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sumario AJH (Ed. Esp.) 2001; 3: 150-156 ORIGINAL Obesidad-hipertensión: efectos sobre los sistemas cardiovascular y renal Rubin Zhang y Efrain Reisin En estudios longitudinales y transversales se ha revelado que entre los pacientes obesos existe una prevalencia considerable de hipertensión. Esta asociación ocasiona los siguientes cambios: resistencia a la insulina y leptina con supresión de la actividad biológica del péptido natriurético, que contribuye a la retención de sodio, con aumento simultáneo del volumen cardiopulmonar y aumento del gasto cardíaco. Con la obesidad puede alterarse el metabolismo de los cationes celulares y originar variaciones en la respuesta vascular y mayor resistencia vascular. Estas variaciones promueven adaptaciones estructurales del corazón, que se caracterizan por la hipertrofia concéntrica-excéntrica del ventrículo izquierdo. La hipertrofia es la base del desarrollo de insuficiencia cardíaca congestiva y arritmias cardíacas, que pueden explicar las tasas elevadas de muerte súbita cardíaca en estos pacientes. En los riñones, la hipertensión-obesidad puede iniciar una alteración de la función renal. El aumento del depósito de células intersticiales y de matriz extracelular entre los túbulos produce mayor presión hidrostática intersticial y reabsorción tubular de sodio. El aumento consiguiente del flujo renal y de la filtración glomerular aumenta la albuminuria y la sensibilidad al desarrollo de daño renal. En resumen, las adaptaciones hemodinámicas y estructurales asociadas con la hipertensión y con la obesidad son la causa de que aumente el riesgo de episodios adversos cardiovasculares y renales. Am J Hypertens 2000; 13: 1308-14. L La HT asociada con obesidad es un mecanismo complejo multifactorial que conlleva la activación del sistema simpático y del sistema renina, la resistencia a la insulina, la alteración del manejo del sodio renal y una posible resistencia a la leptina e infrarregulación de los péptidos natriuréticos. En esta revisión discutiremos los efectos y consecuencias de la obesidad sobre los sistemas cardiovascular y renal. a obesidad es un trastorno frecuente que afecta a más de un tercio de los adultos norteamericanos1. Se asocia con numerosas enfermedades, como hipertensión (HT), diabetes, dislipidemias, aterosclerosis, osteoartritis, cáncer e insuficiencia renal crónica2-4. En estudios epidemiológicos se ha comprobado que el 50% de los individuos obesos, definidos por un índice de masa corporal > 27 kg/m 2, tienen a la vez HT3,5. En estudios desarrollados con animales y seres humanos se ha demostrado que el aumento de peso eleva la presión arterial (PA) y que la reducción de peso reduce la PA en sujetos normotensos e hipertensos6. Centro de Ciencias de la Salud de la Universidad del Estado de Luisiana, Nueva Orleans, Luisiana. © 2000 by the American Journal of Hypertension, Ltd. Published by Elsevier Science, Inc. PALABRAS CLAVE: Obesidad, presión arterial, hemodinámica renal, enfermedades cardiovasculares. EFECTOS DE LA OBESIDAD SOBRE EL SISTEMA CARDIOVASCULAR Sistema hemodinámico. El perfil hemodinámico de los sujetos obesos se caracteriza por un volumen intravascular y un gasto cardíaco elevados y una resistencia periférica inadecuadamente normal7,8. Puesto que la frecuencia cardíaca permanece inva0895-7061/97/$17.00 PII S0895-7061(97)00327-0 OBESIDAD-HIPERTENSIÓN riable, el aumento del gasto cardíaco en respuesta a las necesidades metabólicas elevadas y al aumento del volumen intravascular se produce fundamentalmente por medio del aumento del volumen sistólico. En sujetos delgados con HT, el perfil hemodinámico se caracteriza por elevación de la resistencia periférica total y por disminución del volumen intravascular circulante. El gasto cardíaco aumenta en el estadio precoz del desarrollo de la HT, pero desciende a partir de entonces al establecerse la HT9. Los cambios hemodinámicos de los sujetos obesos e hipertensos tienen un perfil mixto, que procede de la interrelación entre los componentes individuales de la obesidad y de la HTA. En pacientes obesos e hipertensos, el volumen intravascular, la resistencia periférica total y el gasto cardíaco están elevados. Sin embargo, debido al efecto del componente obesidad, la resistencia periférica total está menos elevada de lo que podría esperarse en el sujeto hipertenso delgado, y puede ser completamente normal en algunos sujetos hipertensos y obesos10,11. La obesidad también parece modificar el ritmo circadiano normal de la PA. En un estudio reciente encontramos que un 70% de los sujetos obesos-hipertensos no experimentaba el descenso habitual de la presión arterial sistólica y diastólica durante el sueño12. Hay también diferencias hemodinámicas importantes en respuesta al estrés entre los pacientes hipertensos obesos y no obesos. Cuando se someten a estrés mental, los hipertensos obesos responden con un mayor aumento de la resistencia periférica total y menores aumentos de la frecuencia cardíaca, volumen sistólico y gasto cardíaco en comparación con los no obesos. Cuando se exponen a estrés isométrico por compresión de la mano, los individuos obesos responden con un aumento exagerado de la PA y de la frecuencia cardíaca13. Esta hemodinámica inadaptada y las respuestas anormales al estrés también contribuyen al desarrollo de HT en la obesidad. Adaptaciones vasculares. El metabolismo celular de los cationes y otras moléculas puede alterarse en la obesidad y originar cambios en la respuesta vascular14. La insulina es un vasodilatador que regula la resistencia periférica vascular. La insulina no sólo inhibe el influjo de Ca2+ por voltaje, sino que también estimula el transporte de glucosa y la fosforilación de la glucosa a glucosa 6 fosfato, que activa aun más la transcripción de la Ca2+ATPasa y aumenta el flujo de salida de Ca2+. Ambas acciones originan un descenso neto del Ca2+ intracelular y, por tanto, un descenso de la resistencia vascular. Estos efectos están bloqueados en la obesidad, debido a la resistencia a la insulina, lo que aumenta la resistencia vascular15. 151 Usando imágenes de resonancia magnética para evaluar la aorta de sujetos normales e hipertensos, Resnick et al. encontraron que el aumento de la grasa visceral, la reducción del magnesio intracelular y el aumento de la edad estaban estrechamente relacionados con la reducción de la distensibilidad aórtica16. La obesidad se acompaña generalmente de cambios estructurales en los vasos de resistencia periférica; la naturaleza de estos cambios actualmente se desconoce14,17. Adaptaciones cardíacas. En pacientes hipertensos no obesos, la adaptación cardíaca es la hipertrofia "concéntrica", debido a la elevación de la resistencia periférica, al aumento del poscarga ventricular y al estrés de la pared. Los elementos contráctiles se añaden en paralelo, originando el engrosamiento de las paredes de las cámaras, parcialmente a expensas del volumen de las cámaras. No se observa dilatación cardíaca hasta los últimos estadios, donde se produce finalmente la descompensación cardíaca debido a una enfermedad progresiva incontrolada18. En oposición a la hipertrofia cardíaca "concéntrica", observada en la HT esencial, el hallazgo característico en individuos obesos es la hipertrofia cardíaca "excéntrica"19 debido al aumento del volumen intravascular y del volumen del ventrículo izquierdo o presión de llenado. Esta hipertrofia excéntrica puede demostrarse en estudios ecocardiográficos. En un estudio de autopsias de sujetos obesos se demostró que el aumento del peso del corazón se asociaba con ventrículos más gruesos e hipertrofiados20. No es sorprendente que se haya establecido que la insuficiencia cardíaca congestiva es una complicación frecuente de la obesidad mórbida, independientemente de la presencia de HT21,22. La coexistencia de obesidad y HT en los mismos pacientes origina una hipertrofia excéntrica-concéntrica mixta23. La obesidad-hipertensión produce elevación del trabajo sistólico del ventrículo izquierdo, como resultado del aumento de la poscarga asociada con la HT y aumento de la precarga asociada con la obesidad 18. La carga hemodinámica combinada aumenta el riesgo de insuficiencia cardíaca congestiva. En autopsias de la Clínica Mayo se ha revelado que el peso medio del corazón era de 467 g. en sujetos obesos hipertensos y de 367 g. en individuos obesos sin enfermedades cardíacas y sólo de 272 g. en sujetos no obesos hipertensos 24. Estas variaciones hipertróficas de la obesidad constituyen la base para el desarrollo de las arritmias cardíacas25. En un estudio reciente realizado con individuos obesos se observó la infiltración de células mononucleares en el interior y alrededor del nódulo sinoauricular, con presencia de grasa a lo largo del sistema de conducción 26. También se observa en la obesidad 152 ZHANG, ET AL AJH-OCTUBRE 1997-VOL. 10, N.º 10, PARTE 2 Obesidad SNS Resistencia a la leptina Actividad de PN SRA? Ca2+ intracelular Natriuresis de presión anormal Resistencia a la insulina Retención de Na+ Volumen intravascular GC Hipertrofia excéntrica del VI Resistencia periférica PA Hipertrofia concéntrica del VI Hipertrofia excéntrica-concéntrica del VI ICC Arritmia Muerte súbita FIGURA 1. Efectos de la obesidad-hipertensión sobre el corazón. PN=péptidos natriuréticos; GC=gasto cardíaco; VI=ventrículo izquierdo; ICC=insuficiencia cardíaca congestiva; SNS=sistema nervioso simpático; PA=presión arterial; SRA=sistema reninaangiotensina. hipertrofia lipomatosa del tabique interauricular27. Todas estas alteraciones pueden contribuir a la elevada tasa de muerte súbita cardíaca en pacientes con obesidad mórbida28. En resumen, la obesidad puede producir cambios considerables en la hemodinámica sistémica, así como adaptaciones estructurales de los vasos sanguíneos y del corazón. La coexistencia de obesidad y HT ejerce una doble carga sobre el corazón, originando cambios patológicos cardíacos claros, con aumento del riesgo de insuficiencia cardíaca congestiva y muerte súbita cardíaca. En la Figura 1 se resumen los efectos y consecuencias de la obesidad-hipertensión sobre el sistema cardiovascular. EFECTOS DE LA OBESIDAD SOBRE EL RIÑÓN Alteraciones hemodinámicas renales. En un estudio anterior demostramos que los pacientes obesos, normotensos e hipertensos, experimentan una reducción de la resistencia vascular renal y un aumento del flujo sanguíneo renal en comparación con los sujetos delgados29. Otros investigadores han demostrado que los sujetos obesos tienen una tasa de filtración glomerular elevada (TFG)30 y una natriuresis de presión anormal, con un cambio hacia una PA mayor6,31. Esta alteración de la natriuresis de presión y de la reten- ción de sodio en la obesidad se debe principalmente al aumento de la reabsorción tubular renal, que puede contribuir a la elevación de la PA. Se ha propuesto que el aumento de la actividad del sistema nervioso simpático (SNS) y del sistema renina angiotensina (SRA), junto con la resistencia a la insulina y la hiperinsulinemia que se producen en la obesidad, produce retención de sodio renal en personas obesas6. Los cambios estructurales de la médula renal, que también producen un aumento de la presión hidrostática intersticial, también pueden desempeñar un papel importante en la reabsorción de sodio31. La microalbuminuria y, posteriormente, la proteinuria generalmente acompañan a la obesidad incluso antes de que se hagan evidentes los cambios histológicos en los riñones 32,33. Se ha demostrado que el aumento del tránsito de proteínas glomerulares y la carga de proteínas tubulares son causas directas de la lesión tubular y contribuyen a la progresión de la lesión renal34. Por tanto, la combinación de hipertensión, hiperperfusión, proteinuria y HT en conjunto someten al sujeto obeso a un mayor riesgo de desarrollo de glomerulosclerosis y fallo renal. Cambios estructurales renales. Los riñones de animales y de seres humanos obesos están recubiertos de tejido graso en las cápsulas. Parte de la grasa atraviesa el hilio renal pasando al interior de los senos que rodean la médula renal31. Hall et al. publicaron que en perros obesos aumentaba considerablemente el número de células intersticiales y la matriz extracelular31. Cambios histológicos similares se han encontrado en la médula renal de personas obesas. La presión hidrostática del líquido intersticial se eleva a 19 mm Hg en perros obesos, en comparación con sólo 9 a 10 mm Hg en perros delgados31,32. La elevación de la presión hidrostática intersticial reduce el flujo sanguíneo medular (vasa recta) y produce compresión tubular, que retrasa la tasa de flujo tubular y aumenta la reabsorción tubular fraccionada. La compresión tubular puede ser especialmente importante en el asa de Henle, que es muy distendible y normalmente tiene una presión hidrostática luminal de sólo 10 a 12 mm Hg. El aumento de la reabsorción de sodio en el asa de Henle disminuye el aporte de cloruro sódico a la mácula densa, lo que origina dilatación vascular renal por retroalimentación, elevación de la tasa de filtración glomerular y estimulación del SRA, a pesar de la expansión de volumen. La vasodilatación renal, la hiperfiltración y la activación del SRE debidas a esta respuesta compensatoria intentan superar el aumento de reabsorción tubular y mantener el balance de sodio. Sin embargo, la hiperfiltración glomerular persistente, combinada con la intolerancia a la glucosa, hiperlipidemia y HT, producirá glomerulosclerosis y fallo renal. OBESIDAD-HIPERTENSIÓN Obesidad SNS Presión hidrostática intersticial renal SRA? Actividad PN Resistencia a leptina Hiperlipidemia Resistencia a insulina Reabsorción tubular de Na+ Aportación de NaCl a la mácula densa Retención de Na+ PA ? Resistencia de las arteriolas aferentes SRA Hiperfiltración glomerular Proteinuria Glomerulosclerosis e IRC FIGURA 2. Efectos de la obesidad sobre el riñón. IRC=insuficiencia renal crónica; el resto de las abreviaturas corresponden a las de la Figura 1. En resumen, la asociación de obesidad e hipertensión puede ser causa de algunos trastornos renales. La obesidad persistente puede producir lesión renal y pérdida de nefronas funcionales, lo que empeora la PA y finalmente produce glomerulosclerosis e insuficiencia renal, como se resume en la Figura 2. LOS PÉPTIDOS NATRIURÉTICOS EN LA OBESIDAD Se han identificado al menos tres péptidos natriuréticos (PN): péptido natriurético auricular (PNA), péptido natriurético cerebral (PNC) y péptido tipo C (PC)35. El PNA y el PNC se secretan principalmente por la aurícula cardíaca en respuesta a un aumento de la presión o a la dilatación auricular. El péptido tipo C se produce en el cerebro y en las células endoteliales. Los PN actúan uniéndose a los receptores específicos de PN (RPN)36. Los receptores activos biológicamente, incluidos los de tipo A (RPNa) y de tipo B (RPNb) se acoplan con la guaninalil-ciclasa (GC). El GMPc se genera como segundo mensajero y regula los efectos funcionales de los NP. El receptor tipo C biológicamente inactivo (RPNc) no se acopla a la GC, y no regula ninguno de los efectos funcionales conocidos de los PN. Por esto, se cree que los RPNc sirven como "tampón y aclaramiento" de los PN circulantes. Los péptidos natriuréticos son reguladores impor- 153 tantes de la homeostasis del volumen y de la presión arterial37. En los riñones, los PN regulan la resistencia vascular renal y aumentan la TFG, reducen la hipertonicidad de la médula interna e inhiben la reabsorción de sodio. También inhiben la actividad del SRA y disminuyen la resistencia vascular sistémica y la PA. Pocos estudios han analizado el papel de los PN en la obesidad. Licata et al. publicaron que en sujetos obesos se produce un retraso de la excreción urinaria de sodio y se bloquea la respuesta de los PNA plasmáticos a la carga de sal38. Maoz et al. demostraron que la pérdida de peso debida a restricción calórica produce natriuresis y diuresis significativas, junto con un aumento precoz del nivel de PN circulantes39. Los tejidos adiposos de ratas y seres humanos expresan receptores activos biológicamente como RPNa e inactivos, como RPNc, según demostraron Sarzani et al40,41. Sin embargo, el cociente ARNm-RPNa : ARNmRPNc fue significativamente más bajo en hipertensos obesos que en hipertensos no obesos. Desi-Fulgheri et al. publicaron que después de la restricción calórica durante 4 días de hipertensos obesos, la infusión de PNA origina una diuresis, natriuresis, reducción de la PA y elevación de las concentraciones plasmáticas de GMPc más profundas, que la perfusión de PNA antes de la restricción calórica, aunque las perfusiones consiguieron concentraciones plasmáticas de PNA similares42. Estos estudios indican que con la sobreexpresión relativa de receptores inactivos RPNc en tejido adiposo se puede atrapar y eliminar más PN de la circulación, reducir sus efectos biológicos en el riñón y, por tanto, contribuir a la retención de sodio y a la HT en la obesidad. La pérdida de peso aumenta la actividad biológica de los PN, que está anormalmente suprimida en la obesidad. En resumen, la obesidad se asocia con supresión de la actividad biológica de los péptidos natriuréticos, que contribuye a la retención de sodio y a la hipertensión. La pérdida de peso en la obesidad puede revertir dicha supresión, y aumenta la actividad biológica de los péptidos natriuréticos y produce natriuresis y diuresis. LA LEPTINA EN LA OBESIDAD La leptina es una hormona compuesta de 167 aminoácidos que se secreta exclusivamente por los adipocitos43. Por unión al receptor de la leptina (Ob-R) en el hipotálamo44 y por activación de múltiples vías neuropeptídicas, la leptina reduce el apetito y aumenta el gasto de energía, descendiendo de esta forma la masa del tejido adiposo y el peso corporal45. La leptina penetra en el líquido cefalorraquídeo 154 ZHANG, ET AL por endocitosis mediada por transportadores específicos47. El gen Ob-R controla algunas variantes escindidas de Ob-R44. La proteína Ob-Rb es el receptor de longitud completa, con un dominio transmembrana y un extremo terminal carboxilo intracelular largo. Las Ob-Ra, Ob-Rc y Ob-Rd son proteínas del receptor terminadas prematuramente con extremos intracelulares cortos y parece que facilitan el transporte de la leptina a través de la barrera hematoencefálica. El Ob-Re carece del dominio transmembrana y, por tanto, puede funcionar como un receptor soluble y unirse e inactivar a la leptina circulante44,45. La concentración sérica de leptina es baja (5 a 15 µg/ml) en individuos delgados, y está elevada en la mayoría de las personas obesas46. Hay una correlación fuerte entre las concentraciones séricas de leptina y la masa grasa corporal, lo que indica que en la obesidad existe un mecanismo de resistencia a la leptina46,47. Además de regular la masa grasa corporal, la leptina también ejerce acciones complejas múltiples sobre los sistemas cardiovascular y renal, como activación simpática, aumento de la sensibilidad a la insulina y excreción renal de sodio y agua44. Efectos de la leptina sobre el sistema cardiovascular. Los animales tratados con leptina tienen temperaturas y tasas metabólicas más altas que los controles49. Collins et al. encontraron que la leptina aumentaba el recambio de noradrenalina en el tejido adiposo, lo que indica un aumento del flujo simpático 50. Sin embargo, no se observó ninguna elevación de la PA cuando se perfundió leptina de forma aguda51, lo que indica que coexiste una acción "depresora" de la leptina. De hecho, se ha publicado recientemente que la leptina aumenta la producción de óxido nítrico endotelial en vasos sanguíneos aislados52. Los efectos crónicos de la leptina parecen ser fundamentalmente una acción "presora"53. Con la perfusión de leptina a ratas Sprague-Dawley (SDR) durante 12 días aumentó la presión arterial, a pesar de que se observó un descenso de la ingesta de alimento. También se observaron aumento de la frecuencia cardíaca y de la resistencia vascular renal y esto explicó la activación simpática constante debida a la leptina. En ratones transgénicos con sobreexpresión de leptina también se desarrolló una elevación de la presión arterial. La elevación de la presión arterial se eliminó por bloqueantes de los receptores α, que no ejercieron ningún efecto sobre la presión arterial de los compañeros de camada no transgénicos54. Efectos de la leptina sobre el riñón. Se detectó en el riñón el ARN mensajero que codifica al receptor de leptina de longitud completa Ob-Rb55, lo que indica que la leptina puede ejercer un efecto directo sobre AJH-OCTUBRE 1997-VOL. 10, N.º 10, este órgano. Jackson y Li publicaron que la infusión de leptina (0,3 a 30 µg/min.) en una arteria renal de rata producía un aumento ipsilateral de la excreción de sodio (casi del triple) y del volumen de orina, pero no se observaron cambios importantes en el flujo sanguíneo renal ni en la TFG56. La natriuresis y diuresis se confinaron al riñón perfundido, lo que indica que la leptina ejerce un efecto local directo sobre el riñón. Cuando se administró leptina por vía sistémica (0,4 a 0,5 mg/kg.), se produjo un aumento del 40% de la excreción de sodio y un aumento del 50% del volumen de orina57,58. Sin embargo, la infusión de leptina a largo plazo aumentó la PA, la frecuencia cardíaca y la excreción de proteínas en orina, pero no produjo natriuresis en ratas con hipertensión espontánea57. Además, la dosis de leptina utilizada en estos estudios con animales fue mucho mayor que las concentraciones fisiológicas que existen en seres humanos; como consecuencia, permanece sin demostrarse si el intervalo fisiológico de leptina contribuye a la homeostasis del sodio y del agua en seres humanos. Se demostró que la leptina aumentaba la sensibilidad a insulina e inhibía la secreción de insulina mediada por glucosa y, por tanto, que controlaba la hiperinsulinemia45,59. En conclusión, la leptina no sólo controla el apetito y la masa grasa corporal, sino que también aumenta la actividad simpática, la excreción renal de sodio y la sensibilidad a la insulina. Por tanto, la resistencia a la leptina en obesos puede contribuir a su perfil clínico, con efectos como gasto de energía baja, retención de sodio, y expansión de volumen intravascular (que produce HT) y resistencia a la insulina (que produce diabetes e hiperlipidemia). BIBLIOGRAFÍA 1. 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