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Tratamiento de la Hipertensión Arterial en el paciente con Diabetes Mellitus tipo 2: un Enfoque Farmacológico
Edward Rojas, MD1 Manuel Velasco, MD, FRCP Edin2 Willy Roque, BSc1 Valmore Bermúdez, MD, MPH, PhD1 Zafar Israili MD, PhD3 Peter Bolli MD, MACP, FRCP Glasg, FRCP Edin, FAHA4
1: Universidad del Zulia. Centro de investigaciones Endocrino-Metabólicas “Dr. Félix Gómez”. Maracaibo – Venezuela. 2: Universidad Central de Venezuela, Unidad de Farmacología Clínica Escuela de Medicina José María Vargas, Caracas – Venezuela. 3: Emory University School of Medicine, Atlanta, GA, USA. 4: Profesor de Medicina Interna, McMaster University Hamilton, Canada. Correspondencia: Universidad del Zulia, Centro de investigaciones Endocrino-Metabólicas “Dr. Félix Gómez”. Maracaibo – Venezuela. Final Av. 20, 2do piso facultad de Medicina. E-mail:
[email protected] Titulo Corto: Terapia Antihipertensiva en el paciente con diabetes Mellitus tipo 2 Palabras Clave: diabetes, hipertensión, tratamiento, sistema renina-angiotensina-aldosterona.
Tratamiento de la Hipertensión Arterial en el paciente con Diabetes Mellitus tipo 2: un Enfoque Farmacológico Edward Rojas MD1, Manuel Velasco, MD, FRCP, Willy Roque BSc, Edin2, Zafar Israili MD, PhD3, Valmore Bermudez, MD, MPH, PhD1 and Peter Bolli MD, MACP, FRCP Glasg, FRCP Edin, FAHA4 La diabetes mellitus y la hipertensión son patologías que por lo general coexisten. Los pacientes hipertensos han demostrado tener una alteración en la composición del tejido muscular esquelético junto a una disminución del flujo sanguíneo del mismo y una alteración en la señalización del IRS, juntos, inducen estados de insulino-resistencia que explican por qué las metas de presión arterial deben ser menores en pacientes con DM que en pacientes normoglicémicos. A pesar los grandes avances farmacológicos la terapia antihipertensiva en pacientes diabéticos tipo 2 o con glucosa alterada en ayunas (GAA) debe ser individualizada para cada paciente, los Inhibidores de la Enzima Convertidora de Angiotensina (IECA) o los Bloqueadores del Receptor de Angiotensina (BRA) han demostrado en algunos estudios disminuir la tasa de desarrollo de proteinuria y de nefropatía diabética. De acuerdo con el Consenso de Expertos de ACCF/AHA 2011, personas en edad avanzada con diabetes, hipertensión y nefropatía deberían ser tratados inicialmente con IECA o BRA, aunque la elección de un determinado antihipertensivo puede también depender de otras comorbilidades asociadas.
Introducción La Hipertensión Arterial es un problema de salud pública que afecta cada vez más a los países desarrollados y en vía de desarrollo. El análisis de los datos a nivel mundial muestra que el 26.4% (95% IC 26.0–26.8%) de la población adulta padecía de hipertensión para el año 2000 y un 29.2% (28.8–29.7%) padecerá dicha patología para el 2025 (29.0% para los hombres [28·6–29·4%] y 29.5% para las mujeres [29.1–29.9%]). Se estima que el número de adultos con hipertensión incremente un 60% para el 2025 representando así un total de 1.56 billones (95% IC 1.54–1.58 billiones). 1 La hipertensión ya no es un problema de países con economías solidas según Kearney y col.1 quien en el 2000 publicaron un meta-análisis en donde países desarrollados (Estados Unidos, Canadá, España, Japón, Inglaterra y Alemania) tenía una prevalencia de 37.4% (36.6–38.2) en hombres y 37.2% (36.6–37.8) en mujeres y por su parte Latinoamérica y el Caribe (México, Paraguay y Venezuela) tenían una prevalencia de 40.7% (40.1-41.4) para los hombres y 34.4% (34.3-35.4) para las mujeres. Esto probablemente sea debido a una gran similitud en cuanto a la dieta y el estilo de vida a pesar de la disparidad económica. La presión arterial elevada es un poderoso, consistente e independiente factor de riesgo para enfermedades cardiovasculares y renales2 que, al estar asociado con otras patologías como la diabetes mellitus incrementa significativamente el riesgo. Se estimó para el año 2010 que la prevalencia mundial de diabetes mellitus era de 285 millones representando un 6.4% de la población mundial adulta3 patología que casi siempre coexiste con la hipertensión arterial.4 Para el 2005 se estimó que había alrededor de 1.6 billones de personas con sobrepeso mayores de 15 años y 400 millones de adultos obesos. Es ampliamente conocido que la obesidad aumenta el riesgo de enfermedades crónicas como la diabetes mellitus, enfermedades cardiovasculares, accidentes cerebrovasculares y algunos tipos de cáncer que representan un grave problema de salud pública en países con bajos y medios ingresos.5 Según el atlas de la Federación Internacional de Diabetes (IDF) más del 80% de los 246 millones de personas con diabetes mellitus (para el 2003) viven en países de ingresos bajos y medios, esto demuestra que la DM ya no es un problema de los países industrializados sino un problema mundial con una mayor carga en los países en vía de desarrollo. 6 La Intolerancia a la Glucosa (IGT) es más frecuente que la DM afectando a 344 millones de personas para el 2010 (7.9% de la población mundial), se estima que para el 2030 esa cifra se extienda hasta los 472 millones (8.4%).6 La tabla 1 muestra los diez países con la mayor prevalencia de DM a nivel mundial.
Table 1. Top 10 Prevalencia mundial de Diabetes entre los 20 - 79 años de edad para el 2010 y proyecciones para el 2030. 2010 Proyección para el 2030 Prevalencia(%) País/Territorio Prevalencia (%) País/Territorio 30.9 Nauru 33.4 Nauru 18.7 United Arab Emirates 21.4 United Arab Emirates 16.8 Mauritius 19.8 Saudi Arabia 16.2 Saudi Arabia 18.9 Mauritius 15.4 Reunion 18.1 Bahrain 15.3 Bahrain 17.3 Reunion 14.6 Kuwait 16.9 Kuwait 13.4 Tonga 15.7 Oman 11.6 Malaysia 13.8 Malaysia
Las tendencias en cuanto a la prevalencia de nefropatía diabética tiene un patrón ascendiente en los Estados Unidos desde 1988 hasta la actualidad según Boer y col.8 (Figura 1). La prevalencia de ésta enfermedad en EE.UU fue de 2,2% en el NHANES III 1988-1998 y de 3,3% en el NHANES 20052008 observándose un incremento directamente proporcional a la prevalencia de diabetes y sin cambios en la prevalencia de nefropatía diabética entre las personas con diabetes.
Figura 1. Prevalencia de Nefropatia Diabetica en los Estados Unidos de Norteamerica 3.5
3.3%
3
2.8%
2.5 2 1.5
1
2.2% 95% IC 1.82.6%
95% IC: 2.83.7%
95% IC: 2.43.1% Trends
0.5 0 NHANES III (19881998)
NHANES 1999-2004
NHANES 2005-2008
El síndrome metabólico (SM) ha sido clásicamente definido como la concurrencia de varios factores de riesgo para enfermedades cardiovasculares (ECV) en un mismo paciente, donde se incluyen la obesidad, hipertensión, diabetes mellitus y dislipidemias, factores que incrementan significativamente el riesgo de síndrome coronario agudo o accidente cerebrovascular.9,10 Lakka y col.11 realizaron un estudio prospectivo en hombres Finlandeses donde la edad promedio fue de 11.4 años y se evaluó la asociación del síndrome metabólico con la mortalidad por causas cardiovasculares y todos los demás tipo de causas. Los autores encontraron que la mortalidad por causas cardiovasculares se incrementaba en los hombres con SM, incluso en ausencia de una ECV y diabetes mellitus de base. Hipertensión y Sindrome Metabólico: Fisiopatología Según la Federación Internacional de Diabetes (IDF), la característica principal de síndrome metabólico es la obesidad central (visceral).10 La obesidad visceral se ha relacionado con la mayoría de los factores de riesgo ateroscleróticos, donde se incluyen la dislipidemia, hipertensión, resistencia a la insulina y estados pro-inflamatorios. Por lo tanto, el tejido adiposo juega un papel determinante en la patogénesis de las enfermedades cardiovasculares debido a sus funciones como órgano endocrino, produciendo sustancias capaces de modular la inflamación (TNF-α, IL-6 and IL1), intermediarios del metabolismo (Adiponectina, Leptina, Resistina y Gherlina), función endotelial, trombosis/fibrinolisis (PAI-1) y nuestra principal preocupación para esta revisión, la presión arterial (Renina, Angiotensinógeno). 12,13 Casi todos los genes (AGT, REN, ACE, AT1R, AT2R) involucrados en el Sistema ReninaAngiotensina-Aldosterona (SRAA) se expresan en adipocitos humanos14 y sus productos proteicos forman un SRAA o un SRAA local.15,16 Los genes que codifican para ACE y la expresión del receptor AT1 se encuentran significativamente aumentados en pacientes obesos e hipertensos, en comparación con los delgados u obesos sin hipertensión arterial, esto sugiere que la formación de
Angiotensina II y sus efectos transmitidos por el receptor AT1 se encuentren incrementados en los pacientes obesos hipertensos. 17 Engeli y col. en el año 2005 demostraron la relación entre la obesidad y la expresión de los componentes de SRAA. Los autores compararon la actividad del SRAA circulante y la del tejido adiposo en 19 obesos (con obesidad visceral) y 19 mujeres delgadas posmenopáusicas, estos determinaron que las mujeres obesas tienen una mayor circulación de renina, angiotensinógeno, aldosterona y enzima convertidora de angiotensina, sugiriendo que el SRAA se encuentra significativamente más activo en obesos en comparación con los delgados.18 En el mismo estudio después de una reducción de peso del 5% en las mujeres obesas, los niveles circulantes de renina, angiotensinógeno, aldosterona y enzima convertidora de angiotensina disminuyeron significativamente. Sin embargo y bajo condiciones experimentales la Angiotensina II (Ang II) a través del receptor AT1 inhibe la diferenciación adipogénica del pre-adipocito en humanos. Cuando el efecto de la Ang II está bloqueado por un antagonista del receptor AT1 la diferenciación es aumentada.19 Una implicación clínica posible podría ser que mediante el bloqueo del SRAA el número de pequeños adipocitos recién diferenciados se incrementa y se sabe que estos pequeños adipocitos son más sensibles a la insulina que los viejos y grandes adipocitos. 19,20 Adicionalmente, los grandes adipocitos insulino-resistentes actúan como una fuente de producción de AngII. Este aumento de la producción de AngII genera una inhibición tanto del reclutamiento preadipocítico como de su diferenciación, implicando de alguna manera la activación de la regulada-señal extracelular kinasa 1,2 (ERK1,2) y la fosforilación del PPAR gamma como se demuestra en los trabajos de Fuentes y cols.21 Como resultado de la reducida capacidad de almacenamiento de grasa debido al número reducido de preadipocitos, exceso de lípidos se almacenan en forma de triacilglicéridos en tejidos ectópicos como las células hepáticas o musculares, trayendo como consecuencia una reducida sensibilidad a la insulina en las células del músculo esquelético. El tejido muscular esquelético de los pacientes con hipertensión presentan características fenotípicas que los predisponen a la insulino-resistencia, estos son: 1. Alteraciones en la composición del tejido muscular esquelético (menos fibras musculares sensibles a la insulina y un aumento de la grasa intercalada entre las fibras musculares esqueléticas) 2. Disminución del flujo sanguíneo y suministro de insulina y glucosa a tejido muscular esquelético debido a la hipertrofía vascular y la vasocontricción 3. Anormalidades metabólicas en la señalización de los postreceptores de insulina en el musculo esquelético.22,23 Al bloquear el efecto de la AngII, ya sea con IECAs o BRAs el reclutamiento preadipocítico es promovido, resultando en la producción de pequeños adipocitos sensibles a la insulina. Esto puede resultar en una redistribución del exceso de lípidos en los tejidos ectópicos hacia las células del tejido adiposo para su almacenamiento. La reducción en el almacenamiento de grasa por las células musculares esqueléticas genera como resultado una mejor sensibilidad a la insulina. Hipertensión y Síndrome Metabólico: Terapia Antihipertensiva El séptimo reporte del Comité Nacional de prevención, detección, evaluación y tratamiento de la hipertensión arterial (JNC-7) ha establecido un objetivo de presión arterial <140/90 mmHg en sujetos hipertensos, ya que, se asocia a una disminución de las complicaciones cardiovasculares.24 No obstante, en aquellos pacientes que también sufren de diabetes mellitus o enfermedad renal, el objetivo es <130/80 mmHg, debido al riesgo significativamente mayor de eventos coronarios agudos y accidentes cerebrovasculares. 24-27
Algunos fármacos antihipertensivos pueden aumentar la propensión de los pacientes hipertensos a desarrollar diabetes mellis tipo 2. Griess y col.28 demostraron en un estudio prospectivo que incluía 12.550 adultos, que los pacientes bajo tratamiento con Beta-bloqueadores tenían un riesgo 28% mayor de desarrollar diabetes en comparación con aquellos que no tomaban terapia antihipertensiva. Los mecanismos potenciales por los que los beta-bloqueadores pueden aumentar la resistencia a la insulina han sido muy estudiados e incluye aumento de peso y disminución del flujo sanguíneo al músculo esquelético. 29 Elliot y col.30 muestran en su meta-análisis de 22 ensayos clínicos que incluyen 143.153 pacientes que la aparición de diabetes mellitus luego de terapia antihipertensiva es más frecuente en Betabloqueadores, seguido de placebo, Bloqueadores de canales de calcio, IECA, BRA, odds-ratio 0.90, 0.77, 0.74, 0.67 y 0.57 respectivamente. Los diuréticos tipo tiazidas fueron usados como droga de referencia. Aksnes y col.31 fueron más allá y estudiaron la incidencia de eventos cardiovasculares en aquellos pacientes recién diagnosticado con DM en el ensayo VALUE (Evaluación del Valsartan como antihipertensivo a largo plazo). Ellos observaron que la mayor morbilidad en pacientes con antecedente de diabetes OR=2.20 (95% CI: 1.95 to 2.49) y en los pacientes recién diagnosticados habían significativamente mayor morbilidad cardiaca en comparación con los sujetos no diabéticos OR=1.43 (95% CI: 1.16 to 1.77). Por lo tanto, Furuhashi y col.32 estudiaron los efectos de dos semanas de inhibición del SRAA con temocapril 4mg/d and candesartan 8mg/d en 19 pacientes hipertensos e insulinoresistentes, estos demostraron un aumento significativo en la producción de adiponectina y una disminución significativa de la presión arterial. Resultados similares fueron publicados por Kon Koh y col. 33 quienes demostraron que con terapia combinada de simvastatina 40mg más losartan 100mg o losartan únicamente, se aumentan de manera significativa los niveles de adiponectina y sensibilidad a la insulina determinada por la fórmula QUICKI en comparación con las mediciones de referencia. Esto propone un papel importante de la adiponectina, la cual mejora la sensibilidad de la insulina en sujetos hipertensos en tratamiento con IECA o BRA. Los IECA y BRA han demostrado ser la mejor opción para el tratamiento de los pacientes hipertensos que también tienen resistencia a la insulina y/o diabetes. Salim Yusuf y col. 34 como parte de HOPE (Heart Outcomes Prevention Evaluation) demostró una reducción del riesgo del 33% de desarrollar diabetes en el grupo de pacientes tratados con ramipril 10mg/d contra placebo (9297 pacientes de alto riesgo y 5 años de seguimiento) y en aquellos pacientes con diagnóstico previo de diabetes, se observó una reducción significativa de la albuminuria. 35 Basado en esto y en otros estudios similares la Asociación Americana de Diabetes recomienda el uso de IECAs y BRAs como antihipertensivos de primera línea en pacientes diabéticos. Otros Aspectos Farmacológicos La hipertensión y la diabetes mellitus coinciden desde un punto de vista fisiopatológico en la disfunción endotelial como principal mecanismo que conduce a un estado pro-trombótico, proagregante y aterosclerosis.36,37 El papel de la terapia anti-plaquetaria ha sido estudiado exhaustivamente con especial énfasis en el uso de la aspirina. De acuerdo con el U.S Preventive Services Task Force38 una dosis de aproximadamente 75mg/d se recomienda en hombres entre los 45 y 79 años y las mujeres entre los 55 y los 79 años de edad para la prevención de infarto de miocardio.39 40. La Asociación Americana de Diabetes recomienda el uso de aspirina (75–162 mg/d) como principal estrategia de prevención primaria en hombres y mujeres con diabetes tipo 2 con un incrementado riesgo cardiovascular, incluyendo también a aquellos mayores de 40 años de edad o que tienen factores de riesgo adicionales como la hipertensión, también como prevención secundaria en
aquellos con antecedente de infarto de miocardio, procedimiento de bypass, angina o accidente cerebrovascular.41 A pesar de un amplio estudio llevado a cabo en 1996 que demostró que el clopidogrel parece ser más potente que la aspirina en la prevención de eventos cardiovasculares42 la adición de clopidogrel a la terapia con aspirina se asocia a una reducción significativa comparado con la aspirina sola43 y en los pacientes diabéticos bajo terapia con aspirina que han padecido un evento coronario agudo debe ser considerada como prevención secundaria. En otro orden de ideas los demostrados efectos pleiotropicos de las estatinas han justificado su recomendación para el tratamiento de la hipercolesterolemia en todo paciente con hipertension y diabetes. Las Guías de la Asociación Americana de Diabetes (ADA)44,45 sugieren que en todo paciente con diabetes mellitus debe alcanzarse una meta de colesterol < 100 mg/dl utilizando estatinas como primera elección y en aquellos pacientes hipertensos esta recomendación debe ser tomada a consideración de manera estricta. En un estudio reciente llevado a cabo por Olafsdottir u cols.46 el uso de estatinas en pacientes diebeticos demostró una reducción del 50% en la mortalidad por eventos coronarios agudos. El principal (pero no el único) efecto de las estatinas es una inhibición especifica y competitiva de la Hidroximetilglutaril-CoA reductasa (HMG-CoA) enzima clave que cataliza la conversión de HMG-CoA a acido mevalonico y que constitute el paso limitante en la síntesis de colesterol en hígado. No obstante, las estatinas han demostrado tener otros efectos benéficos como sin la inhibición de la proliferación de células musculares lisas, estabilización de la placa ateromatosa, inhibición de la diapédesis, prevención de la oxidación de las LDL-c y mejoramiento de la función endotelial.47 Por otra parte el uso prolongado de estatinas se ha asociado a un riesgo de diabetes mellitus de nueva aparición.48 Algunas pero no todas las estatinas demostraron aumentar los niveles de HbA1c en pacientes hipercolesterolemicos,49 disminuir la sensibilidad a insulina en adipocitos,50 disminuir los niveles de adiponectina y reducir la secreción de insulina por las células β de los islotes de Langherans.52 No obstante y de acuerdo con un meta-análisis realizado por Sattar y cols. 53 El riesgo de diabetes mellitus es bajo y no se justifica un cambio en la recomendación de estatinas en la práctica clínica.
Conclusion Los mecanismos moleculares y fisiopatológicos involucrados en la asociación de hipertensión arterial y diabetes mellitus están lejos de ser entendido de manera completa. La activación del sistema renina angiotensina aldosterona en el tejido adiposos es solo una de las facetas fisiopatológicas en esta relación diabetes-hipertension. Varios otros factores como hipoadiponectinemia, presencia de estados protromboticos, incremento en TNF α, IL-6, IL-1 y otras sustancia quimiotacticas tienen un papel crucial en la asociación de estas dos enfermedades de tan alta prevalecía y que necesita de mayor investigación para lograr un enfoque terapéutico apropiado. Aunque los IECAs y los BRA’s constituyen la primera línea de tratamiento farmacológico, los cambios en el estilo de vida siguen siendo la intervención más efectiva en estos pacientes.
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