidor de AgRP ZGN433  Inhibidor de metionina aminopeptidasa 2 PP1420  análogo de PP GSK 598809  antagonista D3 ADZ7687  inhibidor de diglicérido aciltransferasa (DGAT1) Lorcaserina y Qsymia N Engl J Med 2012 Topiramato • Antiepiléptico • Débil actividad inhibitoria sobre la Anhidrasa Carbónica (isoformas II y IV) • Modula receptor GABA A • Modula receptores a glutamato (AMPA/K) • Bloquea canales de Na+ y Calcio • Incrementa corrientes de K+ Topiramato: Efectos adversos • • • • • • • • • • • Confusión Parestesias Ataxia DIsgeusia Xerostomía Constipación Fatiga Somnolencia Cálculos renales Depresión (rara) Toxicidad fetal??? Drugs 2012 Topiramato y fentermina El tratamiento con fentermina y topiramato a dosis de 7.5 mg/ 46 mg y 15 mg/ 92 mg se asoció con incrementos de la frecuencia cardíaca de 0.6 y 1.6 latidos por minuto. N Engl J Med 2012 Expresión de Receptores 5HT2c Lorcaserina FDA Briefing Document – NDA 22529 Selectividad de Lorcaserina FDA Briefing Document – NDA 22529 Lorcaserina Lorcaserina Bupropión • Inhibidor de recaptación de NE y DA. • Tratamiento de la depresión y del tabaquismo. • Respuesta en no depresivos mayor que en depresivos? (Bray, 2007) Efectos adversos • • • • • • • Insomnio Cefalea Xerostomía Náuseas Mareos / vértigo Inhibe el CYP2D6 No coadministrar con drogas que reducen el umbral convulsivo Naltrexona + bupropión (Contrave) • La naltrexona no induce per se reducción de peso • Pero al inhibir la actividad  (opioide) a nivel de las neuronas POMC aumenta la liberación de sustancias por este grupo neuronal Lorcaserina Fentermina / Topiramato XR Naltrexona / bupropión XR Mujeres en edad reproductiva Sin reportes de Incidencia aumentada teratogenia (animales) de labio leporino; hipospadias Sin reportes de teratogenia Ritmo cardíaco / Hipertensión Leve reducción FC No datos específicos Leve incremento FC Incremento de la PA Incremento pequeño FC (1-3 lpm) Incremento transitorio PA Cambios psiquiátricos Leve incremento incidencia de alucinaciones, euforia o trastornos disociativos Episodios psicóticos; incremento incidencia de alucinaciones, euforia o trastornos disociativos Sin reportes definitivos Edad>65 años Déficit cognitivo Disminución de la Dificultades cognitivas atención, alteraciones del habla Depresión Monitorear cuidadosamente Monitorear. Cuidado co-administración IMAO Síndrome símil neuroléptico maligno; síndrome serotoninérgico? Halpern 2010 Oxintomodulina Peptidos intestinales y apetito Conclusiones • La farmacología de la obesidad se reduce, en la actualidad, a un número limitado de agentes • La eficacia de estos agentes es en general bastante restringida • Los efectos adversos pueden limitar su uso o, eventualmente, promover cambios en sus condiciones prescriptivas • El futuro ofrece varias alternativas de interés, cuyo potencial deberá dirimirse en los años por venir