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Capítulo 11
FÁRMACOS HIPOTENSORES OCULARES
1. DEFINICIÓN DE GLAUCOMA J. García Feijoó, J. M. Martínez de la Casa, J. García Sánchez
2. DROGAS HIPOTENSORAS 2.1. Antagonistas adrenérgicos J. M. Martínez de la Casa, C. D. Méndez Hernández, A. Fernández Vidal, C. Lázaro García, F. Sáenz Francés, J. García Feijoó, J. García Sánchez
2.2. Agonistas colinérgicos T. Cuesta Rodríguez, J. L. Urcelay Segura
2.3. Agonistas adrenérgicos F. J. Muñoz Negrete, G. Rebolleda Fernández
2.4. Inhibidores de la anhidrasa carbónica A. Martínez García
2.5. Agentes hiperosmóticos J. M. Larrosa Povés, V. Polo Llorens
2.6. Prostanoides en el tratamiento del glaucoma A. G. P. Konstas, M. A. Teus Guezala, E. Arranz-Márquez
3. DROGAS NEUROPROTECTORAS M. P. Villegas Pérez, M. Vidal Sanz
4. COMBINACIONES Y ASOCIACIONES 4.1. Utilidad de la terapia combinada en el glaucoma J. García Feijoó, J. M. Martínez de la Casa, J. García Sánchez
4.2. Asociación de fármacos antiglaucomatosos. Posibilidades, sinergismos y antagonismos A. Castillo Gómez
4.3. Asociaciones fijas en la terapia combinada del glaucoma V. Polo Llorens, A. Ferreras Amed, F. M. Honrubia López
4.3.1. Combinaciones de beta-bloqueantes y prostaglandinas V. Polo Llorens, A. Ferreras Amed, F. M. Honrubia López
4.3.2. Combinación fija Timolol/Brimonidina F. J. Goñi Foncillas, M. Guarro, A. Mannelli
4.3.3. Combinaciones de β-bloqueantes e inhibidores tópicos de la anhidrasa carbónica P. G. Schlottmann
4.3.4. Otras combinaciones fijas J. M. Larrosa Povés, L. E. Pablo Júlvez
5. ALGORITMOS TERAPÉUTICOS 5.1. Tratamiento médico del glaucoma congénito A. M. Fernández-Vidal, C. D. Méndez Hernández, J. M. Martínez de la Casa, J. García Feijoó
5.2. Tratamiento médico del glaucoma primario de ángulo abierto (GPAA) L. E. Pablo Júlvez, S. Pérez Oliván
5.3. Tratamiento del glaucoma pigmentario F. J. Muñoz Negrete, G. Rebolleda Fernández
5.4. Tratamiento médico en la pseudoexfoliación F. J. Muñoz Negrete, G. Rebolleda
5.5. Tratamiento médico del glaucoma inflamatorio C. D. Méndez Hernández, A. Fernández Vidal, J. M. Martínez de la Casa, J. García Feijoó
5.6. Tratamiento médico antiglaucomatoso en mujeres gestantes y lactantes J. L. Urcelay Segura
Capítulo 11
FÁRMACOS HIPOTENSORES OCULARES
1. DEFINICIÓN DE GLAUCOMA J. García Feijoó, J. M. Martínez de la Casa, J. García Sánchez
1. GLAUCOMA Tradicionalmente el glaucoma se definía como una neuropatía óptica caracterizada por alteraciones del campo visual y de la papila óptica para la que la elevación de la presión intraocular (PIO) era el principal factor de riesgo. Siguiendo los conceptos actuales, para llegar al diagnóstico del glaucoma crónico simple es suficiente la demostración de daños típicos, funcionales o estructurales, con independencia del nivel de presión intraocular. No obstante la PIO sigue siendo el principal factor de riesgo para padecer glaucoma. El término glaucoma incluye, por tanto, una serie de entidades patológicas que producen una neuropatía óptica con pérdida de células ganglionares de la retina, y que se manifiesta con alteraciones características en la capa de fibras nerviosas de la retina y en la cabeza del nervio óptico y con el deterioro progresivo del campo visual. Una definición ampliamente aceptada de glaucoma es la de Van Buskirk y Cioffi (1), para quienes el glaucoma es «una neuropatía óptica derivada de varios factores de riesgo, entre ellos el aumento de la presión intraocular». Por ello pese a que una cifra de presión por encima del límite considerado «normal» no debe equiparse con glaucoma salvo en los glaucomas secundarios, está claro que el riesgo de padecer glaucoma aumenta con el incremento de PIO. Las líneas que en los últimos años se están tratando de establecer para el tratamiento
basadas en su acción sobre el lecho vascular del nervio óptico o sobre las células ganglionares de la retina, no han demostrado claramente ser eficaces en la prevención del daño glaucomatoso. Por ese motivo, aunque parecen terapias prometedoras para el futuro, en el momento actual los tratamientos antiglaucomatosos siguen estando dirigidos fundamentalmente a disminuir la PIO.
2. EPIDEMIOLOGÍA El glaucoma es una de las principales causas de pérdida visual y ceguera en el mundo. Es difícil precisar la magnitud de su prevalencia mundial debido a la falta de criterios unánimes y a la calidad de los datos obtenidos. Se cree que, incluso en los países más desarrollados, menos del 50% de los casos de glaucoma están diagnosticados (2,3). Es, por lo tanto, un problema de salud importante, de hecho en EEUU se estima que el glaucoma es el causante del 75% de las cegueras y del 85% de las discapacidades visuales en los mayores de 40 años (4). Quigley (5) ha estimado que el número de personas con glaucoma en el año 2010 podría ser de unos 60,5 millones de personas y alcanzaría los 79,6 millones en 2020. El número de ciegos bilaterales sería de unos 8,4 millones en 2010 alcanzando los 11,2 millones en 2020, siendo la segunda causa de ceguera en el mundo. En este trabajo se estima que el 74% de los casos corresponden a glaucomas de ángulo abierto.
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Farmacología ocular
En un estudio previo de 1997, Quigley (6) realizó un metaanálisis de 111 publicaciones previas sobre la prevalencia del glaucoma. Utilizando los datos de población de cada estudio para realizar ajustes en función de la edad, calculó la mediana de la prevalencia ajustada a la edad, que para las poblaciones de más de 40 años fue del 1,55% (intervalo de confianza: 0,49-8,34%). El cálculo de estimación de la incidencia a partir de la prevalencia proporciona una incidencia de glaucoma de ángulo abierto en personas de raza blanca de 0,06% pacientes por año a la edad de 55 años, y 0,2% por año a los 75 años. Cuando se seleccionan personas con sospecha de glaucoma, en lugar de personas elegidas aleatoriamente en una población, la incidencia puede ser hasta 10 veces mayor (7). En España Antón ha estudiado la prevalencia de glaucoma en Segovia, estimando que afecta a un 2,1% (intervalo de confianza: 1,92,3%) de la población, que aumenta con la edad y que es ligeramente mayor en hombres (8). Como se señaló previamente, el glaucoma es la segunda causa responsable de pérdida visual en la población mundial. En los países en los que existe un registro oficial de ceguera, el glaucoma representa entre el 6,7-21% de las causas de la misma (9). Por lo tanto el glaucoma en una enfermedad que por su prevalencia, su gravedad potencial y los costes económicos derivados de ella puede considerarse un problema de primera magnitud para los sistemas sanitarios. Y especialmente el glaucoma de ángulo abierto por su mayor prevalencia.
3. TRATAMIENTO DEL GLAUCOMA Cualquier tratamiento del glaucoma tiene como objetivo preservar la función visual y, en este momento, la PIO es el único factor sobre el que es posible actuar con eficacia y cuyo descenso ha demostrado prevenir el daño glaucomatoso (10-14). En la mayoría de los casos, y de acuerdo con la directrices de la Sociedad Europea de Glaucoma (15), el tratamiento inicial de la enfermedad es médico, sin embargo en determinados casos la primera opción terapéutica podría ser quirúrgica (glaucoma congénito y
juvenil, glaucomas avanzados que amenazan la fijación). Aunque el tratamiento médico inicial debe ser una monoterapia, en un cierto número de casos es preciso emplear asociaciones de fármacos para conseguir el nivel de presión intraocular adecuado. Por ello es importante conocer las posibilidades de asociación y las características de las nuevas combinaciones fijas. En otros casos, bien por la evolución de la enfermedad (progresión), el mal control de la presión con el tratamiento máximo razonable o la falta de respuesta al tratamiento médico, el tratamiento quirúrgico puede convertirse en la única opción para controlar la enfermedad. Sin embargo, dentro de una ponencia de farmacología como ésta, se abordarán únicamente las opciones terapéuticas médicas. En los capítulos siguientes se analizan con detalle las diferentes familias de fármacos empleados en el tratamiento del glaucoma, haciendo hincapié en la seguridad y la eficacia de las distintas drogas. Se incluye una sección específica sobre la combinación de fármacos, en el que se analizan las opciones más razonables. Además, aunque en el momento actual el tratamiento del glaucoma se basa en la disminuir la presión intraocular, se describen algunos aspectos sobre la actividad neuroprotectora y sobre la regulación del flujo ocular de algunos de los fármacos hipotensores. Es posible que en el futuro se consigan drogas no hipotensoras con un efecto beneficioso sobre las células de la retina y del nervio óptico, por ello se dedica un capítulo a la actividad neuroprotectora de fármacos que no poseen actividad hipotensora. Finalmente se incluyen algoritmos terapéuticos, en los que de un modo resumido y sencillo se indican los principios básicos del tratamiento de patologías concretas o de situaciones comprometidas.
BIBLIOGRAFÍA 1. Van Buskirk EM, Cioffi GA. Glaucomatous optic neuropathy. Am J Ophthalmol. 1992; 113: 447-452. 2. Honrubia López FM. Estrategia del diagnóstico precoz del glaucoma de ángulo abierto. En: Honrubia FM, García Sánchez J, Pastor JC. Diagnóstico precoz del glaucoma. Madrid: Edelvives; 1997: 17-29.
Capítulo 11. Fármacos hipotensores oculares
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trial determines that topical ocular hypotensive medication delays or prevents the onset of primary open-angle glaucoma. Arch Ophthalmol 2002; 120: 701-713. Lichter PR, Musch DC, Gillespie BW et al. CIGTS Study Group. Interim clinical outcomes in the Collaborative Initial Glaucoma Treatment Study comparing initial treatment randomized to medications or surgery. Ophthalmology 2001; 108: 1943-1953. Leske MC, Heijl A, Hussein M, et al. Factors for glaucoma progression of and the effect of treatment. Results from the Early Manifest Glaucoma Trial. Arch Ophthalmol 2003; 121: 48-56. Heijl A, Leske MC, Bengtsson B, et al. Reduction of intraocular pressure and glaucoma progression: results from the early manifest Glaucoma Trial, Arch Ophthalmol 2002; 120: 1268-1279. Lazaro C, Garcia Feijoo J, Castillo A, Perea J, Martinez de la Casa JM, Garcia Sanchez J. Impact of intraocular pressure after filtration surgery on visual field progression in primary open-angle glaucoma. Eur J Ophthalmol 2007; 17: 357-362. Terminology and Guidelines for Glaucoma (European Guidelines) 2nd ed. Savona, Italy: Editrice DOGMA, 2003.
2. DROGAS HIPOTENSORAS 2.1. Antagonistas adrenérgicos J. M. Martínez de la Casa, C. D. Méndez Hernández, A. Fernández Vidal, C. Lázaro García, F. Sáenz Francés, J. García Feijoó, J. García Sánchez
INTRODUCCIÓN El tratamiento médico del glaucoma ha sufrido en los últimos años una importante revolución con la llegada de un gran número de fármacos que han venido a ampliar las posibilidades con las que contamos a la hora de tratar a un paciente con glaucoma. Hasta 1978, sólo tres clases de fármacos estaban disponibles: los mióticos, los simpaticomiméticos no selectivos y los inhibidores de la anhidrasa carbónica orales. Los mióticos eran, en líneas generales, efectivos pero a menudo mal tolerados, puesto que inducían cambios refractivos, fluctuaciones en la visión, dificultad en la visión nocturna y cefaleas. Los efectos adversos también eran la principal
desventaja de los simpaticomiméticos no selectivos, ya que la exacerbación del tono simpático se acompañaba de taquicardias, nerviosismo y otros síntomas, que muy frecuentemente obligaban a suspender el tratamiento. Los inhibidores de la anhidrasa carbónica sistémicos aún hoy son unos de los más potentes hipotensores que conocemos, y siguen ocupando un lugar en el tratamiento de casos especiales de glaucoma. Tampoco están exentos de efectos secundarios y eso limita su uso. La aparición de síntomas digestivos, letargia, depresión y litiasis renal es relativamente frecuente con el uso prolongado de estos fármacos. En sólo unos años las posibilidades terapéuticas se han multiplicado enormemente. La apari-
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ción de los betabloqueantes supuso una revolución en el tratamiento del glaucoma. De repente existía una alternativa a los fármacos mencionados anteriormente con un importante efecto hipotensor y sin prácticamente efectos adversos a nivel local. Sin embargo, aún presentaban un perfil de seguridad sistémico con algunas limitaciones que dieron lugar a un importante desarrollo, incluso dentro de la propia familia de fármacos, para intentar limitarlos en la medida de lo posible. Así surgieron los betabloqueantes selectivos o con actividad simpaticomimética intrínseca. La introducción de los betabloqueantes en el tratamiento del glaucoma supuso una verdadera revolución a finales de los años 70. El maleato de timolol (1978) fue el primero en poder ser usado en el tratamiento del glaucoma y posteriormente se han ido poniendo a disposición del oftalmólogo otra serie de principios activos de la misma familia, de los cuales los más usados en la actualidad son el carteolol, el betaxolol y el levobunolol (1). El metipranolol también pertenece a esta familia de fármacos pero no está disponible en nuestro país. Los antagonistas de los receptores beta han recibido, desde su introducción, una importante atención debido a su alta eficacia hipotensora. Los receptores adrenérgicos beta se clasifican en tres subtipos: β1, β2 y β3. Los betabloqueantes actuales presentan una baja afinidad por los receptores β3 que se han relacionado con procesos de lipólisis. Debido a que los antagonistas β-adrenérgicos interfieren con el metabolismo de los hidratos de carbono y de los lípidos a través de estos receptores frenando la respuesta ante una hipoglucemia en pacientes diabéticos insulín-dependientes, estos fármacos deberían usarse con precaución en los pacientes diabéticos con mal control de su glucemia, prefiriendo siempre los β1-selectivos. Los receptores β1 se localizan fundamentalmente a nivel cardíaco, mientras que los β2 se localizan en bronquios, vasos sanguíneos, en el útero y en cuerpo ciliar. Dada la localización mayoritaria de los receptores β2 en el músculo bronquial, donde apenas hay receptores β1, en pacientes con enfermedades bronquiales (EPOC, asma, hiperreactividad bronquial, etc…) es preferible el empleo de fármacos que sean β1-selectivos, como el betaxolol (2).
Aunque una actividad simpaticomimética excesiva es contraproducente por un inotropismo cardíaco excesivo, una cierta actividad puede ser interesante puesto que evitaría bradicardias excesivas durante el reposo. Este es el efecto buscado con el carteolol, que es el fármaco menos bradicardizante de los que se disponen en oftalmología, dentro del grupo que nos ocupa (3,4). Gracias a esta cierta actividad simpaticomimética intrínseca (ASI), también produce menos broncoespasmo que los no selectivos como el timolol (5,6). Sin embargo, hay estudios (7) que no han encontrado dicho beneficio del carteolol en pacientes mayores, tras analizar las espirometría, pulso y tensión arterial de pacientes ancianos, pero sí con el betaxolol, cuya administración resultó en una mejora tanto de la espirometría como de la frecuencia cardíaca en reposo con respecto al timolol. Por tanto, en pacientes mayores, especialmente vulnerables a los efectos secundarios cardíacos y respiratorios de los beta-bloqueantes, conviene usar agentes β1-selectivos y monitorizar tanto la frecuencia cardíaca como la presión arterial, cambiando a otro tipo de fármacos si se objetiva una caída superior al 15% con respecto a su situación basal (7). La mayor vulnerabilidad de los ancianos a los efectos de los beta-bloqueantes se debe a una mayor potencia y duración de la acción de estos fármacos sobre los receptores que en personas jóvenes (8). Al igual que se debe tener en cuenta la mayor vulnerabilidad de los pacientes ancianos a estos fármacos hipotensores, los niños también son más susceptibles a sufrir los efectos adversos sistémicos de estos fármacos, en tanto en cuanto a que su menor peso y menor volumen plasmático hacen que alcancen mayores concentraciones sistémicas de principio activo tras la administración tópica del mismo, pues la posología en oftalmología es difícilmente modificable cuando la administración es a base de gotas. A veces es por tanto preferible la dosificación sistémica para poder ajustar las dosis según el peso del niño. Es conocida la peligrosidad de la brimonidina en pediatría por su alta incidencia de apnea, aletargamiento e incluso coma entre la población infantil, pero no lo es tanto la del betaxolol (9), cuyo efecto bradicardizante y midriático ha de tenerse en cuenta, así como su cierto efecto sobre el múscu-
Capítulo 11. Fármacos hipotensores oculares
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Diferencias de acción de los betabloqueantes adrenérgicos tópicos Concentración
Selectividad receptor β
Inicio (min)
Betaxolol
0,25-0,5%
β1
30
Carteolol
1-2%
β1; β2
-
-
12
Levobunolol
0,5%
β1; β2
> 60
2-6
12-24
0,25-0,5%
β1; β2
30
1-2
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Fármaco
Timolol
lo bronquial en niños con hiperreactividad bronquial, puesto que a pesar de ser β1-selectivo, sí que se han descrito exacerbaciones asmáticas en niños pequeños tras su administración (9). El mecanismo de acción de los betabloqueantes consiste en la disminución en la producción de humor acuoso al actuar sobre los receptores beta del cuerpo ciliar, sin que se conozcan en profundidad los acontecimientos que desencadenan este bloqueo (10,11). Parece ser que bloquean los receptores beta-adrenérgicos que inducen la activación de la adenilato-cilclasa a través de las proteínas G. Estos fármacos no presentan efectos sobre la facilidad de salida del humor acuoso por la vía trabecular ni por la vía uveoescleral. La posología generalmente es de una gota cada 12 horas con dos excepciones: el levobunolol que puede ser administrado una vez al día (12) y el maleato de timolol en gel que puede utilizarse con la misma pauta (13). Los betabloqueantes tópicos se dividen en dos grupos: no selectivos (bloquean los receptores β1 y β2) y los selectivos (bloquean únicamente los receptores β1). Dentro del primer grupo se incluyen el maleato de timolol, el levobunolol y el carteolol, siendo el único representante de los selectivos el betaxolol. A pesar de ser fármacos con una buena tolerancia local, su uso está limitado por la cantidad de efectos adversos sistémicos que poseen. Los signos y síntomas sistémicos que aparecen tras la administración tópica de estos fármacos se deben a su rápida absorción sistémica: en menos de 10 minutos desde su instilación en el fondo de saco conjuntival, pueden objetivarse niveles plasmáticos significativos de fármaco, como demuestra un estudio realizado con la aplicación de timolol (14). Por ello se han desarrollado diversos mecanismos con el objetivo de minimizar la absorción sistémica del fármaco y disminuir así sus efec-
Efecto Max. (h) Duración (h) 2
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tos adversos (15). Estos mecanismos no son otros que el reducir el volumen instilado, aumentar la viscosidad de la gota, modificar el pH de la misma, utilizar formas depot que controlan la liberación, el uso del principio activo junto con agentes vasoconstrictores, o el utilizarlo en forma de «pro-droga». Pero también métodos tan sencillos como la oclusión del punto lagrimal para aumentar la «oculo-especificidad» del fármaco aplicado tópicamente y disminuir su absorción por la mucosa nasal ayudan a disminuir la absorción sistémica del fármaco, así como el instilar la mínima cantidad posible de gota (disminuir el volumen instilado) y respetar los ciclos circadianos fisiológicos para instilar las gotas en el momento más adecuado (parece ser que la absorción es menor durante la noche) (15). Sin embargo, la buena absorción sistémica de estos fármacos puede también tener sus ventajas, en cuanto a que dicha absorción podría explicar el efecto que sobre la tensión ocular tienen estos fármacos sobre el ojo contralateral. Asimismo, el desarrollo de nuevos sistemas de liberación ha favorecido la tolerancia local de los fármacos empleados en oftalmología (16). Es conocido que algunos principios activos producen mayor intolerancia local que otros (17), como es el caso del betaxolol, donde el porcentaje de pacientes que se quejan de sensación de picor y escozor tras su administración llega al 30-40%. El carteolol parece ser el fármaco con mejor tolerancia local (17). Ha de tenerse en cuenta la posible refractariedad a la adrenalina en el tratamiento del shock anafiláctico en pacientes tratados con beta-bloqueantes, que pueden interferir con la modulación a las reacciones alérgicas. En pacientes con antecedentes de shock anafiláctico o reacciones adversas graves a medicamentos debe evitarse el uso de beta-bloqueantes por estar relacionados con un aumento del número y severidad de los ataques.
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Farmacología ocular
A pesar de los conocidos efectos que sobre el corazón tienen estos fármacos, en general pueden ser administrados con relativa seguridad en pacientes sin enfermedad cardíaca, y en la mayor parte de los cardiópatas conocidos, puesto que los betabloqueantes orales se usan como primera elección tanto en el tratamiento de la disfunción sistólica como en la cardiopatía isquémica, y como segunda elección en la disfunción diastólica. En pacientes con cardiopatía de algún tipo, siempre deben usarse con mayor cautela, debiéndose controlar tanto la tensión arterial como el pulso, de forma que si se produce una bradicardia sinusal por debajo de 50 lpm o una hipotensión sintomática o con tensión arterial sistólica (TAS) por debajo de 90 mmHg, deben suspenderse. Los betabloqueantes están contraindicados cuando existe hiperreactividad bronquial demostrada, en pacientes con bradicardia sinusal por debajo de 50 lpm, en pacientes con TAS < 90 mmHg, en bloqueos AV de 2.º ó 3.er grado (excepto en pacientes con marcapasos), cuando existe una descompensación grave de una insuficiencia cardíaca congestiva (ICC) que requiera la administración de diuréticos intravenosos (en estos casos, cuando el paciente estaba en tratamiento previo con beta-bloqueantes, lo que suele ser habitual, no se deben suspender de golpe, sino reducirse progresivamente), en el shock cardiogénico, cuando existe edema pulmonar, y en embarazadas durante el segundo y tercer trimestres de la gestación.
TIMOLOL Su nombre químico es (-)-1-(tert-butylamino)3-[(4-morpholino-1,2,5-thiadiazol-3-yl)oxy]-2-propanol maleate (1:1). Su fórmula molecular es C13H24N4O3S•C4H4O4 y su fórmula estructural es:
Al igual que el resto de betabloqueantes, el timolol compite con las catecolaminas por los receptores beta-adrenérgicos. El timolol es un
betabloqueante no selectivo ya que bloquea tanto los receptores beta1 como los beta2. Es soluble en agua y atraviesa con facilidad la córnea. Las soluciones empleadas en oftalmología presentan un pH entre 6,5 y 7,5, similar al de la lágrima por lo que generalmente son bien toleradas. Esto se consigue por un tampón de fosfatos y por la adición de hidróxido sódico hasta obtener el pH deseado. El timolol está disponible como maleato de timolol a concentraciones de 0,1%, 0,25% y 0,5%, siendo esta última la más utilizada. Concentraciones superiores al 0,5% no se acompañan de una mayor respuesta hipotensora. Disminuye la presión intraocular en ojos normales, con hipertensión ocular y glaucoma a expensas de disminuir la producción de humor acuoso. Los pacientes con iris muy pigmentados habitualmente requieren concentraciones mayores para obtener el mismo efecto hipotensor. La acción del maleato de timolol comienza aproximadamente 30 minutos después de la instilación con un pico máximo a las dos horas, manteniéndose en niveles aceptables durante aproximadamente 12 horas (18). El descenso de PIO que produce se cifra entre el 20 y el 25% (18). Las concentraciones plasmáticas máximas se alcanzan 1-2 horas después de la instilación. El paso a la sangre se realiza a través de los vasos de las mucosas, pero también desde las estructuras oculares, por lo que a pesar de oprimir el punto lagrimal tras la instilación, puede seguir detectándose timolol y sus metabolitos en plasma. La vida media plasmática de timolol es de aproximadamente 4 horas, sufre metabolismo hepático y es eliminado junto a sus metabolitos por vía renal. Con la administración monolateral del fármaco, se aprecia un cierto efecto en el ojo contralateral. Este afecto en el ojo adelfo al tratado se piensa que es debido a la absorción sistémica del fármaco. Los estudios acerca del efecto del timolol sobre la dinámica del humor acuoso han mostrado que el efecto sobre la producción de humor acuoso no es el mismo cuando el fármaco se administra por la mañana que cuando es administrado por la noche (19,20). Durante la noche hay una disminución fisiológica en la producción de humor acuoso y el timolol no es capaz de producir reducciones adicionales por lo que se
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ha cuestionado la utilidad de la instilación nocturna. A pesar de esto el timolol es administrado en la mayoría de los casos dos veces al día puesto que a pesar de perder el efecto pico, se defiende la utilidad del fármaco en el control de la presión en las últimas horas de la noche y las primeras de la mañana. En algunos pacientes la eficacia del timolol decrece a lo largo del tiempo. Se han descrito fenómenos de escape a corto y largo plazo (21). En la mayoría de ojos tratados, el timolol produce descensos significativos de la PIO pero tras algunas semanas de tratamiento en algunos ojos se aprecia una disminución del efecto hipotensor. Se cree que estos fenómenos de escape a corto plazo son debidos a un aumento en la población de los receptores beta a nivel del cuerpo ciliar. Debido a estas fluctuaciones iniciales en la eficacia hipotensora, la eficacia real del fármaco no debe ser evaluada antes de que haya transcurrido un mes de tratamiento. Los fenómenos de escape a largo plazo son frecuentes y se estima que su incidencia es del 10% entre los pacientes tratados por cada año de tratamiento. Se ha descrito que estos escapes a largo plazo pueden ser solucionados en ocasiones con períodos libres de fármaco, obteniéndose disminuciones de PIO similares a las del inicio tras la reinstauración del tratamiento (22). Cuando el tratamiento con timolol se interrumpe tras haber sido administrado de forma crónica, el efecto hipotensor no desaparece inmediatamente sino que puede persistir durante más de dos semanas. Mediante fluorofotometría se ha demostrado que la producción de humor acuoso no retorna a valores normales hasta 4-6 semanas después de haber interrumpido el tratamiento (23). Por tanto, el período de lavado del timolol en ningún caso ha de ser inferior a un mes e idealmente ha de prolongarse durante 6 semanas.
Variantes en el tratamiento con maleato de timolol
a) Formulaciones sin conservantes La práctica totalidad de los betabloqueantes tópicos comercializados en nuestro país utilizan como conservante el cloruro de benzalconio. Este es
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un compuesto cuaternario de amonio que aumenta la solubilidad de los fármacos hidrofílicos y ejerce su acción bactericida emulsificando las paredes celulares de las bacterias. La mayoría de los efectos adversos locales asociados al uso de los betabloqueantes se deben a la inclusión de este conservante en la mayoría de las preparaciones. Para disminuir la incidencia de efectos adversos locales se han desarrollado formulaciones sin conservantes, de las cuales el Timabak® (maleato de timolol 0,25% y 0,5%, Laboratorios Thea SA, Barcelona) es la única comercializada en nuestro país. El Timabak puede prescindir de los conservantes gracias al sistema de envasado Abak®. Este dispone de una membrana-filtro «Micropore» de 0,2 micras que impide el paso en ambas direcciones de cualquier elemento contaminante. Este sistema tiene un uso autorizado, tras desprecintarlo, de dos meses, a diferencia del período habitual de un mes que se aplica normalmente a todos los colirios.
b) Nuevos vehículos Actualmente existe comercializada una variante de maleato de timolol que utiliza un hidrogel como vehículo. El Timogel (Laboratorios Thea SA, Barcelona) contiene maleato de timolol al 0,1% y utiliza un gel mucoadhesivo que prolonga el tiempo de permanencia del fármaco sobre la superficie ocular permitiendo una cesión del mismo lenta y mantenida en el tiempo. La posología recomendada es de una gota al día por las mañanas. La eficacia hipotensora de esta formulación parece ser equivalente al timolol 0,5% en solución acuosa administrada dos veces al día. Uusitalo et al. (24) en un estudio sobre 24 sujetos sanos encontraron que las concentraciones plasmáticas de timolol tras la administración de timogel era 10 veces inferior a la alcanzada tras la administración de la solución acuosa de timolol 0,5% con un menor efecto sobre la frecuencia cardíaca de los sujetos estudiados (reducción en la frecuencia cardíaca durante el ejercicio: 19±6.4 ppm con timolol 0,5% vs 4,6±3,8 ppm con timogel, p<0,0001). La eficacia hipotensora resulto ser similar en ambos grupos de tratamiento con una diferencia de 0,36 mmHg (p=0,26, IC 95%: 1,00-0,28).
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Farmacología ocular
Aunque sería lógico pensar en un menor incidencia de efectos adversos sistémicos con esta formulación, en la ficha técnica del producto se mantienen las mismas contraindicaciones que para el resto de betabloqueantes.
BETAXOLOL Introducido a principios de los años 80, es el único betabloqueante selectivo β1 disponible en la actualidad para usos oftalmológicos (25). La ausencia de bloqueo β2 se traduce en menores efectos adversos a nivel respiratorio que con el resto de betabloqueantes (26). Sin embargo, no deben ser usados en pacientes con patologías respiratorias de base, siendo preferible utilizar un fármaco de otra familia, puesto que a dosis altas puede también bloquear de forma competitiva los receptores β2 del músculo liso bronquial y vascular. Es precisamente esta actividad parcial β2 lo que podía explicar el efecto hipotensor del betaxolol, pues los receptores en el cuerpo ciliar son predominantemente β2. Otra explicación para la actividad hipotensora de este fármaco podría ser que, de alguna manera, los receptores β1 podrían también estar implicados en la producción del humor acuoso. Algunos estudios han atribuido al betaxolol una cierta actividad bloqueadora de los canales de calcio (27). El exceso de calcio intracelular es uno de los acontecimientos fundamentales en la muerte neuronal, por lo que a las sustancias que bloquean la entrada de calcio a la célula se las supone una función neuroprotectora. La molécula del betaxolol es similar a la del resto de los betabloqueantes:
C18H29NO3
1-[4-[2-(cyclopropylmethoxy) ethyl]phenoxy]3-(1-methylethylamino)propan-2-ol Por tratarse de una molécula lipofílica, no posee ASI ni actividad estabilizadora de membranas. Se encuentra unida a proteínas un 50%, y
en un 50% libre en plasma. A diferencia de otros beta-bloqueantes como el timolol y el levobunolol, que son soluciones puras de un solo isómero, el betaxolol se compone de una mezcla al 50% de las isoformas «L» y «D», con lo que la forma activa se encuentra a una concentración del 50%, lo que podría explicar su menor actividad hipotensora con respecto al timolol. Su metabolismo en fundamentalmente hepático, y alrededor de un 15% es excretado sin metabolizar. Posee una vida media de 14-22 h y puede mostrar interacciones con drogas depletoras de catecolaminas como la reserpina, por lo que su administración conjunta debe ser cautelosa por el riesgo que conlleva de hipotensión, bradicardia, vértigo y síncope postural. También puede mostrar interacciones con la clonidina, por lo que cuando se usan conjuntamente, la suspensión de ambas debe ser gradual. Por poseer una cierta actividad bloqueadora del calcio, se desaconseja su uso en combinación con calcio-antagonistas en pacientes con insuficiencia cardíaca, por existir un mayor riesgo de hipotensión, alteraciones en la conducción aurículo-ventricular y fallo ventricular izquierdo, no encontrándose estos problemas en pacientes con buena función cardíaca. Aunque unos pocos estudios equiparan la potencia hipotensora del betaxolol a otros betabloqueantes no selectivos, la mayoría le confieren una reducción en la PIO ligeramente por debajo del 20% (28,29). Su absorción sistémica es menor que la del timolol, lo que podría explicar la menor cuantía de efectos adversos sistémicos encontrados tras la administración tópica de este medicamento. Sin embargo, alcanza concentraciones en humor acuoso mayores (el doble) que el timolol. Se han realizado múltiples comparaciones entre ambos fármacos hallándose diferencias tanto su potencia de acción como en su efecto sobre el flujo ocular. Se ha visto que el efecto hipotensor del betaxolol es menor que el del timolol, y sin embargo parece mejorar la sensibilidad de la retina (30) y frenar el deterioro campimétrico en pacientes con glaucoma incipiente (31), sobre todo en el hemicampo inferior (32), no encontrándose este efecto en pacientes con glaucomas moderados y avanzados (33). Parece ser que el efecto parcialmente bloqueador sobre los canales el calcio que posee
Capítulo 11. Fármacos hipotensores oculares
el betaxolol podría explicar tanto el aumento de perfusión de la retina por vasodilatación (34), como su posible efecto neuroprotector (35), con respecto a otros betabloqueantes. El betaxolol tiene además cierta influencia sobre la circulación ocular (36), y parece que mejora el flujo sobre la retina. Sin embargo, no se ha encontrado ningún beneficio objetivo al cambiar el tratamiento a betaxolol en pacientes con glaucoma primario de ángulo abierto previamente controlados con timolol (37). No se encontraron diferencias estadísticamente significativas en cuanto al adelgazamiento de la capa de fibras nerviosas de pacientes tratados con uno u otro fármaco (38). El betaxolol presenta una variante en cuanto a su formulación. Existe una suspensión de betaxolol al 0,25% con un efecto hipotensor equiparable a la formulación normal al 0,5%, que se presenta en solución (39). La suspensión permite un contacto más prolongado del fármaco con la superficie ocular con una liberación progresiva del mismo, lo que permite utilizar la mitad de concentración obteniendo el mismo efecto.
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mayor que su molécula inicial, lo que proporciona una mayor biodisponibilidad y duración de acción que el resto de β-bloqueantes (42). Al igual que el resto de β-bloqueantes puede empeorar cuadros de asma, bradicardia e insuficiencia cardíaca. Aunque su actividad simpaticomimética intrínseca se asocia teóricamente a menos efectos secundarios sistémicos, no hay muchos estudios en los que se haya podido constatar este hecho en la administración tópica de este fármaco (54). Una de las ventajas de este tratamiento es su menor efecto en al modificación del perfil lipídico. Se ha demostrado menos hipertrigliceridemia y los niveles de HDL se mantienen más altos que con el tratamiento tópico con otros β-bloqueantes (55,56). Como todos los betabloqueantes, su uso está contraindicado en pacientes con bradicardia (menos de 50 latidos/minuto), bloqueos cardíacos de segundo o de tercer grado, asma bronquial y otras afecciones bronquiales obstructivas.
LEVOBUNOLOL CARTEOLOL El carteolol es un β-bloqueantes no selectivo con actividad simpaticomimética intrínseca originando una repuesta transitoria agonista (40,41), lo que le diferencia del resto de β-bloqueantes y que es atribuible a su metabolito, el 8-hidroxicarteolol. A pesar de esa actividad agonista parcial el carteolol también produce broncoconstricción, bradicardia y vasoconstricción. Su elevada hidrofilia le confiere una larga vida media (6-8 h) y un mínimo riesgo de afectación del sistema nervioso central. Su eficacia hipotensora es similar a la del timolol (44-47), sin que haya diferencias entre el carteolol al 1% o al 2% (48,49). Una nueva formulación en gel con acción prolongada, no comercializada en España, y que permite la aplicación de carteolol una vez al día tiene la misma eficacia hipotensora (50,52) con menores niveles de fármaco en plasma (53). Al igual que la mayoría de betabloqueantes su posología es de una gota cada 12 horas. La vida media del metabolito 8-hidroxicarteolol es dos o tres veces
El clorhidrato de levobunolol es un fármaco análogo del propanolol, un betabloqueante no cardioselectivo, que actúa tanto sobre los receptores beta 1 como sobre los beta 2. Su fórmula química es la siguiente:
C17H25NO3. HCl Al igual que el timolol, el bunolol existe tanto en su forma levo como dextro isómero. El levo isómero es 60 veces más potente que el dextro isómero (57). El clorhidrato de levobunolol no tiene efecto anestésico significativo ni actividad simpaticomimética intrínseca. Al igual que el resto de los fármacos betabloqueantes, el bloqueo betadrenérgico reduce el ritmo cardíaco tanto en pacientes sanos como en cardiópatas (5 a 10 pulsaciones por minuto) así como incrementa la resistencia al flujo aéreo respiratorio.
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Farmacología ocular
El mecanismo primario de actuación del clorhidrato de levobunolol para disminuir la PIO es una disminución en la producción del humor acuoso por el bloqueo de los receptores beta del epitelio ciliar (58). El levobunolol es similar al timolol tanto en efectos secundarios como en términos de reducción de PIO. Sin embargo, tiene una mayor vida media que el timolol. Es primero metabolizado a dihidrolevobunolol, que es de igual potencia que el levobunolol, siendo su vida media de 7 horas (59,60). Numerosos estudios han demostrado su eficacia a largo plazo (61,63). El descenso medio de la PIO es de 6 a 8 mmHg, sin efectos significativos en el tamaño pupilar. La reducción media porcentual de la PIO es del 27% a los 2 años del inicio del tratamiento (64,65). Esta reducción es comparable a la obtenida con el timolol, si bien no se ha observado una reducción de su eficacia hipotensora con el paso del tiempo, algo que sí ha sido descrito con el timolol (21). El levobunolol ha sido comercializado al 0,25 y al 0,5%. El comienzo del efecto de una gota de levobunolol tópico tiene lugar a la hora de la instilación, alcanzando su máximo efecto entre las 2 y 6 horas de la misma. El descenso de la PIO se puede mantener hasta pasadas 24 horas de la instilación (66). Concentraciones superiores al 0,5% no han mostrado un mayor efecto hipotensor y en cambio sí muestran un mayor número de efectos secundarios. Aunque la dosificación más habitualmente utilizada ha sido la del 0,5%, algunos estudios han mostrado como la utilización de levobunolol al 0,25% no se ha mostrado inferior al 0,5%. De la misma forma, la administración única al día ha mostrado una reducción media de PIO comparable a la administración cada 12 horas, al igual que ocurre con el timolol en diversos estudios (67,68). El levobunolol no ha mostrado actividad mutagénica en estudios in vitro ni in vivo. No hay estudios controlados adecuados durante el embarazo por lo que su utilización en este período ha de reducirse a los casos estrictamente necesarios. No se sabe si el levobunolol tópico es excretado en la leche materna, aunque sí se tiene la certeza de que los betabloqueantes sistémicos e incluso el timolol tópico consiguen llegar,
por lo que se ha de ser especialmente cuidadoso a la hora de su utilización en el período de lactancia. Por otra parte, no se ha demostrado su efectividad ni seguridad en la edad pediátrica.
EFECTOS ADVERSOS LOCALES DE LOS BETABLOQUEANTES A nivel local los efectos adversos más frecuentes son el picor, escozor, ojo rojo, sensación de cuerpo extraño y lagrimeo (17,69-72). Estos son comunes al resto de fármacos antiglaucomatosos y se presentan con mayor frecuencia en las formulaciones con conservantes. Se estima que entre un 2 y un 10% de los pacientes tratados con betabloqueantes tópicos abandonan el tratamiento por la aparición de alguno de estos efectos adversos (71,72). El betaxolol en solución parece ser de todos los betabloqueantes el que presenta una mayor incidencia de picor y escozor tras su instilación (73). Este mismo principio activo formulado en suspensión presenta una significativa mejor tolerancia. El uso de betabloqueantes tópicos se ha asociado con una disminución de la producción lagrimal y una reducción en el número de células caliciformes, que pueden condicionar la aparición de clínica de ojo seco, sobre todo, en ojos con patología preexistente de la superficie ocular (74). Esto hace que deban ser utilizados con precaución en algunos casos como el glaucoma postqueratoplastia, en el que la disminución de la producción lagrimal puede condicionar la aparición de defectos epiteliales persistentes que condicionen la viabilidad del injerto. Estas alteraciones corneales pueden verse agravadas por la existencia de una anestesia corneal inducida por el tratamiento crónico con estos fármacos (75). Este efecto adverso ha sido relacionado fundamentalmente con el uso de propanolol tópico, siendo anecdótica la descripción de casos de anestesia corneal significativa con cualquiera de los demás betabloqueantes comercializados. Aproximadamente el 3% de los pacientes en tratamiento crónico con betabloqueantes desarrollan blefaroconjuntivitis alérgicas (1). Con menor frecuencia se han descrito alteraciones graves de la superficie ocular como penfigoides cicatriciales (76).
Capítulo 11. Fármacos hipotensores oculares
La visión borrosa también es frecuente con el uso de betabloqueantes. La disminución en la producción lagrimal, la peor calidad de la película lagrimal por la alteración del componente mucínico (74), el desarrollo de queratitis punteadas y las formulaciones en gel pueden contribuir a la aparición de este efecto adverso. El desarrollo de uveítis granulomatosas se ha asociado al uso de metipranolol (77,78), fármaco que no ha sido comercializado en nuestro país. Inicialmente la aparición de estas uveítis se relacionó con la utilización del metipranolol al 0,6% y con el proceso de fabricación del fármaco en el Reino Unido, si bien, posteriormente han sido descritos casos en otras localizaciones y con concentraciones menores, por lo que el mecanismo por el que se producen las uveítis parece ligado íntimamente al principio activo. La relación causal ha sido claramente establecida desde el momento que la suspensión del tratamiento se acompaña de una mejoría del cuadro inflamatorio y la reintroducción del fármaco lo exacerba de nuevo. Al igual que el resto de fármacos antiglaucomatosos, el tratamiento crónico con betabloqueantes puede inducir cambios significativos a nivel conjuntival que pueden condicionar el pronóstico de una eventual cirugía filtrante (79). Estos cambios incluyen un incremento de marcadores y mediadores inflamatorios (80), que traducen un cierto grado de inflamación subclínica con cambios histológicos a nivel del epitelio (metaplasia escamosa) y la sustancia propia. El cloruro de benzalconio utilizado como conservante en la mayoría de los fármacos antiglaucomatosos parece ser responsable de gran parte de las alteraciones encontradas, incluso en mayor medida que el propio principio activo (81,82). Al suspender el tratamiento parte de estos cambios pueden revertir (83).
EFECTOS SISTÉMICOS DE LOS β-BLOQUEANTES Los antagonistas β-adrenérgicos tienen su efecto terapéutico disminuyendo la producción de humor acuoso a través del bloqueo de los receptores β del epitelio ciliar (84). Su principal mecanismo de acción parece estar mediado por
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el bloqueo de los receptores β2 de las células del epitelio no pigmentado del cuerpo ciliar. Pueden ser selectivos, como el betaxolol bloqueando fundamentalmente los receptores β1 o no selectivos, bloqueando tanto los receptores β1 como los β2, como el timolol, que posee una gran potencia hipotensora o el levobunolol que es algo más β2 selectivo. El hecho de que sean o no selectivos juega un papel importante en los efectos secundarios de estos fármacos, de tal manera que para fármacos con igual potencia hipotensora, los efectos secundarios cardíacos son más prominentes con los β1 selectivos, mientras que los efectos vasculares y pulmonares son más importantes si se usan β2 selectivos. Por otro lado, con altas dosis de fármacos que tengan alta afinidad por los receptores, el riesgo de efectos secundarios sistémicos será mayor ya que el umbral de la concentración sistémica para presentar efectos secundarios es mucho más bajo que para aquellos que tengan menor afinidad por los receptores. Los β-bloqueantes selectivos, como es el caso del betaxolol podrían usarse en pacientes con asma o EPOC en caso de no existir otra alternativa, pero con las apropiadas precauciones. Otros antagonistas de los receptores β2 como el carteolol o el metaprolol tienen actividad simpaticomimética intrínseca, es decir, son parcialmente agonistas para algunos subtipos de receptores α, como los α2 y paralelamente actúan como antagonistas en los receptores β2 (85). Al combinar ambos efectos, teóricamente serán fármacos más potentes en la reducción de la PIO, sin embargo no se ha demostrado que sean agonistas específicos de los receptores α2 en los humanos y una actividad α1 agonista produciría vasoconstricción y descenso del flujo sanguíneo ocular, que contraindicaría su uso en glaucoma. Aunque existen numerosos estudios que demuestran la seguridad de los β-bloqueantes, pueden asociarse a efectos secundarios sistémicos como dificultad respiratoria, impotencia o cambios en el estado de ánimo que pueden ser erróneamente atribuidos a enfermedades sistémicas o medicaciones concomitantes o a la edad, a menudo avanzada de estos pacientes. Localmente son bien tolerados, pero sus efectos sistémicos derivados del bloqueo de los
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Farmacología ocular
Tabla 1. Receptores β-adrenérgicos y efecto de su estimulación a nivel sistémico Órgano efector 1. Corazón Nodo SA Aurícula Nodo AV Sistema Hiss-Purkinje Ventrículo
Tipo de receptor
Respuesta
β1 β1 β1 β1 β1
Aumento de la frecuencia cardíaca Aumento de la contractilidad y la velocidad de conducción Aumento de automatismo y la velocidad de conducción Aumento de automatismo y la velocidad de conducción Aumento de la contractilidad, velocidad de conducción, automatismo y de la frecuencia de marcapasos idioventriculares
2. Arteriolas (coronarias, músculo esquelético, pulmón, vísceras abdominales, riñón (β1, β2))
β2
Vasodilatación
3. Sistema venoso
β2
Vasodilatación
4. Pulmón Musculatura traqueal y bronquial Glándulas bronquiales
β2 β2
Relajación Aumento de la secreción
5. Estómago
β2
Disminución de la motilidad y tono
β1 β2
Disminución de la motilidad y tono
6. Intestino 7. Vesícula biliar
β2
Relajación
8. Riñón Secreción de renina
β1
Aumento de la secreción
9. Vejiga Músculo detrusor
β2
Relajación
10. Útero
β2
Relajación
11. Cápsula esplénica
β2
Relajación
12. Islotes de Langerhans
β2
Aumento de la secreción de insulina
13. Hígado
β2
Estímulo de la glucogenolisis y gluconeogénesis
14. Músculo esquelético
β2
Aumento de la glucogenolisis, captación de potasio y de la contractilidad
15. Neurohipófisis
β1 β2
Aumento de secreción de ADH
receptores β en los diferentes órganos efectores, (tabla 1) como la bradicardia, hipotensión, asma, mareos, trastornos del sueño, depresión, náuseas, pueden limitar su uso en determinados pacientes. Tras aplicar el colirio en la conjuntiva bulbar, el colirio atraviesa el conducto nasolacrimal y se absorbe en la mucosa nasal, orofaríngea y gastrointestinal. El saco conjuntival tiene una capacidad aproximada de 10 µl. La mayoría de las gotas son de 25-50 µl y un porcentaje importante pasa a la circulación sistémica a través del conducto nasolacrimal (86). Para reducir los efectos sistémicos y a la vez aumentar la absorción ocular, se debe realizar una oclusión del
punto lagrimal una vez aplicada la gota (87), o cerrar los párpados durante 5 minutos aproximadamente después de la instilación de la gota para disminuir el paso a la vía lagrimal por el propio efecto del parpadeo. Los β-bloqueantes comercializados en forma de gel, alcanzan concentraciones en plasma más bajas que las soluciones acuosas sin que se reduzca su eficacia hipotensora (24,88). Los β-bloqueantes además de tener efectos a nivel cardíaco y pulmonar pueden inhibir los receptores β centrales en el SNC, por la facilidad que tienen para atravesar la barrera hematoacuosa (89-91). Los efectos a nivel del SNC incluyen depresión, ansiedad, confusión, disar-
Capítulo 11. Fármacos hipotensores oculares
tria, alucinaciones, alteraciones del sueño, somnolencia, debilidad, fatiga, pérdida de memoria, desorientación y labilidad emocional (75,92,93) que parecen ser menos intensos con el betaxolol (75,92,94). Estos efectos pueden estar relacionados con la capacidad de estos fármacos para bloquear los receptores de serotonina o 5hidroxitriptamina en el SNC (95). Además pueden causar o exacerbar disfunciones sexuales con disminución de la líbido e impotencia (96). Los datos acerca de la disfunción eréctil y su relación con el uso de β-bloqueantes así como de otros fármacos antihipertensivos son escasos. Una de las mayores dificultades es determinar si el mayor porcentaje de disfunción que se da en estos pacientes es debida a los fármacos antihipertensivos o a la propia enfermedad. En estudios prospectivos, aleatorizados comparando βbloqueantes con placebo no se ha demostrado una asociación con la disfunción eréctil, por lo que no hay razón para no pautar β-bloqueantes tópicos en pacientes con este problema (97). Recientemente se ha puesto en duda la relación entre el tratamiento tópico con β-bloqueantes y el mayor riesgo de padecer depresión (98) y la evidencia científica actual orienta a pensar que no hay una relación entre el tratamiento con βbloqueantes sistémicos y la depresión y de la misma manera tampoco hay datos que indiquen que el tratamiento tópico pueda causar o exacerbar la depresión. Los β-bloqueantes no selectivos inhiben tanto los receptores β1 como los β2. El bloqueo a nivel de los receptores β1 es responsable de sus efectos a nivel cardiovascular: bradicardia, disminución de la contractilidad miocárdica e hipotensión. Incluso pueden ocasionar una reducción significativa de la frecuencia cardiaca durante el ejercicio en personas sanas (99). En pacientes cuya función miocárdica está comprometida pueden llegar a ocasionar la muerte por bradicardia severa, arritmia, bloqueo auriculoventricular e insuficiencia cardíaca congestiva (75). Respecto a esta última, el uso de β-bloqueantes sistémicos tiene un efecto beneficioso en estos pacientes mejorando la calidad de vida y reduciendo la mortalidad incluso en estadíos muy avanzados de la enfermedad por su capacidad de mejorar la función de bombeo (100) y el efecto antiarrítmico observado en estos pacientes
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(101). Los individuos que desarrollan bradicardia sintomática con dosis terapéuticas de β-bloqueantes habitualmente tienen patología del seno o del nodo AV o de las vías de conducción y algunos pueden precisar el implante de un marcapasos permanente. Por este motivo los β-bloqueantes están contraindicados en pacientes con bradicardia sintomática de cualquier etiología, bloqueo AV de segundo y tercer grado y síncopes o presíncopes no filiados. Tras el implante del marcapasos por bradicardia sintomática o bloqueo AV se puede iniciar tratamiento con β-bloqueantes si está indicado. En líneas generales, los efectos secundarios a nivel cardíaco son más intensos con los β-bloqueantes β1-selectivos, como el betaxolol, que con los β-bloqueantes no selectivos (102-104). Durante mucho tiempo se aceptado que los β-bloqueantes pueden disminuir el aporte sanguíneo al músculo esquelético en pacientes con problemas en la circulación periférica y por tanto podrían exacerbar los síntomas de la claudicación intermitente (105). Sin embargo en estudios clínicos aleatorizados no se ha demostrado un empeoramiento de los síntomas de claudicación en pacientes que recibieron β-bloqueantes sistémicos respecto al placebo, lo que indica que el tratamiento sistémico y, por tanto, tópico con estos fármacos es seguro en pacientes con enfermedad vascular periférica leve a moderada (106). El bloqueo de los receptores β2 en el árbol bronquial origina una contracción de la musculatura lisa que puede conducir a un broncoespasmo y obstrucción de la vía aérea, especialmente en pacientes con asma o EPOC, de hecho, estos pacientes tienen peores resultados en las pruebas de función pulmonar tras la instilación del βbloqueante tópico. Su uso de forma continuada puede desencadenar un cuadro de insuficiencia respiratoria por lo que no deben ser usados en pacientes con enfermedad respiratoria severa (75). El bloqueo cardioselectivo del betaxolol hace que tenga menos efectos a nivel pulmonar que otros antagonistas β-adrenérgicos (107). Los β-bloqueantes están contraindicados en pacientes con asma bronquial, enfermedad severa crónica obstructiva pulmonar, bradicardia sinusal, insuficiencia cardíaca congestiva y bloqueo auriculoventricular de segundo y tercer grado.
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Farmacología ocular
Los efectos de los β-bloqueantes sobre el metabolismo de la glucosa, no contraindican su uso en pacientes diabéticos, aunque hay que tenerlos presentes. En algunos casos pueden frenar la hiperglucemia que se produce como respuesta a una hipoglucemia (108) y además es posible que los signos de la hipoglucemia queden enmascarados (109). Se desconocen los efectos de los β-bloqueantes tópicos en los síntomas y la recuperación de la hipoglucemia en los diabéticos insulindependientes pero los estudios con β-bloqueantes sistémicos indican que son seguros en la inmensa mayoría de los pacientes diabéticos. El perfil lipídico también puede verse alterado, aumentando el porcentaje de triglicéridos en sangre y disminuyendo los niveles de HDL (110,111) aunque este descenso no parece influir en su efecto protector del miocardio tras un infarto (112). Después de tres meses de tratamiento tópico con timolol, se ha observado un incremento del índice aterogénico, lo que indica que es un parámetro a controlar mientras dure el tratamiento en pacientes con dislipemia (113). Estos efectos parecen ser menores con el carteolol, debido a su actividad simpaticomimética intrínseca (114,115). Se han descrito casos de empeoramiento de la miastenia gravis en pacientes con tratamiento tópico con timolol (116-118) por lo que no se recomienda su uso en estos pacientes. No ha habido más estudios desde entonces en los que demuestren el desarrollo o empeoramiento de la miastenia en pacientes que reciben tratamiento con β-bloqueantes tópicos o sistémicos. También se han descrito casos de pacientes que con tratamiento tópico con timolol en monoterapia o en combinación fija han presentado problemas dermatológicos como dermatitis de contacto, eritema multiforme, urticaria, alopecia, hiperpigmentación, psoriasis, erupciones liquenoides y penfigoide bulloso (119,120).
Tratamiento concomitante con β-bloqueantes sistémicos En los pacientes tratados con antagonistas β-adrenérgicos sistémicos es fácil imaginar que el efecto adicional de los β-bloqueantes tó-
picos para reducir la PIO es menor. Y esto es especialmente cierto para los β-bloqueantes lipofílicos y no selectivos, como el propanolol. Estos fármacos atraviesan más fácilmente la barrera hematoacuosa y tienen mayor capacidad de reducción de la producción de acuoso que los β-bloqueantes hidrofílicos y selectivos como el atenolol. Aunque el timolol o el nadolol son no selectivos, la probabilidad de que atraviesen la barrera hematoacuosa es menor, por lo que su capacidad para disminuir la PIO podría verse reducida si se administraran sistémicamente. Por lo tanto, es recomendable considerar otra opción terapéutica en los pacientes que ya reciben tratamiento con β-bloqueantes sistémicos lipofílicos y no selectivos. En estos casos sería más útil para obtener una mayor reducción de la PIO la asociación de otro tipo de fármacos con un mecanismo de acción diferente. Sin embargo sí se podría conseguir una reducción adicional de las cifras de PIO añadiendo el β-bloqueante tópico si el antagonista β adrenérgico sistémico que está tomando el paciente es selectivo y con menor capacidad para atravesar la barrera hematoacuosa. En cuanto a la toxicidad farmacológica dosis-dependiente, los niveles en plasma que se obtienen tras la aplicación tópica del fármaco son muy bajos en comparación con los que se consiguen vía oral por lo que la actividad β-bloqueante no debería ser mayor por asociar βbloqueantes tópicos a un paciente que ya los recibe sistémicamente. Por tanto no es necesario ajustar la dosis del fármaco sistémico u ocular en los pacientes que reciben β-bloqueantes tópicos y sistémicos de forma concomitante.
β-bloqueantes en niños Los β-bloqueantes pueden utilizarse en niños con glaucoma congénito o juvenil. Junto con la acetazolamida son los únicos fármacos aprobados por la Academia Americana de Pedriatría para su uso durante la lactancia pero en niños de muy corta edad deben usarse con precaución dado que se han descrito casos de bradicardia y apnea en neonatos (121).
Capítulo 11. Fármacos hipotensores oculares
β-bloqueantes en el embarazo y lactancia Su uso durante el embarazo se ha asociado a bradicardia fetal y arritmia (122). Como el resto de los fármacos antiglaucomatosos (excepto la brimonidina que se incluye en el grupo B) pertenecen a la categoría C. En esta categoría se incluyen los fármacos con los que se han demostrado efectos adversos en el feto en animales pero no hay estudios en mujeres o bien que los datos de los estudios en animales y humanos no están disponibles. Aún así es uno de los fármacos con los que se tiene más experiencia en el manejo del glaucoma durante el embarazo y junto con los inhibidores de la anhidrasa carbónica tópicos los fármacos más seguros (123,124). En cuanto a la lactancia, hay pocos datos acerca de la seguridad de los fármacos antiglaucomatosos en general. Los β-bloqueantes alcanzan concentraciones elevadas en la leche materna, pudiendo ocasionar problemas en el recién nacido (125) aunque al igual que sucede en el embarazo, constituyen una de las opciones más seguras junto con los inhibidores de la anhidrasa carbónica sistémica, aunque se precisa un adecuado seguimiento del recién nacido por el riesgo de apnea o bradicardia.
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puede ser grave dependiendo del nivel anatómico en el que se produzca y del ritmo de escape. En estos casos los β-bloqueantes están contraindicados por el riesgo de progresión a un bloqueo sintomático. La exploración del pulso en reposo antes de prescribir el tratamiento ayudaría a identificar a estos pacientes incluso si están asintomáticos. Generalmente, los pacientes que no refieren síntomas de fatiga o síncope o que no presentan un ritmo del pulso lento en reposo no presentan efectos secundarios graves originados por bradicardia asociada al uso de β-bloqueantes tópicos o sistémicos. Por otro lado, los pacientes con alteración en la conducción cardíaca que tienen implantado un marcapasos también pueden ser tratados con seguridad con β-bloqueantes tópicos. Están contraindicados en pacientes con insuficiencia cardíaca aguda, por lo que es conveniente esperar a que pase el proceso de descompensación de la insuficiencia cardíaca antes de iniciar el tratamiento con estos fármacos. Los β-bloqueantes son fármacos efectivos en la reducción de la PIO, y se dispone de una amplia experiencia en cuanto a su eficacia, seguridad y tolerabilidad. Sus contraindicaciones son también conocidas, aunque muchas de ellas no han sido claramente probadas o no ha sido demostrada su relación causal. No hay estudios
Resumen Los efectos secundarios sistémicos graves asociados a la terapia con β-bloqueantes son el broncoespasmo, la bradicardia sintomática, o la progresión del bloqueo cardíaco dando lugar a síncope y una mayor descompensación de la insuficiencia cardíaca. Los pacientes con hiper-reactividad bronquial como los asmáticos o con EPOC no deben ser tratados con estos fármacos. Sin embargo, si pueden ser pautados en pacientes con otros procesos respiratorios que no cursen con hiperreactividad bronquial como bronquitis infecciosas, cuadros virales de vías respiratorias altas o tos de origen no asmático. Algunos pacientes con bradicardia sintomática o bloqueo AV pueden tener síntomas inespecíficos como fatiga y pueden no estar diagnosticados en el momento de iniciar la terapia antiglaucomatosa. El bloqueo AV asintomático
Tabla 2. Contraindicaciones absolutas y relativas de los β-bloqueantes tópicos en glaucoma CONTRAINDICACIONES ABSOLUTAS 1. Asma o hiper-reactividad bronquial 2. Insufiencia cardiaca congestiva descompensada Con edema pulmonar Con inestabilidad hemodinámica 3. Bradicardia sintomática o bloqueo AV 4. Antecedentes de síncope sin filiar CONTRAINDICACIONES RELATIVAS 1. Bradicardia asintomática con frecuencia cardíaca<55 lpm sin causa conocida* 2. Síntomas presincopales o mareos sin filiar* 3. Hipersensibilidad del seno carotídeo * Estos pacientes deben ser remitidos al internista para determinar la causa. El uso de β-bloqueantes tópicos dependerá de la etiología del proceso. Si el paciente precisara un marcapasos se puede iniciar el tratamiento después del implante y con el visto bueno del cardiólogo.
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Farmacología ocular
que demuestren claramente el empeoramiento de la depresión, hipoglucemia en diabéticos no insulindependientes o disfunción sexual. La contraindicación de estos fármacos en estas enfermedades muchas veces se ha derivado de los resultados obtenidos en series cortas de casos clínicos o en algún caso clínico aislado. Según la medicina basada en la evidencia, la mayoría de los pacientes pueden ser tratados con β-bloqueantes tópicos (126), aunque es preciso realizar una adecuada historia clínica, tratando de identificar las enfermedades en las que su uso está contraindicado antes de iniciar el tratamiento. En la tabla 2 se muestra una guía que puede ayudarnos a la hora de iniciar el tratamiento antiglaucomatoso con β-bloqueantes tópicos.
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2.2. Agonistas colinérgicos T. Cuesta Rodríguez, J. L. Urcelay Segura
Se podrían definir como aquellos fármacos que producen respuestas biológicas similares a las de la acetilcolina. Estas respues-
tas pueden lograrse de dos maneras diferentes, de forma directa mediante la estimulación de los receptores colinérgicos (colinomiméticos), o bien, de forma indirecta inhibiendo la acción de la colinesterasa. En los apartados siguientes vamos a tratar de aclarar todos estos conceptos.
ACETILCOLINA La acetilcolina es el transmisor neurohumoral de todas las fibras nerviosas autonómicas preganglionares, todas las fibras nerviosas parasimpáticos postganglionares, y algunas fibras simpáticas postganglionares (las que inervan las glándulas sudoríparas, fibras vasodilatadores arteriales musculoesqueléticas y fibras postganglionares de la médula adrenal).
Capítulo 11. Fármacos hipotensores oculares
La acetilcolina (ACh) sintetizada en las terminaciones axonales, a partir de la colina extracelular, se acumula en las vesículas sinápticas, estructuras esféricas de 400-500 nm de diámetro, de manera que cada una de ellas contiene entre 1.000 y 50.000 moléculas de ACh, y cada terminal nerviosa contiene más de 300.000 vesículas. La descarga simultanea de 100 o más vesículas desencadena un potencial de acción que despolariza la terminal nerviosa permitiendo la entrada de iones de calcio, lo que a su vez produce la liberación masiva de ACh en la hendidura sináptica, atravesándola rápidamente para unirse a los receptores postsinápticos, induciendo la respuesta fisiológica en la célula efectora (1-3).
ACETILCOLINESTERASA Esta enzima esta presente en las uniones neuromusculares y a lo largo de todo el trayecto de los nervios colinérgicos, y es la responsable de la rápida hidrólisis de la ACh en colina y ácido acético (cada molécula de enzima destruye 5.000 moléculas de ACh por minuto. La butirilcolinesterasa o pseudocolinesterasa, es otra enzima capaz de hidrolizar la ACh, pero a menor velocidad. Se halla fundamentalmente en plasma y tejidos y su función fisiológica es desconocida (1-3).
RECEPTORES COLINÉRGICOS Basándonos en la capacidad de ser estimulados por la nicotina o la muscarina los receptores colinérgicos se dividen en dos grandes grupos: nicotínicos y muscarínicos. Los receptores nicotínicos son los mejor conocidos, se hallan en la región sináptica preganglionar de ambos sistemas, simpático y parasimpático, en la placa motora del músculo estriado y en las neuronas de la médula espinal. Los receptores nicotínicos se subdividen en dos grandes grupos: – Los receptores nicotínicos N1 que se estimulan por la dimetilfenilpiperazina y se bloquean por la d-tubocurarina y el hexametonio y se hallan en las neuronas de los ganglios autonómicos.
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– Los receptores nicotínicos N2 que son estimulados por el feniltrimetilamonio e inhibidos por la d-tubocurarina y el decametonio, y se hallan en la placa motora. Estos son los más importantes a nivel ocular ya que son los que se hallan a nivel de la placa motora que controla la musculatura extraocular. Los receptores muscarínicos como ya hemos dicho con anterioridad se estimulan por la muscarina y se inhiben por la atropina, y son los responsables de los efectos del sistema parasimpático ocular (1-4).
COLINOMIMÉTICOS Son los compuestos que producen el mismo efecto que la acetilcolina endógena. Los colinomiméticos que actúan sobre los receptores nicotínicos tienen escasa importancia clínica debido a sus efectos adversos, que han supuesto una gran limitación para su uso. Los colinomiméticos que actúan sobre los receptores muscarínicos se utilizan por sus efectos estimulantes sobre el parasimpático ocular y se denominan parasimpaticomiméticos. Dependiendo de su origen y estructura química los parasimpaticomiméticos se subdividen en dos grandes grupos: alcaloides colinomiméticos y ésteres de la colina. Los alcaloides colinomiméticos son de origen natural y los tres principales son la pilocarpina (arbusto pilocarpus), la muscarina (amanita muscaria) y la areocolina (nuez de betel). La muscarina actúa casi exclusivamente sobre los receptores muscarínicos, areocolina y pilocarpina actúan sobre ambos tipos de receptores, teniendo la pilocarpina una acción muscarínica dominante, pero puede provocar respuestas cardiovasculares anómalas y las glándulas sudoríparas son especialmente sensibles a ella (4). Su utilidad clínica en la actualidad se limita al uso de la pilocarpina. Los esteres de la colina son de origen sintético, buscando hacer más selectiva su acción así como prolongar su tiempo de actividad. La metacolina resiste casi por completo a la hidrólisis por colinesterasa no específica aumentando su vida media. Su selectividad se manifiesta por el predominio de sus acciones muscarínicas
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Farmacología ocular
a nivel cardiovascular (motivo por el que fue utilizada antiguamente, en inyección retrobulbar, en el tratamiento de las obstrucciones de arteria central de la retina). El carbacol (carbamilcolina) y el betanecol, son totalmente resistentes a la acción de la acetilcolinesterasa no especifica, y tienen fundamentalmente acciones muscarínicas sobre el músculo liso del tracto gastrointestinal y vejiga urinaria. En el momento actual ninguno de ellos tiene utilidad clínica para el oftalmólogo (1-3).
ANTICOLINESTERÁSICOS Los aceticolinesterásicos impiden la hidrólisis de la ACh, por tanto, hacen que la acetilcolina se acumule en los receptores colinérgicos, es decir, producen efectos equivalentes a la estimulación colinérgica en los sistemas nerviosos central y periférico. Estos compuestos se combinan con la colinesterasa (AChE), de forma similar a como lo hace la ACh, pero pero a diferencia de la ACh que se metaboliza rápidamente, estos lo hacen de manera lenta. Mientras los anticolinesterásicos ocupan el lugar de la AChE, la ACh no puede hidrolizarse y por tanto mantiene niveles farmacológicamente activos. Comenzaron a utilizarse por sus efectos nicotínicos, fundamentalmente sobre la musculatura estriada y respiratoria, como insecticidas y gases letales para usos militares. Según la duración de su efecto farmacológico los anticolesterásicos se subdividen en dos grandes grupos: reversibles e irreversibles. Los más conocidos de los anticolinesterásicos reversibles son la fisostigmina (eserina), la neostigmina (prostigmina) y el edrofonio (tensilon). La fisostigmina es útil por su prolongado efecto miótico (muy inestable en solución, preparándose habitualmente en pomadas) y como antídoto contra la toxicidad sobre el sistema nervioso central de las drogas anticolinérgicas (intoxicación con atropina, fenotiazinas y antidepresivos tricíclicos. La indicación más importante de la neostigmina es el tratamiento de la miastenia gravis. También se utiliza en la reversión del bloqueo neuromuscular causado por el uso de d-tubocurarina, así como en la prevención y tratamiento
de la atonía gastrointestinal y vesical posquirúrgica. Su uso oftalmológico se reservaba para aquellos casos de intolerancia a otros colinérgicos. En el momento actual no existen preparados comercializados para uso oftalmológico de ninguno de ellos. El edrofonio se usa para el diagnóstico de la miastenia gravis, así como en la taquicardia paroxística supraventricular aguda. Entre los anticolinesterásicos irreversibles se encuentran el demecario (tonilen), el ecotiofato (phospholine Iodide), isofluorofato (DFP, diflupyl, floropryl) etc. Su utilidad en la práctica oftalmológica se debe fundamentalmente a su prolongado efecto tanto miótico como hipotensor (para el demecario hasta una semana, en caso del ecotifato hasta cuatro semanas), estando indicados en el tratamiento del glaucoma y de la esotropía acomodativa. Actualmente ninguno de ellos está disponible comercialmente en España para su uso oftalmológico (2,3,5).
PILOCARPINA Farmacología y formas de administración
La pilocarpina es el principal alcaloide que se obtiene de las hojuelas de los arbustos sudamericanos del genero Pilocarpus microphillus (planta de Jaborandi). Los nativos conocían desde antiguo el efecto sobre el aumento de la salivación, pero no fue sintetizada hasta 1875. Sus acciones sobre la pupila, glándulas salivares y sudoríparas fueron estudiadas por Weber, siendo introducida en la práctica clínica en 1876 (4). Su estructura química (amina terciaria) le confiere una excelente solubilidad dual (lipídico-acuosa), lo cual hace que atraviese fácilmente la barrera corneal, alcanzando niveles intraoculares terapéuticos incluso en solución acuosa. Las soluciones con concentraciones entre el 2-4% son las que consiguen un efecto hipotensor máximo, desaconsejándose concentraciones más elevadas porque tan sólo conse-
Capítulo 11. Fármacos hipotensores oculares
guirían elevar los efectos secundarios (salvo en pacientes con pigmentación oscura del iris, en los que el efecto hipotensor es menor). En la actualidad en España sólo existen comercializadas soluciones al 1% y 2%. Con el fin de alargar el tiempo de acción de la pilocarpina se han ideado geles, que prolongan su efecto hasta 24 horras también existen reservorios (Ocusert 20 y Ocusert 40) que se colocan en fondo de saco conjuntival y mantiene el efecto durante 1 semana, minimizando los efectos adversos, su principal inconveniente, además de la sensación de cuerpo extraño seria la pérdida inadvertido del inserto. En el momento actual ninguna de estas preparaciones están comercializadas en nuestro país (1-3,6).
Efectos oculares La acción colinomimética de la pilocarpina sobre los receptores muscarínicos de la musculatura lisa es la contracción. La respuesta de la musculatura lisa intraocular a la pilocarpina es la contracción del esfínter del iris con la consecuente miosis y la del músculo ciliar que es responsable del espasmo de acomodación y la reducción de la presión intraocular (PIO). El mecanismo preciso por el cual la pilocarpina reduce la PIO no ha sido suficientemente aclarado. La explicación mas ampliamente aceptada atribuye este descenso a la contracción de las fibras longitudinales del músculo ciliar que provocan rotación del espolón escleral con el consiguiente ensanchamiento de los espacios trabeculares, incrementando el flujo de salida del humor acuoso. También se ha postulado una acción directa de la pilocarpina sobre la malla trabecular, aunque nunca ha sido demostrada. Algunos autores hablan de un doble efecto, es decir, al aumento de la facilidad de salida añaden un ligero descenso de la secreción de acuoso, por acción de la pilocarpina sobre el metabolismo del epitelio ciliar. Esta reducción de la PIO provocada por la pilocarpina es de aproximadamente un 15%, se produce tanto en ojos normales como glaucomatosos, va precedida de un breve aumento de la misma probablemente secundario a vasodilatación del cuerpo ciliar, alcanza su punto máxi-
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mo a las 2 horas de la instilación y se mantiene alrededor de unas 6 horas. Esta respuesta hipotensora parece depender en parte del grado de pigmentación, siendo máxima en los ojos azules, y no parece depender de la edad del paciente a diferencia del efecto sobre la acomodación que si lo hace (7,8).
Usos clínicos Desde su síntesis en 1876 la pilocarpina ha sido el miótico más utilizado para el tratamiento del glaucoma, tanto de ángulo abierto como de ángulo estrecho, así como en el glaucoma agudo por cierre angular. Además de sus efectos adversos locales (ver más adelante), el hecho de que las soluciones de pilocarpina tengan un corto periodo de acción, que se traducen en incrementos, seguidos de descensos de la PIO varias veces al día, hacen poco aconsejable su uso para el tratamiento del glaucoma crónico de ángulo abierto. En el momento actual sus usos terapéuticos son puntuales debido a la introducción de nuevas medicaciones antiglaucomatosas con menos efectos adversos y regímenes de instilación menos exigentes (7,8). Su principal indicación es el tratamiento del glaucoma agudo por cierre angular, tras provocar un descenso de la PIO (ya que la acción miótica de la pilocarpina seria ineficaz sobre un esfínter hipóxico) se aconseja la instilación de una solución de pilocarpina al 1-2% cada 10 minutos, dos o tres veces, con una dosis de mantenimiento cada 6 horas, serán suficientes para contraer la pupila y controlar el episodio agudo, para después proceder al tratamiento láser. Se desaconseja su uso a concentraciones elevadas ya que podrían disminuir la profundidad de la cámara anterior aumentando el cierre angular e incluso provocando la aparición de sinéquias anteriores. En los casos en los que la iridotomía no es suficiente para mantener el ángulo abierto (iris en meseta), la pilocarpina puede se útil hasta que se realice un tratamiento definitivo. Como veremos adelante, su capacidad de romper la barrera hematoacuosa contraindica su utilización en los glaucomas neovasculares y uveíticos.
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Farmacología ocular
La pilocarpina al 1% es efectiva para revertir la midriasis provocada por simpaticomiméticos, aunque no es aconsejable su uso en aquellos casos en que no se pueda controlar al paciente ya que podría provocarse un bloqueo pupilar relativo que precipite un glaucoma agudo. La pilocarpina no tiene ningún efecto sobre la midriasis inducida por los parasimpaticolíticos. En el momento actual, su uso más habitual queda circunscrito a la miosis preparatoria para determinadas técnicas tales como iridotomías láser, gonioplastias, goniotomías, implantes en cámara anterior, etc. (7,8).
Efectos adversos
Efectos adversos locales Los mióticos producen una hiperemia del segmento anterior. También provocan cierto grado de rotura de la barrera hematoacuosa lo cual pude traducirse en reacción inflamatoria en cámara anterior con formación de sinequias. Su uso crónico puede causar una queratoconjuntivitis química con reacción folicular. El uso prolongado de pilocarpina produce una pérdida de tono del músculo radial y la fibrosis del esfínter, lo que hace irreversible la miosis. La miosis empeora la visión sobre todo en condiciones de baja iluminación y este empeoramiento se ve agravado en caso de que existan opacidades cristalinianas nucleares o subcapsulares posteriores, o bien exista contracción del campo visual. El espasmo de acomodación induce miopía que además de afectar a la visión se suele asociar a cefalea frontal, sobre todo en pacientes por debajo de 50 años. Existe controversia entorno a la asociación del uso de mióticos y el aumento de las tracciones vitreorretinianas, y aunque no ha sido demostrada la relación directa entre ambas, se suele aceptar el aumento del riesgo de desprendimiento de retina con el uso de pilocarpina y otros mióticos. El responsable de este aumento de la tracción vitreorretiniana sería el desplazamiento del diafragma iridocristaliniano inducido por los mióticos. Sería lógico pensar que este riesgo será mayor en pacientes afáquicos y pseudofáquicos y en
aquellos con lesiones retinianas periféricas predisponentes (3,7,8), Recientemente, ha sido descrita la posibilidad de desarrollo de catarata secundaria en caso de lente fáquica y debido al aplanamiento de cámara secundario a la administración de pilocarpina (9).
Efectos adversos sistémicos El paso de pilocarpina al torrente sanguíneo, dependiendo de la dosis, edad y susceptibilidad del individuo puede provocar graves consecuencias. Como ya hemos mencionado en el párrafo anterior la pilocarpina estimula los receptores muscarínicos de la musculatura lisa y, por tanto, aumenta el tono y la motilidad del tracto gastrointestinal, con náuseas, vómitos, diarrea, espasmo etc... La musculatura bronquial también se estimulan pudiendo provocar broncoespasmo y reducción de la capacidad vital. Asimismo aumenta el tono y motilidad de uréteres, vejiga, vesícula y conductos biliares. Su acción sobre las glándulas exocrinas se traduce en sudoración, salivación, aumento de la secreción bronquial, etc. A nivel cardiovascular la respuesta suele ser bradicardia e hipertensión. Su acción sobre el músculo estriado condicionara la aparición de fatiga, calambres, pudiendo provocar parálisis. Sus efectos a nivel de sistema nervioso central incluyen irritabilidad, ataxia, alucinaciones, delirio, convulsiones, etc., y en ultima instancia coma (3,7,8).
Contraindicaciones Una de las principales contraindicaciones, que ya mencionamos con anterioridad serían aquellas situaciones que conlleven reacción inflamatoria en la cámara anterior. No es aconsejable su uso en pacientes con catarata, ya que además de empeorar la visión puede acelerar la formación de la misma. Su utilización deberá de ser sopesada en pacientes con factores de riesgo predisponientes
Capítulo 11. Fármacos hipotensores oculares
al desprendimiento de retina (áfacos, pseudofáquicos, miopes magnos, etc.). Como se puede deducir fácilmente de sus efectos adversos, el uso de pilocarpina estaría desaconsejado en pacientes con asma bronquial (3,7,8).
ACETILCOLINA, CLORURO
Es la sal hidrosoluble sintética de la acetilcolina. Muy soluble en agua atraviesa con dificultad la barrera corneal, de manera que instilada tópicamente es hidrolizada por la acetilcolinesterasa antes de que haya alcanzado niveles farmacológicamente activos en cámara anterior (8). Solamente es efectiva si se inyecta directamente en cámara anterior. Su efecto miótico se produce casi instantáneamente (30 segundos), pero su rápida hidrólisis por la AChE, hace que su duración sea corta, por lo que sólo es útil en aquellos casos en que se desee una miosis intraquirúrgica transitoria. Para no provocar daño endotelial se deben utilizar preparaciones específicas para su uso intracamerular (generalmente se utiliza manitol 5% como disolvente). Las dosis que se utilizan habitualmente están muy por debajo de las requeridas para producir efectos sistémicos (salvo en pacientes con déficit de colinesterasa). El efecto miótico de la acetil colina se antagoniza con atropina, que bloquea los receptores muscarínicos de forma selectiva (3,7,8). En España existe un preparado para uso intracamerular al 1% (6).
ACECLIDINA (Glaucostat)
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Es el clorhidrato de d-I-3acetoxi-quiminuclidina. Es un colinérgico de acción directa que produce un efecto hipotensor ocular similar al de la pilocarpina, y de la misma duración, aunque provoca menor espasmo de acomodación que esta por lo que su tolerancia es mejor. Las preparaciones comerciales son a base de polvo liofilizado y deben reconstituirse antes de su utilización (la solución es muy inestable), y deben desecharse a las tres semanas ya que comienzan a perder efectividad. En la actualidad el glaucostat no esta comercializado en nuestro país. Su actividad colinérgica es muy similar a la de la pilocarpina, por lo cual sus efectos adversos son superponibles (6-8).
BIBLIOGRAFÍA 1. Taylor P. Agonistas colinérgicos; En: Alfred Goodman Gilman, Louis S. Goodman, Alfred Gilman; Las bases farmacológicas de la terapéutica; España: Panamericana; sexta edición; 105-113. 2. Havener WH. Ocular pharmacology; 4th edition. St Louis: Mosby; 1978; 167-247. 3. Jordano J. Farmacología ocular. Pamplona: Servicio de publicaciones de la Universidad de Cádiz; 1985; 119-142. 4. Tayler VE, Bradley LR, Robbers JE. Farmacognosia; 2.ª edición; Buenos Aires: Librería Ateneo; 1979. 5. Taylor P. Agentes anticolinesterasa; En: Alfred Goodman Gilman, Louis S. Goodman, Alfred Gilman; Las bases farmacológicas de la terapéutica; España: panamericana; sexta edición; 114-131. 6. Consejo general de colegios oficiales de farmacéuticos. Catálogo de especialidades farmacéuticas. España; 2006. 7. Hopskins G, Pearson R. Ophthalmic Drugs, Diagnosis and therapeutics uses; fifth edition; Edimburg: Eselvier; 2007. 8. Bartlet JD, Janus SD. Clinical Ocular Pharmacology; 4th edition; Boston: Butterworth Heineman; 2001. 9. Maldonado M, García Feijoo J, Benítez del Castillo JM, Teustch P. Cataractous Changes due to Posterior Chamber Flattening with a Posterior Chamber Phakic Intraocular Lens Secondary to the Administration of Pilocarpine. Ophthalmology; 2006. 113,8; 1283-1288.
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Farmacología ocular
2.3. Agonistas adrenérgicos F. J. Muñoz Negrete, G. Rebolleda Fernández
FISIOLOGÍA ADRENÉRGICA Existen dos grupos principales de receptores adrenérgicos: alfa (alfa-1 y alfa-2) y beta (beta-1, beta-2 y beta-3). Aunque se han identificado numerosos subtipos de receptores alfa, sus propiedades a nivel ocular no están bien definidas (1). La estimulación de los receptores beta adrenérgicos activa la adenilciclasa del epitelio ciliar, que incrementa los niveles de AMPc
intracelular estimulando la producción de humor acuoso. Los receptores alfa-1 son post-sinápticos y su estimulación produce vasoconstricción de los pequeños vasos. Los receptores alfa-2 pre-sinápticos inhiben la liberación de neurotransmisor a la sinapsis (fig 1) (2). Esto nos explica porqué tanto los beta-antagonistas (bloqueo directo de los receptores), como los alfa-2 agonistas (inhibiendo la liberación de noradrenalina), inhiben la adenilciclasa y por tanto la producción de humor acuoso. Los principales efectos de la activación de los diferentes receptores adrenérgicos pueden observarse en la tabla 1. En el tratamiento médico del glaucoma se han utilizado tanto agonistas adrenérgicos no selectivos como alfa-2 agonistas selectivos (tabla 2).
1. AGONISTAS NO SELECTIVOS a) Epinefrina y dipivalilepinefrina
Fig. 1: Receptores adrenérgicos pre y postsinápticos
La epinefrina activa los receptores alfa-1, alfa-2 y beta. Ha sido utilizado para el tratamiento del glaucoma durante casi un siglo, aunque el desarrollo posterior de los alfa2-agonistas, ha relegado su uso (1).
Tabla 1. Efectos de la activación de los diferentes receptores adrenérgicos ALFA-1 – Vasoconstricción • HTA • Sequedad oral y nasal • Blanqueamiento conjuntival – Retracción palpebral – Midriasis – Contracción esfínter vesical
ALFA-2 – Vasodilatación • Hipotensión arterial • Hiperemia – Miosis – Reducción producción humor acuoso – Depresión SNC – Lipólisis – Inhibición liberación insulina
BETA – Vasodilatación (beta-2) – Aumento producción humor acuoso (beta-2) – Relajación músculo liso (bronquial, uterino, vascular) (beta-2) – Excitación SNC (beta-1) – Taquicardia, aumento contractilidad miocardio (beta-1) – Lipólisis (beta-3) – Gluconeogénesis (beta-2)
Capítulo 11. Fármacos hipotensores oculares
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Tabla 2. Agonistas adrenérgicos tópicos para el glaucoma Nombre genérico NO selectivos Alfa-2 selectivos
Nombre comercial
Posología(*)
Epinefrina 0,25-2%
(**)
tid
Dipivalilepinefrina 0,1%
Diopine®; Glaudrops® (**)
bid
Clonidina 0,125-0,5%
Isoglaucon®
tid
Apraclonidina
Iopimax® 0,5% y 1%
bid, tid
Brimonidina 0,2%
Alphagan®
bid
Brimonidina purite 0,15%
Alphagan P®
bid
(*) bid: 2 veces/día, tid: 3 veces/día; (**) descatalogados.
Mecanismo de acción
Eficacia y uso clínico
Su mecanismo de acción es complejo, dado que el efecto hipotensor ocular depende del balance entre la activación alfa y beta adrenérgica. La estimulación alfa produce vasoconstricción de los vasos sanguíneos de los procesos ciliares, que reduce de forma indirecta la producción de humor acuoso. La estimulación beta incrementa la producción de humor acuoso, pero puede favorecer la excreción trabecular y uveoescleral (3,4). Esta acción dual justifica que su efecto sobre la presión ocular (PIO) varíe con el tiempo, produciendo una ligera elevación inicial seguida de una reducción duradera a las 1224 h. La dipivalilepinefrina tiene un inicio de acción a los 30 minutos y máximo efecto a la hora de la aplicación.
Produce un 20-25% de reducción de la PIO, por lo que unido a sus efectos adversos, le convertiría en un fármaco de segunda línea.
Farmacocinética La epinefrina penetra mal en la córnea, por lo que requiere concentraciones altas (0,5-1%) para conseguir eficacia hipotensora ocular, lo que incrementa el riesgo de efectos adrenérgicos sistémicos (taquicardia, hipertensión arterial, palpitaciones, ansiedad, etc.). Ello llevó a desarrollar la dipivalilepinefrina, que es una prodroga menos hidrofílica, formada por la esterificación de epinefrina y ácido piválico, lo que le permite atravesar el epitelio corneal más fácilmente y reducir la concentración de epinefrina 10-20 veces (dipivalilepinefrina 0,1%), sin prácticamente perder eficacia. Una vez que penetra en el ojo, las esterasas de la córnea, iris y cuerpo ciliar convierten la dipivalilepinefrina en epinefrina (1).
Efectos secundarios – Locales: • Vasonstricción inicial seguida de vasodilatación e hiperemia de rebote. • Blefaroconjuntivitis alérgica tras tratamiento prolongado. Es típica la producción de una conjuntivitis folicular. • Depósitos negros de adrenocromo en conjuntiva palpebral y córnea (más frecuente con epinefrina), secundarios a la oxidación de epinefrina a adrenocromo, pigmento de la familia de la melanina. • Midriasis. • Retracción párpado superior (por estimulación alfa-1 del músculo de Müller). • Edema macular cistoide en afáquicos (1020%, que se resuelve tras la supresión del tratamiento). – Sistémicos: Debidos a la estimulación adrenérgica sistémica (taquicardia, hipertensión arterial, palpitaciones, arritmias, cefalea, etc.). Menos frecuente con dipivalilepinefrina, por su menor concentración de epinefrina.
Contraindicaciones – Ángulos ocluibles (debido a su efecto midriático). – Afaquia y edema macular cistoide.
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Farmacología ocular
– Cardiopatías, arritmias, hipertensión arterial (la dipivalilepinefrina podría utilizarse en estos casos).
2. AGENTES ALFA-2 AGONISTAS SELECTIVOS Existen tres agentes tópicos oculares alfaagonistas relativamente selectivos para los receptores alfa-2: clonidina, apraclonidina y brimonidina. Se diferencian en el índice terapéutico, grado de selectividad alfa-2 (ninguno de ellos es completamente alfa-2 selectivo), lipofilicidad y efectos adversos (2) (tabla 3).
a) Clonidina Fue el primer alfa-2 agonista utilizado para el glaucoma. Inicialmente se usaba como descongestionante nasal por su acción vasoconstrictora. Poco después se observó que la inhibición de los receptores alfa-2 presinápticos de los centros vasomotores del tallo cerebral producía vasodilatación periférica con la consiguiente hipotensión arterial (2). Posteriormente se observó que además disminuía la PIO.
Farmacología Es el más lipofílico de los tres productos, lo que facilita su penetración intraocular, pero como contrapartida también atraviesa con facili-
dad la barrera hemato-encefálica produciendo hipotensión arterial, sedación e incluso síncope en algunos casos, lo que ha limitado su uso como terapia del glaucoma. También puede producir un efecto hipotensor ocular contralateral por acción central (5).
Mecanismo acción – Reducción producción humor acuoso. – Duración acción 6-12 horas.
Usos clínicos Teniendo en cuenta los efectos sistémicos asociados, tras la aparición de fármacos alfa-2 agonistas de mayor seguridad sistémica (apraclonidina y brimonidina), sus indicaciones actuales en el tratamiento del glaucoma son muy limitadas.
b) Apraclonidina
Farmacología Derivado hidrofílico de la clonidina, que difiere de la misma por la adición de un grupo amida al C4 del anillo bencénico, lo que le hace muy polar, dificultando su penetración a través del epitelio y endotelio corneal. Por ello se requiere una concentración mayor de producto activo para alcanzar en dosis terapéuticas el inte-
Tabla 3. Diferencias entre los alfa-2 agonistas Clonidina
Apraclonidina
Afinidad alfa1
+
++
+
Selectividad alfa2
++
+
++++
Lipofilia
+++
+
++
Acción sistémica
+++
-
++
Hipotensión arterial
+++
-
+
Sedación
+++
-
+
+++
++
+/-
++
+/-
+
++
+
No efecto
Midriasis (alfa 1)
Miosis escotópica
Alergia Retracción palpebral Blanqueamiento conjuntiva Pupila
Brimonidina
Capítulo 11. Fármacos hipotensores oculares
rior del ojo, siendo su vía de penetración intraocular predominantemente a través de conjuntiva y esclera (4,6). El carácter hidrofílico también explica su escasa absorción sistémica y su dificultad en atravesar la barrera hematoencefálica, por lo que no produce los efectos sistémicos asociados a la clonidina. Es el menos alfa-2 selectivo y el que más activa los receptores alfa-1, por lo que produce retracción palpebral y blanqueamiento conjuntival. A diferencia de la clonidina, la instilación unilateral de apraclonidina apenas produce efecto contralateral, dado su carácter polar y escasa absorción sistémica y acción central (1,5).
Mecanismo de acción – Reducción de producción de humor acuoso, en parte debida a su acción alfa-1 vasoconstrictora sobre los vasos del cuerpo ciliar. – Reducción de la presión venosa epiescleral, que podría estar relacionada con la reducción del flujo sanguíneo en el área limbar (2,4).
Eficacia En España hay comercializadas dos concentraciones: apraclonidina 1% en formulación monodosis para utilización puntual en procesos agudos y apraclonidina 0,5% para tratamiento antiglaucomatoso crónico. La apraclonidina 1% produce una reducción de PIO de un 20%, 1 hora tras la administración y de un 30-40% en el pico de acción a las 3-5 horas (7). La duración de acción es de 12 horas y la posología recomendada para uso crónico de apraclonidina 0,5% es 2-3 veces/día (3). La taquifilaxia es frecuente, hecho que ha limitado su uso crónico.
Efectos adversos Prácticamente todos los efectos adversos asociados a la apraclonidina son de tipo local, en relación con su actividad alfa-1 agonista y la frecuente inducción de reacciones de hipersensibilidad (tabla 4).
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Tabla 4. Efectos adversos locales de la apraclonidina – Alfa-1 • Vasoconstricción: * Blanqueamiento conjuntiva * Sequedad boca * Sequedad nariz • Retracción palpebral • Midriasis leve – Alergia
Su actividad alfa-1 determina vasoconstricción de la mucosa conjuntival, nasal y oral, produciéndose blanqueamiento de conjuntiva y sequedad de nariz y boca (20% y 57% a concentración de 0,5% y 1% respectivamente). También debido a la acción alfa-1 se produce contracción del músculo de Müller con la consiguiente retracción palpebral y midriasis de carácter leve, por lo que no está contraindicada en ángulos estrechos. De hecho, hay casos descritos en los que ha ayudado a abortar una crisis de glaucoma agudo por cierre angular en relación con la rápida reducción de PIO que produce (8). El efecto adverso que ha limitado más el uso prolongado de apraclinidina es la dermatitis y blefaroconjuntivitis alérgica. Se trata de una reacción de hipersensibilidad retardada dosis y tiempo dependiente, tanto más frecuente cuanto mayor concentración y tiempo de uso. Ocurre en 2050% de pacientes en función de estos factores. Parece ser debida a la oxidación de la subunidad hidroquinona, que se oxida fácilmente y se conjuga con grupos tiol de tejidos oculares produciendo un hapteno potencialmente sensibilizante (1).
Usos clínicos – Profilaxis de picos hipertensivos en procedimientos láser oftalmológicos, como capsulotomía, iridotomía y trabeculoplastia láser. La pauta de administración sería 1 gota de la formulación monodosis (1%) 1 hora antes del procedimiento y otra gota al finalizarlo. En la iridotomía presentaría la ventaja adicional de reducir el riesgo de sangrado debido a su efecto alfa-1 vasoconstrictor. Respecto a la brimonidina presenta además la ventaja de la ausencia de efectos sistémicos, como la hipotensión arterial (2).
226
Farmacología ocular
– Tratamiento antiglaucomatoso crónico: Sólo se utiliza la apraclonidina 0,5%. Su papel sería como tratamiento de segunda línea, fundamentalmente en terapia combinada, aunque su efecto aditivo es escaso si el paciente ya está con más de un fármaco que reduzca la producción de humor acuoso. Sin embargo, la elevada tasa de alergias ha limitado su uso en el tratamiento crónico del glaucoma. – Confirmación diagnóstica del síndrome de Horner: La apraclonidina 0,5% y en menor grado 1% producen una midriasis y una elevación del párpado ptósico del ojo con síndrome de Horner (tanto congénito como adquirido), por un mecanismo de hipersensibilidad por denervación a nivel de los receptores alfa-1 postganglionares (9).
sodio, cloro y oxígeno). La brimonidina-purite tiene una concentración inferior de producto activo (brimonidina 0,15% frente a 0,2% del producto convencional), sin embargo el efecto hipotensor ocular es comparable, incrementándose el grado de confort y satisfacción del paciente con brimonidina-purite, reduciéndose asimismo un 41% la tasa de alergia (12). El polquaternium-1 (PQ-1, polyquad) es un antimicrobiano derivado del amonio cuaternario, que se utiliza en soluciones desinfectantes de lentes de contacto y en preparaciones de lágrimas artificiales. La brimonidina PQ ha demostrado tener una eficacia y seguridad comparable a la brimonidina-purite (13).
Mecanismo de acción c) Brimonidina
Farmacología Estructuralmente es similar a la clonidina y por tanto lipofílico, por lo que la vía principal de penetración ocular es la córnea (2,4,6). De los tres productos es el más selectivo por los receptores alfa2 (selectividad alfa-2 1000/1 respecto alfa-1) (3). Tras su administración tópica, tanto el tartrato de brimonidina como la brimonidina-purite alcanzan concentraciones en vítreo superiores a 2 nM, suficientes para activar receptores alfa-2 de la retina, lo que le posibilitaría una acción neuroprotectora sobre las células ganglionares (10,11). Respecto a la duración de acción es de unas 12 horas, lo que permite administrarlo dos veces al día (3).
Formas farmacéuticas La brimonidina 0,2% lleva como conservante el cloruro de benzalkonio. Para reducir la tasa de alergias, se han desarrollado formulaciones de brimonidina con otros conservantes, como el purite o el polyquad. El complejo oxi-cloro (purite) tiene un amplio espectro antimicrobiano y escasa toxicidad. Cuando se instila en el ojo se degrada en componentes naturales de la lágrima (agua e iones
– Reducción de la producción de humor acuoso (hasta un 67%) sin alterar la vía de salida convencional (4). Podría tener cierto efecto aumentando la salida por la vía uveoescleral (2,14,15). En primates se ha observado efecto hipotensor ocular contralateral tras administración tópica uniocular de brimonidina, que podría deberse a una acción a nivel central favorecida por el carácter lipofílico de la molécula que le permite atravesar la barrera hemotoencefálica (2).
Eficacia Produce una reducción de PIO en torno al 2030%. En la mayoría de los estudios su eficacia es similar a los betabloqueantes e inferior a las prostaglandinas. En un meta-análisis se encontró que la brimonidina producía una reducción media de PIO de 6,2 mmHg frente a los 8 mmHg de latanoprost a los 6 meses de tratamiento (16). Sin embargo, en pacientes tratados con betabloqueantes sistémicos por hipertensión arterial, se ha observado que añadir betabloqueantes tópicos apenas produce una reducción adicional de la PIO, probablemente porque los receptores beta del cuerpo ciliar ya están parcialmente bloqueados por el fármaco sistémico. En estos pacientes la brimonidina es más eficaz que los betabloqueantes tópicos (17).
Capítulo 11. Fármacos hipotensores oculares
A diferencia de la apraclonidina, no se ha observado taquifilaxia (15). Respecto al período de lavado se estima que es entre 3 y 4 semanas (18).
Usos Clínicos — Monoterapia y terapia combinada del glaucoma. La Sociedad Europea de Glaucoma lo incluye entre los fármacos de primera línea para el glaucoma (3). Especialmente indicado en pacientes en tratamiento con betabloqueantes sistémicos. — Embarazo: Es el único fármaco antiglaucomatoso considerado dentro del grupo B (presuntamente seguro basado en estudios animales), no existiendo evidencia de efectos teratógenos en humanos. Sin embargo, debe evitarse en el último trimestre del embarazo, por el riesgo de de depresión respiratoria y apnea en el neonato tras el paso de brimonidina a través de la placenta. Igualmente, debería evitarse su utilización en el puerperio durante la lactancia materna, dado que es secretada en la leche materna y podría inducir en el lactante los mismos efectos antes referidos (19). — Profilaxis de picos hipertensivos tras procedimientos láser de segmento anterior. Una sola gota de brimonidina 0,15% 1 hora antes del procedimiento ha demostrado una eficacia similar a la apraclonidina 0,5% (20) en procedimientos como iridotomía, trabeculoplastia o capsulotomía láser Nd:YAG (20,21). Sin embargo, no parece eficaz en la profilaxis de picos hipertensivos tras facoemulsificación (22). — Uso infantil: Como se comentará más adelante, los efectos adversos sistémicos potenciales limitan el uso de brimonidina en menores de 2 años. Sin embargo, Montero de Espinosa y col han encontrado que el uso de brimonidina en niños mayores de 5 años puede ser eficaz (21% de reducción de PIO) y seguro (tan sólo un 14% mostraron sequedad de boca y un 10% somnolencia persistente) (23).
Otros usos – Miosis en condiciones escotópicas: La brimonidina produce una miosis significativa 30
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minutos después de su aplicación, que persiste durante 4-6 horas. Se debe a la supresión de actividad simpática por efecto alfa-2 agonista presináptico, por lo que se produce, sobre todo, en condiciones escotópicas. Este efecto podría mejorar síntomas nocturnos como halos y diplopía monocular en pacientes sometidos a cirugía refractiva (24). Tras su uso prolongado se ha descrito taquifilaxia y midriasis de rebote (25). – Reducción de la incidencia de hemorragias subconjuntivales en el postoperatorio de facoemulsificación tras uso profiláctico de brimonidina previo a la cirugía (26). – Profilaxis de hemorragias subconjuntivales tras LASIK: La brimonidina disminuye la frecuencia de hiperemia y hemorragias subconjuntivales tras LASIK (especialmente en pacientes con micropannus por uso prolongado de LC) (27). Sin embargo este uso es controvertido, dado que algunos estudios refieren una reducción en la adherencia del colgajo corneal y una mayor tasa de deslizamiento postoperatorio del mismo (28), efecto que no sido confirmado por otros autores (27). – Neuroprotección: A nivel experimental se ha demostrado un efecto neuroprotector con brimonidina en diversos modelos animales, que podría estar mediada por un aumento de síntesis y liberación de factores de supervivencia neuronal, como el factor de crecimiento fibroblástico básico (15). A nivel clínico podemos destacar lo siguiente: • Ferencz observó que la brimonidina producía una mejoría significativa de visión en pacientes fotocoagulados con láser por membranas neovasculares subretinianas extra o yuxtafoveales respecto al grupo control probablemente por protección de la neurrorretina frente al daño colateral producido por el láser (29). • Neuropatía óptica isquémica: Su utilidad es controvertida. Un estudio preliminar indicó que podía tener un efecto contraproducente, pero posteriormente un ensayo multicéntrico europeo no ha encontrado efectos perjudiciales y mostró una tendencia no significativa a presentar mejores resultados en el campo visual en pacientes tratados con brimonidina (30). • Neuropatía óptica de Leber: La brimonidina no previene la afectación del segundo ojo en pacientes con afectación monocular reciente (31).
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Farmacología ocular
Efectos adversos Los más frecuentes son blanqueamiento de conjuntiva y sequedad de boca, que puede aparecer hasta en un tercio de los casos (4,15,32,33). En aproximadamente un 10% de pacientes se producen reacciones de hipersensibilidad retardada con hipertrofia folicular que recuerdan a conjuntivitis víricas (33). Si el tratamiento continúa puede agravarse produciendo una dermatitis de contacto periocular con descamación y ulceración de piel (fig. 2). En algunos casos la reacción alérgica puede acompañarse de pérdida del efecto hipotensor ocular previo e incluso de picos hipertensivos (34). La alergia a brimonidina aumenta la posibilidad de desarrollar reacciones alérgicas a otros fármacos tópicos, especialmente timolol y dorzolamida (35). Sin embargo, parece que no presenta sensibilidad cruzada con apraclonidina, dado que sólo un 10% de pacientes con alergia previa a apraclonidina muestran alergia a brimonidina, por lo que sería factible utilizarla en pacientes alérgicos a apraclonidina (36). En pacientes que han desarrollado una alergia a brimonidina y no se ha suspendido el tratamiento, han sido descritos casos de uveítis anterior granulomatosa. Generalmente se producen tras uso prolongado, superior a 1 año. El cuadro cede rápidamente al suspender el tratamiento e instaurar corticoides tópicos y reaparece si vuelve a administrarse brimonidina (37). Debido a que la brimonidina atraviesa la barrera hemotoencefálica, puede producir depresión del sistema nervioso central (SNC) que se manifiesta por astenia, fatiga, somnolencia, falta
Fig. 2: Dermatoconjuntivitis por brimonidina, con descamación y ulceración de la piel periocular.
de atención e hipotensión sistémica. Estos efectos son más frecuentes cuanto menor es la edad del paciente. En el mismo contexto se ha descrito un caso de síndrome de Charles Bonnet precipitado por brimonidina tópica (38).
Interacciones No deben utilizarse conjuntamente con antidepresivos tricíclicos e inhibidores de la monoamino-oxidasa (IMAO), dado que pueden potenciarse las acciones a nivel central y los efectos anticolinérgicos.
Contraindicaciones – Uso concomitante de IMAO y antidepresivos tricíclicos. – Final del embarazo.
Tabla 5. Uso clínico, efectos adversos y contraindicaciones de la brimonidina Usos clínicos
Efectos adversos
Contraindicaciones
Glaucoma • Monoterapia • Terapia combinada • Embarazo (1-2 trimestre) • Niños > 5 años Síntomas nocturnos tras LASIK Profilaxis picos hipertensivos láser ocular Profilaxis hiposfagma faco Profilaxis hiposfagma LASIK Neuroprotección
Locales • Blanqueamiento conjuntiva • Sequedad oral • Conjuntivitis folicular • Dermatoconjuntivitis alérgica • Uveítis anterior granulomatosa Sistémicos • Hipotensión arterial • Somnolencia • Fatiga • S. Charles Bonnet • Depresión respiratoria (lactantes)
Uso antidepresivos Embarazo (último trimestre) Lactancia materna Niños < 2 años
Capítulo 11. Fármacos hipotensores oculares
– Lactancia materna. – Uso infantil: • No se recomienda su uso en menores de 2 años por sus efectos de depresión del SNC tras atravesar la barrera hematoencefálica. Así se han descrito casos de hipotensión, bradicardia, hipotermia, apnea y letargia (39). • En niños de 2-7 años su uso debe ser prudente, ya que produce somnolencia y reducción en el grado de alerta en el 50-83% de los casos. En el estudio de Bowman y col un 18% de los niños tuvieron que suspender el tratamiento por fatiga o efectos sistémicos, en contraste con el estudio de Montero de Espinosa que refiere una aceptable eficacia y tolerancia en niños mayores de 5 años (23,40).
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2.4. Inhibidores de la anhidrasa carbónica A. Martínez García
Los inhibidores de la anhidrasa carbónica (IAC) han formado parte del tratamiento médico del glaucoma desde los últimos 50 años. Su capacidad de reducir la presión intraocular (PIO) fue descubierta en 1954 poco tiempo después de que la acetazolamida estuviera disponible en el mercado (1). Tras la acetazolamida otros IAC sistémicos como la diclorfenamida, etoxizolamida y metazolamida fueron introducidos en el mercado (2). Actualmente permanecen como los únicos tratamientos sistémicos empleados de forma crónica para reducir la PIO. Aunque los IAC continúan siendo los hipotensores oculares más potentes, la gran cantidad de efectos adversos limitan de forma importante su uso en la clínica habitual. Estos fármacos pueden ser utilizados en monoterapia o como terapia coadyuvante asocia-
dos a otros fármacos antiglaucomatosos. Un efecto aditivo podría esperarse cuando se asocian a fármacos con un mecanismo reductor de la PIO diferente. Sin embargo, los IACs tienen un efecto aditivo con los betabloqueantes a pesar de que ambos fármacos disminuyan la producción de humor acuoso, debido a que el mecanismo de acción de los bloqueantes beta adrenérgicos no está relacionada con la inhibición de la anhidrasa carbónica (AC). Los efectos adversos más frecuentes son anorexia, parestesias, litiasis renal y acidosis. Como gran parte de esos efectos adversos son dependientes de la dosis, ha habido gran interés en la búsqueda y posterior desarrollo de IAC de administración tópica. En 1995 la dorzolamida, el primer inhibidor de la anhidrasa carbónica por vía tópica, fue introducida en el mercado para el tratamiento del
Capítulo 11. Fármacos hipotensores oculares
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Fig. 1. La inhibición de la anhidrasa carbónica en los procesos ciliares oculares reduce la secreción de humor acuoso al retrasar la formación de iones bicarbonato, con una disminución del transporte asociado de sodio y líquidos, lo que produce una disminución de la presión intraocular.
glaucoma y de la hipertensión ocular y en 1998 otro inhibidor de la anhidrasa carbónica, la brinzolamida, fue introducida en el mercado. Estos IAC tópicos presentan una buena tolerancia y producen un descenso significativo de la PIO.
MECANISMO DE ACCIÓN El enzima anhidrasa carbónica se encuentra presente en nuestro organismo en forma de varias isoenzimas. La anhidrasa carbónica es la encargada de catalizar la hidratación reversible del dióxido de carbono en bicarbonato. La inhibición del enzima anhidrasa carbónica en los procesos ciliares disminuye la producción de bicarbonato lo que induce una disminución del sodio y del transporte de fluidos. La reducción en la producción del humor acuoso se cree que es el mecanismo primario por el que los inhibidores de la anhidrasa carbónica reducen la PIO (fig. 1). Para obtener una respuesta a estos fármacos es necesaria una inhibición de la anhidrasa carbónica superior al 99% en el tejido diana. En los tejidos de los mamíferos existen al menos 7 isoenzimas diferentes de la anhidrasa carbónica (3-6). El isoenzima principal en los procesos ciliares es la isoenzima 2, AC-II. Pacientes que presentan un déficit autosómico recesivo de
AC-II no muestran un descenso en la PIO cuando se les administra acetazolamida (6). Podemos ubicar la AC de la siguiente forma: cuatro isoenzimas citoplasmáticas, AC-I, AC-II, AC-III y AC-VII; una isoenzima secretora, AC-VI; una isoenzima ligada a la membrana AC-IV, y una isoenzima mitocondrial, AC-V. En el ojo se encuentran presentes las isoenzimas AC-I, AC-II y AC-IV. Los inhibidores de la anhidrasa carbónica contienen un grupo sulfonamida unido a una estructura anular.
IAC SISTÉMICOS Acetazolamida La acetazolamida es un IAC administrado por vía sistémica para disminuir la PIO en pacientes con glaucoma. La dosis utilizada normalmente en la clínica oscila entre los 125 mg administrada dos veces al día hasta los 250 mg administrados cada 8 horas. Debido a que los efectos adversos están correlacionados tanto con la dosis como con los niveles plasmáticos del fármaco se recomienda no comenzar con dosis muy elevadas (7). La acetazolamida se encuentra disponible en jarabe, utilizada en pediatría, la dosis recomendada es de 5-10 mg/kg de peso cada 4-6 horas.
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Farmacología ocular
Tabla 1. Principales efectos adversos de los inhibidores de la anhidrasa carbónica tanto tópicos como sistémicos Aunque en estudios animales se han evidenciado efectos teratogénicos de los inhibidores del la anhidrasa carbónica por vía sistémica, estos no han sido evidenciados en humanos. No obstante, las mujeres en edad fértil deben ser avisadas de estos potenciales efectos teratogénicos. Inhibidores de la Efectos adversos anhidrasa carbónica Tópicos Escozor ocular, quemazón, sabor metálico, queratitis punctata superficial, visión borrosa, prurito ocular, urticaria, angioedema, epifora, astenia, vértigo, parestesias, cefalea y miopía transitoria. Sistémicos Náuseas, parestesias, pérdida de peso, malestar general, depresión, pirosis gástrica, nefrolitiasis, insuficiencia renal, frecuencia miccional, anemia aplásica, pancitopenia, anemia hemolítica, hipopotasemia, acidosis metabólica, hirsutismo y cefaleas.
Su utilidad terapéutica se extiende a todos los tipos de glaucoma. El efecto terapéutico de acetazolamida comienza dentro de la primera hora, con un efecto máximo entre las 2-4 horas y un descenso gradual del efecto hasta las 6-8 horas. Aproximadamente un 50% de los pacientes no pueden tolerar de forma crónica el tratamiento sistémico con inhibidores de la anhidrasa carbónica. Todos los IAC sistémicos producen efectos adversos similares, si bien la gravedad de estos efectos adversos varían con cada fármaco y con su dosificación. Los efectos adversos de los IAC sistémicos y tópicos están resumidos en la tabla 1.
IAC TÓPICOS Dorzolamida La dorzolamida fue el primer inhibidor de la anhidrasa carbónica tópico disponible en el mercado para el tratamiento del glaucoma y de la hipertensión intraocular.
La dorzolamida presenta un grupo sulfonamida unido a una estructura anular. El principio activo disponible es el monoclorhidrato de (4strans)-4-(etilamina)-5,6-dihidro-6-metil-4h-tieno(2,3-b-tiopirán)-2-sulfonamida-7,7-dioxido, a una concentración del 2% (8). Al igual que los IACs sistémicos, su utilidad terapéutica se extiende a todos los tipos de glaucoma, con la excepción del glaucoma agudo de ángulo cerrado (9). Los datos bibliográficos disponibles indican que la dorzolamida disminuye la PIO por el mismo mecanismo que los inhibidores sistémicos de la anhidrasa carbónica, por un descenso en la producción de humor acuoso debido a la inhibición de la isoenzima II de la AC. La dorzolamida presenta una alta afinidad por la isoenzima II y IV de la anhidrasa carbónica y una muy baja afinidad para la isoenzima I. La CI50 (concentración de fármaco necesaria para un efecto inhibidor del 50%) de dorzolamida para la isoenzima II procedente de eritrocitos humanos fue de 0,18 nmol/L, mucho menor que la que presenta acetazolamida (3,37 nmol/L). Estos datos contrastan con la baja afinidad de este fármaco para la isoenzima I, cuya CI50 es de 600 nmol/L 2. La dorzolamida es un potente inhibidor de la isoenzima IV, con una CI50 de 6,9 nmol/L. Aunque no está claro el papel que juega la isoenzima IV en la regulación de la PIO, este isoenzima parece jugar un importante papel en el efecto de la dorzolamida sobre el flujo sanguíneo ocular y la tensión de oxigeno (10). Dorzolamida se utiliza en el tratamiento del glaucoma a una concentración del 2%, su efecto terapéutico máximo se produce a las dos horas de la instilación del fármaco, siendo la duración del efecto hipotensor superior a las 8 horas (11). El efecto hipotensor de la dorzolamida oscila entre un 22,9% en el efecto máximo y un 16,9% en el efecto valle del fármaco (12). Cuando se añadió dorzolamida 2%, cada 12 horas, a pacientes con glaucoma secundario a pseudoexfoliación que recibían tratamiento con maleato de timolol, cada 12 horas, se obtuvo un efecto hipotensor añadido del 15% (13). En un estudio que evaluó la eficacia de dorzolamida durante 24 horas se puso de manifies-
Capítulo 11. Fármacos hipotensores oculares
to que este fármaco proporcionaba una eficacia hipotensora superior al timolol durante la noche, entre las 21:00 horas y las 6:00 horas (14).
Brinzolamida Presenta una estructura similar a la dorzolamida, pero se le ha añadido una cadena que aumenta la liposolubilidad, de la brinzolamida, a un pH fisiológico. La CI 50% de la brinzolamida para la AC-II es de 3,19 nmol/L (15). La concentración y dosificación óptimas para este fármaco fueron evaluadas en dos estudios. Silver HL et al (16), evaluó la eficacia y seguridad de 4 concentraciones diferentes de brinzolamida, 0,3%, 1%, 2% y 3%, administradas 2 veces al día durante 2 semanas en pacientes con glaucoma primario de ángulo abierto. El efecto hipotensor máximo (descenso medio del 16,1%, con un efecto valle del fármaco del 14,5%) fue obtenido por la concentración del 1%; concentraciones más elevadas no obtuvieron mayor efecto hipotensor, pero sus efectos adversos fueron mayores. Silver HL et al (17), también evaluó al eficacia hipotensora y la seguridad de brinzolamida 1%, comparada con dorzolamida 2% y con el maleato de timolol 0,5%, en un estudio multicéntrico, doble-ciego, prospectivo de grupos paralelos. Los resultados de este estudio pusieron de manifiesto que el efecto hipotensor de la brinzolamida 1% era equivalente al de la dorzolamida 2%, administrada 2 ó 3 veces al día. March WF y Ochsner KI (18), evaluaron la eficacia y seguridad, a largo plazo, de brinzolamida 1%, administrada 2 y 3 veces al día en pacientes con glaucoma primario de ángulo abierto o hipertensión ocular. El efecto hipotensor de ambas dosificaciones fue estadísticamente significativo y equivalente. El efecto hipotensor se mantuvo estable durante el tiempo de duración del estudio. Al igual que la dorzolamida 2%, este fármaco puede ser utilizado tanto en monoterapia como en terapia coadyuvante junto con otros fármacos antiglaucomatosos.
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Inhibidores de la anhidrasa carbónica y flujo sanguíneo ocular Diferentes estudios han puesto de manifiesto que las alteraciones del flujo sanguíneo ocular (FSO) están relacionadas con la progresión del daño glaucomatoso (19,20). En un estudio prospectivo, realizado en pacientes afectos de glaucoma primario de ángulo abierto, se puso de manifiesto que las alteraciones del flujo sanguíneo ocular son un factor de riesgo primario e independiente para la progresión del daño glaucomatoso (21). De forma general, se asume que los IACs incrementan el CO2 en los tejidos, y que el CO2 puede actuar sobre la musculatura vascular lisa de los vasos sanguíneos induciendo una vasodilatación. En estudios realizados en humanos, una dosis oral de 1.000 mg de acetazolamida incrementó el FSO en la arteria oftálmica, medido mediante flujometría con láser-doppler (22,23). Resultados similares fueron observados utilizando la técnica de interferometría con láser, una dosis de acetazolamida incrementó el FSO en la coroides (22). Otro estudio puso de manifiesto un incremento en el flujo sanguíneo retiniano utilizando la técnica de velocimetría láser-doppler tras la administración de 500 mg de acetazolamida (24). Sin embargo, Grundwald et al, examinaron el flujo macular utilizando la técnica de simulación de campo-azul, y no encontraron diferencias significativas tras la administración de 500 mg de acetazolamida (25). Los efectos de dorzolamida tópica sobre el flujo sanguíneo ocular han sido ampliamente estudiados y debatidos. La administración tópica de dorzolamida produjo una aceleración del paso arterio-venoso de la fluoresceína, y aceleró el transito capilar en la mácula y en el nervio óptico de sujetos normales (26), y sujetos con glaucoma de tensión normal (27,28). Diversos estudios han evaluado los efectos de la dorzolamida tópica sobre la circulación retrobulbar. Martínez A. et al. (29) evaluaron el efecto de la dorzolamida sobre los vasos retrobulbares en sujetos normales y pacientes con glaucoma primario de ángulo abierto. Los resultados de este estudio indicaron un incremento
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Farmacología ocular
en las velocidades tele-diastólicas en la arteria oftálmica y en la arteria central de la retina, acompañadas por un descenso en el índice de resistividad de Pourcelot (30), sin que se produjeran cambios en las velocidades sistólicas. Un incremento de las velocidades diastólicas junto con un descenso del índice de resistividad, sin cambios en las velocidades sistólicas, indica un efecto vasodilatador del fármaco. Avunduk et al. (31) y Galassi et al. (32), evaluaron los efectos de la aplicación tópica de dorzolamida en sujetos con glaucoma. Los resultados de estos estudios indicaron una mejora de los parámetros hemodinámicos, medidos mediante doppler-color, en las arterias ciliares posteriores. Sin embargo, no todos los estudios indicaron resultados positivos sobre estos hallazgos. Grundwald et al (33) evaluaron la circulación retiniana, en sujetos sanos, no encontrando efectos de la dorzolamida tópica ni sobre el flujo sanguíneo ni sobre el calibre del vaso, utilizando un velocímetro láser-doppler bi-direccional. Bergstrand et al. (34), utilizando doppler color, no encontraron efecto ni sobre la circulación retiniana ni sobre la retrobulbar, tras 6 semanas de tratamiento con dorzolamida 2%. Los efectos sobre la hemodinámica ocular se han evaluado en aquellos casos en los que la dorzolamida se ha administrado en forma de combinación fija junto al maleato de timolol 0,5%. Los resultados de estos estudios han mostrado resultados similares a aquellos en los que la dorzolamida se administraba en solitario (35-47). Kaup et al. (38) evaluaron el efecto de la brinzolamida sobre la circulación retiniana y retrobulbar en sujetos sanos. Estudiaron el efecto de la administración tópica de brinzolamida durante 2 semanas en un estudio prospectivo. Los resultados del estudio indicaron que mientras la brinzolamida disminuía el tiempo de paso arterio-venoso en los vasos retinianos, no inducía ningún efecto sobre la circulación retrobulbar. Inhibidores de la anhidrasa carbónica y tensión de oxígeno La tensión de oxígeno en la cabeza del nervio óptico está regulada por la presión intraocular, la presión sanguínea, la resistencias vasculares y el consumo de oxigeno en los tejidos.
En estudios en animales, Stefánsson et al. (39), pusieron de manifiesto que la inyección intravenosa de dorzolamida produjo un incremento significativo de la tensión de oxígeno en la cabeza del nervio óptico. La tensión de oxigeno en la cabeza del nervio óptico está influenciada tanto por la inhibición del enzima AC como por el descenso en la PIO. El incremento de los niveles de oxígeno, observados tanto en el nervio óptico como en al retina tras la administración de IACs, podrían ser explicados bien por un incremento en el aporte de oxígeno, bien por una disminución en el consumo del mismo, e incluso por una combinación de ambos (39). El incremento del FSO seguido del incremento del aporte de oxígeno parece jugar un importante papel, dado que la inhibición del enzima AC con dorzolamida provoca una vasodilatación de los vasos retinianos y durante esta vasodilatación se registra un incremento en el aporte de oxígeno (40). Se están desarrollando nuevos métodos, no invasivos, para el análisis de la tensión de oxígeno tanto en la retina como en la cabeza del nervio óptico. El desarrollo de estos métodos permitirá la realización de estos estudios de forma sistemática y segura en humanos (10). Aunque los estudios con animales de experimentación sugieren que los IACs incrementan el aporte de oxígeno tanto a la retina como a la cabeza del nervio óptico, lo que podría ser útil para el tratamiento de enfermedades como el glaucoma o la retinopatía diabética, se necesitan ensayos clínicos para evaluar estos efectos en humanos.
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2.5. Agentes hiperosmóticos J. M. Larrosa Povés, V. Polo Llorens
INTRODUCCIÓN Los fenómenos osmóticos han sido objeto de estudio oftalmológico durante el último siglo (1-8). La presión osmótica de las lágrimas y del humor acuoso fue comparada con la del plasma desde finales del siglo XIX. Los trabajos de Friedenwald y Cogan aplicaron el concepto de ósmosis al tratamiento de numerosas enfermedades oculares (2-5,9-10).
FISIOLOGÍA DE LOS FENÓMENOS OSMÓTICOS El fenómeno conocido como ósmosis se produce en un sistema con dos compartimentos con agua y solutos que se encuentran separados por una membrana solo permeable al agua e impermeable para los solutos. En estas circunstancias, si la cantidad de solutos en cada solución es diferente se produce un movimiento de agua denominado ósmosis, que consiste en el paso de agua de la solución más diluida a la más concentrada. La energía cinética que produce este movimiento está producida por el choque de moléculas de agua en la solución más diluida lo que provoca su paso a la solución más concentrada, con menos
choque entre moléculas. La presión osmótica de una solución es la presión que habría que oponer para el paso de agua a través de este tipo de membranas y depende de la concentración de solutos en los líquidos a ambos lados de la membrana. Denominamos difusión al movimiento de moléculas entre ambas soluciones que por el mecanismo descrito anteriormente produce un paso de agua del compartimento más diluido hacia el más concentrado. El humor acuoso se produce fundamentalmente en los procesos ciliares. El epitelio de estos procesos ciliares secreta Na+ y HCO3- al espacio intersticial, acompañándose su paso de agua por ósmosis. Esta solución pasa a la cámara posterior formando el humor acuoso. Las uniones estrechas intercelulares en el epitelio ciliar no pigmentado forman una barrera hemato-acuosa que impide el paso de proteínas plasmáticas al humor acuoso. Esta barrera sólo permite el paso de agua y compuestos de bajo peso molecular y puede alterarse en caso de inflamación ocular (9-14). El paso de agua al humor vítreo puede producirse por varias vías. Los capilares de los procesos ciliares son la vía más importante de aporte de agua al vítreo anterior. La circulación coroidea y retiniana representa una vía secun-
Capítulo 11. Fármacos hipotensores oculares
daria con aporte al vítreo posterior. En condiciones normales existe una diferencia de 13 mmHg de presión entre la retina y la coroides lo que permite la correcta aposición de la retina. La alteración de este gradiente puede inducir un desprendimiento de retina (15-18).
INDICACIONES DEL EMPLEO DE AGENTES HIPEROSMÓTICOS Los agentes hiperosmóticos pueden emplearse tanto por vía oral como intravenosa (1920). Las indicaciones para su uso en oftalmología incluyen dos circunstancias clínicas diferenciadas, como son su empleo en el tratamiento del glaucoma, así como su uso preoperatorio en diferentes cirugías intraoculares. En ambas circunstancias, el empleo de agentes hiperosmóticos busca reducir la presión intraocular. Dentro de los fármacos empleados para reducir la tensión intraocular, los agentes hiperosmóticos son los fámacos de mayor rapidez de acción, logrando una importante reducción tensional en un breve intervalo de tiempo. No obstante, son fármacos con importantes efectos secundarios por lo que su uso debe circunscribirse a una situación clínica que requiera una importante reducción de presión intraocular, de manera rápida y limitada en el tiempo que permita la realización de otro procedimiento que permita una reducción de presión intraocular más segura y mantenida en el tiempo. Las indicaciones más claras de su uso se relacionan con la preparación preoperatoria o la reducción rápida de presión en un glaucoma agudo en espera de mejorar las condiciones para la aplicación de un tratamiento láser o quirúrgico (19-20).
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traocular se reduce tanto en ojos glaucomatosos como no glaucomatosos. En condiciones normales, estos agentes hiperosmóticos no son capaces de atravesar la barrera hemato-acuosa Como norma general, cuanto mayor sea la dosis del agente hiperosmótico y más rápida su administración, mayor será el gradiente a ambos lados de la barrera hemato-acuosa y por tanto será más efectiva la reducción de la presión intraocular. Por otra parte, los agentes hiperosmóticos que sólo se distribuyan en el espacio extracelular, como el manitol serán más efectivos que los que pueden distribuirse por todo el agua corporal, como la urea. En caso de alteración de la barrera hemato-acuosa, los agentes osmóticos pueden penetrar intraocularmente, reduciendo su eficacia hipotensora y el tiempo de acción, ya que se han alterado las condiciones que permiten su mecanismo de acción efectivo (19-25).
AGENTES HIPEROSMÓTICOS Glicerina La glicerina se emplea por vía oral, en una solución al 50%-75% en agua. La posología en de 1 a 1,5 gramos/kg de peso. Una vez absorbida, la glicerina se metaboliza en glucosa, que mediará el aumento de presión oncótica en la sangre. Precisamente, debido a este mecanismo de acción, debe emplearse con cuidado en pacientes diabéticos. Asimismo, el empleo de glicerina puede inducir náuseas en el paciente, lo que puede incluso provocar el vómito, sobre todo en el contexto de un paciente con glaucoma agudo, perdiéndose parte de la glicerina administrada (22).
MECANISMO DE ACCIÓN Isosorbide El mecanismo de acción de estos agentes está mediado por el rápido aumento de la osmolaridad plasmática tras su administración. Por un mecanismo osmótico, el agua de compartimentos extravasculares extracelulares, como el humor acuoso y vítreo, pasa al torrente vascular para compensar este aumento de osmolaridad. Como resultado de este fenómeno la presión in-
El isosorbide, a diferencia de la glicerina, no se metaboliza tras su absorción, sino que ejerce su acción osmótica directamente, eliminándose posteriormente por la orina. Otra ventaja adicional sobre la glicerina, es el hecho de que el isosorbide suele provocar náusea con menos frecuencia que la glicerina (23).
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Farmacología ocular
Etanol
Manitol
El mecanismo de acción del etanol está mediado por la inhibición de la hormona antidiurética, lo que conduce a una diuresis hipotónica y finalmente a un aumento de la osmolaridad sanguínea que producirá el efecto hipotónico ocular deseado. Puede emplearse tanto por vía oral como intravenosa, siendo más rápido su efecto por la vía parenteral. Por vía oral, es poco frecuente la náusea inducida (25).
El manitol se administra por vía intravenosa, y en general es preferido a la urea por tener menos efectos secundarios que ésta. Se emplea a una dosis de 2 gramos/kg de peso en una solución al 20% que se administra en un tiempo de 30 a 45 minutos. El comienzo de su acción es visible en 30 minutos y la su acción puede extenderse unas 6 horas tras su administración (20,21,28). El manitol no se metaboliza dentro del organismo y su empleo es más seguro que la glicerina o la urea en casos de inflamación, no observándose reacciones titulares severas como consecuencia de su extravasación (29). Aunque se han descrito casos de tromboflebitis con su uso, su frecuencia es menor que con la urea. No obstante, deben emplearse con cuidado, sobre todo, en pacientes ancianos, por los posibles efectos secundarios inducidos por la deshidratación tisular (30).
Urea El empleo de urea puede realizarse tanto por vía oral como sistémica (24). En inyección intravenosa se emplea en solución al 30% a una dosis de 1 gramo/kg de peso. La acción hipotensora es detectable tras 30 a 45 minutos desde su administración y dura un promedio de 6 horas. Su uso por vía oral se realiza a una dosis de 1,5 gramos/kg de peso, observándose una reducción de la presión intraocular dentro de las dos primeras horas tras su administración. El mecanismo de acción está mediado por un efecto osmótico, favoreciendo el paso de agua del humor acuoso y vítreo al espacio intravascular como consecuencia del aumento de presión osmótica sanguínea (26,27). La urea puede penetrar lentamente la barrera hematoacuosa, por lo que tras su efecto hipotensor inicial su paso a vitreo puede inducir un efecto hipertensor inducido por la presencia de mayores concentraciones de urea en vítreo que en el plasma, con entrada de agua al interior del ojo para compensar la diferencia en osmolaridad. Los efectos secundarios del empleo de urea son frecuentes y están relacionados con la deshidratación inducida por su uso, así como por un posible fallo cardíaco congestivo. Son frecuentes las cefaleas, y existe un mayor riesgo de tromboflebitis y extravasación tisular con necrosis. Las náuseas y vómitos pueden estar inducidas por la deshidratación cerebral, y en el caso de pacientes ancianos se han descrito casos de confusión, estupor e incluso coma. En caso de ingurgitación y rotura de la vena sagital cerebral puede producirse un hematoma subdural que puede incluso tener un desenlace fatal (24).
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2.6. Prostanoides en el tratamiento del glaucoma A. G. P. Konstas, M. A. Teus Guezala, E. Arranz-Márquez
INTRODUCCIÓN Los análogos de las prostaglandinas son el grupo farmacológico de más reciente aparición en el armamentario terapéutico del glaucoma. En el presente capítulo trataremos de todos los agentes englobados en este grupo de análogos estructurales de la PGF 2 alfa, si bien presentan modificaciones en la estructura molecular que les confieren propiedades levemente diferenciadas. Lo novedoso de su posología (una vez al día) y de su mecanismo de acción, así como su potente capacidad hipotensora ocular, les han hecho situarse en primera línea del tratamiento del glaucoma.
Este grupo farmacológico cuenta con tres representantes que se encuentran comercializados en nuestro país; el Latanoprost (Xalatan®, Pfizer) Travoprost (Travatan®, Alcon) y Bimatoprost (Lumigan ®, Allergan). Aunque existen diferencias entre ellos, que comentaremos con posterioridad, el hecho de que todos ellos requieran para ejercer su efecto hipotensor ocular la presencia de receptores prostanoides FP activos, justifica, en nuestra opinión, que sean considerados en conjunto, pues con leves diferencias, tanto la eficacia como los efectos secundarios y demás características farmacológicas son compartidas por todos ellos.
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MECANISMO DE ACCIÓN Existen diferencias importantes en los cambios inducidos en la dinámica del humor acuoso dependiendo no sólo del tipo de prostaglandina empleado, sino también de la especie en la que se aplique. Así, si una de las características fundamentales de la acción de los análogos de la prostaglandina F2a es que logran su efecto hipotensor ocular sin disminuir la producción de humor acuoso (1), se ha comprobado como sólo la PGD2, aplicada en monos y conejos, es capaz de inducir una reducción de la producción de acuoso, junto con un aumento de la facilidad de salida tonográfica y uveoescleral. Por otra parte, se ha estudiado como en los gatos, que son especialmente sensibles al efecto de la PGA2, esta provoca una reducción significativa de la PIO sin modificar la producción de acuoso ni la facilidad de salida tonográfica, es decir, se acompaña de un gran aumento de la salida del humor acuoso por la vía uveoescleral. En cuanto a las investigaciones que se han llevado a cabo en monos con la 8-isoprostaglandina E2, han revelado que su mecanismo de acción hipotensor consiste, no sólo en aumentar la salida uveoescleral del humor acuoso, sino mayoritariamente en aumentar su drenaje por la vía trabecular (2). En los estudios llevados a cabo en humanos con los análogos de la PGF2a, se ha evidenciado un descenso de la PIO a expensas mayoritaria, o exclusivamente, de aumentar la salida no convencional del humor acuoso, así en el estudio realizado por Toris y cols. se observó un aumento significativo del drenaje uveoescleral en los ojos tratados con latanoprost (0,87±0,22 µl/min) comparado con el valor basal (0,39±0,20 µl/min) y con los ojos control (3). Recientemente se ha demostrado que tanto latanoprost como bimatoprost son ineficaces diminuyendo la PIO en ratones modificados genéticamente (knockout) que carezcan de receptores prostanoides FP (4). Lo anteriormente expuesto nos lleva a la conclusión que la reducción de la PIO, inducida por el latanoprost en humanos, parece ser debida al aumento del drenaje uveoescleral del humor acuoso; y por lo tanto, el nivel de hipotensión ocular alcanzado es independiente de la presión venosa epiescleral.
Se han planteado diferentes hipótesis para explicar el mecanismo responsable de este incremento de la vía uveoescleral. Por un lado, en diferentes estudios con biomicroscopía ultrasónica del cuerpo ciliar se ha detectado una reducción de su grosor tras la aplicación de latanoprost, a diferencia de lo que ocurre tras la administración de pilocarpina (5). Se ha sugerido que el origen del adelgazamiento del cuerpo ciliar podría estar en la relajación del músculo ciliar, inducida por los análogos de la PGF2a, de esta manera disminuirían la resistencia al paso del humor acuoso a su través. En este sentido, se ha comprobado como en monos la pilocarpina bloquea el aumento de la vía uveoescleral inducida por las prostaglandinas (6), así como la PGF2a es capaz de relajar el músculo ciliar previamente contraído con carbacol (7). Sin embargo, estudios en humanos con células de músculo ciliar cultivadas, han reflejado que el tratamiento con prostaglandinas induce un aumento del calcio intracelular, lo que se relacionaría con una contracción muscular y no con relajación (8). Esto lleva a pensar que el efecto del latanoprost sobre la vía uveoescleral no depende completamente del estado de contracción del músculo ciliar. Otra hipótesis ampliamente difundida y que también explicaría el adelgazamiento observado del cuerpo ciliar, es la de la remodelación de la matriz extracelular desencadenada por las prostaglandinas. El aumento de los espacios entre los haces del músculo ciliar facilitaría el drenaje del humor acuoso (9), sin embargo, este proceso requiere tiempo, incluso días, para llevarse a cabo, de tal manera que no podría explicar la reducción inicial de la PIO generada por el latanoprost. Así, podríamos pensar, que en el tratamiento con latanoprost, la relajación del músculo sería responsable del descenso inicial de la PIO, hasta que la remodelación de la matriz extracelular fuera suficiente como para inducir un descenso tensional de forma mantenida. Se ha planteado la posibilidad de que el aumento del drenaje del acuoso a través de los espacios del músculo ciliar y la esclera vendría mediado por una cadena de eventos bioquímicos que conducirían a una disminución de la matriz extracelular (10). Se ha puesto de manifiesto la relevancia de unas enzimas denomina-
Capítulo 11. Fármacos hipotensores oculares
das MMPs, que desempeñarían un papel importante en la reducción de la resistencia hidráulica de esta vía, gracias a la modificación del colágeno de la MEC. Las MMPs son una gran familia de endopeptidasas dependientes de zinc y calcio, secretadas como pro-enzimas, en su forma activa son capaces de hidrolizar secuencias peptídicas específicas de las proteínas de la MEC (11). Se han descrito cuatro subtipos principales de MMPs: 1) las gelatinasas, con actividad frente al colágeno de la membrana basal y los proteoglicanos de la MEC; 2) las colagenazas, que degradan el colágeno del tejido conectivo; 3) las estromelisinas, capaces de degradar proteoglicanos, laminina, fibronectina, elastina y la porción globular del colágeno de la membrana basal; y 4) una MMP de membrana implicada en la activación de la gelatinasa A. Así, se ha estudiado como la MMP-9 (gelatinasa B) degrada el colágeno tipo IV (componente principal de las membranas basales) y V y la elastina, participando así en la migración de las células inflamatorias a través de las membranas basales. La MMP-2 (gelatinasa A) los tipos IV, V, VII y X del colágeno. La MMP-1 (colagenasa-1) y la MMP-8 (colagenasa-2) tienen como sustrato el colágeno tipo I, II y III. La MMP-3 (estromelisina-1) degrada el colágeno tipo III, IV, V y IX y la fibronectina y laminina y es capaz de activar a la MMP-9 y de liberar factores de crecimiento (FGF-2, TGF-β) almacenados en las cadenas laterales de los proteoglicanos. Parece que el control genético de su expresión está fuertemente regulado por citoquinas y factores de crecimiento, capaces tanto de aumentar (IL-1, TNFα, TGFα, EGF, FGF o PDGF) como de inhibir (TGFβ, IL-4) su transcripción (12); también se ha señalado que el estrés oxidativo podría contribuir en el proceso de activación de las MMPs (13). Se ha observado como estas proteasas participan, de manera fisiológica y patológica, en el recambio de la MEC de todo el organismo; así, están implicadas en el proceso normal de embriogénesis, migración celular, infiltración, remodelación tisular y cicatrización y también, en patologías como la artritis reumatoide, la osteoporosis y la invasión tumoral. En el globo ocular se han asociado al proceso de reso-
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lución de úlceras corneales (14), pero también al keratocono (15) y la erosión corneal recidivante (16); se relacionan con los adelgazamientos esclerales de la miopía (17) y de la escleritis necrotizante (18); se ha registrado un aumento de MMPs en cámara anterior en procesos uveíticos (19) y se han relacionado con alteraciones de la cápsula anterior del cristalino (20), con la degradación de la fibrilina zonular (21), y con la remodelación de la matriz de la malla trabecular (22); también se han asociado a los cambios apreciados en la MEC de la CNO de los pacientes glaucomatosos; a nivel retiniano las MMPs modularían el recambio de la matriz interfotorreceptor (23), pero también se las ha asociado con la retinopatía diabética proliferativa (24), con la proliferación vitreorretiniana (25) y con la existencia de membranas neovasculares subretinianas (26). Se ha demostrado que las prostaglandinas administradas por vía tópica son capaces de estimular a las células del músculo ciliar, y los fibroblastos esclerales (27) y de la raíz del iris (28), para aumentar la síntesis de MMPs. Parece que la PGF2α, gracias a la estimulación de receptores específicos, activaría una cadena de segundos mensajeros como el factor regulador para la transcripción del ADN: c-fos (29), la proteina-G, la adenilato-ciclasa o el calcio intracelular, que llevarían a un aumento en la producción de pro-MMPs (30). Estas pro-enzimas serían activadas por sustancias como la plasmina (31) y estromelisina, o inhibidas por otras como los TIMPs, presentes en el humor acuoso y posiblemente reguladas, al menos en parte, por las propias prostaglandinas. Las proteasas activas serían las responsables últimas de la degradación del colágeno de la matriz extracelular y, por tanto, de la disminución de la resistencia al flujo del acuoso a través de la vía uveoescleral, por aumento de la permeabilidad de los tejidos involucrados en esta vía.
EFECTOS SECUNDARIOS OCULARES El tratamiento con análogos de las prostaglandinas se ha visto relacionado con varios efectos secundarios a nivel ocular. Los más relevantes son:
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1. Alteraciones superficiales Aunque la experiencia clínica ha puesto de manifiesto que el latanoprost es un agente hipotensor ocular bien tolerado, algunos pacientes experimentan cierto grado de sensación de cuerpo extraño e hiperemia conjuntival, efectos adversos que, cuando se han comparado con los aparecidos tras la administración de timolol, resultan ser algo más frecuentes (13% en los tratados con latanoprost, frente a 8% en el grupo de tratamiento con timolol). Se piensa que la hiperemia podría estar relacionada, al menos en parte, con la activación del enzima óxido nítricosintetasa, probablemente mediada por los receptores vasculares EP2, IP y TP, sin embargo, no se ha observado que en la activación de dicha enzima participen los receptores FP, para los que el latanoprost es altamente selectivo (32). De cualquier modo, parece que en los pacientes tratados con latanoprost podría existir un proceso inflamatorio, en ocasiones subclínico, de la superficie ocular cuya vía de estimulación no es bien conocida (33). También se ha comunicado, en conejos, como el latanoprost parece aumentar la capacidad de proliferación de los fibroblastos subconjuntivales, principales implicados en la cicatrización y fracaso de la cirugía filtrante del glaucoma (34), sin embargo, la densidad del colágeno subepitelial podría estar disminuida debido al aumento de la MMP-3 (35). Se ha descrito la aparición de erosiones epiteliales punteadas asociadas al tratamiento con latanoprost, su incidencia es variable dependiendo del estudio, pero en los grandes ensayos multicéntricos se ha informado de la aparición de un 8% de casos, tras 18 meses de tratamiento con este análogo de prostaglandina. Algunos autores han propuesto que estas alteraciones corneales serían secundarias al conservante del colirio, el cloruro de benzalconio, pero otros investigadores han observado como la administración de PGF2α a cultivos de células epiteliales corneales humanas ocasiona una supresión de la proliferación celular y una toxicidad celular aguda que es mayor que la producida con timolol (36), sin embargo y a diferencia de este, no parece afectar a la función de barrera del epitelio corneal «in vivo»
(37). Además, se ha descrito como el tratamiento con latanoprost puede empeorar la fase aguda de la queratitis herpética, así como aumentar el riesgo de recurrencias de la enfermedad, en conejos (38) y humanos (39), circunstancia que no está relacionada con el cloruro de benzalconio y que no parece ocurrir con el isopropil unoprostone (40).
2. Barrera hemato acuosa Diferentes estudios llevados a cabo en pacientes tratados con latanoprost a largo plazo, mediante examen con biomicroscopía de la cámara anterior, con fluorofotometría o con espectrofluorofotometría, no han demostrado que este fármaco presente un efecto negativo en la permeabilidad de la barrera hemato-acuosa. Sin embargo, en algunos estudios, la aplicación de PGE2 en conejos sí genera una interrupción de la barrera hemato-acuosa a diferentes niveles dependiendo de la dosis (41), además, se considera que el receptor EP está involucrado en la desestabilización de las barreras sanguíneas del ojo (42); sin embargo, no se ha apreciado este efecto cuando el fármaco aplicado es el latanoprost (43). Por tanto, cabe la posibilidad de que el mantenimiento de la integridad de la barrera hemato-acuosa, en los ojos tratados con latanoprost, se deba a la alta selectividad de este fármaco para los receptores FP (44). Sin embargo, hay casos descritos de uveítis anteriores asociados al tratamiento con latanoprost en pacientes con episodios anteriores de inflamación (45), tras cirugía ocular (46), o diagnosticados previamente de glaucomas uveíticos (47).
3. Barrera hemato-retiniana Hay dos teorías principales para explicar el edema macular cistoide (EMC) que se asocia, generalmente, con la extracción intracapsular de la catarata o la cirugía extracapsular complicada, estas son: la tracción vítrea sobre la región macular (48) y la difusión de mediadores inflamatorios desde la cámara anterior al vítreo.
Capítulo 11. Fármacos hipotensores oculares
La participación de las prostaglandinas en la alteración de la barrera hemato-retiniana y, por tanto, en la aparición del EMC, se cree viene mediado por los receptores prostanoides vasculares EP2, IP y TP, que como ya se ha comentado son escasamente estimulados por el latanoprost. Por otra parte, para que la aplicación tópica de un análogo de prostaglandina pudiera desencadenar este fenómeno sería necesario que llegara y permaneciera, en suficiente concentración, al polo posterior ocular. Se ha calculado (49), en monos fáquicos, que la concentración de latanoprost en retina es aproximadamente cien veces menor que la presente en cámara anterior debido a que es eliminado por transporte activo (bomba de Bito) a nivel de los procesos ciliares; además, la fracción de ácido de latanoprost que alcanza el vítreo y el compartimento extracelular de la retina va siendo eliminado por el sistema de transporte de las prostaglandinas. Se llega así a un equilibrio entre acumulación y eliminación, alcanzándose una concentración máxima del análogo de la prostaglandina a nivel retiniano, aproximadamente, a las dos semanas de tratamiento. Estudios mediante angiografía fluoresceínica llevados a cabo en monos fáquicos y afáquicos y en humanos pseudofáquicos no complicados, no han revelado que el latanoprost induzca EMC (50). Sin embargo, hay casos descritos que relacionan el uso de latanoprost con la aparición de EMC, que se revierte tras la retirada del latanoprost (51,52). Hay que tener en cuenta, sin embargo, que la mayoría de ojos en los que se describe la aparición del EMC presentaban alguna condición de riesgo para la aparición de la disrupción de la barrera hemato-retiniana, entre ellas: historia previa de EMC asociado al uso de dipivefrina, membranas epiretinianas, oclusiones de rama venosa, diabetes mellitus, o cirugía complicada de catarata; en este último caso podríamos pensar en una mayor difusión del ácido de latanoprost desde la cámara anterior cuando la cápsula posterior del cristalino no estuviera intacta. Una explicación posible para el escaso número de EMC comunicados sería la existencia de un EMC subclínico, no detectable salvo mediante angiografía fluoresceínica, o bien, que
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este edema fuera yugulado por el uso concomitante de AINEs, fármacos de uso extendido en el postoperatorio de la cirugía de catarata (53). Podríamos pensar, que el origen del EMC asociado al latanoprost estuviera en la llegada de una mayor concentración de prostaglandinas a nivel retiniano, debido a la estimulación de la síntesis endógena por el propio latanoprost (54), o bien por la alteración asociada a una cirugía complicada de la catarata (55). Así, hay estudios que han observado un aumento en la incidencia de EMC posquirúrgico en pacientes tratados con latanoprost, que parece prevenirse con la aplicación conjunta de antiinflamatorios no esteroideos, capaces de inhibir la síntesis endógena de prostaglandinas. Parece, por tanto, que el latanoprost es un agente hipotensor seguro cuando se aplica en ojos glaucomatosos normales, sometidos a cirugía no complicada de catarata. Debido a la baja incidencia de EMC asociado a este tratamiento, algunos autores han propuesto el uso de este análogo de prostaglandina incluso en ojos complicados, como alternativa a la cirugía filtrante, en pacientes de alto riesgo con terapia hipotensora médica máxima (56).
4. Color del iris El color que caracteriza cada ojo viene determinado por la pigmentación del estroma iridiano. Esta pigmentación no ocurre antes de las 24 semanas de desarrollo embrionario (57) y si bien el color definitivo se establece durante el período comprendido entre la infancia y la adolescencia (58), tiempo en el que los melanocitos alcanzarían una cantidad de melanina determinada genéticamente, se han descrito series en las que el color del iris se aclara con el envejecimiento. Hasta hace poco se pensaba que los melanocitos uveales perdían la capacidad de sintetizar melanina al comenzar la juventud, pero en diferentes estudios se ha observado como la tirosinasa, enzima involucrada en el proceso de melanogénesis, aún podría estar activa en el ojo adulto (59). El estroma del iris presenta un armazón de tejido colágeno que sirve de soporte para vasos, nervios y diferentes tipos celulares, entre ellos
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los fibroblastos, los macrófagos y los melanocitos; parece que la densidad del estroma iridiano tan solo influiría en las tonalidades de los iris azules y serían las características de la melanina del estroma, contenida en los melanosomas de los macrófagos profundos y en los melanocitos estromales, las responsables de las tonalidades que hacen diferente a cada iris. Al igual que en la capa limitante anterior, no parece que la pigmentación del estroma iridiano venga determinada por el número de melanocitos sino por las características de sus melanosomas (cantidad y tamaño de los gránulos de melanina) (60). En la capa muscular, que incluye tanto al esfínter, localizado alrededor de la pupila, como al dilatador, con fibras radiales desde la raíz del iris, también se pueden encontrar melanocitos en relación con los haces musculares. Con la introducción del latanoprost como agente hipotensor ocular ha aparecido una nueva fuente de heterocromía adquirida. Es conocida la asociación con hiperpigmentación iridiana de las prostaglandinas naturales, así como con sus análogos, tanto con el isopropil unoprostone (61) como con el latanoprost, bimatoprost y travoprost. Ya desde la etapa preclínica, en la experimentación con animales, se llegó a apreciar un 25-75% de oscurecimientos iridianos en los monos tratados con los análogos de las prostaglandinas (62). Del mismo modo, la incidencia de aumento de pigmentación del iris reportada en humanos es muy variable en los diferentes estudios, oscilando, según la publicación consultada, entre un 5 y un 70% de la población tratada (63-65). Lo que parece evidente es que no todos los ojos tratados con latanoprost sufren un oscurecimiento iridiano, es decir, ocurre en ojos especialmente susceptibles a este efecto de las prostaglandinas. Las discrepancias existentes entre estos estudios podrían deberse a diferencias reales entre las poblaciones incluidas en cada uno de ellos. Se ha observado como los ojos más propensos al cambio de coloración parecen ser aquellos heterocrómicos o mixtos, con la zona pupilar más oscura que la ciliar, por lo tanto, las diferencias en la incidencia de oscurecimiento iridiano podrían depender de la prevalencia de los colores basales del iris en la población estudiada.
Los diversos estudios histológicos llevados a cabo en iris con cambio de color inducido por latanoprost (66), no han mostrado más cambios que un aumento de la cantidad de eumelanina contenida en los melanosomas, así como un aumento de la melanina libre en el estroma iridiano. No se han encontrado signos que sugieran riesgo de malignización de estas células melánicas. Así mismo, cabe destacar que la edad parece ser un factor de riesgo para la aparición de este efecto secundario, siendo los individuos más jóvenes los menos predispuestos a su desarrollo (67).
EFECTOS SISTÉMICOS El latanoprost es un fármaco considerado seguro desde el punto de vista sistémico, dada su corta vida media plasmática (menos de una hora). No obstante, se ha comprobado un leve descenso en la capacidad respiratoria de individuos afectos de EPOC tratados con esta sustancia (68).
INDICACIONES CLÍNICAS Los análogos de las prostaglandinas son agentes hipotensores oculares potentes, estando indicado su uso en cualquier forma de glaucoma primario o secundario de angulo abierto o cerrado. La comodidad de su posología (una sola aplicación diaria), así como su eficacia hipotensora ocular, han hecho que de entre los fármacos considerados como de «primera línea» en el tratamiento del glaucoma, sean la primera elección en la mayoría de los pacientes. Tan sólo se aconseja precaución en su uso en pacientes con antecedentes de uveítis anterior, queratitis herpética de repetición o riesgo de desarrollo de edema macular cistoide, como en el postoperatorio inmediato de cirugías intraoculares. Usados en monoterapia, su capacidad hipotensora ocular parece ser superior a la del maleato de timolol, segundo fármaco en cuanto a su capacidad hipotensora ocular dentro del ar-
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mamentario terapéutico antiglaucomatoso (69). Su posología es de una sola administración diaria, preferiblemente por la noche, dado que su efecto hipotensor máximo tiene lugar entre las 12 y 24 horas de su administración (70). En cuanto a la capacidad hipotensora ocular de los tres análogos disponibles, la literatura sugiere una leve ventaja del bimatoprost en comparación con los otros dos análogos (71), si bien, y por el contrario, el latanoprost parece ser el fármaco mejor tolerado de los tres (72). Esta gradación en la eficacia hipotensora y también en la tolerancia local, parece estar en relación tanto con la afinidad de cada droga por los receptores FP, como por la concentración del producto en la presentación comercial. Recientemente han aparecido combinaciones fijas, que asocian en el mismo colirio un análogo de las protaglandinas y maleato de timolol (consultar apartado 4.3.1). Estas combinaciones tienen una eficacia superior al uso de ambos fármacos por separado (73), y en contra de lo que se pensó en un principio, es preferible su administración nocturna a la matutina.
FUTURO, PERSPECTIVAS Es difícil prever lo que el futuro deparará en cuanto al uso de los análogos de las prostaglandinas se refiere. Dado que se trata del grupo farmacológico de más reciente aparición en el tratamiento del glaucoma, parece evidente que nuestro conocimiento sobre su mecanismo íntimo de acción, así como de la relevancia clínica de los efectos secundarios que presentan den un salto cuantitativo importante en los próximos años. Sin duda, la gran novedad en cuanto a su uso clínico será la aparición de nuevas combinaciones fijas, siendo especialmente prometedora la asociación en un mismo colirio de un análogo de las prostaglandinas con un inhibidor de la anhidrasa carbónica
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Farmacología ocular
3. DROGAS NEUROPROTECTORAS M. P. Villegas Pérez, M. Vidal Sanz
La neuroprotección, en el contexto del tratamiento del glaucoma, se refiere a cualquier tratamiento capaz de prevenir o disminuir la muerte de las células ganglionares de la retina (CGR) y preservar sus propiedades fisiológicas, por medios otros que la disminución de la presión intraocular. En el apartado anterior se han expuesto las posibles propiedades neuroprotectoras de algunos fármacos utilizados como hipotensores oculares. En este apartado se va a tratar de las sustancias que aunque no son hipotensoras oculares sí podrían tener una acción neuroprotectora en el glaucoma. La neuroprotección es fundamental en todas las enfermedades del Sistema Nervioso Central (SNC) porque las neuronas centrales no se regeneran. Las CGR son neuronas del SNC, con propiedades fisiológicas similares a otros grupos de neuronas centrales y con un medio ambiente propio del SNC. Por ello, teóricamente, cualquier sustancia con capacidad neuroprotectora sobre cualquier tipo neuronal central podría ser neuroprotectora para estas células. Sin embargo, no todas las muertes neuronales tienen la misma etiología ni ocurren por el mismo mecanismo y, por ello, determinadas sustancias pueden actuar como neuroprotectoras en algún tipo de muerte neuronal pero no en todos (ver más adelante). En el momento actual, la Food and Drug Administración (FDA) de los EEUU solamente ha
aprobado dos drogas neuroprotectoras para uso clínico: la memantina y el riluzol para dos enfermedades neurodegenerativas crónicas: la enfermedad de Alzheimer y la esclerosis lateral amiotrófica, respectivamente, ya que considera que son las únicas drogas para las que existe evidencia clínica de neuroprotección (1). El glaucoma puede considerarse una neuropatía óptica anterior. El mecanismo preciso de muerte neuronal en las neuropatías ópticas anteriores no se conoce con exactitud pero se acepta que en estas enfermedades el factor de riesgo dañaría el axón de las CGR y posteriormente se produciría la degeneración retrógrada secundaria de las neuronas (fig. 1), muriendo éstas por apoptosis, aunque quizás también por necrosis (2-5). En el glaucoma existen factores lesivos que actúan sobre las CGR provocando la muerte de estas cuando desbordan sus mecanismos de defensa (fig. 2). Si quisiéramos realizar una neuroprotección de estas células, podríamos hacerlo de dos formas: interfiriendo con el factor lesivo o aumentando los mecanismos de defensa de las células. De entre los factores/mecanismos que se piensa que pueden producir la muerte de las CGR en el glaucoma destacamos: la deficiencia de factores neurotróficos, la excitotoxicidad, el estrés oxidativo y la entrada de calcio en las células. De entre los mecanismos de defensa que poseen estas célu-
Fig. 1. Etapas de la degeneración de las células ganglionares en el glaucoma.
Fig. 2. Mecanismos implicados en la degeneración de las células ganglionares en el glaucoma.
Capítulo 11. Fármacos hipotensores oculares
las, destacamos los mecanismos inmunes (fig. 2). A continuación revisaremos algunas de las estrategias de neuroprotección con drogas utilizadas para enfermedades del SNC, incluyendo las que interfieren o potencian estos mecanismos, y que pudieran ser en el futuro ser utilizadas en el glaucoma.
1. FACTORES NEUROTRÓFICOS Si la muerte neuronal se produce por una deficiencia de factores neurotróficos, la administración exógena de estos factores podría ser neuroprotectora. Existe evidencia experimental de que la administración de varios factores neurotróficos, como BDNF (Brain Derived Growth Factor), VEGF (Vascular Endotelial Growth Factor), Neurotrophin 3 and 4/5, GDNF (Glial cell line Derived Neurotrophic Factor), FGF (Fibroblast Growth Factor), NGF (Nerve Growth Factor), CNTF (Ciliary Neurotrophic Growth Factor), PEDF (Pigment Epithelium Derived Factor), e IGF 1 (Insulin like Growth Factor-1) disminuyen la muerte neuronal en varios tipos de lesiones nerviosas. Además, algunos de estos fármacos realizan funciones de neuroprotección solamente en algunos tipos de lesión y/o en algunos grupos neuronales (6,7). La administración de varios factores neurotróficos, como FGF (8,9), NGF (10), BDNF (11,12), GDNF (13,14); CNTF (15,16,17), NT4/5 (12), IGF 1 (18), neurturin (19) y VEGF (20) disminuye la muerte de las CGR después de la sección del nervio óptico y en el glaucoma experimental. No se han realizado ensayos clínicos con factores neurotróficos en el glaucoma humano, posiblemente porque se ha demostrado que su efecto es temporal (21,22) y porque no atraviesan la barrera hemato-retiniana, por lo que deben ser aplicados in situ. Sin embargo, se ha realizado un ensayo clínico con FGF en el accidente cerebrovascular con resultados prometedores (7,23).
2. FACTORES DE CRECIMIENTO HEMATOPOYÉTICOS Los factores de crecimiento hematopoyéticos regulan la producción de células sanguíneas por la médula ósea y se ha demostrado que algunos
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de ellos son neuroprotectores, sobre todo, en la isquemia cerebral (23). Recientemente la biblioteca Cochrane ha realizado una revisión de los ensayos clínicos realizados con algunos de estos factores, como el factor de células madre (FCM), la eritropoyetina (EPO), el factor estimulante de colonias de granulocitos (FEC-G), el factor estimulante de colonias de granulocitosmacrófagos (FEC-GM), el factor estimulante de colonias de macrófagos (FEC-M, FEC-1) y la trombopoyetina (TPO) y sus análogos en el accidente cerebrovascular concluyendo que no existen evidencias en el momento actual de que el tratamiento con estas sustancias sea neuroprotector, aunque los resultados funcionales obtenidos con la eritropoyetina son prometedores, por lo que se deben realizar más ensayos para aclarar este punto (24). La eritropoyetina se produce en el cerebro en relación a la hipoxia y estimula la proliferación y diferenciación de las células madre neurales y la supervivencia neuronal (25). Se ha documentado que esta sustancia tiene también acción neuroprotectora sobre las CGR después de la sección del nervio óptico (26) y en el glaucoma experimental (27,28) por lo que podría tener un papel neuroprotector en el glaucoma humano, aunque todavía no ha sido investigado.
3. HORMONAS La administración de varias hormonas, como los estrógenos y la progesterona, puede tener efectos neuroprotectores en determinadas lesiones nerviosas. Se piensa que los estrógenos son neuroprotectores porque disminuyen los fenómenos inflamatorios (29), aunque también tienen otras acciones (30) y que la progesterona tiene varios mecanismos de acción (31). Por sus acciones neuroprotectoras, se piensa que los estrógenos podrían emplearse en el futuro en enfermedades asociadas a la edad, como la enfermedad de Alzheimer o el infarto cerebral (32). También se ha documentado que los estrógenos tienen un efecto neuroprotector después de la sección del nervio óptico en ratas (33) y en un modelo hereditario de glaucoma en ratones (34). Con respecto a la progesterona, en
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Farmacología ocular
el año 2002 comenzó un ensayo clínico con esta sustancia en traumatismos cerebrales y recientemente se han publicado los resultados de la fase II que son bastante prometedores (35), pero no se ha investigado su posible efecto en el glaucoma. Se ha documentado que la hormona liberadora de tirotrofina (TRH) también tiene una actividad neuroprotectora en varios modelos experimentales de trauma cerebral, por lo que se están desarrollando dipéptidos sintéticos similares a esta hormona para realizar ensayos clínicos en enfermedades neurodegenerativas tanto agudas como crónicas (31,36) que todavía no han sido investigados en el glaucoma.
4. ANTAGONISTAS DE LOS RECEPTORES DEL GLUTAMATO Existe evidencia experimental de que en las lesiones del SNC y, fundamentalmente en las isquémicas y traumáticas, se puede producir una liberación masiva de neurotransmisores neuronales excitatorios que serían tóxicos para las neuronas vecinas produciendo la degeneración secundaria de éstas y a este tipo de muerte neuronal se la conoce con el nombre de excitotoxicidad. Los aminoácidos excitatorios son fundamentalmente dos: el aspartato y el glutamato pero el glutamato es el principal aminoácido excitador del SNC, incluyendo la retina, donde es el neurotransmisor utilizado por fotorreceptores, células bipolares y ganglionares. Existen tres tipos de receptores para el glutamato: los NMDA, los AMPA y los del kainato y su estimulación, especialmente la del primero de ellos, sería la responsable de la excitotoxicidad, que en última instancia se debería a una entrada masiva de calcio por estos receptores de membrana (ver más adelante). Por ello, se ha propuesto el uso de antagonistas de estos receptores para realizar una neuroprotección en las enfermedades degenerativas neuronales. Se han realizado ya múltiples ensayos clínicos con estos antagonistas con resultados negativos en la isquemia cerebral (23,37). Sin embargo, un antagonista no competitivo de los receptores NMDA: la memantina ha mostrado un efecto be-
neficioso sobre la función cognitiva y el deterioro funcional de los pacientes con enfermedad de Alzheimer moderada o grave, por lo que actualmente se utiliza en el tratamiento de este tipo de pacientes (38). En modelos experimentales de glaucoma se ha documentado que varios antagonistas de los receptores del glutamato son neuroprotectores. Algunos de ellos, como la memantina, la dizocilpina y otros han mostrado propiedades neuroprotectoras en modelos experimentales de glaucoma (39-43). La memantina es un antagonista no competitivo de los receptores NMDA del gluatamato que además es bien tolerado. Actualmente se está realizando un ensayo clínico (fase III) con memantina en el glaucoma humano. Este estudio se realiza a doble ciego y ha incluido más de 1.800 pacientes de 100 centros en 4 continentes. Los resultados de la primera fase de este estudio ya se están analizando. El riluzol es una droga inhibidora de la liberación presináptica del glutamato que ha sido aprobada para el tratamiento de la esclerosis lateral amiotrófica porque aumenta la supervivencia de los pacientes (44), sin embargo, su mecanismo de acción es desconocido y no se ha documentado hasta el momento que tenga propiedades neuroprotectoras (45).
5. INHIBIDORES DE LA ACETILCOLINESTERASA Algunas enfermedades del SNC como la enfermedad de Alzheimer cursan con muerte de neuronas colinérgicas y de los receptores nicotínicos de la acetilcolina, receptores que se sabe están implicados en funciones centrales que están alteradas en esta enfermedad, como la memoria, la atención y el control voluntario del movimiento. Se ha documentado que los fármacos inhibidores de la colinesterasa, como la galantamina, el donepezil y la rivastigmina han mostrado efectos beneficiosos en pacientes con enfermedad de Alzheimer inicial y moderada y deterioro cognitivo vascular (46-48). La galantamina es un inhibidor reversible competitivo de la acetilcolinesterasa y un modulador del receptor nicotínico y ha mostrado también un efecto neu-
Capítulo 11. Fármacos hipotensores oculares
roprotector en un modelo de glaucoma y tras la sección del nervio óptico en ratas (49). Sin embargo, todavía no se ha estudiado el papel de esta sustancia en el glaucoma humano.
6. ANTAGONISTAS DE LOS CANALES DEL CALCIO El calcio es un ión que se encuentra a mayor concentración en el espacio extracelular que en el intracelular, por lo que tiende a entrar en las células, de lo que éstas se defienden con medios de transporte activos que lo devuelven al espacio extracelular. En condiciones patológicas y, sobre todo, en la isquemia y en las lesiones axonales, puede entrar calcio dentro de la célula que pone en marcha varios mecanismos lesivos para la célula, como son: activación de proteín-quinasas, fosfolipasas A2, sintetasa del óxido nítrico, proteasas, generación de radicales libres, daño mitocondrial, inhibición de la síntesis de proteínas, etc., que pueden provocar la muerte neuronal. El calcio puede entrar a la neurona por soluciones de continuidad en su membrana plasmática o por canales iónicos, que son de dos tipos: voltaje- o ligando- dependientes. Dentro de los ligando-dependientes, los más importantes para la neuroprotección serían los NMDA, que hemos visto anteriormente. Los voltaje-dependientes se encuentran en muchas células del organismo, pero hay tipos que sólo se encuentran en las neuronas. Los fármacos antagonistas de los canales del calcio voltaje-dependientes, también conocidos como bloqueantes de los canales del calcio, tienen muchas acciones dependiendo del tipo de canales en los que actúan selectivamente pero, a nivel del SNC, sus efectos neuroprotectores se podrían deber, bien a que producen vasodilatación o bien a su acción directa sobre los canales neuronales, modulando así funciones neuronales, como la liberación de diversos neurotransmisores inhibidores y excitadores, entre los que se encuentra el glutamato. Se ha documentado un cierto efecto beneficioso de uno de estos fármacos: el nimodipino en las demencias de la enfermedad de Alzheimer y la producida por infartos múltiples (50).
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Se ha documentado también que los bloqueantes de los canales del calcio aumentan la supervivencia de las CGR después de la sección del nervio óptico (51,52) y después de la isquemia y la administración de glutamato (53). Como hemos visto antes, los bloqueantes de los canales del calcio tienen una acción vasodilatadora, por lo que podrían mejorar el glaucoma normotensional (GNT), en el que se sabe que existe un componente de vasoespasmo. En este contexto, se ha documentado que en el GNT, estos fármacos: a) mejoran la visión del color/contraste y el flujo coroideo (54); b) mejoran la visión del color y el campo visual (55,56); y c) aumentan el flujo ocular y su velocidad (57). Además, se ha documentado también que estos fármacos impiden la progresión de los defectos campimétricos, tanto en el GNT como en el glaucoma primario de ángulo abierto (58,59). Sin embargo, no existe actualmente un acuerdo sobre si estos fármacos son beneficiosos en el glaucoma y, además, hay que tener en cuenta que estos fármacos tienen otras muchas acciones sistémicas, por lo que deben ser administrados bajo estricto control médico.
7. AGENTES ANTIOXIDANTES La muerte neuronal puede deberse a la formación de radicales libres. Los radicales libres son moléculas con uno o más electrones no pareados que son producidos constantemente en el metabolismo celular normal, pero se neutralizan mediante enzimas antioxidantes (superóxido dismutasa, catalasa, glutatión peroxidasa, etc.) y otros compuestos no enzimáticos que neutralizan los radicales libres (glutatión, tocoferol, ascorbato, beta-caroteno, etc.). Se ha demostrado que tras traumatismos o infartos cerebrales y también cuando aumenta la concentración de calcio intracelular en las neuronas aumenta la producción de radicales libres. Los radicales libres inician una serie de hechos que son lesivos para la neurona, entre los que destacaremos una lipolisis, un aumento de la liberación de glutamato, un aumento del ácido láctico y un aumento de óxido nítrico. Este último tiene de por sí efectos neurotóxicos.
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Farmacología ocular
Todos estos hechos pueden llevar a la muerte neuronal. Existen fármacos que tienen actividad antioxidante. De entre ellos, podemos destacar el ácido ascórbico, el alfa-tocoferol, la metilprednisolona y los esteroides 21-aminosteroides (lazaroides), la dimetiltiourea, el alopurinol, la selegilina, el selenio, la metionina, la acetil-cisteína, la melatonina, los flavonoides, el carvedilol y la nitrona NXY-059. Algunas de estas sustancias ya se han administrado tras trauma o infarto cerebral pero o no se ha documentado que mejoren el pronóstico o están en fase III de investigación clínica (23). Los agentes oxidantes podrían ser causantes de la muerte de las CGR en el glaucoma ya que se ha documentado que existe un aumento de la oxidación en el glaucoma experimental (60) y que la disminución de las especies de oxígeno reactivo o la modificación del equilibrio redox hacia la reducción disminuye la muerte de CGR después de la disociación en cultivo (61) y del aplastamiento del nervio óptico (62). Además se ha documentado que un 21-aminosteroide protege a las células ganglionares de la rata en cultivo de la hipoxia e hipoglucemia (63). Por otra parte, se piensa que los agentes oxidantes podrían tener un papel causal en el glaucoma primario de ángulo abierto actuando a nivel de la malla trabecular (64) y se ha documentado que mutaciones de la optineurina que se encuentran en algunas formas de glaucoma tienen un efecto letal sobre una línea celular de CGR en cultivo y que esta muerte puede ser evitada mediante la administración de sustancias antioxidantes (65). El óxido nítrico es un radical libre que puede tener tanto efectos neuroprotectores como neurotóxicos, ya que tiene efectos neuroprotectores sobre neuronas sanas, pero efectos neurotóxicos tras la isquemia neuronal. Se ha propuesto que en el glaucoma el daño axonal puede ser producido por el óxido nítrico, ya que algunos autores han observado un aumento de la isoforma 2 de la óxido nítrico sintetasa en la retina y el nervio óptico de pacientes con glaucoma y en un modelo experimental de glaucoma en ratas (66,67) y que la administración de aminoguanidina (un inhibidor de esta) protege a las CGR de la degeneración en este modelo experimental
de glaucoma (66). Sin embargo, otros autores no han podido confirmar estos resultados (68), aunque ya se han documentado diferencias de flujo ocular entre pacientes normales y con glaucoma tras la administración sistémica de un inhibidor de la oxido nítrico sintetasa (69). La citicolina, un intermediario de la síntesis de los fosfolípidos estructurales de la membrana plasmática y, en especial, de la fosfatidilcolina, tiene varias acciones que se consideran beneficiosas sobre el SNC, como el aumento de la síntesis de fosfolípidos estructurales de la membrana plasmática, del metabolismo cerebral y de los niveles de norepinefrina y dopamina (70). Esta droga presumiblemente también reduce la formación de radicales libres y ha demostrado efectos beneficiosos en infarto cerebral (23) y en los déficits cognitivos asociados a transtornos cerebrales crónicos en ancianos (71). La citicolina es una droga muy bien tolerada y atraviesa la barrera hematoencefálica, por lo que podría tener un gran futuro como terapia neuroprotectora. Es posible que esta sustancia pueda actuar como neuroprotectora en el glaucoma, ya que se ha documentado que atenúa la toxicidad del ácido kaínico sobre la retina de la rata (72), que protege de la muerte a las CGR del ratón en cultivo (73) y que mejora el electroretinograma y los potenciales evocados visuales (74) y el campo visual (75) de los pacientes con glaucoma. El coenzima Q10 o ubiquinona es una sustancia antioxidante que se encuentra normalmente en la membrana mitocondrial y que, administrada exógenamente, es bien tolerada y podría tener efectos beneficiosos en determinadas enfermedades como la insuficiencia cardíaca y las enfermedades neurológicas (76). Aunque nunca se ha relacionado este coenzima con el glaucoma, recientemente se ha publicado un estudio en el que se documentaba que la aplicación tópica de esta sustancia tenía un efecto neuroprotector de las CGR de la rata en un modelo de apoptosis inducida experimentalmente (77).
8. INMUNOMODULADORES Se ha documentado que la inmunidad puede tener tanto efectos deletéreos sobre el SNC como propiedades neuroprotectoras. Así,
Capítulo 11. Fármacos hipotensores oculares
se acepta que la autoinmunidad puede ser desencadenante de enfermedades nerviosas como la esclerosis múltiple pero, por otra parte, se ha documentado que la inmunidad y, en especial, que la activación del complemento (78), de la microglía (79) y de los linfocitos T (80) puede tener acciones neuroprotectoras en modelos experimentales animales de varias enfermedades del sistema nervioso, como la enfermedad de Parkinson o la esclerosis lateral amiotrófica. Además, se ha documentado que un modulador inmune, el Cop-1, polipéptido que tiene una reactividad cruzada con la proteína básica de la mielina pero que no produce encefalitis, disminuye la muerte de CGR mediada por glutamato y también tras el aplastamiento del nervio óptico y en modelos experimentales de glaucoma en ratas (80-82), aunque no después de la sección del nervio óptico en el mismo animal (83).
9. OTROS TRATAMIENTOS Estamos asistiendo en el momento actual a un florecimiento de la investigación sobre neuroprotección a nivel celular y experimental, pero todavía no existe evidencia clínica de neuroprotección en el glaucoma. De todas formas, es posible que lleve años encontrar fármacos neuroprotectores para el glaucoma, como ha ocurrido en otras enfermedades neurológicas, en las que, aunque existían evidencias muy importantes provenientes de estudios animales, se ha tardado mucho en demostrar una eficacia clínica. Se sigue investigando la fisiopatología de la muerte neuronal para aclarar los mecanismos moleculares de ésta y poder actuar sobre ellos. Además de los mencionados anteriormente, se sabe en la actualidad que en la muerte neuronal se produce la activación de mecanismos de señalización intracelular, como las quinasas dependientes del calcio/calmodulina (CaMKs), las proteín-quinasas activadas por mitógenos (MAPKs), las proteasas (metaloproteinasas, calpaína, etc.), moléculas relacionadas con la inflamación (citoquinas, moléculas de adhesión), moléculas implicadas en las vías de muerte celular (caspasas, proteínas de la familia bcl-2, etc.). Es posible que en el
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futuro se puedan desarrollar otros fármacos que modifiquen la muerte neuronal actuando sobre estas vías (84).
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Capítulo 11. Fármacos hipotensores oculares
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4. COMBINACIONES Y ASOCIACIONES 4.1. Utilidad de la terapia combinada en el glaucoma J. García Feijoó, J. M. Martínez de la Casa, J. García Sánchez
En el momento actual el tratamiento del glaucoma se basa en disminuir la presión intraocular hasta un nivel en el que se detenga o enlentezca considerablemente la progresión de la enfermedad frenando la muerte de las células ganglionares de la retina. Además se ha demostrado que mantener una presión estable y baja permite preservar mejor la función visual (1-3). Por ello, aunque en general la terapia médica antiglaucomatosa debe comenzar con una monoterapia (4), en algunos casos es necesario utilizar asociaciones de fármacos para conseguir el nivel de presión deseado. No es el objeto de la presente ponencia analizar las otras posibilidades terapéuticas, por ello se analizan únicamente las opciones médicas disponibles para conseguir el resultado terapéutico deseado. Dentro de un esquema de tratamiento médico del glaucoma razonable se contemplan dos opciones, sustituir o asociar (empleando dos o más fármacos de diferentes grupo o bien combinaciones fijas) (apartados 4.2 y 4.3). De este modo, si el tratamiento con una monoterapia no es eficaz (no consigue su efecto hipotensor teórico) el primer paso debe ser sustituir el fármaco por otro de otro grupo terapéutico. Si por el contrario la monoterapia es eficaz pero el descenso de la presión se juzga insuficiente para prevenir la progresión de la enfermedad se pueden asociar o combinar otras drogas (siempre pertenecientes a otros grupos terapéuticos). Dentro de este esquema de decisión es muy importante valorar no sólo la PIO sino otros muchos factores (eficacia, mecanismo de acción, seguridad, tolerabilidad, cumplimiento, calidad de vida, coste...). Es un hecho que un número significativo de los pacientes glaucomatosos precisan una asociación para conseguir el efecto hipotensor deseado (alrededor del 50%) (5,6). Pero incluso en pacientes con hipertensión ocular estudiados en el OHTS (Ocular Hypertension Treatment Study), en los que el nivel de presión aceptable
podría ser mayor, se observó que en la visita de los 5 años el 39,7% de los pacientes tratados empleaban dos o más medicaciones (7). Pero, ¿qué tratamiento asociar y cómo?, la aparición en los últimos años de nuevos fármacos (principios activos, vehículos), algunos de ellos con gran capacidad hipotensora y reducida posología, hace que hayan aumentado mucho las posibilidades de asociación de fármacos. Además la terapia combinada se ha beneficiado por la comercialización de combinaciones fijas que permiten simplificar la posología manteniendo la eficacia hipotensora de la administración concomitante. De este modo se encuentran disponibles múltiples opciones para asociar fármacos, lo que puede ocasionar una cierta confusión, por ello es fundamental conocer las asociaciones más razonables y sus limitaciones. En todo caso se debe tener en cuenta que no es posible ni razonable asociar sucesivamente fármacos antiglaucomatosos, ya que la multiterapia tiene problemas. Entre ellos la dificultad del cumplimiento adecuado por el paciente y problemas en la superficie ocular, pero además el efecto hipotensor adicional de la adición de múltiples fármacos en limitada. Así siguiendo el esquema de tratamiento mencionado previamente, se puede considerar un tratamiento máximo razonable para uso crónico dos fármacos asociados o una combinación fija y otro fármaco, con una posología de hasta cuatro gotas al día. Los principios de la asociación, las opciones disponibles y las respuestas a las preguntas iniciales se intentan responder en los capítulos siguientes. Por tanto en este momento la terapia combinada es un aspecto importante del tratamiento médico del glaucoma, por ello se ha dedicado una parte de esta sección al análisis de las opciones disponibles así como de las nuevas combinaciones fijas. Esperamos que esta información sea útil y facilite la asociación de los fármacos antiglaucomatosos.
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Farmacología ocular
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4.2. Asociación de fármacos antiglaucomatosos. Posibilidades, sinergismos y antagonismos A. Castillo Gómez
INTRODUCCIÓN Los fármacos que se utilizan en el tratamiento del glaucoma reducen de forma primaria la presión intraocular (PIO) y en muchas ocasiones es preciso emplear combinaciones de fármacos para lograr el objetivo terapéutico. Para combinar adecuadamente los diferentes fármacos antiglaucomatosos es necesario conocer sus mecanismos de acción que se han explicado con detalle en los capítulos precedentes. La PIO esta determinada por la relación entre la producción de humor acuoso y el flujo de salida, la resistencia al flujo de salida y la presión venosa epiescleral (1). En un estado normal la producción de humor acuoso es igual a la salida de humor acuoso y la presión intraocular esta equilibrada. Si se desea reducir la PIO existen dos mecanismos teóricos de acción: disminuir la producción de humor acuoso, aumentar su salida o combinar las dos. Existen dos vías de salida de humor acuoso definidas anatómicamente como trabecular y uveoescleral. Alternativamente también se puede
definir el flujo de salida desde un punto de vista fisiológico como presión-dependiente o presiónindependiente. Tradicionalmente se ha definido el flujo presión-dependiente como trabecular y el flujo presión independiente como uveoescleral. Sin embargo, esto no es del todo cierto ya que el flujo uveoescleral puede desarrollar también un pequeño componente de flujo de salida presióndependiente (2). Se estima teóricamente que en relación al flujo de salida, el flujo uveoescleral supone en condiciones fisiológicas el 30% y el trabecular el 70% (1). El mecanismo hipotensor que poseen los diferentes fármacos antiglaucomatosos se resume en la figura 1. Cuando se asocian fármacos para el tratamiento del glaucoma, y esto es válido para cualquier enfermedad de nuestro organismo, se debe considerar que dichos fármacos sean sinérgicos y que el objetivo terapéutico se potencie sin aumentar los efectos secundarios. Por tanto, cuando asociamos dos o más fármacos tendremos que valorar la eficacia, tolerabilidad, seguridad y coste. Desde el punto de vista farmacológico lo ideal es que los fármacos que van a asociarse
Capítulo 11. Fármacos hipotensores oculares
tengan diferentes mecanismos de acción para que teóricamente no compitan entre ellos y no disminuya su eficacia. Así, por ejemplo, se podría asociar una prostaglandina (PG) que actúa aumentando el flujo uveoescleral con un betabloqueante (BB) que actúa disminuyendo la secreción de humor acuoso (fig. 1). Desde el punto de vista farmacodinámico se ha demostrado con estudios fluorofotométricos que parece más conveniente emplear fármacos que aumenten el flujo de salida de humor acuoso por cualquiera de las dos vías (trabecular y uveoescleral), ya que reducen la PIO más rápidamente y de una forma mucho más estable (menos picos tensionales) que aquellos que actúan reduciendo la producción de humor acuoso (3). No obstante, en la práctica clínica el comportamiento es diferente. Existen fármacos que reducen la PIO mediante el mismo mecanismo de acción y que cuando son empleados conjuntamente producen un efecto aditivo, como por ejemplo los BB y los inhibidores de anhidras carbónica (IAC). Esto se justifica porque dichos fármacos pese a que actúan por el mismo mecanismo de acción activan diferentes receptores y la vía farmacológica por la que actúan es totalmente diferente.
259
Fig. 1. Mecanismo de acción de los diferentes fármacos antiglaucomatosos tópicos.
Asimismo, fármacos con teóricos efectos antagónicos pueden también obtener un efecto aditivo. Es el caso de los parasimpaticomiméticos, que aumentan el flujo de salida trabecular por contracción ciliar y las PGs que aumentan el flujo uveoescleral. Al existir una contracción del músculo ciliar debería ser más difícil la salida uveoescleral, sin embargo, se han observado reducciones adicionales de hasta 6 mmHg cuando a pacientes tratados con pilocarpina se les asocia latanoprost (4).
Tabla 1. Eficacia hipotensora de los diferentes tipos de fármacos (Modificado de Van der Valk et al) (5) Grupo de fármacos
Porcentaje de reducción sobre PIO basal
Rango de disminución de PIO sobre basal (mm Hg)
Disminución de PIO media sobre basal
20%
4,1-6,3
5,2
Betaxolol pico
23%
5,3-6,6
6
Timolol basal
26%
6,5-7,4
6,9
Timolol pico
27%
6,3-7,5
6,9
Bimatoprost basal
28%
6,1-6,8
6,5
Bimatoprost pico
33%
7,8-9
8,4
Latanoprost basal
28%
6,1-7,6
6,8
Latanoprost pico
31%
7,4-8,3
7,9
Travoprost basal
29%
5,7-8,2
7
Fármacos
Betabloqueantes Betaxolol basal
Análogos de Prostaglandinas
Travoprost pico
31%
7,7-8,7
8,2
Alfa-2adrenérgicos
Brimonidina basal
18%
3,8-5,2
4,5
Brimonidina pico
25%
5,4-6,7
6,1
Inhibidores de anhidrasa carbónica tópicos
Brinzolamida basal
17%
3,9-5,1
4,5
Brinzolamida pico
17%
3,8-5,0
4,4
Dorzolamida basal
17%
4-5
4,5
Dorzolamida pico
22%
5,2-6,5
5,9
260
Farmacología ocular
primera línea. En la tabla 1 se incluye un reciente meta análisis donde se refleja la eficacia de las drogas hipotensoras (5).
TIPOS DE ASOCIACIONES A continuación se analizarán los diferentes tipos de asociaciones. No se incluyen los parasimpaticomiméticos ya que su empleo es muy reducido. En la figura 2 se muestra un esquema de las posibles asociaciones
Fig. 2.
ASOCIACIÓN BETABLOQUEANTEPROSTAGLANDINA
Uno de los aspectos que más se debe valorar a la hora de asociar es la eficacia hipotensora que puede alcanzar dicha asociación. Debemos conocer perfectamente cual es la eficacia que poseen los fármacos que vamos a emplear. Hasta 1998 sólo se consideraban los BB como fármacos de primera línea, sin embargo, con la aparición de las PGs, las diferentes agencias del medicamento (EMEA y FDA) han incluido a este grupo dentro de la denominación de «fármaco de primera línea» debido a su alta eficacia y escasos efectos secundarios. Cuando se asocian dos fármacos para el tratamiento de glaucoma se debería incluir al menos un fármaco de
La asociación entre PGs y BB ha sido ampliamente empleada y estudiada en numerosas publicaciones. El BB que más se ha analizado ha sido el timolol y se ha asociado tanto con latanoprost (6-9), travoprost (10-12) y bimatoprost (13). Los mecanismos de acción de estos dos grupos de fármacos son complementarios actuando en la reducción de producción de humor acuoso (BB) y aumentando el flujo de salida presión independiente (PGs) (fig. 1). La eficacia de cada compuesto por separado es muy alta (tabla 2). Asi-
Tabla 2. Resumen de asociación betabloqueantes y prostaglandinas
Ensayo Clínico
Numero PIO basal de (mm Hg) pacientes (timolol)
Porcentaje Rango de Media de medio de porcentaje medio Rango de disminución disminución disminución de disminución de PIO de PIO sobre de PIO sobre de PIO sobre basal basal basal sobre basal (mm Hg) % %
Latanoprost + Timolol Bron y col. (6)
19
23,2(4,1)*
5,7
4-7,4
24,6
17,4-31,8
Bucci y col (7)
49
21,4(2,8)*
6
5,2-6,8
26,9
21,1-32,7
Diestelhorst y col. (8)
121
23,3 (2,8)*
5,6
3,7-7,8
24
18,9-30,6
Hughes y col (11)
158
23-25,3 **
8,9
8,4-9,4
34,5%
32-37%
Schumann y col (12)
201
22,9-25**
7,8
7,5-8,2
31%
29-33%
Reis y col (10)
20
19 (4,1)
3,9 (1,8)
1-7
20,2%
5,5-36,9
223
23,7-26,2***
9
8,3-9,7
36%
30-38%
Timolol + Travoprost
Timolol + Bimatoprost Hommer y col (13)
(*) En los trabajos de asociación Tim+ LT todos los pacientes en PIO basal estaban tratados con timolol. (**) En los trabajos Tim + Trav los pacientes no estaban medicados en PIO basal. (***) En el estudio Tim + Bim los pacientes no estaban medicados en PIO basal.
Capítulo 11. Fármacos hipotensores oculares
mismo, la dosificación de la asociación es adecuada ya que se instila una gota por la mañana (BB) y dos gotas por la noche (BB y PG). Incluso debido al poco efecto de los BB por la noche podría instilarse tan sólo la gota matutina de BB en pacientes poco cumplidores. En cuanto a la eficacia hipotensora se estima que el efecto aditivo de instilar latanoprost a un paciente tratado de base con timolol es una reducción adicional media del 24 a 26,9% con un descenso medio de 5,7 a 6 mmHg (tabla 2). Si la adición se realiza al revés (añadir timolol a un paciente tratado con latanoprost) la reducción alcanza un rango de un 13 a 28% (2,4-5,5 mmHg). Si analizamos el uso concomitante de travoprost y timolol observamos un efecto de reducción de alrededor del 30-35% (7 a 9 mmHg) en pacientes que no están tratados basalmente con ningún fármaco (tabla 2) (10-12). Al analizar el efecto aditivo de bimatoprost y timolol se observa un efecto similar (13). Los posibles efectos tóxicos incluyen los sistémicos de BB y locales de PGs (hiperemia, crecimiento de pestañas, pigmentación iridiana…) además de la toxicidad por cloruro benzalkonio (BAK) de ambos productos (timolol 0,01 mg/ml, bimatoprost 0,005mg/ml y latanoprost 0,2 mg/ml) (14). La hiperemia oscila entre un 20-30% según los diferentes trabajos (8,11,12). La asociación de BB y PG existe también en combinación fija en los tres tipos de PGs. La eficacia de la combinación fija es muy similar a la asociación (no hay diferencias estadísticamente significativas) y será analizada en la sección 4.3.1 de este capítulo (11-13,15,16).
ASOCIACIÓN BETABLOQUEANTEINHIBIDOR DE ANHIDRASA CARBÓNICA La asociación entre BB e IAC tópicos ha sido muy estudiada y empleada ya que se disponen IAC tópicos comercializados en todo el mundo desde hace varios años (dorzolamida 1993 y brinzolamida 1995). Al igual que con las PGs se dispone de esta asociación en combinación fija (Trusopt, MSD). La asociación de BB e IAC actúa exclusivamente reduciendo la producción de humor acuoso con dos mecanismos moleculares diferentes sin actuar sobre el flujo de salida. La asociación
261
dorzolamida (Dorz) y timolol produce un descenso medio adicional de 3,8 a 4,9 mmHg (16,7% a 20,2%) (17-20). Strohmaier (17) observó que la asociación era más eficaz si se empleaba la dorzolamida tres veces al día. Sin embargo, con el objetivo de reducir los posibles efectos secundarios y mejorar la comodidad se recomienda emplear la dorzolamida dos veces al día. La asociación brinzolamida (Brinz) y timolol produce un descenso medio de 3,6-5,3 mmHg (14,2-21,9%) que es similar a la producida por dorzolamida y timolol. Por tanto, no existen diferencias estadísticamente significativas en cuanto a la eficacia comparando ambas asociaciones (19,21). Sin embargo la aparición de efectos secundarios parece algo menor en la asociación Tim+Brinz que Tim+Dorz ya que se observa menor grado de sensación de irritación local: 32 a 60% en el grupo de dorzolamida versus 14,720% en el grupo de brinzolamida (19,21). En cuanto a la eficacia de la asociación dorzolamida y timolol en combinación fija y asociada no se observan diferencias. En un meta análisis realizado recientemente se observa que la reducción de PIO en el pico en uso concomitante fue del 20,2% y de combinación fija del 20,1% mientras que en el valle fue del 16,7% y de 15,2% respectivamente (9).
ASOCIACIÓN INHIBIDOR DE ANHIDRASA CARBÓNICA-PROSTAGLANDINA La asociación entre IAC y PGs es sinérgica en cuanto al mecanismo de acción ya que estos fármacos actúan a diversos niveles (reducción de producción de humor acuoso y aumento de flujo uveoescleral respectivamente) (fig. 1). Los primeros estudios de asociación de PGs con IAC se realizaron con acetazolamida por vía oral observando una reducción del 14% cuando al paciente con dicho fármaco se le instilaba adicionalmente latanoprost (22). La asociación entre dorzolamida y latanoprost ha sido estudiada en diferentes publicaciones (23-25). Aunque la metodología no es la misma, la reducción adicional que alcanza la dorzolamida al añadir latanoprost oscila entre un 2,2-3,9 mmHg (12%19,7%). En otro trabajo en el que se asocia lata-
262
Farmacología ocular
noprost y brinzolamida se reporta una reducción adicional de 4,6 mmHg (20%). Los efectos secundarios de esta asociación son escasos y fundamentalmente son hiperemia y picor ocular. En un estudio realizado en el Hospital Clínico San Carlos la asociación travoprost y brinzolamida redujo la PIO respecto al valor basal sin tratamiento en 6,9 mmHg (29,1%) e incluso fue superior a la combinación fija LT+Tim que obtuvo una reducción de 6,1 mmHg (25,8%) (26). Aunque se ha intentado sintetizar la asociación PG e IAC en una combinación fija, parece farmacológicamente difícil obtener.
ASOCIACION BETABLOQUEANTE-ALFA-2AGONISTA La asociación brimonidina (Brim) y timolol está muy difundida y existe un preparado farmacológico con la combinación fija (Combigan®, Allergan). Su asociación desde el punto de vista farmacológico es compatible, reduciendo fundamentalmente la producción de humor acuoso Sin embargo, en la brimonidina existe un porcentaje de actuación en la que aumenta el flujo de salida por vía uveoescleral que se acentúa al emplearse la el fármaco de forma crónica (27). Cuando se emplea brimonidina en un paciente tratado con betabloqueante se puede alcanzar una reducción adicional de 27,6% en el máximo pico de acción de brimonidina (2 h tras la instilación) (28). La asociación brimonidina y timolol puede producir un descenso de 4,6 mmHg (basal) a 5 mmHg (pico) en pacientes con glaucoma o hipertensos oculares (29). La eficacia de la asociación no es inferior a la combinación fija (29). Cuando se compara directamente la eficacia de brimonidina vs. latanoprost en pacientes ya tratados con timolol se observa una reducción estadísticamente significativa a favor de latanoprost (14,3 vs. un 9%) (30). Uno de los aspectos que hay que considerar en la asociación Tim + Brim es que los dos fármacos coinciden en tiempo (dos horas) en el pico de acción con probable descenso del efecto durante la toma basal (trough) Los efectos secundarios de esta asociación son los mismos que la de los componentes por separado y similar a la de la combinación fija (2,5% de hiperemia).
ASOCIACIÓN PROSTAGLANDINA-ALFA-2 AGONISTA La asociación entre prostaglandina y alfa-2 agonista actúa con diferentes mecanismos de acción. La PG actúa a nivel de flujo de salida uveoescleral y la brimonidina actúa fundamentalmente reduciendo la producción del humor acuoso. Se ha postulado que el aumento de flujo uveoescleral de la brimonidina podría deberse a una activación por parte de la brimonidina de producción endógena de PGs, sin embargo esto no ha sido totalmente demostrado. En la literatura científica se ha observado una reducción adicional cuando se emplean estos dos grupos de fármacos. Ahmed, en un estudio comparativo de LT y brimonidina vs. combinación fija timolol/dorzolamida, encontró una reducción de un 34,7% vs. un 25,3% (31). Netland comparó las asociaciones entre bimatoprost + Brim vs. Timolol + Lat y encontró descensos superiores en el primer grupo (8,5-9 mmHg) frente al segundo grupo (7,5-7,7 mmHg) (32). Stewart comparó Lat + Timolol en combinación fija frente a Lat + Brim encontrando descensos de 8,2 mmHg y 8,8 mmHg respectivamente (33). Según un estudio realizado por Konstas la eficacia en el descenso adicional que posee la brimonidina cuando se añade al latanoprost es similar a la que produce la dorzolamida (2,2 mmHg en ambos grupos) (25). El problema de esta asociación es su tolerancia local. Los trabajos previamente descritos han sido realizados con brimonidina 0,15% purite (Alphagan P®) que no está comercializada en España y los efectos secundarios de intolerancia son reducidos en el grupo de brimonidina. Sin embargo, en España la brimonidina que está disponible es al 0,2% sin conservante purite. La hiperemia que puede inducir la brimonidina 0,2% alcanza en ocasiones el 30% y como las PGs pueden producir hiperemia en 3-40%, la tolerancia local de esta asociación es reducida. Esta mayor probabilidad de intolerancia se debe tanto a los principios activos de cada fármaco como a sus conservantes (BAK) (14). Por tanto, la asociación PG y brimonidina es eficaz en la reducción de PIO y similar a la de PG + BB y a la PG + IAC (28,33). Sin embargo, con la presentación del fármaco disponible en
Capítulo 11. Fármacos hipotensores oculares
263
España esta asociación puede producir intolerancia local en forma de hiperemia lo que hace aconsejable su uso por períodos de tiempo reducidos o en regímenes de tratamiento médico máximo.
Por tanto, esta asociación no presenta una eficacia inferior a otras y se debe emplear cuando hay intolerancia al resto de medicaciones o bien en tratamientos médicos máximos durante períodos cortos de tiempo.
ASOCIACIÓN INHIBIDOR DE ANHIDRASA CARBÓNICA Y ALFA-2 AGONISTA
ASOCIACIÓN DE FÁRMACOS DEL MISMO GRUPO
La asociación entre IAC tópico (dorzolamida o brinzolamida) y alfa-2 agonista no se emplea frecuentemente ya que estos fármacos poseen una eficacia hipotensora menor que los BB o las PGs (tabla 1). Desde el punto de vista farmacológico esta asociación actúa fundamentalmente reduciendo la producción de humor acuoso (fig. 1) y en menor medida facilitando la salida de humor acuoso. La adición de dorzolamida a brimonidina puede producir una reducción suplementaria de 5,6±1,9 mmHg aunque el mismo trabajo encontró una reducción de la presión significativamente mayor con la adición de dorzolamida a timolol (6,8±1,7 mmHg) (34). En cuanto a la reducción de la producción de humor acuoso medida por fluorofotometría, la asociación Dorz+Brim produce una reducción del 37% que es inferior a la de Dorz+Tim (55%) (35).
La asociación de fármacos de un mismo grupo no es aconsejable, así como tampoco es adecuado sustituir un fármaco por otro del mismo grupo. En nuestra práctica hemos encontrado ocasionalmente casos de asociación de dorzolamida con acetazolamida. Esta asociación no posee ningún efecto hipotensor añadido y sólo puede generar mayores efectos secundarios (36). En el grupo de las prostaglandinas la única asociación compatible farmacológica y clínicamente es la de unoprostone con el resto de PGs (latanoprost, bimatoprost y travoprost) con numeroso trabajos en la literatura que demuestran un descenso adicional cuando se asocian las PGs con el unoprostone (37), Ello es debido a que el unoprostone posee una estructura molecular/docosanoide), un receptor farmacológico y
Tabla 3. Resumen de asociación betabloqueantes e inhibidores de anhidrasa carbónica tópicos
Ensayo clínico
Tiempo tras instilación
PIO basal (mm Hg) (timolol)
Porcentaje Rango de Media de medio de porcentaje medio Rango de disminución disminución disminución de disminución de PIO de PIO de PIO sobre de PIO sobre basal basal sobre basal sobre basal (mm Hg) % %
Dorzolamida + Timolol Strohmaier (17) Hutzelmann (18) Michaud (19) Emmerich (20)
Pico
26,1(3,8)* 25,3 (3,2)* 25,8 (2,2)* 22,0 (2,5)*
4,1
3,8-4,4
16,7
14,2-19,2
Strohmaier (17) Hutzelmann (18) Michaud (19) Emmerich (20)
Basal
25,0(3,7)* 24,5 (3,2)* 24,1 (1,9)* 22,3 (2,2)*
4,9
4,5-5,3
20,2
19,2-21,2
23 (2,5)*
3,8
2,6-5
17,8
13,5-22,1
24,95 (2,0)*
4,45
3,6-5,3
18,05%
14,2-21,9%
Hommer y col (13) Curva diurna Brinzolamida + Timolol Michaud (19)
Pico y basal
(*) Los pacientes estaban tratados con timolol en la PIO basal.
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Farmacología ocular
un mecanismo de acción completamente diferente al resto de PGs. Según ese mismo razonamiento el bimatoprost cuya grupo farmacológico es una prostamida y se postula que posee un receptor prostamídico no caracterizado (38) podría combinarse con las otras dos PGs (latanoprost y travoprost). Sin embargo, parece que el receptor final sobre el que actúa el bimatoprost y que consigue la reducción de PIO es el mismo que el de las otras dos PGs (receptor FP) (39). Se ha demostrado en varios estudios en ratones a los que se bloquea selectivamente el receptor FP la acción hipotensora del bimatoprost es nula. Por tanto, no se debe asociar el bimatoprost con el resto de PGs ya que el receptor donde actúa es el mismo y no produciría ningún efecto hipotensor adicional como así se ha observado clínicamente (40).
¿HASTA CUÁNDO ASOCIAR? CONCEPTO DE TERAPIA MÉDICA MÁXIMA TOLERADA VS TERAPIA MÉDICA ÓPTIMA Con la aparición de nuevos fármacos, el oftalmólogo puede tener la tendencia de ir asociando diferentes fármacos para obtener una PIO adecuada para su paciente. Este riesgo es mucho mayor hoy en día con la aparición de combinaciones fijas ya que se puede caer en la tentación de considerar «una combinación fija como un solo colirio» y la cantidad de instilaciones se reduce. Sin embargo, esta situación tiene un límite y es el concepto de terapia médica máxima tolerada (TMMT). La TMMT se define como la «situación en la que ya no tiene sentido añadir más fármacos» (41). El ir asociando fármacos lógicamente conlleva riesgos claros: aumenta la toxicidad del tratamiento, aumenta el coste y dificulta el cumplimiento del tratamiento. La toxicidad que se induce por la medicación tópica sobre la superficie ocular está ampliamente estudiada y no sólo es debido a los principios activos sino a los conservantes que llevan los colirios (14). El sobretratamiento conlleva otro riesgo, si se añaden fármacos sucesivamente, alguno de ellos puede ir perdiendo eficacia por lo que muchas veces es difícil saber cuál es el fármaco que deja de actuar. Además esta conducta terapéutica de polimedicación puede te-
ner como consecuencia el retraso innecesario del tratamiento quirúrgico y la reducción de la eficacia de dicho tratamiento. Por tanto, en vez de emplear la TMMT es más adecuado intentar emplear en nuestros pacientes el concepto de terapia médica óptima (TMO), donde el oftalmólogo emplea la «mínima cantidad de medicación para obtener el objetivo deseado y con los menores efectos adversos» (42). La mayoría de autores admiten que la TMO debiera ser dos fármacos asociados o bien tres fármacos (dos de ellos en combinación fija). En la decisión de TMMT influyen factores particulares de cada país e incluso de cada institución (formativos, experiencia, coste…), sin embargo, en pacientes con glaucomas moderados debemos plantearnos tratamiento láser o quirúrgico a partir de dos fármacos en asociación o tres fármacos (dos en combinación).
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Farmacología ocular
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4.3. Asociaciones fijas en la terapia combinada del glaucoma V. Polo Llorens, A. Ferreras Amed, F. M. Honrubia López
Desde el punto de vista terapéutico el objetivo del tratamiento del glaucoma es favorecer la salud y calidad de vida de los pacientes preservando para ello la función visual y evitando los efectos adversos asociados al tratamiento. En este sentido, y en la actualidad, la reducción de la presión intraocular representa la alternativa terapéutica que permite la consecución de este fin. En líneas generales el tratamiento médico a través del empleo de hipotensores oculares tópicos representa la terapia inicial más frecuentemente indicada con respecto al tratamiento láser o a las diferentes alternativas quirúrgicas, aunque la elección de cualquiera de estas alternativas está condicionada por la valoración de diferentes factores relacionados directa e indirectamente con la enfermedad glaucomatosa (estadio evolutivo, factores de riesgo, ritmo de progresión,…).
En referencia al esquema terapéutico establecido en el tratamiento del glaucoma la Sociedad Europea de Glaucoma (1) ha postulado una serie de recomendaciones en relación a los principios generales del tratamiento médico de la enfermedad. En este sentido la recomendación ampliamente consensuada es iniciar la terapéutica médica empleando un fármaco en régimen de monoterapia como primera línea terapéutica. En aquellos pacientes en los que la monoterapia de primera elección sea ineficaz (definida por una reducción tensional inferior a un 15% con respecto a la PIO basal) se recomienda sustituir el fármaco por otra monoterapia, mientras que en aquellos casos en los que exista una eficacia hipotensora eficaz aunque insuficiente en la reducción de la PIO para alcanzar la presión deseada se postula el instaurar una pauta terapéutica combinada.
Capítulo 11. Fármacos hipotensores oculares
De esta manera y siguiendo este esquema de recomendaciones la pregunta que surge es ¿cuál es la necesidad real en la práctica clínica de emplear un régimen de tratamiento combinado para alcanzar una satisfactorio control tensional en la enfermedad glaucomatosa? Puede que resulte difícil conocer con exactitud el número de pacientes que precisan un tratamiento combinado en el manejo terapéutico del glaucoma aunque parece un hecho contrastado que en numerosos enfermos es necesario emplear un tratamiento combinado para la consecución de la reducción de PIO deseada. En este sentido Covert D y Robin AL (2) evaluaron la necesidad de adicionar un tratamiento combinado en pacientes en régimen de monoterapia con prostaglandinas estableciendo que el 23,2%, 22,5% y el 30,2% de los enfermos tratados con bimatoprost, travoprost y latanoprost, respectivamente, precisaron una medicación complementaria para controlar la PIO. Por su parte estudios de farmacoeconomía (3) han evidenciado que en Estados Unidos hasta el 50% de los pacientes diagnosticados de glaucoma crónico simple precisan un tratamiento combinado a los 2 años del inicio del tratamiento, porcentaje que se muestra sustancialmente más elevado en otras formas clínicas de glaucoma. Esta misma tendencia se ha observado al evaluar los resultados de los grandes estudios multicéntricos diseñados en la esfera del glaucoma. Así en el Estudio de la Hipertensión Ocular (The Ocular Hipertensión Treatment Study) (4) se evidenció que a los 5 años de seguimiento el 49% de los sujetos hipertensos oculares precisaban dos o más medicamentos para alcanzar una reducción de la PIO del 20%. Por su parte en el Estudio de Tratamiento Inicial de Glaucoma (Collaborative Initial Glaucoma Treatment Study) (5) se evidenció que más del 75% de los pacientes precisaban dos o más medicamentos para alcanzar el objetivo individualizado de PIO después de 2 años de tratamiento. De alguna manera los datos existentes reflejan que la terapéutica combinada representa una realidad importante de la esfera del tratamiento médico del glaucoma siendo por ello un apartado que precisa una especial mención en la terapéutica médica de la enfermedad.
267
VENTAJAS DE LAS ASOCIACIONES FIJAS: CUMPLIMENTACIÓN, PERSISTENCIA Y CALIDAD DE VIDA El glaucoma representa una enfermedad de carácter crónico cuyo diagnóstico lleva implícito una interferencia en la calidad de vida del paciente. El simple diagnóstico de la enfermedad (ansiedad, «miedo» a la ceguera, depresión,...) o el inicio de un tratamiento representan una modificación del status de calidad de vida de los pacientes. Con respecto a la calidad de vida y en relación al empleo de medicaciones es relevante que la indicación de un régimen terapéutico complejo, en base a la interferencia en las actividades diarias, la función visual, los efectos adversos locales y sistémicos,…, representa uno de los elementos más directamente implicados en la misma. En este sentido es indiscutible que las asociaciones fijas aportan una sencillez y comodidad al tratamiento médico del glaucoma sustentada en la posología de la prescripción, «una gota al día», generalmente de aplicación nocturna. De esta manera parece obvio que la simplificación terapéutica que aportan las asociaciones fijas, en relación a lo que representa un tratamiento combinado, constituye una clara ventaja en relación al impacto en la calidad de vida de la esfera del tratamiento del glaucoma. Otro de los aspectos favorables y ventajosos de las asociaciones fijas es su papel en la potencial mejora de la cumplimentación (administración del tratamiento siguiendo la prescripción realizada) y persistencia (mantenimiento en el tiempo) terapéutica, aspectos que representan una piedra angular en la eficacia terapéutica a medio y largo plazo. Los datos existentes han revelado que en el marco del glaucoma existe un relativo incumplimiento terapéutico que afecta al 28-59% de los pacientes, que dicho incumplimiento es la causa de una pérdida de función visual o ceguera de hasta el 10% de los pacientes, y que el período crítico de abandono del tratamiento se sitúa en torno a los tres meses del inicio del mismo. Al evaluar los factores directamente implicados en la cumplimentación terapéutica del glaucoma se ha establecido que aspectos tales como el hecho de tratarse de una enfermedad asintomática, de carácter crónico, que precisa por ello un tratamiento a largo plazo, frecuentemente em-
268
Farmacología ocular
pleando varias drogas, las dificultades intrínsecas a la administración del tratamiento, la ausencia de un claro beneficio funcional al propio tratamiento, así como los efectos adversos locales y sistémicos representaban los condicionantes principales de dicha situación. En este sentido las asociaciones fijas deben de suponer una clara ventaja en la cumplimentación y persistencia terapéutica. La ausencia del efecto lavado (wash out) (6), la simplicidad y comodidad terapéutica (número de colirios y dosificación) y la mejora de la tolerabilidad y seguridad sistémica constituyen un valor añadido que debe de favorecer la cumplimentación y por tanto la eficacia terapéutica.
INCONVENIENTES DE LAS ASOCIACIONES FIJAS De forma paralela a las potenciales ventajas del uso terapéutico de las asociaciones fijas es necesario reflejar los posibles aspectos negativos implícitos al uso de las mismas. Es posible que el principal condicionante de esta alternativa terapéutica sea el hecho de que pueda producirse una «popularización» en la concepción de las asociaciones fijas como pauta de tratamiento inicial del glaucoma. En este sentido, una circunstancia es que puedan existir casos aislados (PIOs extremadamente elevadas, daño glaucomatoso severo,…) en los que esté indicado iniciarse un tratamiento con una asociación fija, y otra, bien distinta, es que se generalice su uso como pauta de elección en el tratamiento inicial del glaucoma. Esta tendencia puede determinar una serie de condicionantes desfavorables en la esfera del tratamiento médico del glaucoma. Por un lado puede que se produzca un sobretratamiento en numerosos pacientes que perfectamente tendrían un óptimo control tensional de su enfermedad en un régimen de monoterapia. Así mismo el empleo de asociaciones como tratamiento inicial puede determinar un relativo desconocimiento en el perfil de repuesta terapéutica a los distintos componentes de la asociación siendo difícil establecer si existe una repuesta parcial o ineficaz a alguno de los componentes. Estos aspectos unido al hecho de que el empleo de dos fármacos
incrementa en número de efectos adversos, tanto locales como generales, puede determinar que se «acepte» una mayor iatrogenia farmacológica sin el beneficio de la reducción adicional aportada por un tratamiento combinado cuando esta disminución no fuera claramente necesaria. Por último podría establecerse el concepto de que una asociación fija represente una «monoterapia» (un solo «colirio») y, por lo tanto, en el seguimiento a lo largo plazo de la enfermedad adicionar un segundo fármaco cuando fuese necesario (realmente serían tres principios activos en dos «colirios») modificando el concepto de tratamiento máximo y, de alguna manera, difiriendo la indicación de una alternativa quirúrgica como aproximación terapéutica más idónea. En líneas generales, todas estas circunstancias pueden condicionar un cambio en el paradigma del esquema terapéutico médico del glaucoma determinando un gradual «alejamiento» del esquema más clásico que recomienda la introducción de forma escalonada de las diferentes drogas hipotensoras disponibles para el tratamiento del glaucoma, a la vez que establece de una forma relativamente clara la frontera entre la terapéutica médica y el abordaje quirúrgico en el tratamiento del glaucoma.
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Capítulo 11. Fármacos hipotensores oculares
269
4.3.1. Combinaciones de beta-bloqueantes y prostaglandinas V. Polo Llorens, A. Ferreras Amed, F. M. Honrubia López
Desde un punto de vista general la aparición de asociaciones fijas, y las de beta-bloqueante/prostaglandina en particular, suponen un claro paso adelante en el tratamiento del glaucoma. Es indiscutible que estas presentaciones comerciales cumplen los principios generales del tratamiento médico del glaucoma que establecen una elevada reducción de la presión intraocular en el esquema del tratamiento combinado de la enfermedad, circunstancia que unida a una mejora en los diferentes aspectos relacionados con la iatrogénia farmacológica de la terapéutica combinada representa una clara ventaja terapéutica. Así mismo la simplicidad y comodidad que supone la aplicación de un tratamiento combinado en una presentación que integra el «monocolirio» y la «monodosis» deben de favorecer la cumplimentación y persistencia en el tratamiento médico. Sin embargo todas estas «beatificaciones» de las asociaciones fijas no deben de hacernos olvidar el lugar o posicionamientos que les corresponde en el esquema terapéutico del glaucoma. En este sentido estamos hablando de unas asociaciones fijas que combinan dos principios y que por lo tanto deben de tener su indicación cuando las necesidades terapéuticas de la enfermedad precisen de un claro empleo de una terapia combinada, y nunca en detrimento de la posibilidad de mantener a los pacientes con un régimen terapéutico en un status de una monoterapia real.
PRESENTACIONES DE ASOCIACIONES FIJAS DE BETABLOQUEANTE Y PROSTAGLANDINAS En la actualidad, y en nuestro medio, existen tres presentaciones comerciales de asociaciones fijas de betabloqueantes y prostaglandinas, Travoprost/Timolol (Duotrav®), Bimatoprost/Timolol (Ganfort®) y Latanoprost/Timolol (Xalacom®).
Eficacia hipotensora de las asociaciones fijas
• Travoprost/Timolol-Duotrav® Duotrav® es la presentación comercial de la asociación fija de Travoprost (40 mg/ml) y maleato de Timolol (5 mg/ml) (AFTT) indicada terapéuticamente para la reducción de la PIO en pacientes hipertensos oculares o glaucomatosos que responden de forma insuficiente a los betabloqueantes o análogos de las prostaglandinas. Desde el punto de vista farmacológico emplea un mecanismo de acción doble resultante de la acción de sus compuestos, disminución de la producción de humor acuoso y aumento del flujo de salida a través de la vía uveoescleral, siendo su posología una instilación diaria, indistintamente por la mañana o noche.
Estudios de superioridad de AFTT –Duotrav®– frente a sus componentes individuales Barnebey HS y col. (1) evaluaron la eficacia hipotensora de la AFTT –Duotravt®– con respecto a sus componentes individuales por separado en pacientes con glaucoma de ángulo abierto o con hipertensión ocular. Los resultados del estudio evidenciaron que a los 3 meses de tratamiento la asociación fija mostró una reducción de PIO significativamente superior que la producida por cada uno de los fármacos de la asociación solos. En la determinación tesional de las 8 de la mañana Duotravt mostró una reducción de la PIO de 11,5 mmHg con respecto la PIO basal (30,2 mmHg) cifras superiores a las observadas en el grupo de sujetos tratados con Travoprost (–9,1 mmHg; basal, 29,6 mmHg) y Timolol (8,5 mmHg; basal, 29,3 mmHg). Desde una evaluación en reducciones porcentuales Duotrav mostro una reducción tensional del 38% con respecto a la PIO basal, en la determinación de las 8 de la mañana y los 3 meses de tratamiento, superior a las reducciones mostra-
270
Farmacología ocular
das por el Travoprost Timolol, 31% y 29%, respectivamente (tabla 1).
Estudios de eficacia hipotensora de la asociación fija Travoprost/Timolol Duotrav® comparado con la administración concomitante de Travoprost y Timolol Los resultados de los estudios diseñados para evaluar la eficacia hipotensora de la asociación fija con respecto al tratamiento concomitante han demostrado que la reducción tensional obtenida con la AFTT es similar a la mostrada por la administración concomitante de los dos fármacos (Travoprost y Timolol). Así Hughes y col. (2) evidenciaron que la AFTT determinó una reducción de la PIO de 8,7 mmHg (34%) con respecto a las presiones basales (25,3 mmHg) a los tres meses de tratamiento, mientras que la combinación no fija produjo una reducción tensional de 9,0 mmHg (36%) no existiendo diferencias
significativas entre ambos grupos. Por su parte Schuman JS y col. (3) encontraron una tendencia similar (AFTT: –8,2 mmHg, 31,7%; Travoprost plus Timolol concomitante: –8,1 mmHg, 32,4% con respecto a presiones basales) concluyendo que ambas pautas de tratamiento presenta una similar eficacia hipotensora (tabla 1).
• Bimatoprost/Timolol-Ganfort® Ganfort® es la presentación comercial de la asociación fija de Bimatoprost (0,3 mg/ml) y maleato de Timolol (5 mg/ml) (AFBT). Desde el punto de vista farmacológico esta preparación oftalmológica emplea un doble mecanismo de acción, disminución de producción de humor acuoso (betabloquenate) así como un aumento el flujo de salida de acuoso a través de la malla trabecular y la vía uveoescleral (prostamida), siendo su posología una gota al día de administración matinal.
Tabla 1. Eficacia hipotensora de las diferentes asociaciones fijas en estudios clínicos
Ensayo Clínico AFTT -DuotravBarnebey y col. (6) (vs monoterapias)
Porcentaje Rango de Incremento Incremento de Incremento de eficacia eficacia -sobre Tratamiento PIO Basal de reducción disminución de de eficacia AM/PM Duración PIO sobre -sobre -sobre combinación (mm Hg) sobre PIO previo Basal basal (mm Hg) Timolol- prostaglandinano Fija-
AM
27,2-30,2
32-38%
8,8-11,5
2,0-3,6
1,1-2,4
-
Lavado
12 semanas
Hughes y col. (7) (vs combinación no fija)
AM
23-25,3
32-37%
7,4-9,4
-
-
0,5-0,9
Lavado
12 semanas
Schuman JS y col. (8) (vs combinación no fija)
AM
23,1-25,63
29-33%
6,8-8,6
1,2-2,2
-
+ 0,4 ± 1,1-
Lavado
12 semanas
AM
23-26,1
32,4%
7,0-9,5
0,8-2,5
0,4
-
Lavado
12 meses
021T (9) (vs monoterapias
AM
23,6-25,8
31,7%
7,2-9,6
0,7-2,6
0,1
-
Lavado
12 meses
Hommer A y col. (11) (vs combinación no fija)
AM
23,7-26,2
8,3-9,7
-
-
0,15 ± 0,61
Pfeiffer N (12) (vs monoterapias)
AM
21,6
12%
2,6
1,9
1,2
-
Timolol run-in
26 semanas
Higginbotham EJ y col (13) (vs monoterapias)
AM
23,1
15%
3,1-3,8
2,9
1,1
-
Timolol run-in
26 semanas
Diestelhorst M y Larsson LI (16) (vs combinación no fija)
PM
24,7-26
33-35%
8,2-9,1
-
-
0,3
Lavado
12 semanas
AFBT -Ganfort018T (9) (vs monoterapias)
Nuevo 3 semanas Diagnóstico
AFLT -Xalacom-
Capítulo 11. Fármacos hipotensores oculares
Estudio de superioridad de la AFBT –Ganfort®– frente a sus componentes individuales Con objeto de evaluar la eficacia hipotensora de la AFBT –Ganfort®– con respecto a sus componentes individuales por separado (Bimatoprost y maleato de Timolol) se han diseñado dos estudios (4) incluyendo sujetos glaucomatosos o hipertensos oculares sin tratamientos previos y valores de PIO ≥24 mmHg antes del inicio del estudio, y pacientes en tratamiento y un control tensional insuficiente (PIO ≥18 mmHg) que tras un periodo de lavado, y antes del inicio del estudio presentaran unas cifras de PIO ≥24 mmHg. Los enfermos seleccionados fueron aleatorizados configurando los diferentes grupos de estudio (asociación fija Bimatoprost/Timolol, Ganfort®, por la mañana; Bimatoprost, por la noche; y Timolol, por la mañana y noche). Los resultados de los estudios evidenciaron que la asociación fija mostró una reducción de la PIO media de 9,6 mmHg con respecto a los valores basales siendo esta disminución tensional superior a la mostrada por los componentes individuales, Bimatoprost (8,8 mmHg) o Timolol (tabla 1). Asimismo se establecieron las reducciones tensionales porcentuales con respecto a los valores basales en los diferentes grupos de estudio calculándose la proporción de enfermos que alcanzaron unos niveles de reducción tensional (>20%, >25% ó >30% desde la PIO media diurna al inicio en todas las visitas). En este sentido la asociación fija evidenció un número significativamente mayor de enfermos en los diferentes niveles de reducción porcentual comparado con bimatoprost o timolol (Ganfort® vs Bimatoprost, p≤0,05; Ganfort® vs Timolol, p<0,001) obteniéndose unos porcentajes del 68%, 51% y 30% en los intervalos de reducción tensional >20%, >25% y >30%, respectivamente.
Estudio de no inferioridad de la AFBT –Ganfort®– frente a la combinación no fija de Bimatoprost y Timolol Los resultados del estudio (5,6) diseñado para evaluar la seguridad y eficacia de la combinación fija de Bimatoprost 0,03% y Timolol 0,5%
271
(Bimatoprost/Timolol fijos) con el uso concomitante de los componentes por separado (Bimatoprost 0,03%, 1 vez al día, y Timolol 0,5%, 2 veces al día) evidenciaron que la asociación fija es tan eficaz reduciendo la PIO como la administración concomitante de sus componentes. A las tres semanas del inicio de tratamiento, y en pacientes glaucomatosos o hipertensos oculares de nuevo diagnóstico y sin tratamientos hipotensores oculares previos, Ganfort® evidencio una reducción de la PIO media diurna de 8,8 mmHg (35,3%) no existiendo diferencias estadísticamente significativas con respecto a la reducción tensional mostrada por la combinación no fija (9,6 mmHg, 38%) (tabla 1).
• Latanoprost/Timolol –Xalacom®– Xalacom® es la asociación fija de dos principios activos, Latanoprost 0,005% (50 mg/ml) y Timolol 0,5% (5 mg/ml) (AFLT) indicada terapéuticamente para la reducción de la PIO en pacientes hipertensos oculares o glaucomatosos que responden de forma insuficiente a los betabloqueantes, que emplea un mecanismo de acción doble y cuya posología es de una aplicación al día, de elección nocturna.
Estudio de superioridad de la AFLT –Xalacom®– frente a sus componentes individuales Diferentes estudios han evaluado la eficacia hipotensora de la AFLT –Xalacom®– con respecto a sus componentes individuales por separado en pacientes con glaucoma de ángulo abierto o con hipertensión ocular. Así los ensayos de Pfeiffer N (7) y Higginbotham EJ y col. (8) evidenciaron que, tras un periodo de pre-tramiento (run-in) con Timolol, la AFLT mostró una reducción de la PIO media diurna con respecto a la basal superior a la obtenida en los grupos de tratamiento con Latanoprost (1,2 mmHg (7) y 1,1 mmHg (8), repectivamente) y Timolol (1,9 mmHg) (7) y 2,9 mm Hg (8), respectivamente) estableciendo la mayor eficacia hipotensora de la AFLT con respecto a sus componentes individuales (tabla 1).
272
Farmacología ocular
Una tendencia similar se ha evidenciado en otros estudios (9,10) que han mostrado que la AFLT determinaba una reducción adicional de los valores de PIO que oscila entre los 3,7 mm Hg y los 6,1 mm Hg (17,1%-25,3%) en los pacientes tratados con Timolol, y de 3.1 mm Hg en los pacientes tratados con Latanoprost.
Estudios de eficacia hipotensora de la asociación fija Latanoprost/Timolol –Xalacom®– comparado con la administración concomitante de Latanoprost y Timolol Diestelhorts M y Larsson LI (11) compararon la eficacia hipotensora de la asociación fija con respecto al tratamiento concomitante en pacientes glaucomatosos o hipertensos oculares previamente «blanqueados» (período de lavado, supresión de tratamientos previos). Los resultados del estudio evidenciaron que la AFLT determinó una reducción de la PIO diurna media de 8,7 mmHg (34,2%) con respecto a las presiones basales (25,4 mmHg) a los tres meses de tratamiento, alcanzando su mayor eficacia en la medición de las 8 de la mañana (9,1 mmHg; 35%) mientras que la combinación no fija produjo una reducción tensional de 9,0 mmHg (35,7%) no existiendo diferencias significativas entre ambos grupos (tabla 1). Así mismo Diestelholrst y col. (12) evaluaron la eficacia de la AFLT en pacientes glaucomatosos que presentaban un control tensional óptimo estando tratados con la combinación de Latanoprost 0,005% y Timolol 0,5%. En la visita inicial los pacientes presentaron una PIO media diurna de 16,9 mmHg mientras que a las 12 semanas de tratamiento, y después de cambiar la pauta de tratamiento a la asociación fija, las cifras de PIO media fueron de 17 mmHg no existiendo diferencias significativamente estadísticas entre ambos tratamientos. De esta manera se postuló que en base a estos resultados la AFLT presentaba una eficacia similar al uso concomitante de sus componentes.
Comparación de la eficacia hipotensora de las distintas asociaciones fija En la actualidad no existe ningún estudio específicamente diseñado para evaluar y compa-
rar de forma simultánea la eficacia y seguridad de las tres asociaciones fijas entre sí. De alguna manera los datos existentes en relación a este aspecto se derivan indirectamente de estudios en los que se han comparado las asociaciones fijas de dos en dos. Esta circunstancia determina que la extrapolación de los resultados a la hora de establecer una «escala» de eficacia hipotensora entre las AF sea difícilmente planteable ya que la conformación de los grupos de estudio y tratamiento (PIOs basales, tratamientos previos,…) difieren entre los distintos estudios. En la mayoría de los estudios se ha establecido en sus conclusiones que no existen diferencias estadísticamente significativas en la reducción de la PIO entre las asociaciones fijas aunque existen estudios que han mostrado una ligera mayor eficacia en distintas horas del día a favor de la AFTT y AFBT cuyos valores se sitúan entorno a 1-2 mmHg (13-16). Desde un punto de vista clínico al evaluar la reducción tensional obtenida individualmente por cada una de las AF los resultados de los estudios (1-16) han establecido una eficacia hipotensora que oscila entre los 8 y 11 mmHg (con respecto a la PIO basal, sin tratamiento) existiendo estudios de cada una de las AF que les sitúan con distintos resultados dentro de este rango. Lo que si parece obvio es que independientemente de que no se pueda establecer una comparación directa entre las AF los resultados de los estudio muestras que la asociaciones fijas de betabloqueante y prostaglandinas se muestran como una preparaciones oftalmológicas que determinan una elevada reducción de la PIO pudiéndolas encuadrar en el grupo de tratamientos combinados disponibles en el arsenal terapéutico con una «potente eficacia hipotensora».
Tolerancia y seguridad de las asociaciones fijas En relación a los efectos adversos tanto oculares como sistémicos las asociaciones fijas han demostrado presentar un satisfactorio perfil de seguridad. De alguna manera el hecho de asociar dos «familias» de principios activos, los betabloqueantes y las prostaglandinas, que repre-
Capítulo 11. Fármacos hipotensores oculares
273
Tabla 2. Efectos adversos oculares y sistémicos de las diferentes asociaciones fijas en estudios clínicos Schuman y col. (8)
Hommer A y col. (11)
Diestelhorst M y Larsson LI (16)
Travoprost/Timolol Travoprost + Bimatoprost/Timolol Bimatoprost + Latanoprost/Timolo Latanoprost Duotrav® n= 161 Timolol n= 158 Ganfort® n= 176 Timolol n= 176 l Xalacom® n= 262 +Timolol n= 254 Efectos Adversos Oculares n (%) Globales Hiperemia
23 (14,3)
37 (23,4)
Discomfort
16 (9,9)
12 (7,6)
Sensación cuerpo extraño
10 (6,2)
7 (4,4)
Prurito
7 (4,3)
8 (5,1)
Quemazón Sequedad
5 (3,1)
4 (2,5)
2 (1,2)
5 (3,2)
Alteraciones visuales Queratitis
34 (19,3)
45 (23,4)
6 (3,4)
3 (1,7)
5 (2,8)
6 (3,4)
12 (6,8)
25 (14,2)
4 (2,3)
5 (2,8)
31 (11,8)
51 (20,1)
6 (2,3)
18 (7,1)
6 (2,3)
11 (4,3)
16 (16,1)
17 (6,7)
Efectos Adversos No Oculares n (%) Globales Bradicardia
0 (0,0)
0 (0,0)
Maliese
0 (0,0)
3 (1,9)
Cefalea
0 (0,0)
2 (1,3)
Rinitis
0 (0,0)
3 (1,9)
«Mal sabor de boca»
0 (0,0)
2 (1,3)
Mareos
sentan las dos líneas terapéuticas más extensamente empleadas en el tratamiento del glaucoma determina que los efectos adversos observados sean los esperables de cada uno de sus componentes individuales (recogidos en el correspondiente apartado del presente tratado). Sin embargo, posiblemente el aspecto más relevante en relación a la tolerancia y seguridad es evaluar si las presentaciones en asociación fija suponen una mejora en el perfil de seguridad con respecto al uso de forma concomitante, y no fija, de los dos fármacos que se incluyen en las mismas. En este sentido parece relevante que los resultados de los diferentes estudios clínicos diseñados para evaluar la seguridad de las asociaciones fijas comparada con el empleo conjunto de sus componentes han evidenciado que la tasa y porcentajes de efectos adversos disminuye sustancialmente a favor de las asociaciones fijas (tabla 2). Esta circunstancia representa un valor añadido al empleo de las mismas, circunstancia que unida al hecho de que han evidenciado una eficacia hipotensora similar a la obtenida
3 (1,7)
0 (0)
2 (1,1)
0 (0)
con el uso concomitante de sus compuestos determina un claro beneficio en el uso clínico de estas presentaciones oftalmológicas. BIBLIOGRAFÍA 1. Barnebey HS, Orengo-Nania S, Flowers BE, et al. The safety and efficacy of Travoprost 0.004%/ Timolol 0.5% fixed combination ophthalmic solution. Am J Ophthalmol 2005; 140: 1-7. 2. Hughes BA, Bacharach J, Craven ER, et al. A threemonth, multicenter, double-masked study of the safety and efficacy of travoprost 0,004%/timolol 0,5% ophthalmic solution compared to travoprost 0,004% phthalmic solution and timolol 0,5% dosed concomitanly in subjects with open angle glaucoma or ocular hypertension. J Glaucoma 2005; 14: 392399. 3. Schuman JS, Katz GJ, Lewis RA, et al. Efficacy and safety of a fixed combination of travoprost 0,004%/timolol 0,5% ophthalmic solution once daily for openangle glaucoma or ocular hypertension. Am J Ophthalmol 2005; 140: 242-250. 4. Datos agrupados: Estudio 192024-018T y estudio 1942024-021T. Ganfort® European Public Assessment.
274
Farmacología ocular
5. Estudio 192024-026T; 2. Estudios de datos conjuntos, EMEA Regulatory Submission, data on file, Allergan Pharmaceuticals Ireland. 6. Hommer A. Ganfort Investigators Group I. A doblemasked, randomized, parallel comparison of a fixed combination of bimatoprost 0.03%/timolol 0.5% with non-fixed combination use in patients with glaucoma or ocular hypertension. Eur J Ophthalmol 2007; 17: 53-62. 7. Pfeiffer N. A comparison of the fixed combination of latanoprost and timolol with its individual components. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol. 2002; 240: 893-899. 8. Higginbotham EJ, Feldman R, Stiles M, Dubiner H. Latanoprost and timolol combination therapy vs monotherapy: One-year randomized trial. Arch Ophthalmol. 2002; 120: 915-922. 9. Diestelhorst M, Almegard B. Comparison of two fixed combinations of latanoprost and timolol in openangle glaucoma. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol 1998; 236: 577-581. 10. Hamacher T, Schinzel M, Schölzel-Klatt A, et al. Short term efficacy and safety in glaucoma patients changed to the latanoprost 0.005%/timolol maleate 0.5% fixed combination from monotherapies and adjunctive therapies. Br J Ophthalmol 2004; 88: 12951298. 11. Diestelhorst M, Larsson LI, for the European-Canadian Latanoprost Fixed Combination Study Group. A 12-week, randomized, double-masked, multicenter study of the fixed combination of latanoprost and timolol in the evening versus the individual components. Ophthalmology 2006; 113: 70-76
12. Diestlhorst M, Larsson MI, for the European Latanoprost Fixed Combination Study Group. A 12 week study comparing the fixed combination of latanoprost and timolol with the concomitant use of the individual components in patients with open angle glaucoma and ocular hypertension. Br J Ophthalmol 2004; 88: 199-203. 13. Topouzis F, Melamed S, Danesh-Meyer H, Wells A, Kozobolis V, Wieland H, Andrew R, Wells D, The International Travoprost/Timolol Study Group. A 1-year study to compare the efficacy and safety of oncedaily travoprost 0.004%/timolol 0.5% to once-daily latanoprost 0.005%/timolol 0.5% in patients with open-angle glaucoma or ocular hypertension. Eur J Ophthalmolol 2007; 17: 183-190. 14. Henry JC, Kessler TL, Mallick S, Wells DT, Hua S, Landry TA, Bergamini MVW, Krueger DS, and Travoprost/Timolol Study Group. Comparison of the safety and IOP-lowering efficacy of travoprost 0.004%/timolol 0.5% fixed combination to the concomitant administration of xalatan® and timolol 0.5% Invest Ophthalmol Vis Sci. 2006; 47: E-Abstract 446. 15. García Sánchez J, Martínez de la Casa JM, Wieland H, et al. Efficacy and safety of fixed combinations of travoprost 0.004%/timolol 0.5% and latanoprost 0.005%/timolol 0.5% in patients with open-angle glaucoma or ocular hypertension: a 1-year study. World Glaucoma Congress, Viena, Austria 2005 (Cartel). 16. Martinez A, Sanchez M. A comparison of the effects of 0.005% latanoprost and fixed combination dorzolamide/timolol on retrobulbar haemodynamics in previously untreated glaucoma patients. Curr Med Res Opin 2006; 22: 67-73.
4.3.2. Combinación fija Timolol/Brimonidina F. J. Goñi Foncillas, M. Guarro, A. Mannelli
INTRODUCCIÓN Durante los últimos años, los grandes estudios multicéntricos aleatorizados han demostrado que el descenso tensional permite modificar el curso de la neuropatía glaucomatosa, retrasando tanto la aparición (1) como la progresión (2) de la enfermedad. Un aspecto fundamental de dichos estudios radica en el hecho de haber empleado fármacos hipotensores, de manera que hoy, no hay ya lugar a dudas sobre el efecto beneficioso del tratamiento antiglaucomatoso
tópico, más allá del empleo de otras técnicas, como el láser o la cirugía. Sin embargo, el empleo de varios fármacos supone un incremento en la dificultad posológica, que puede conducir a peores resultados de cumplimiento terapéutico. En este sentido, el desarrollo de combinaciones fijas de fármacos, ha supuesto un avance para intentar facilitar y mejorar dicho cumplimiento. En oftalmología, las combinaciones fijas iniciaron su desarrollo hace ya décadas, sumando antibióticos o antibióticos y corticoides, preparaciones farmacológicas és-
Capítulo 11. Fármacos hipotensores oculares
tas de gran implantación actualmente. Asimismo, la primera combinación fija de hipotensores, el timolol y la pilocarpina (3), se utiliza desde hace tiempo en otros países (consultar apartado 4.3.4). Durante los últimos años, se han venido desarrollando otras, como la combinación fija de timolol y brimonidina, que aparece en el mercado español en 2006. El presente capítulo revisará el conocimiento disponible en la literatura de dicha combinación farmacológica.
275
produce en ausencia de melanina (6). Su metabolismo es hepático, no ocular (7). Timolol es un betabloqueante no selectivo, que reduce la producción de humor acuoso por bloqueo de receptores beta dos en el cuerpo ciliar. La concentración empleada en la combinación fija es del 0,5%, y su perfil farmacodinámico y terapéutico individual es bien conocido (10).
PERFIL TERAPÉUTICO: ESTUDIOS DE FASE III PRESENTACIÓN En este momento sólo existe una presentación comercial que combine un beta-bloqueante con un alfa-agonista, el Combigan®.
PERFIL FARMACODINÁMICO El conocimiento de las características farmacodinámicas y terapéuticas de los componentes de la combinación fija analizados como tal es muy escaso, por lo cual se resume a continuación el perfil de la brimonidina a partir de estudios individuales y en combinación con timolol, de este fármaco. Brimonidina es un fármaco agonista selectivo de los receptores alfa dos, cuyo efecto principal es la reducción de la presión intraocular (PIO), mediante un mecanismo de acción doble: la reducción de la producción de humor acuoso y la facilitación de su salida por la vía uveoescleral (4). La formulación habitual de brimonidina disponible en España para uso tópico ocular es del 0,2%, tanto en el preparado comercial de monoterapia como en la combinación fija con timolol. Su efecto máximo en monoterapia se produce a las 8 horas, prolongándose hasta las 12 horas con un efecto hipotensor aún superior al 15% (5). Instilado en combinación fija con timolol, alcanza concentraciones plasmáticas de 0,0327 ng/ml y se une de manera reversible a la melanina en el tejido ocular, acumulándose con el tiempo, de modo que a las dos semanas de su instilación continuada, las concentraciones del fármaco en iris, cuerpo ciliar y corioretina son entre 3 y 17 veces más elevadas que las alcanzadas mediante una única instilación, circunstancia que no se
Una combinación fija de dos fármacos debe demostrar una mayor eficacia que la monoterapia de cada uno de sus componentes por separado, así como la equivalencia con el tratamiento concomitante con ambos fármacos (eficacia comparable). Igualmente, el perfil de seguridad debe también ser comparable, observándose la ausencia de diferencias eventos adversos para ambas formas de combinación, fija y concomitante. Dos estudios de fase III han evaluado el perfil terapéutico de eficacia y seguridad de timolol 0,5% y brimonidina 0,2% en combinación fija, administrada dos veces al día, frente a sus componentes por separado (timolol 0,5% dos veces al día en monoterapia y brimonidina 0,2% tres veces al día, también en monoterapia) y frente a la combinación no fija, de timolol 0,5% más brimonidina 0,2%, administrados conjuntamente dos veces al día (9-11). El primero de ellos tuvo una duración de doce meses, y el segundo, de tres.
Diseño Ambos estudios fueron prospectivos, aleatorizados, a doble ciego y de grupos paralelos. El estudio de 12 meses constaba en realidad de dos, idénticos, para comparar la combinación fija frente a timolol 0,5% administrado dos veces al día, y frente a brimonidina 0,2%, instilada tres veces al día.
Objetivos El objetivo principal planteado en ambos estudios era la comparación de la combinación fi-
276
Farmacología ocular
ja, en pacientes afectos de hipertensión ocular o glaucoma, frente a las monoterapias por separado (estudio de 12 meses) y frente a la combinación no fija de sus componentes (estudio de 3 meses). Además, en éste último, se planteó como objetivo primario la demostración de la no inferioridad en eficacia de la combinación fija frente a la concomitante, aspecto de máxima importancia para aceptar una combinación fija como un tratamiento alternativo a la asociación de sus componentes por separado.
des, una mayor proporción de mujeres en el subgrupo de tratamiento con brimonidina en monoterapia, en el estudio de 12 meses, así como una mayor proporción de sujetos de raza blanca en el estudio de 3 meses frente al de 12, en relación con diferencias demográficas de carácter geográfico, ya que el estudio de 12 meses se realizó en Estados Unidos, y el de 3 meses en Europa. En cualquier caso, dichas diferencias fueron irrelevantes, y los grupos se consideraron homogéneos y comparables en ambos estudios.
Características demográficas
Objetivos y resultados de eficacia
En las tablas 1 y 2 se muestran la composición poblacional de ambos estudios en términos demográficos. Cabe destacar como peculiarida-
En el estudio de 12 meses, la medida de eficacia considerada como primaria o fundamental, fue el cambio medio que experimentó la PIO con tratamiento, frente a la PIO basal, determinada a las 8, 10, 15 y 17 horas, el mes 12. Se obtuvieron en conjunto determinaciones de PIO el día 0, la semana 2 y 6, y los meses 3, 6, 9 y 12. El rango del descenso medio de la PIO observado con la combinación fija fue de 4,4 a 7,6 mmHg, frente a un rango de 2,7 a 5,5 mmHg con brimonidina en monoterapia, y de 3,9 a 6,2 mmHg con timolol en monoterapia. La combinación fija demostró una mayor eficacia en la reducción tensional que los componentes por separado, que mostró significación estadística en 4 de 4 puntos horarios frente a timolol, y en 3 de 4 puntos horarios frente a brimonidina (gráfico 1). Ello estuvo en probable relación con la instilación de brimonidina al mediodía, ya que dicha monoterapia se administró tres veces al día.
Tabla 1. Características demográficas del estudio de fase III de 12 meses Brim/Tim Brimonidina Timolol Reclutados
Valor p
n = 385
n = 382
n = 392
62,0
63,8
62,0
0,060
Sexo Hombres Mujeres
47,0% 53,0%
39,5% 60,5%
47,4% 52,6%
0,046
Raza Blanca Negra Asiática Hispánica Otros
75,3% 15,3% 1,0% 7,8% 0,5%
79,6% 14,4% 0,5% 5,2% 0,3%
72,7% 18,6% 1,3% 7,1% 0,3%
Edad (media, años)
0,243
Tabla 2. Características demográficas del estudio de fase III de 3 meses Brim/Tim Concomitante Valor p (n=188) (n=183) Edad media (años)
58,5
59,6
0,386
Sexo Hombres Mujeres
41% 59%
33% 67%
0,134
2% 98%
3% 97%
0,748
78% 18% 4%
78% 20% 1%
Raza Blanca Otra Diagnóstico Glaucoma HTO Glaucoma/HTO
0,159
Gráfico 1. Estudio de fase III de 12 meses. Valores medios de PIO observados en las diferentes determinaciones horarias para la combinación fija, brimonidina y timolol, en la visita del mes 12.
Capítulo 11. Fármacos hipotensores oculares
Como medidas de eficacia adicional, el estudio de 12 meses estimó el porcentaje de sujetos que mostraron valores absolutos de PIO media diurna inferiores a 18 mmHg en todas las visitas. Este valor tensional ha cobrado relevancia a partir de los hallazgos post hoc del estudio AGIS (Advanced Glaucoma Intervention Study) (12). El AGIS observó que aquellos sujetos que en todas las visitas de control mostraron valores tensionales inferiores a 18 mmHg, presentaban una menor tendencia al empeoramiento perimétrico que aquellos sujetos que no cumplían dicho requisito. El gráfico 2 permite comprobar que casi el 40% de los sujetos en tratamiento con la combinación fija alcanzó este objetivo secundario, demostrando diferencias estadísticamente significativas frente a las monoterapias. Otra medida de eficacia adicional buscaba conocer el porcentaje de sujetos que mostraron un descenso tensional medio diurno de al menos el 20% frente a la PIO basal en todas las visitas. De nuevo, la combinación demostró diferencias significativas frente a las monoterapias: el 42,1% de los pacientes con la combinación alcanzó dicho objetivo, frente a un 27,3 y un 13,1 para timolol y brimonidina, respectivamente. En mayor detalle, el estudio desglosó en rangos los valores tensionales medios absolutos de cada paciente. El gráfico 3 muestra los resultados, y como dato más relevante, puede apreciarse que el 52,5% de aquellos que recibieron la asociación fija se encontraban entre 14 y 17,5 mmHg, frente a un 32,4% para timolol y un 27,5% para brimonidina. En el estudio de 3 meses, la medida de eficacia primaria fue el cambio medio que experimentó las PIO con tratamiento, frente a la PIO basal, determinado a la hora 0 (es decir, antes de la instilación matinal), en la visita final, a los tres meses del inicio del estudio. El valor en términos de descenso tensional medio absoluto fue de –4,9 mmHg para la combinación fija, frente a –4,9 mmHg para la combinación no fija, es decir, descensos tensionales claramente equiparables (gráfico 4). Como medidas de eficacia adicional, el estudio de 3 meses obtuvo el cambio medio que experimentó las PIO con tratamiento, frente a la PIO basal, determinado a la hora 2 (es decir, dos horas después de la instilación matinal), a los tres meses. El valor en términos de descen-
277
Gráfico 2. Estudio de fase III de 12 meses. Porcentaje de sujetos que mostraron valores absolutos de PIO media diurna inferiores a 18 mmHg en todas las visitas.
Gráfico 3. Estudio de fase III de 12 meses. Distribución de pacientes, expresada en porcentaje, a partir de los valores absolutos de PIO media diurna, estratificada en rangos (PIO inferior a 14 mmHg, entre 14 y 17,5 mmHg y superior a 17,5 mmHg), para cada tratamiento.
Gráfico 4. Estudio de fase III de 3 meses. Cambio medio de la PIO con tratamiento, frente a la PIO basal, determinado a la hora 0, semana 12, de la combinación fija frente a la no fija.
278
Farmacología ocular
Gráfico 5. Estudio de fase III de 3 meses. Intervalos de confianza de los valores medios de PIO observados para la combinación fija y no fija. Los intervalos de confianza son superponibles.
so tensional medio absoluto fue de –5,3 mmHg para la combinación fija, frente a –5,3 mmHg para la combinación no fija. De nuevo, descensos tensionales muy similares. Asimismo, otro de los objetivos primarios del estudio era demostrar la no inferioridad de la combinación fija frente a la no fija. El gráfico 5 muestra el descenso tensional obtenido en términos absolutos, en mmHg, a la hora 0, desde la PIO basal (día 0) hasta la PIO media en las visitas de las semanas 2,6 y 12. Puede apreciarse que los intervalos de confianza (IC) de las medidas para cada grupo son muy superponibles (límite superior del IC al 95%=0,79, es decir, inferior a 1,5 mmHg). Las diferencias entre grupos (combinación fija menos combinación no fija) oscilaron desde –0,05 hasta 0,35 mmHg (p≥0,274) en la población «ITT» (Intent-to-Treat, grupo de todos los pacientes que fueron aleato-
Gráfico 6. Estudio de fase III de 12 meses. Frecuencias de eventos adversos para las variables «hiperemia conjuntival», «prurito ocular» y «todos los eventos adversos relacionados con alergia o inflamación conjuntival».
rizados a tratamiento). En términos de eficacia, ambas opciones terapéuticas son equivalentes. En este estudio, se realizaron análisis de subgrupos de pacientes, en función del tipo de monoterapia de mantenimiento previa a su entrada en el estudio. El 65% de los sujetos enrolados procedían de una monoterapia con betabloqueantes. El subanálisis llevado a cabo sobre dicho subgrupo reprodujo de manera similar los resultados obtenidos en el grupo completo, sin diferencia alguna en todos los puntos horarios ni visitas, entre la combinación fija y la concomitante. Tampoco se observaron diferencias al analizar datos de subgrupos de otras monoterapias minoritarias, como inhibidores de la anhidrasa carbónica, prostaglandinas o brimonidina.
Resultados de seguridad Un requisito imprescindible para la aprobación de una preparación farmacológica radica en su perfil de seguridad y tolerancia. En este sentido, una asociación fija de dos o más fármacos debe demostrar no sólo que es estable y eficaz, sino que dicho perfil no es peor que el de sus componentes administrados conjuntamente, de manera concomitante. En el estudio de 12 meses, se comunicaron dos eventos adversos graves, pulmonar y cardiovascular, respectivamente, relacionados con timolol por el investigador con alta probabilidad. La combinación fija reportó una menor frecuencia de eventos adversos oculares que la monoterapia con brimonidina. El gráfico 6 muestra las frecuencias de eventos adversos para tres variables predefinidas en el estudio, la observación de «hiperemia conjuntival», «prurito ocular», y «todos los eventos adversos relacionados con alergia o inflamación conjuntival». Aunque la definición de cada variable sea cuestionable (es inevitable un cierto solapamiento y confusión entre ellas), el enmascaramiento del examinador permite aceptar que cualquier error de clasificación o asignación de dichas variables se distribuyó probablemente al azar entre los tres grupos de tratamiento, haciéndolos comparables. El mejor perfil, al comparar dichas variables entre grupos, correspondió a la monoterapia con timolol, seguido por la combinación fija. És-
Capítulo 11. Fármacos hipotensores oculares
ta mostró diferencias significativas frente a la brimonidina al comparar porcentajes de eventos adversos en las tres variables analizadas. Una de las razones que pueden explicar estas diferencias se encuentra en la posología. La brimonidina en monoterapia fue instilada tres veces al día, frente a sólo dos la combinación fija, lo que sugiere una mayor exposición al principio activo en el tiempo. Se ha especulado con otras razones, que vinculan al timolol con un teórico incremento en la tolerancia del fármaco asociado en la combinación, pero no existen evidencias directas publicadas, hasta donde los autores han podido alcanzar a saber. En el estudio de 3 meses, no se comunicaron eventos adversos graves. No se observaron diferencias al comparar las frecuencias de eventos adversos comunicados, en términos globales ni individuales, para la combinación fija frente a la no fija. La incidencia global de eventos adversos para la combinación fija fue del 20,2% frente a un 14,2% para la combinación no fija (p=0,126) En cualquier caso, en ninguno de los dos estudios se observaron otros eventos adversos diferentes a los esperables de cada monoterapia por separado.
ESTUDIOS DE FASE IV Hasta el momento, la experiencia publicada con la combinación fija de brimonidina/timolol es limitada. En Canadá se han llevado a cabo dos estudios para recoger dicha experiencia clínica, ambos prospectivos, multicéntricos, abiertos, de vigilancia (CEED I y II, Combigan® Early Experience Data), de dos meses de duración cada uno (13,14). En dichos estudios, los pacientes candidatos necesitaban bien un descenso tensional adicional, bien la simplificación de su régimen posológico. Las limitaciones del diseño eran obvias, dada la selección de la población, pero han proporcionado datos que, al proceder de la práctica clínica diaria, constituyen una información adicional valiosa con respecto a diversas características del tratamiento evaluado. En el CEED I, que enroló a 453 sujetos de 47 centros, el cambio de tratamientos, bien por reemplazo, bien por asociación, se tradujo global-
279
mente en un descenso tensional de un 16,1%, reduciéndose –3,8 mmHg la PIO basal, que era de 20,7 mmHg. Dicho descenso parece ir más allá de un simple efecto de regresión a la media. En particular, aquellos pacientes que sustituyeron el tratamiento con la combinación fija de timolol/dorzolamida (Cosopt®) como terapia única, por la combinación fija timolol/dorzolamida (Combigan®), mostraron un descenso medio adicional de –3,3 mmHg. En lo referente a la tolerancia, el CEED I estimó la satisfacción de los pacientes tras el cambio a la combinación fija timolol/brimonidina. En el subanálisis comparativo de aquellos sujetos que cambiaron un tratamiento único con Cosopt® por otro de Combigan®, el 92% de los pacientes declararon que el confort ocular era superior con éste último. En lo relativo a eventos adversos tras el cambio a Combigan®, se comunicaron en un 13% de los sujetos, si bien el corto tiempo del estudio no permitió estimar frecuencias consistentes de reacciones tipo alergia. El CEED II enroló 2.133 pacientes de 123 centros. Los resultados fueron superponibles a los observados en el CEED I, con un descenso tensional global de –4,1 mmHg en la visita del mes dos. Para los sujetos con tratamiento previo con Cosopt® en monoterapia, el cambio a Combigan® supuso un descenso tensional adicional de –2,6 mmHg, algo inferior al observado en el CEED I. En cuanto a la tolerancia, el CEED II planteó una encuesta para comparar frecuencias de algunos síntomas en pacientes con Cosopt®, antes y después del cambio a Combigan®. Las diferencias de tolerancia, basadas en dicha encuesta, fueron estadísticamente significativas a favor de Combigan®.
RESUMEN La combinación fija de timolol 0,5% y brimonidina 0,2% proporciona una mayor eficacia en términos de reducción tensional que cualquiera de sus componentes utilizado como monoterapia, y muestra un perfil de seguridad y tolerancia más favorable que la brimonidina administrada tres veces al día en monoterapia. Asimismo, es tan efectiva como la combinación concomitante de ambos principios activos, independientemente de cuál sea la monoterapia previa.
280
Farmacología ocular
La combinación fija de timolol 0,5% y brimonidina 0,2% ofrece una dosificación más simplificada que la de sus componentes administrados por separado, permitiendo también reducir la exposición a conservantes, ambos aspectos considerados relevantes, en tratamientos a largo plazo. Por todo ello, esta nueva combinación fija representa una nueva herramienta que puede ayudar al oftalmólogo, haciendo más sencilla la terapia antiglaucomatosa en la clínica diaria.
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4.3.3. Combinaciones de beta-bloqueantes e inhibidores tópicos de la anhidrasa carbónica P. G. Schlottmann
INTRODUCCIÓN Como se explicó en el apartado inicial de esta sección, al tratar un paciente con glaucoma puede ser necesario utilizar dos drogas concomitantemente. En estos casos y para facilitar el uso de la medicación estas drogas se presentan
asociadas y con una concentración predeterminada. Esto se conoce como combinación fija. Las combinaciones fijas suelen asociar drogas que actúan sobre la presión ocular con diferente mecanismo de acción, como por ejemplo los beta-bloqueantes y las prostaglandinas, los beta-bloqueantes y los alfa agonistas o los beta-
Capítulo 11. Fármacos hipotensores oculares
bloqueantes y los inhibidores de la anhidrasa carbónica. En este apartado se analizará la comibinacion fija de un beta-bloqueante y un inhibidor de la anhidrasa carbónica.
PRESENTACIÓN En la actualidad sólo existe una presentación de la combinación fija beta-bloqueante e inhibidores tópicos de la anhidrasa carbónica. Cosopt® es una asociación de timolol (maleato) y dorzolamida. Cada ml de Cosopt® contiene 20 mg de dorzolamida y 5 mg de timolol. El conservante incluido en la combinación es el cloruro de benzalconio 0,0075%. Existe en algunos países una presentación en monodosis sin conservante para aquellos pacientes con alergia a los conservantes. Cosopt® es comercializado por Merck Sharp & Dohme de España S.A. Cosopt® es presentado en frasco gotero de 5 ml. Debe ser conservado en ambiente fresco y seco y su tiempo de expiración es de 4 semanas posterior a su apertura.
EFECTOS OCULARES La actividad hipotensora ocular del Cosopt® está dada por la asociación de dos drogas que inhiben el flujo de salida por diferentes mecanismos. Como ya fue explicado en secciones anteriores tanto el timolol como los inhibidores tópicos de la anhidrasa carbónica reducen la producción de humor acuoso. Ambas drogas utilizan diferentes mecanismos para esto, es por esto que su efecto es complementario y aditivo, y pueden ser utilizadas en forma combinada (1,2). Fechtner y col. compararon la potencia hipotensora de la asociación timolol/dorzolamida con la de las prostaglandinas encontrando que su efecto es comparable (3). En este estudio los autores analizaron la información obtenida de dos estudios clínicos doble ciego en los que los pacientes eran aleatorizados a Cosopt® o Xalatan® y monitorizados por 3 meses. Estos estudios fueron realizados en los Estados Unidos (20 centros, 256 pacientes) y en Europa mas Israel (24 centros, 288 pacientes). Los pacientes
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fueron incluidos sin importar que estuvieran bajo tratamiento o que hubieran tenido buena respuesta o no al tratamiento. Después de un periodo de «lavado» de hasta 21 días dependiendo del tipo de tratamiento previo recibido, los pacientes que presentaron una presión intra ocular (PIO) mayor o igual a 24 mmHg a las 8:00 h en uno o ambos ojos fueron aleatorizados a recibir Cosopt dos veces por día (8:00 h y 22:00 h) en cada ojo o a recibir Xalatan una vez al día (22:00 h) en cada ojo. Una vez aleatorizados los pacientes, se les midió la PIO a las 10:00 h 14:00 h y 16:00 h. Estas mediciones fueron las consideradas basales. La presión ocular fue luego medida a las mismas horas que en la visita basal a los 30, 60 y 90 días. La PIO media en el estudio 1 (Estados Unidos) a las 8:00 h basal fue 26,1 mmHg en el grupo Cosopt y 25,6 mmHg en el grupo Xalatan. En el estudio 2 (Europa/Israel) la PIO media fue de 25,3 mmHg en el grupo Cosopt y 24,7 mmHg en el grupo Xalatan. Estas diferencias no son estadísticamente significativas. A los tres meses en el estudio 1 la PIO media diaria fue de 18,9 mmHg para el grupo Cosopt y 18,4 mmHg para el grupo Xalatan. En el estudio 2 la PIO media diaria fue de 17,4 mmHg para el grupo Cosopt y 17,5 mmHg para el grupo Xalatan. No se encontraron diferencias significativas en las PIO medias entre los grupos recibiendo Cosopt o Xalatan. En resumen, este análisis de dos estudios multicéntricos aleatorizados no encontró diferencias en la reducción de la PIO entre los pacientes recibiendo Cosopt o Xalatan (fig. 1). La única diferencia fue una tendencia hacia mayo-
Fig. 1. Cambio de PIO desde basal en visitas 0, 1, 2 y 3 meses. (Reproducido de Fechtner RD et al. Acta Ophthalmol Scand. 2004; 82(1): 42-48).
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Farmacología ocular
res efectos adversos para los pacientes en tratamiento con Cosopt. La potencia hipotensora de la asociación timolol/dorzolamida es similar al uso del timolol y dorzolamida en forma independiente. Pero la ventaja de su uso como combinación fija es que se facilita su administración y mejora la cumplimentación (4). En este estudio se evaluó la respuesta a la combinación timolol/dorzolamida en forma asociada comparada con el uso de cada uno de sus componentes por separado en pacientes que no habían respondido adecuadamente al uso de timolol como monoterapia. El diseño del estudio es multicéntrico doble ciego aleatorizado y paralelo. Durante el estudio, 220 pacientes recibieron Cosopt dos veces al día y placebo tres veces al día o dorzolamida tres veces al día y timolol dos veces al día, durante tres meses, realizándose mediciones de la PIO a las 8:00 h, 10:00 h y 16:00 h. A los tres meses de tratamiento la reducción de la PIO respecto de la PIO basal de los pacientes (que estaban recibiendo timolol 0,5%) fue de 14% a las 8:00 h, 20% a las 10:00 h y 15% a las 16:00 h para el grupo Cosopt. La reducción de PIO respecto de basal fue de 16% a las 8:00 h, 20% a las 10:00 h y 17% a las 16:00 h para el grupo de uso concomitante de timolol 0,5% y dorzolamida 2%. Estas diferencias entre grupos no son clínicamente significativas. Una vez terminado el estudio los pacientes fueron monitorizados hasta un año después de comenzar con el tratamiento y las presiones permanecieron sin cambios. En resumen, no se encontraron diferencias clínicamente significativas entre el uso de Cosopt dos veces al día y timolol 0,5% dos veces al día + dorzolamida 2% tres veces al día. Por lo tanto, el beneficio del uso de la combinación fija viene dado por la mejor cumplimentación que se obtiene de parte de los pacientes. La tolerabilidad es similar entre el uso de la combinación fija y sus componentes por separado.
USOS CLÍNICOS
EFECTOS SISTÉMICOS
Generales
Ambas drogas, el timolol maleato y la dorzolamida usados tópicamente tienen absorción sistémica, por lo que pueden observarse los mismos efectos que se observan con el uso de sulfonamidas y beta bloqueantes por vía general.
Cosopt no debe utilizarse en pacientes con asma bronquial, antecedentes asmáticos, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, bradicardia sinusal, bloqueo auriculoventricular de segundo o tercer grado, insuficiencia cardiaca, insuficiencia
Cosopt esta indicado para la reducción de la presión intraocular en pacientes con glaucoma o hipertensión ocular que no hayan respondido a los beta bloqueantes (que no se haya alcanzado la presión objetivo en repetidas mediciones).
FORMAS DE ADMINISTRACIÓN Debe ser utilizado aplicando una gota en cada ojo por la mañana y por la noche. Se recomienda utilizar la medicación siempre en el mismo momento del día ya que facilita la incorporación del procedimiento a la rutina diaria.
CONTRAINDICACIONES, EFECTOS ADVERSOS Oculares La seguridad de Cosopt fue evaluada en un estudio con 1.035 pacientes con glaucoma de ángulo abierto o hipertensión ocular. De ellos el 5% de discontinuó la terapia debido a efectos adversos. Los efectos adversos más comúnmente descritos fueron alteración del gusto (amargo, agrio o extraño) y sensación de ardor o quemazón en los ojos al aplicar las gotas. Estos efectos fueron referidos hasta en un 30% de los casos. Entre el 5 y el 15% de los pacientes presentaron hiperemia conjuntival, visión borrosa, queratitis punctata o picazón (5). Los pacientes usuarios de lentes de contacto deben ser informados de que el conservante cloruro de benzalconio, presente en la preparación, es absorbido por las lentes de contacto, por lo que se debe administrar el Cosopt 15 minutos antes de su colocación.
Capítulo 11. Fármacos hipotensores oculares
cardiaca, shock cardiogénico o hipersensibilidad a cualquiera de los componentes de la medicación. Esto se debe a los efectos beta bloqueantes del timolol. Existen, aunque menos frecuentes, reacciones adversas relacionadas a la dorzolamida. En pacientes con hipersensibilidad a las sulfonamidas puede producir síndrome de StevensJohnson, necrólisis toxica epidérmica, necrosis hepática fulminante, agranulocitosis, anemia aplástica y otras discrasias sanguíneas (5). No se recomienda su uso en pacientes con insuficiencia renal grave ya que la dorzolamida tiene excreción renal. Su uso en pacientes con insuficiencia hepática no ha sido estudiado, por lo que no debe ser utilizado en estos tipos de pacientes (5). En estudios hechos en ratas con dosis de Cosopt 100 veces más altas que la que se utiliza como tratamiento en humanos no se vio afectada la fertilidad en ambos sexos (5). En estudios con dorzolamida en ratas se observo teratogenicidad a dosis 31 veces superior a la usada en humanos. No existen estudios adecuados en mujeres embarazadas. No se recomienda el uso de Cosopt en mujeres embarazadas. Durante el amamantamiento, el Cosopt debe ser utilizado con precaución ya que el timolol se encuentra presente en la leche materna. Su uso estará determinado por el estado del paciente y la presencia de contraindicaciones
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en el bebe. Los niños menores de 2 años deben utilizar Cosopt con monitorización adecuado y en ausencia de contraindicaciones preexistentes, ya que su seguridad fue probada en estudios clínicos en mayores de dos años (5).
BIBLIOGRAFÍA 1. Strahlman E, Tipping R, Vogel R, and the International Dorzolamide Study Group. A double-masked, randomized, one year study comparing dorzolamide, timolol and betaxolol. Arch Ophthalmol 1995; 113: 1009-1016. 2. Strahlman E, Tipping R, Vogel R, et al, and the Dorzolamide Additivity Study Group. The use of dorzolamide and pilocarpine as adjunctive therapy to timolol in patients with elevated intraocular pressure. Ophthalmology 1996; 103: 1283-1293. 3. Fechtner RD, Airaksinen PJ, Getson AJ, Lines CR, Adamsons IA; COSOPT versus XALATAN Study Groups. Efficacy and tolerability of the dorzolamide 2%/timolol 0.5% combination (COSOPT) versus 0.005% (XALATAN) in the treatment of ocular hypertension or glaucoma: results from two randomized clinical trials. Acta Ophthalmol Scand 2004; 82(1): 42-48. 4. Strohmaier K, Snyder E, DuBiner H, Adamsons I. The efficacy and safety of the dorzolamide-timolol combination versus the concomitant administration of its components. Dorzolamide-Timolol Study Group. Ophthalmology 1998; 105(10): 1936-1944. 5. Merck Research Laboratories, West Point, PA, USA.
4.3.4. Otras combinaciones fijas J. M. Larrosa Povés, L. E. Pablo Júlvez
PERSPECTIVA HISTÓRICA La combinación de tratamientos en el glaucoma ha dependido de los fármacos disponibles en cada momento y su eficacia en monoterapia, de su posología y de las preferencias del oftalmólogo. Las combinaciones fijas se han elaborado a partir de estos factores, aunque su importancia ha variado según cada época. En un principio, las combinaciones se reducían a la disponibilidad de fármacos, obviando otros factores importantes, como las disparidades en
posología o sus efectos adversos. Conforme han aumentado las posibilidades de combinar fármacos con mayor eficacia, menores efectos secundarios o posologías más similares, se han desplazado las combinaciones iniciales (1). Aparte de la disponibilidad, en estas combinaciones han cobrado más relevancia estos factores de eficacia, seguridad y posología. En los últimos años, el abanico de combinaciones fijas ha abierto la posibilidad de introducir otros elementos en la elección del tratamiento combinado, por lo que las preferencias del oftalmólogo y el recorrido tera-
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Farmacología ocular
péutico del paciente pueden decidir en la elección de una u otra combinación fija. En este proceso histórico, las primeras combinaciones fijas han caído en desuso, pero tiene interés histórico recordarlas (2,3). PILOCARPINA-EPINEFRINA La primera combinación fija de agentes hipotensores surgió de la asociación de pilocarpina y epinefrina. Este producto fue desarrollado durante un periodo en el que estos dos compuestos representaban las únicas alternativas de tratamiento médico del glaucoma. Muchos pacientes estaban en tratamiento con estos dos fármacos de manera concomitante en colirios por separado y por tanto su combinación ofrecía una nueva posibilidad de tratamiento, disminuyendo la cantidad de conservantes instilada. La principal desventaja fue que para obtener la máxima eficacia hipotensora de la pilocarpina, esta combinación debía emplearse cuatro veces al día, lo que suponía una sobredosificación de la epinefrina, y con ello, un aumento de los efectos secundarios asociados a su uso. TIMOLOL-PILOCARPINA Esta combinación, como en el caso anterior, surgió de los tratamientos disponibles en su momento (4). La irrupción del timolol y su progresiva consolidación como tratamiento de primera línea, desplazó también a otros fármacos en los tratamientos médicos combinados. Así, la combinación de timolol y pilocarpina fue la más generalizada entre los oftalmólogos de esa época. La combinación fija surgió de esa preferencia y permitió añadir las ventajas de una combinación fija a la eficacia hipotensora de sus componentes. No obstante, y como en el caso anterior, existía una disparidad en la posología recomendada para cada componente, ya que la pauta recomendada para el timolol era dos veces al día, mientras que la pilocarpina podía requerir hasta cuatro veces al día para obtener su máxima eficacia hipotensora. BETAXOLOL-PILOCARPINA Esta combinación no llegó a ser comercializada, pero la Food and Drug Administration aprobó su uso en abril de 1997.
EVOLUCIÓN DE LAS PREFERENCIAS EN COMBINACIONES FIJAS El uso de combinaciones fijas presenta claras ventajas en el control de la enfermedad y el impacto en la calidad de vida de nuestros pacientes. Las combinaciones fijas empleadas en cada momento han surgido de la disponibilidad de fármacos existente en esa época y de la preferencia de los oftalmólogos. Actualmente las combinaciones con pilocarpina han caído en desuso al igual que la propia pilocarpina debido a la irrupción de nuevos tratamientos con mejor posología, tolerancia y/o eficacia. Actualmente, la mayor variedad de fármacos eficaces y seguros para el control tensional ha permitido ampliar las posibilidades de combinación de tratamientos. La disponibilidad de estos fármacos y las preferencias de los oftalmólogos diversifican las posibilidades de tratamientos combinados en asociación libre o fija. A diferencia de la pilocarpina, la indicación de uso de los betabloqueantes ha pervivido tanto en monoterapia como en tratamiento combinado. De hecho, sigue formando parte de las combinaciones fijas, debido a su eficacia, tolerabilidad y posología. Los productos asociados al betabloqueante presentan una posología más parecida a la del betabloqueante (entre una y tres veces al día), pero en general, las recomendaciones de uso de las combinaciones fijas actuales no exigen aumentar la posología del betabloqueante, por lo que los efectos secundarios asociados a su uso no se ven aumentados. BIBLIOGRAFÍA 1. Realini T, Fetchner RD. 56,000 ways to treat glaucoma. Ophthalmology 2002; 109: 1955-1956. 2. Fetchner RD, Realini T. Fixed combinations of topical glaucoma medications. Glaucoma 2004; 15: 132-135. 3. Soltau JB, Zimmerman TJ. Changing Paradigms in the Medical Treatment of Glaucoma. Surv Ophthalmol Ophthalmol 2002; 2-5. 4. Puustjarvi TJ, Repo LP.Timolol-pilocarpine fixed-ratio combinations in the treatment of chronic open angle glaucoma. A controlled multicenter study of 48 weeks. Scandinavian Timpilo Study Group. Arch Ophthalmol 1992; 110(12): 1725-1729.
Capítulo 11. Fármacos hipotensores oculares
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5. ALGORITMOS TERAPÉUTICOS 5.1. Tratamiento médico del glaucoma congénito A. M. Fernández-Vidal, C. D. Méndez Hernández, J. M. Martínez de la Casa, J. García Feijoó
INTRODUCCIÓN El glaucoma congénito se manifiesta con la triada típica de lagrimeo, fotofobia y blefarospasmo, síntomas que se producen por la elongación de los tejidos oculares como consecuencia de un aumento de presión ejercidos sobre un ojo todavía en maduración, y por tanto con los tejidos más débiles y elásticos que los del adulto. Ello hace que se produzca un crecimiento paulatino del ojo (buftalmos) con roturas de la membrana de descemet (estrías de Haab) y edema corneal secundario, responsables de los síntomas antes de descritos así como de la opacidad corneal muy frecuente en este tipo de glaucoma. Aparece en uno de cada 10.000 recién nacidos vivos, y su importancia radica en su gran poder invalidante: es una importante causa de ceguera en el niño y en el adulto.
TRATAMIENTO
El tratamiento del glaucoma congénito es SIEMPRE QUIRÚRGICO. El tratamiento médico puede ser útil en tres supuestos: 1. Pacientes con edema corneal en los que se quiera llevar a cabo una goniotomía. El tratamiento puede disminuir el edema corneal mejorando la visualización durante la cirugía. Puede emplearse colirio de pilocarpina 1% cada 4-6 horas asociado a colirio de cloruro sódico cada 6 horas. 2. Pacientes en los que no pueda ser llevada a cabo una cirugía de forma inmediata. El uso de terapia médica tópica u oral puede transitoriamente mantener las cifras de presión intraocular en cifras aceptables durante cortos espacios de tiempo hasta que la cirugía pueda ser llevada a cabo. El uso de pilocarpina 1% ofrece la ventaja adicional de facilitar la cirugía en el caso de que vaya a realizarse una goniotomía, aunque actualmente está en desuso por sus efectos secundarios sistémicos.
3. Pacientes en los que, tras varias intervenciones sin éxito, se decida esperar un tiempo para conseguir en la medida de lo posible una recuperación del ojo que permita llevar a cabo una nueva intervención. Se pueden emplear betabloqueantes, o bien asociaciones de los mismos con inhibidores de la anhidrasa carbónica tópicos u orales. Los agentes mióticos cada vez se usan menos, salvo antes de una goniotomía y en pacientes afáquicos. Deben evitarse en niños fáquicos o con procesos inflamatorios activos.
PARTICULARIDADES DEL GLAUCOMA CONGÉNITO Los únicos fármacos aprobados por la FDA para el tratamiento del glaucoma infantil son los beta-bloqueantes, los inhibidores de la anhidrasa carbónica y los mióticos (1). El problema con el tratamiento tópico en los niños es que lo mínimo que se puede instilar en el ojo es una gota. Se sabe que un recién nacido necesita la mitad de la dosis de un adulto para obtener una concentración equivalente, que a los 3 años se requieren 2/3 de la dosis, y el 90% a los 6 años. Por lo tanto, los niveles plasmáticos de medicación en niños tras la instilación de 1 gota, son mucho mas elevados que en adultos, y por ello es de esperar que los efectos secundarios de los fármacos descritos en los adultos puedan aparecer con más frecuencia en los niños (2). Existen además otros factores que contribuyen a que exista mayor concentración de fármaco en sangre en los niños, como son un menor volumen sanguíneo y una inmadurez tanto del sistémica enzimático como de la barrera hematoencefálica. Por ello, se debe intentar reducir las absorción sistémica del fármaco con medidas locales como la de ocluir el conducto nasolacrimal para reducir la absorción sistémica de la gota (3), dado que no se puede disminuir la dosificación de otra forma, y recurrir a tratamientos orales dosificables según el peso
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Farmacología ocular
siempre que esa posible. Además, se ha demostrado que su dosificación oral, además de poder ser adaptada al peso, es más efectiva que la tópica (4,5). Los inhibidores de la anhidrasa carbónica (IAC) orales se usan a una concentración de 50 mg/ml. SON EL TRATAMIENTO DE ELECCIÓN EN NEONATOS. Se ha visto que en ocasiones se consigue in efecto hipotensor adicional al añadir inhibidores orales a niños ya previamente tratados con IAC tópicos, efecto que no se ha descrito en adultos (6). Dado que la causa más frecuente por la que no se pueden usar beta-bloqueantes en algunos niños es el asma, el uso de betaxolol (cardioselectivo) constituye una buena alternativa en aquellos casos de asma no severo (7,8). Las prostaglandinas en los niños no son tan eficaces como en los adultos (9). Los únicos glaucomas que responden más o menos bien son los glaucomas juveniles: cuanto mas tardía la aparición del glaucoma, mas respondedores son a los análogos de las prostaglandinas. LOS ALFA-ADRENÉRGICOS NO SE DEBEN USAR EN NIÑOS PORQUE PUEDEN CAUSAR DEPRESIONES GRAVES DEL SNC (10-12). Realmente no existe una edad a partir de la cual se sepa que son seguros, por lo que se deben usar sólo excepcionalmente, con mucha precaución, y advirtiendo a los padres de los posibles efectos secundarios para poder suspender la medicación al mínimo indicio de su aparición. RESUMEN
Neonatos: IAC deben ser la 1.ª elección (orales o tópicos). Niños < 3 años: IAC como 1.ª elección. Betaxolol 2.ª elección. Niños 3-9 años: Seguimiento en consulta. IAC ± Betabloqueantes. Niños > 9 años: IAC ± Betabloqueantes. Alfaagonistas con mucha precaución. Prostaglandinas menos efectivas que en adultos. Post-púberes: Tratamiento como adultos. Beta-bloqueantes de dosificación una vez al día de elección. Combinación fija Beta-bloqueante + IAC como 2.ª elección. Alfa-agonistas 3.ª elección. Prostaglandinas se pueden intentar usar. Como resumen, se puede decir que en los niños más pequeños se debe intentar recurrir a la
medicación sistémica pues es la única que permite ajustar la dosis con respecto al peso, por los que los IAC orales deben ser los de 1.ª elección. Si no existen contraindicaciones, los betabloqueantes constituyen la siguiente alternativa 13, junto o en lugar de los IAC. Los alfa-adrenérgicos sólo deberían utilizarse en niños mayores de, siempre con precaución y avisando a los padres de los posibles efectos adversos. Y el tratamiento en post-púberes puede ser como en los adultos, buscando siempre la mínima dosificación posible y evitando la instalación de gotas durante el horario escolar (los geles de betabloqueante constituyen una buena elección). BIBLIOGRAFÍA 1. Maris PJ, Mandal AK, Netland PA. Medical therapy of pediatric glaucoma and glaucoma in pregnancy. Ophthalmol Clin North Am 2005; 18(3): 461-468. 2. Levy Y, Zadok D. Systemic side effects of ophthalmic drops. Clin Pediatr (Phila) 2004; 43(1): 99-101. 3. Urtti A, Salminen L. Minimizing systemic absorption of topically administered ophthalmic drugs. Surv Ophthalmol 1993; 37(6): 435-456. 4. Talbot AW, Russell-Eggitt I. Pharmaceutical management of the childhood glaucomas. Expert Opin Pharmacother 2000; 1(4): 697-711. 5. Portellos M, Buckley EG, Freedman SF. Topical versus oral carbonic anhydrase inhibitor therapy for pediatric glaucoma. J AAPOS 1998; 2(1): 43-47. 6. Sabri K, Levin AV. The additive effect of topical dorzolamide and systemic acetazolamide in pediatric glaucoma. J AAPOS 2006; 10(5): 464-468. 7. Diggory P, Cassels-Brown A, Vail A, Abbey L, Hillman J. Avoiding unsuspected respiratory side-effects of topical timolol by using cardioselective or sympathomimetic agents. Lancet 1995; 345: 1604-1606. 8. Buckley MM, Goa KL, Clissold SP. Ocular betaxolol. A review of its pharmacological properties, and therapeutic efficacy in glaucoma and ocular hypertension. Drugs 1990; 40: 75-90. 9. Enyedi LB, Freedman SF. Latanoprost for the treatment of pediatric glaucoma. Surv Ophthalmol 2002; 47 Suppl 1: S129-132. 10. Kwon KT, Kazzi AA. Absorption of topical ophthalmic medications presenting as lethargy and apnea in an infant. J Emerg Med 2002; 23(4): 371-374. 11. Carlsen JO, Zabriskie NA, Kwon YH, Barbe ME, Scott WE. Apparent central nervous system depression in infants after the use of topical brimonidine. Am J Ophthalmol 1999; 128(2): 255-256. 12. Daubert GP. Is brimonidine ophthalmic a safe trapy for infants? J Clin Pharm Ther 2006; 31(3): 289-292.
Capítulo 11. Fármacos hipotensores oculares
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5.2. Tratamiento médico del glaucoma primario de ángulo abierto (GPAA) L. E. Pablo Júlvez, S. Pérez Oliván
INTRODUCCIÓN A la hora de elaborar un algoritmo terapéutico para el tratamiento del Glaucoma Primario de Ángulo Abierto se plantean una serie de dificultades derivadas de la naturaleza de la enfermedad y de la diversidad y complejidad de sus métodos diagnósticos y terapéuticos. En primer lugar la pregunta se centra en cuándo tratar más que en cómo tratar un glaucoma inicial, una vez superado este escollo diversos estudios han mostrado resultados contradictorios en cuanto al abordaje médico o quirúrgico del problema. Por último los últimos años nos han aportado un aluvión de nuevos fármacos y procedimientos junto a una gran presión comercial y mediática sobre médico y paciente. El presente texto pretende aportar un sencillo algoritmo terapéutico, adaptado a nuestro medio, junto con una serie de consideraciones básicas que todo clínico ha de tener en cuenta a la hora de tratar a sus pacientes.
OBJETIVOS DE LA TERAPIA ANTIGLAUCOMATOSA A pesar de los prometedores avances en el estudio de factores neurológicos, vasculares y bioquímicos en la génesis y progresión del glaucoma, y por lo tanto en agentes que modifiquen o modulen dichos factores, actualmente la reducción de la presión intraocular (PIO) sigue siendo el único tratamiento clínicamente probado para disminuir el riesgo de desarrollo o progresión de la enfermedad. La estrategia actual para el tratamiento del glaucoma pasa por un diagnóstico preciso de la enfermedad y una correcta clasificación de la severidad del caso al que nos enfrentamos. Mientras que los diversos autores, y en general los oftalmólogos clínicos, no se acaban de poner de acuerdo en qué momento se debe tratar una hipertensión ocular o glaucoma incipiente, lo que sí parece claro es el papel del descenso
tensional en la prevención de la progresión de la neuropatía, esta impresión clínica se ha visto reforzada tras la realización de diversos estudios multicéntricos, prospectivos y aleatorizados (1-4) (AGIS, CIGTS, OHTS, EMGT) que nos han proporcionado una evidencia científica sobre el papel de las diversas técnicas hipotensoras en los diferentes estadios o niveles de lesión del nervio óptico, incluso mostrando en ocasiones que unas diferencias de pocos milímetros de mercurio pueden ser suficientes para estabilizar un glaucoma. El objetivo de la terapia del glaucoma es pues disminuir la presión intraocular, el problema se plantea al intentar definir una presión «segura» o presión objetivo. En general se considera que un descenso de un 20 a un 30% es suficiente en glaucomas leves o moderados, este objetivo debería ser más ambicioso según aumenta la severidad del cuadro, fijándose en un 30 a un 50% en glaucomas avanzados. Como es natural las reglas generales no son siempre aplicables en casos particulares y en cada paciente habrá que considerar otros factores no menos importantes como la edad, condiciones físicas, estado del ojo adelfo, etc. La decisión de cuándo iniciar el tratamiento y con qué fármacos ha de establecerse de modo individual así como el grado de agresividad necesario para alcanzar el objetivo de mantener una visión útil durante el tiempo de vida del paciente.
TRATAMIENTO INICIAL De los estudios mencionados anteriormente podemos concluir que cuanto menor es el rango de PIO en cada segmento poblacional, más lenta es la progresión de la enfermedad. Sin embargo la eficacia hipotensora no puede ser el único factor a considerar, de otro modo todos los tratamientos se iniciarían con inhibidores sistémicos de la anhidrasa o incluso una trabeculectomía. Afortunadamente para nuestros pacientes, conseguir disminuir la PIO es un objetivo
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Farmacología ocular
más fácilmente alcanzable desde la década de los 90 cuando se incorporaron a nuestro arsenal nuevas medicaciones hipotensoras, efectivas y bien toleradas. Cuando se inicia un tratamiento en un paciente recién diagnosticado de glaucoma debemos considerar si comenzamos un tratamiento médico o quirúrgico. El CIGTS (2) ha mostrado que en los 5 primeros años no hay diferencias en las tasa de progresión entre uno y otro caso. Ciertamente que la cirugía acarrea más riesgos aunque menor gasto a lo largo de la vida del paciente. En este momento el tratamiento médico sigue siendo de primera elección en la mayoría de glaucomas recién diagnosticados, siempre con objetivos individualizados, con periódicos ajustes del tratamiento y de los objetivos y teniendo la cirugía como opción si es preciso. Como fármaco de primera línea probablemente los análogos a las prostaglandinas cuentan en la actualidad con un mejor balance entre su eficacia hipotensora (25-30%), seguridad sistémica y facilidad de dosificación (5,6). No obstante los beta bloqueantes no selectivos presentan un menor coste económico, son aplicables de forma segura en un buen porcentaje de nuestros pacientes y cuentan con una amplia y larga experiencia de uso. Por lo tanto ambas familias pueden ser consideradas como de primera elección en la mayoría de los casos.
La terapia antiglaucomatosa ha de dirigirse al paciente y al caso concreto, más aún en nuestros días cuando podemos elaborar un «traje a medida» de nuestros pacientes dado el amplio arsenal terapéutico del que disponemos. Por ello en determinados pacientes los fármacos considerados alternativos pueden ser una excelente primera opción. De las diferente drogas hipotensoras disponibles para el tratamiento (análogos de las prostaglandinas, β bloqueantes, agonistas α2, inhibidores de la anhidrasa carbónica, agonistas colinérgicos…) varios factores han de considerarse para determinar el tratamiento inicial de un paciente concreto, éstos incluyen sus antecedentes personales, médicos, reacciones adversas a medicaciones oculares, coste de la terapia, dosificación y aceptación del paciente.
OTROS FACTORES Coste La sostenibilidad de los sistemas sanitarios en los países socialmente avanzados obliga a pacientes y facultativos a considerar los costes como uno de los factores a valorar a la hora de iniciar un tratamiento crónico.
Dosificación ALTERNATIVAS La división entre fármacos de primera elección y medicaciones de segunda línea no puede presentarse como una dicotomía peyorativa para los segundos, que debería ser aplicada únicamente cuando todos los fármacos considerados como de primer nivel no pueden ser aplicados. Como norma general ante el fracaso de una monoterapia inicial contamos con varias posibilidades. Si la medicación no ha sido suficiente pero ha disminuido de forma significativa la PIO, deberíamos bien añadir un fármaco de segunda línea o bien cambiar a una combinación fija. Mientras que si la disminución de PIO ha sido mínima o nula deberemos retirar el primer medicamento y sustituirlo por otro.
El número de instilaciones diarias de la medicación es un factor determinante para un cumplimiento adecuado por parte del paciente, por lo tanto se trata de un factor a tener en cuenta a la hora de la prescripción (8,9). Actualmente hay en desarrollo ingenios que ayudan a la instilación y actúan como recordatorios (Xalease, Travatan dosing, Lumigan compliance aid…) su utilidad clínica real queda pendiente de la realización de los estudios clínicos pertinentes.
Tolerancia y cumplimiento Al tratarse de una enfermedad asintomática, algunos pacientes pueden tener dificultad para
Capítulo 11. Fármacos hipotensores oculares
aceptar un tratamiento de por vida, sobre todo si su campo visual está poco afectado. Si el paciente no asume la gravedad potencial de la situación será difícil lograr un adecuado cumplimiento, teniendo en cuenta además que el tratamiento puede ser caro y crear alguna molestia al instilarse. Por ello es necesario dedicar el tiempo suficiente a explicar y hacer comprender al paciente el beneficio del tratamiento dentro del plan estratégico para conseguir una estabilidad de su campo visual. Aún en pacientes «convencidos» hay límites en el éxito del cumplimiento, ante todo cuando son prescritas múltiples medicaciones como se puede apreciar en el cuadro 1.
Algoritmo terapéutico GPAA.
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Cuadro 1. Dificultades para el cumplimiento – – – – – – – – – – –
Limitaciones económicas Educación Imposibilidad física para instilar Otras dificultades médicas (enfermedades agudas, crónicas) Eventos de la cotidianidad (celebraciones, muertes) Olvidos Viajes Efectos secundarios Comprensión de la enfermedad Complejidad del régimen de medicación Rutinas diarias (regulares o variables)
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Farmacología ocular
VALORACIÓN DE LA EFICACIA Se sabe que las variaciones diurnas de la PIO son mayores en los pacientes glaucomatosos, también se ha comprobado que la presión es mayor en supino que sentado y que en algunos pacientes aumenta por la noche. Esta variabilidad es un factor de riesgo para la progresión aunque difícilmente evaluable en la práctica diaria (10,11). Las curvas tensionales son costosas tanto en recursos médicos como para el paciente y los estudios nocturnos son aún más complejos tanto por la infraestructura requerida cómo por la posible influencia que supone el hecho de despertar al paciente para tomar su PIO. Por todo ello el seguimiento estricto del paciente mediante las pruebas a nuestra disposición se muestra como factor clave para evaluar la eficacia del tratamiento. La progresión de la enfermedad evidenciada mediante pruebas estructurales y/o funcionales implicará el cambio de nuestra actitud terapéutica (algoritmo).
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
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5.3. Tratamiento del glaucoma pigmentario F. J. Muñoz Negrete, G. Rebolleda Fernández
DEFINICIÓN Y CONCEPTOS PREVIOS Según la teoría de Campbell, el glaucoma pigmentario se debe al roce de la zónula con la cara posterior del epitelio pigmentario del iris, liberando pigmento a cámara anterior y depositándose en la malla trabecular, con el consiguiente incremento de resistencia a la salida
de humor acuoso. Determinadas circunstancias, como la acomodación, frotarse el ojo, ejercicio físico, etc., pueden determinar una mayor concavidad periférica del iris, incrementando la liberación de pigmento, y produciendo aumentos agudos de la presión intraocular (PIO) asociados a pérdidas agudas o transitorias de visión (1).
Capítulo 11. Fármacos hipotensores oculares
Clásicamente se habla de síndrome de dispersión pigmentaria (SDP) y glaucoma pigmentario (GP) en función de la presencia o no de daño glaucomatoso. Sin embargo, hay autores que consideran que debería hablarse de GP cuando la PIO es mayor de 21 mmHg, independientemente de que haya o no daño campimétrico, dado que el factor de riesgo más importante para desarrollar daño glaucomatoso en pacientes con SDP es presentar valores de PIO >21 mmHg.
RIESGO DE CONVERSIÓN A GLAUCOMA DEL SÍNDROME DE DISPERSIÓN PIGMENTARIA El riesgo es inferior que en el caso de la pseudoexfoliación: a los 5 años es alrededor de un 10%, mientras que a los 15 años se sitúa en un 15%. Entre los factores de riesgo están la edad joven, el sexo masculino y la miopía; no obstante, el más importante es una PIO >21 mmHg en el examen inicial (2). Por lo tanto, un hipertenso ocular con SDP debería recibir tratamiento antiglaucomatoso.
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tuar recuento de los mismos y anotar su localización). El riesgo de desarrollo de GP disminuye con el tiempo, lo que permite espaciar las revisiones cuando cesa la liberación de pigmento, pero sin dejar de vigilarles periódicamente incluso cuando el SDP este aparentemente inactivo: Debe advertirse que acudan ante pérdidas agudas y transitorias de AV, que pueden ser indicativas de picos hipertensivos. Vigilar la aparición del llamado «Síndrome de superposición de glaucomas» (overlap syndrome): Se trata de la coexistencia de dos tipos de glaucoma. Uno de los más frecuentes es la asociación de SDP y pseudoexfoliación. Habitualmente suelen ser pacientes con SDP o GP en los que posteriormente aparece pseudoexfoliación en uno o ambos ojos. Un 35% de pacientes presentan el síndrome de superposición en ambos ojos y el resto SDP bilateral y pseudoexfoliación unilateral. La presencia de pseudoexfoliación agrava el pronóstico, siendo la PIO 8,8 mm Hg más alta respecto al ojo con SDP aislada. Este síndrome debe sospecharse en pacientes con GP o SDP que presentan una subida inesperada de PIO tras un largo periodo de estabilidad (3).
ACTITUD ANTE EL SÍNDROME DE DISPERSIÓN PIGMENTARIA
TRATAMIENTO
1.º Descartar otras causas secundarias de dispersión de pigmento: En estos casos, el tratamiento antiglaucomatoso inicial sólo sirve de apoyo y es imperativo tratar la causa subyacente. Frecuentemente son unilaterales, siendo las causas más frecuentes: – Melanoma de cuerpo ciliar. – Quistes de iris y cuerpo ciliar. – Roce del cuerpo o háptico de lentes intraoculares situadas en sulcus ciliar o lentes epicapsulares. – Uveítis crónica. – Traumatismo e hifema (pigmento más denso en el ángulo inferior). – Pseudoexfoliación. 2.º Vigilancia periódica de la PIO y de signos de dispersión activa de pigmento: Es importante observar si hay un aumento de los defectos de transiluminación (a ser posible, efec-
Comparte con la pseudoexfoliación la presencia de picos hipertensivos severos y grandes fluctuaciones de PIO, por lo que se aplicará la misma escala terapéutica. 1. Hipertensión ocular y GP: Dado el riesgo mayor de desarrollo de daño glaucomatoso, se indicará tratamiento en pacientes con PIO mayor de 21 mmHg, independientemente de la presencia o no de daño glaucomatoso. Ningún fármaco antiglaucomatoso está contraindicado y, al igual que en la pseudoexfoliación, es muy frecuente que precisemos de tratamiento combinado, utilizándose las mismas pautas que en el glaucoma primario de ángulo abierto (GPAA): a) Análogos de las prostaglandinas: Constituyen el tratamiento de primera elección. Mastropasqua demostró que latanoprost era más eficaz que timolol en el GP (4). En contra de lo
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Farmacología ocular
que pudiera pensarse a priori, no aumentan la dispersión de gránulos de pigmento. b) Inhibidores de la producción de humor acuoso: Todos ellos estarían indicados con pautas similares a las recomendadas en el GPAA. Los inhibidores de la anhidrasa carbónica sistémicos suelen reservarse para aumentos agudos de PIO. c) Parasimpaticomiméticos: La miosis aumenta la resistencia a la salida de humor acuoso desde la cámara posterior, por lo que el humor acuoso desplaza el iris hacia delante y lo aleja de la zónula, reduciéndose así la fricción zonular y la liberación de pigmento. Sin embargo, el espasmo acomodativo y la miosis inducida suelen ser mal tolerados en pacientes jóvenes y miopes que suelen presentar el SDP. La timoxamina podría ser una alternativa, dado que no produce trastornos de la acomodación, pero no está disponible para uso clínico. 2. Iridotomía láser: Se ha postulado que igualaría las presiones entre la cámara anterior
y posterior, reduciendo la concavidad el iris y el roce de la zónula con el epitelio pigmentario posterior del iris con la consiguiente reducción de liberación de pigmento. Su papel no está claro. El Grupo de Estudio de Glaucoma Pigmentario de la Sociedad Americana llegó a la conclusión de que, aunque parecía que se reducía más la PIO en el grupo sometido a iridotomía, dado que se partía de grupos cuyas PIO iniciales no estaban empatadas, no se podía demostrar que la intervención fuese realmente eficaz (5). La variabilidad de resultados probablemente dependa del grado de concavidad del iris y del daño presente en la malla trabecular: En mallas trabeculares con daño irreversible, aunque se llegue a disminuir la liberación de pigmento no se lograrán resultados ostensibles, mientras que en casos precoces la malla trabecular podría recuperar su función normal. Dada la inocuidad del procedimiento hay autores que lo recomiendan de forma sistemática.
Capítulo 11. Fármacos hipotensores oculares
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5.4. Tratamiento médico en la pseudoexfoliación F. J. Muñoz Negrete, G. Rebolleda
PSEUDOEXFOLIACIÓN COMO FACTOR DE RIESGO DE GLAUCOMA La pseudoexfoliación es un factor identificable de riesgo de glaucoma de ángulo abierto no primario. Además, es un factor de riesgo independiente para la conversión de hipertensión ocular a glaucoma (cociente de riesgo: 2,2) (1). Se trata de un glaucoma muy dependiente de la presión intraocular. Tiene un curso más rápido y agresivo que el glaucoma primario de ángulo abierto, desarrollando defectos campimétricos y de papila más rápidamente. Esto se debe a que suele presentar presiones intraoculares más altas, fluctuaciones mayores de la PIO y frecuentes picos tensionales (2-4). Por otro lado, es un glaucoma traicionero porque tiene una serie de hallazgos acompañantes que pueden generar una falsa tranquilidad, contribuyendo a un diagnóstico más tardío, como es la mayor frecuencia de espesores corneales delgados, que determinarían medidas de PIO falsamente bajas, y de discos ópticos pequeños, de aspecto pseudo-normal (2,4). Todo ello determina que su tratamiento deba ser agresivo y precoz.
TASAS DE CONVERSIÓN DE PSEUDOEXFOLIACIÓN A GLAUCOMA PSEUDOEXFOLIATIVO Puska (2002) refiere que la tasa de conversión a largo plazo es de alrededor de un tercio de los casos. Esta conversión ocurre fundamentalmente en los 3 primeros años, en los que aproximadamente un 20% de los casos de pseudoexfoliación desarrollarán daño glaucomatoso; a los 5 años habrá evolucionado una tercera parte, y a partir de entonces prácticamente no se incrementa ya el número de conversiones, de forma que si a los 7 años un paciente no ha desarrollado un glaucoma pseudoexfoliativo es muy poco probable que lo haga posteriormente (5). Un 44% de pacientes con pseudoexfoliación requerirán tratamiento tras 15 años de seguimiento (1). Pseudoexfoliación unilateral El glaucoma pseudoexfoliativo es una enfermedad asimétrica. No obstante, el riesgo de que el ojo adelfo normotenso presente daño glaucomatoso en el momento de la exploración o en el futuro es elevado. Un 40% de pacientes con glaucoma pseudoexfoliativo unilateral y PIO normal en ojo adelfo,
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Farmacología ocular
presentan ya daño en el campo visual del ojo con PIO normal. Como factores de riesgo de daño campimétrico en ojos normotensos se ha referido la edad mayor de 70 años, niveles de PIO mayores de 18 mmHg y fluctuaciones de PIO mayores de 6 mmHg (6). Por otro lado, la tasa de conversión de pseudoexfoliación a glaucoma en el ojo adelfo de pacientes con glaucoma pseudoexfoliativo unilateral sigue una curva muy similar a la anteriormente descrita: alrededor de un 20% a los 3 años y aproximadamente una tercera parte al cabo de 5 años. De nuevo, a partir de los 7 años ya es excepcional que, si no ha aparecido pseudoexfoliación, ese ojo llegue presentarla (4,5).
FACTORES DE RIESGO DE CONVERSIÓN DE PSEUDOEXFOLIACIÓN A GLAUCOMA PIO inicial Es el factor fundamental para predecir qué pacientes presentarán conversión a glaucoma. Los pacientes con pseudoexfoliación que desarrollan glaucoma presentan una PIO media inicial de 20 mmHg (5), mientras que los que no desarrollan
glaucoma tienen una PIO media inicial de 16,4 mmHg (5) y 17,7 mmHg (1) según el estudio. La tasa de conversión de hipertensión ocular a glaucoma en pseudoexfoliación es muy elevada (casi un 90%) en comparación con los hipertensos oculares no asociados a pseudoexfoliación (55%) (5). Por este motivo a los hipertensos oculares con pseudoexfoliación se les debería considerar desde el punto de vista terapéutico como glaucomatosos. Protocolo de actuación en pacientes con pseudoexfoliación • Pseudoexfoliación con PIO alrededor de 15 mmHg: Realización de controles anuales y, a partir de 5-7 años, como la probabilidad de que se desarrolle glaucoma pseudoexfoliativo es baja, se podrán espaciar las revisiones. • Pseudoexfoliación con PIO alrededor de 20 mmHg: Si todavía no presentan daño glaucomatoso, tienen muchas probabilidades de desarrollarlo. Se deberían revisar con más frecuencia, probablemente cada 6 meses y, a partir de 5-7 años, si no han desarrollado todavía glaucoma, su riesgo será menor y se podrán espaciar más las revisiones.
Capítulo 11. Fármacos hipotensores oculares
• Pseudoexfoliación e hipertensión ocular: Se deberían considerar como glaucomatosos, puesto que las posibilidades de desarrollar glaucoma son extraordinariamente elevadas, por lo que deberían ser tratados desde el primer momento. • Glaucoma pseudoexfoliativo: El tratamiento será intenso, estableciendo como objetivo conseguir reducciones mayores de un 30%, puesto que estos pacientes presentan picos tensionales y fluctuaciones de la PIO muy difíciles de controlar.
TRATAMIENTO MÉDICO En la pseudoexfoliación, el tratamiento médico fracasa con más frecuencia, tiene un periodo de eficacia más corto y suele precisarse tratamiento quirúrgico de forma más precoz. • Prostaglandinas: Son el fármaco de primera línea. Recientemente se ha encontrado que el latanoprost puede normalizar las concentraciones en humor acuoso de diversas sustancias implicadas en la patogenia del desarrollo del material pseudoexfoliativo (TGF-beta1, MMP-2, TIMP-2), por lo que potencialmente podría tener un cierto efecto beneficioso patogenético sobre la producción de material de pseudoexfoliación, además de la reducción de PIO (2). • Terapia combinada: Casi todos los pacientes con pseudoexfoliación precisan de un tratamiento combinado, siendo la pauta igual a la del glaucoma primario de ángulo abierto. Recientemente se ha observado que la combina-
295
ción fija timolol-dorzolamida es más eficaz que la monoterapia con prostaglandinas (7). Ninguno de los fármacos antiglaucomatosos habituales está contraindicado o presenta una actividad diferente en pacientes con pseudoexfoaliación respecto al GPAA. Todos comparten el tener un periodo de eficacia más corto.
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5.5. Tratamiento médico del glaucoma inflamatorio C. D. Méndez Hernández, A. Fernández Vidal, J. M. Martínez de la Casa, J. García Feijoó
INTRODUCCIÓN El glaucoma es una complicación frecuente de las uveítis y de manejo complejo por los diversos mecanismos que lo desencadenan. Se estima que tiene una incidencia en torno a un 10%,
si bien esta cifra es muy variable en función de la edad del paciente y de la etiología subyacente. Prácticamente la totalidad de las uveítis pueden cursar con un aumento de la presión intraocular (PIO), aunque existen algunos tipos en los que esta complicación es más frecuente como la
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Farmacología ocular
artritis reumatoide juvenil, la iridociclitis heterocrómica de Fuchs, la sarcoidosis, la queratouveítis herpética por herpes simple o zoster y la toxoplasmosis, con prevalencias que ascienden al 27%, 34%, 54%, 38% y 38% (1-4), respectivamente. Por su frecuencia, la uveítis anterior idiopática es la que aporta un mayor número de casos de glaucoma secundario, si bien la incidencia de glaucoma en este tipo de uveítis es inferior a la de las entidades anteriormente mencionadas.
Alfa-Agonistas La eficacia de la brimonidina en los pacientes con uveítis puede verse reducida por el uso concomitante de AINEs tópicos (7).
Inhibidores de la anhidrasa carbónica Deben ser utilizados con precaución, por la posible disfunción endotelial frecuente en estos pacientes.
TRATAMIENTO DEL GLAUCOMA UVEÍTICO El tratamiento del glaucoma uveítico debe comenzar por el control del proceso inflamatorio. Los midriáticos han de acompañar al tratamiento antiinflamatorio para minimizar la aparición de sinequias. La patogenia del glaucoma uveítico es multifactorial: cambios en la composición y producción del acuoso, a nivel de la malla trabecular, alteraciones anatómicas en el segmento anterior como bloqueo pupilar o sinequias o tratamientos prolongados con corticoides, por lo que frecuentemente es necesario recurrir al tratamiento antiglaucomatoso médico o quirúrgico para evitar la progresión de la enfermedad. La trabeculoplastia láser se ha mostrado infectiva en la mayoría de series que incluyen glaucomas inflamatorios (5,6). Tratamiento médico en el glaucoma uveítico
Betabloqueantes Son los fármacos de primera elección.
Prostaglandinas Con su uso se han descrito casos de reactivación de queratitis por herpes simple (8), uveítis anterior aguda no granulomatosa (9) y uveítis anterior granulomatosa (10) y han de ser usados con precaución en los pacientes con uveítis que presenten factores de riesgo para el desarrollo de edema macular cistoide (11). Además, la eficacia hipotensora del latanoprost también parece verse afectada por el uso concomitante de AINEs tópicos (12).
Manejo del glaucoma secundario por cierre angular La presencia de sinequias posteriores puede dar lugar, a una seclusión pupilar y cierre angular secundario. Este cuadro puede ser tratado mediante iridotomías con láser Nd-YAG y cuando no es suficiente para resolver el cuadro se
Capítulo 11. Fármacos hipotensores oculares
debe recurrir a la iridectomía quirúrgica. El cierre angular puede ser secundario a la aparición de membranas fibrovasculares por isquemia retiniana extensa, en estos casos la panfotocoagulación retiniana puede ser de utilidad. Si persiste el aumento de PIO se debe recurrir a la cirugía antiglaucomatosa. En los casos en los que exista rotación anterior de los procesos ciliares con cierre angular secundario, el tratamiento inicial consistirá en midriáticos e inhibidores de la producción de acuoso. En los casos refractarios, se puede recurrir a la hialoidotomía con láser Nd-YAG a través de la pupila (en ojos afáquicos o pseudofáquicos) o a través de iridectomías quirúrgicas (en ojos fáquicos) (13). De no conseguir controlar la PIO, se debe recurrir a la vitrectomía posterior, vía pars plana (14) o a través de la cámara anterior (15).
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5.6. Tratamiento médico antiglaucomatoso en mujeres gestantes y lactantes J. L. Urcelay Segura
Las mujeres gestantes o lactantes, al igual que ocurre con la población pediátrica, son considerados como población vulnerable a la hora de ser seleccionados como participan-
tes en ensayos clínicos. Por este motivo, es muy limitado el número de fármacos que disponen de estudios sobre su eficacia y seguridad en niños.
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Farmacología ocular
Capítulo 11. Fármacos hipotensores oculares
FÁRMACOS ANTIGLAUCOMATOSOS Y GESTACIÓN
– En este caso, la extrapolación de la experiencia sistémica es negativa (no está autorizado el uso de prostaglandinas sistémicas en la gestación).
A) Beta-bloqueantes – No estudiados vía tópica en humanos. – Se han observado efectos teratogénicos en animales. – Extrapolando la experiencia de su uso vía sistémica, existen abundantes estudios que dan soporte a su uso (basados en su indicación para el tratamiento de hipertensión arterial o arritmias durante la gestación).
FÁRMACOS ANTIGLAUCOMATOSOS Y LACTANCIA Beta-bloqueantes e inhibidores de la anhidrasa carbónica – Aprobados por la Academia Americana de Pediatría para su administración a madres lactantes. Se debe valorar también que dorzolamida ha sido aceptada por la FDA para su uso en niños.
B) Inhibidores de la anhidrasa carbónica – No estudiados vía tópica en humanos. – Se han observado efectos teratogénicos en animales. – No hay información favorable de su uso en otras especialidades médicas que nos sirva de apoyo para su uso en oftalmología.
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Alfa -2 adrenérgicos – Debería evitarse su uso, al estar contraindicados en la población pediátrica.
C) Alfa-2 adrenérgicos – No estudiados vía tópica en humanos. – No se han observado efectos teratogénicos en animales. – Su situación sería comparable a la referida anteriormente.
D) Prostaglandinas – No estudiados vía tópica en humanos. – Se han observado efectos teratogénicos en animales.
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