Vasodilatadores Y Simpaticolíticos

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Vasodilatadores y simpaticolíticos DJ .Díez Martínez / JM. Monfa ·11 A.Sánchez lbarrola · A.Purroy · Enfoque farmacológico de la hipertensión Desde el punto de vista del tratamiento, la hipertensión arterial hay que entenderla, al menos inicialmente, como un trastorno de regulación que afecta a todo el sistema circulatorio y en el que intervienen múltiples factoresª. Esquemáticamente es correcto asumir que la hipertensión puede deberse fundamentalmente a: 1.- que el espacio vascular se halla sobrecargado por un volumen excesivo de liquido; 2.- que el espacio vascular está inapropiadamente constreñido. Como habitualmente sucede en Medicina, una distinción tan simplificada quizá no se ajusta a la realidad fisiopatológica, dado que lo que generalmente ocurre es una combinación entre un volumen y una vasoconstricción anormales. Sin embargo, a efectos prácticos, podemos aceptar que: Presión sanguínea '.:'.::'.volumen efectivo x resistencias periféricas de la tensión arterial, hasta el punto de haberse dividido la hipertensión en hiper, norma e hiporeninémica por la repercusión terapéutica que puede llevar consigo 4 .Con un criterio similar, las drogas hipotensoras se han clasificado según afecten el nivel de renina. Sin embargo, y desde un punto de vista real, el grupo mayor de drogas hipotensoras actúa interfiriendo con la función del sistema nervioso simpático, tanto a nivel central como periférico. Con estas drogas, junto con los vasodilatadores y los diuréticos, podemos controlar la hipertensión actuando sobre el corazón, el riñón, el sistema venoso y el sistema arteriolar. Los tres primeros controlan el gasto cardíaco (y volumen circulante) y el último el grado de constricción de las arteriolas (ver fig. 1). En este capitulo vamos a considerar por una parte los vasodilatadores y por otra las drogas hipotensoras que interfieren con la actividad simpática, excepto los betabloqueadores, que fueron expuestos en otro capitulo. Los vasodilatadores Consideraciones generales A su vez, el volumen efectivo se halla condicionado por unos mecanismos de regulación entre los que distinguiremos el sodio total intercambiable, la capacidad renal de regulación del balance hidrosalino y la actividad cardiaca. Por otra parte, las resistencias periféricas se hallan bajo el control de distintos mecanismos reflejos , que actúan principalmente a través del sistema nervioso autónomo y del sistema renina-angiotensina. La estimulación del sistema simpático produce una constricción de arteriolas y vénulas, un aumento del gasto cardiaco y una liberación de renina por parte del riñón. . La renina así liberada (aunque puede ser también estimulada por cambios en la concentración tubular de sodio y por una disminución de ra perfusión renal), pone en marcha la producción de angiotensina I, angiotensina II (y aldosterona) y probablemente angiotensina III. En el momento presente, la angiotensina II y la aldosterona son consideradas piezas claves en el control • Servicio de Nefrologla. Cllnica Universitaria. Facultad de Medicina · Universidad de Navarra. Pamplona. 199 Convendría iniciar el estudio de este grupo de fármacos considerando algunos aspectos genéricos sobre sus posibles mecanismos de acción, sobre sus efectos hemo- · dinámicos y sobre la interpretación farmacológica de su acción hipotensora. . Mecanismos de acción. Este grupo de compuestos ejerce un efecto hipotensor directo por disminución de la resistencia vascular a través de la relajación directa del músculo liso vascular. Aún se desconoce el mecanismo bioquímico exacto responsable de la disminución del tono vascular una vez que la droga ha accedido a su lugar de acción. Estudios hechos con el diazóxido sugieren que este fármaco puede actuar en un punto de la arteriola normalmente activado por el calcio9 • 12 • 13 , Otros estudios con el diazóxido y el minoxidil indican que estas drogas pue.den actuar, en última instancia, disminuyendo el coc1~nte vascular cGMP/cAMP que en el estado hipertens1vo se hallaría elevado 1 • Otros autores han sugerido que el AMP-ciclico media la acción relajante del diazóxido y de la hidralazina, probablemente estimulando un proceso de fijación del calcio a nivel de la célula muscular lisa 2 • REVISTA DE MEDICINA DE LA UNIVERSIDAD DE NAVARRA 31 Corazón Sistema venoso (capacitancia) Sistema nervioso simpático Sistema Renina- - - - - - - - - < o . angiotensina-aldosterona Riñón \ Sistema arteriolar (resistencia) Fig. l. Esquema de trabajo que nos recuerda los múltiples factores que actúan en la hipertensión. Utilizándolos, podemos instaurar una terapéutica lógica. Efectos hemodinámicos. Estos fármacos actúan disminuyendo las resistencias periféricas totales por un efecto directo sobre las arteriolas. A consecuencia de esta dilatación arteriolar, el sistema nervioso simpático se activa vía reflejos barorreceptores, y conduce a un incremento en la frecuencia, contractilidad y gasto cardíacos, así como a un aumento en la producción de renina por el riñón. De ambas consecuencias se desprende tanto la necesidad de asociar a los vasodilatadores drogas que bloquean los reflejos simpáticos, como la importancia de no administrarlos cuando el paciente muestre signos de una insuficiencia coronaria que estos fármacos, que aumentan las demandas de oxigeno del miocardio, podrían agravar. Por otra parte, todos los vasodilatadores arteriolares causan retención de sodio y agua. Esta resulta de la disminución de la presión arterial, de un aldosteronismo secundario y tal vez de una alteración de la hemodinámica intrarrenal. De todo ello se deduce que es necesaria una terapia diurética durante la administración crónica de cualquier vasodilatador arteriolar. Interpretación farmacológica de su acción hipotensora. Los estudios farmacológicos realizados con este grupo de fármacos demuestran que no existe una clara interrelación lineal entre el efecto antihipertensivo de una droga vasodilatadora y su farmacocinética. Tal vez en ello haya que implicar, no sólo los mecanismos homeostáticos contrarreguladores que el organismo pone en marcha, sino también la posible discordancia que pueda existir entre los hallazgos que encontramos al nivel en que nosotros estudiamos la cinética del fármaco y los mecanismos bioquímicos que tienen lugar en el nivel en el que verdaderamente actúa el fármaco 11 • Al describir cada fármaco en particular iremos analizando esta discordancia (ver tabla I). Características individuales de mayor interés A continuación revisaremos algunas de las propiedades de estos fármacos que por sus repercusiones prácticas revisten un mayor interés. 32 REVISTA DE MEDICINA DE lA UNIVERSIDAD DE NAVARRA Nitroprusiato sódico. Es el único vasodilatador que produce una relajación postcapilar. De ello resulta una disminución de la precarga que a su vez supone dos cosas: a) que no aumente el gasto cardíaco y de esta forma tampoco lo hagan las demandas de 0 2 del miocardio (por eso, no existe peligro de que una supuesta insuficiencia coronaria preexistente se agravase al administrar este fármaco); b) por otra parte la disminución de la precarga cardíaca hará que en decúbito la droga resulte efectiva, pero que en bipedestación su efecto hipotensor se acentúe peligrosamente (por ello, se recomienda su administración en una unidad de cuidados intensivos y con monitorización de la presión sanguínea). Administrado intravenosamente actúa rápida y potentemente. Cuando su administración se interrumpe, la presión sanguínea asciende a los niveles previos en 1-1 Ominutos. De ahí que para lograr los efectos terapéuticos deseados se requiera su infusión intravenosa continua. El componente farmacológicamente activo de esta droga lo constituye el ion nitroprusiato, y no sus productos de degradación. Precisamente de la rápida transformación del ion activo en cianato (que a su vez es transformado en tiocianato por la rodanasa hepática) depende el que el efecto antihipertensivo del nitroprusiato sódico sea tan extremadamente corto. El producto final,· el tiocianato, tiene una larga vida media (4-7 días) y cuando alcanza en sangre niveles superiores a los 100 mg % (lo que sucede cuando la infusión del fármaco dura más de 48 horas y/o existe un fallo renal concomitante) puede producir síntomas tóxicos: náuseas, vómitos, sudoración, intranquilidad, desorientación, dolor de cabeza, palpitaciones y molestias retroesternales, que obligan a interrumpir la infusión y que aconsejan monitorizar el tiocianato plasmático cuando las infusiones de nitroprusiato duren más de 48 horas o el paciente presente una insuficiencia renal. Diazóxido. Químicamente se trata de una benzotiazida sin efectos diuréticos. La inyección intravenosa rápida de 300 mg o 5 mg/kg reduce la presión sanguínea en 3-5 minutos. Subsiguientemente, la presión ascenderá 200 Tabla I. Dosis y vía Nitroprusiato sódico Diazóxido FARMACOCINETICA DE LOS PRINCIPALES VASODILATADORES Tiempode vida media r:,aneenInicio de del efect tración la a~ción farmacol~- máxím.a en minutos gíco en plasmática horas en mg/cc 0,3-6 mg/kg/min iv 300mg iv 0,17 r·1empo d e El'1mmac. . %d e1tata 1 fl"%de . vida media porcentual de la droga 1 vaci 6Tf1 de la droga de la dosis que aparece ~o~~e~ ~~ en plasma orina/ en la orina terapéuen horas hígado sin cambio ticos 1 30 / < 0,17 / 3-5 26 20 28 a los 5 dias 30 31 90 Interrupción de la labor del parto por disminución de la contracción uterina. Hiperglicemia. 7 88,5 10 o 2 Hidralazina lOOmg oral 60-120 3-4 0,7 2,2 86% a los 5 dias 10 Minoxidil 6mg oral 60-120 >12 4,2 (') Hipotensión. Interferencia con la bomba de yodo del tiroides. Metahemoglobinemia. 70 92i Efectos secundarios de mayor interés Exacerbación de una insuficiencia coronaria o cardíaca. Slndrome lúpico. Hipertricosis. * No se incluyen los efectos tóxicos agudos. de forma gradual hasta alcanzar los niveles previos en 5-12 minutos. La intensidad y duración del descenso de la presión dependen de la velocidad con la que administremos el compuesto. Esta dependencia ha sido atribuida a su alto grado de fijación a las proteínas del plasma. Por eso, con la inyección rápida se logran niveles suficientemente altos como para saturar las proteínas plasmáticas y que quede además una fracción de diazóxido sin fijar que pueda actuar sobre su lugar de acción en el músculo liso vascular. Resulta evidente que la vida media plasmática del diazóxido es, al menos, cinco veces superior al tiempo de duración de su acción hipotensora. También es evidente el hecho de que la concentración plasmática de la droga no puede correlacionarse con sus efectos vasculares. Una posible explicación a ambos hechos vendría dada por la aparente dependencia que existe entre la respuesta hipotensora al diazóxido y la presencia en la sangre arteriolar de una elevada concentración del compuesto. Es probable que la respuesta del músculo liso arteriolar exija elevadas concentraciones de la droga en el sitio receptor. El diazóxido causa una marcada retención de sal y agua, tanto en sujetos normotensos como en hipertensos, que expande el volumen sanguíneo y que en los pacientes con miocardiopatia llega a producir un franco edema. Todo ello evidencia la necesidad de asociar este compuesto con diuréticos. Se ha comprobado experimentalmente que la administración .de diazóxido se sigue en los primeros momentos de una disminución del G. F. R. y del flujo sanguíneo renal. Sin embargo, estos efectos son sólo pasajeros y desaparecen aunque la presión sanguínea permanezca disminuida. La administración crónica de diazóxido puede inhibir la liberación de insulina del páncreas y elevar así la glucemia. Este efecto es particularmente frecuente en pacientes con fallo renal. 201 Hidralazina. La cinética de su distribución y eliminación no se conoce completamente. Por eso, aunque su vida media es de 3 h. y dado que su acción hipotensora dura más, se ha sugerido que existiría un almacenaje para la droga o para uno de sus metabolitos, que conferiría al fármaco una vida media más extensa en conjunto. Este compuesto se elimina, fundamentalmente, a expensas de un proceso de acetilación cuya velocidad está genéticamente determinada. Por eso, existen individuos que tienen una velocidad de acetilación muy baja y que llegan a desarrollar efectos secundarios importantes del tipo de una marcada hipotensión o de un síndrome lúpico. Se han realizado, in vitro, distintos experimentos destinados a correlacionar la concentración de la droga en el sitio de acción y su efecto farmacológico. A tal fin, se ha investigado la inhibición por la hidralazina de la respuesta vasoconstrictora que sigue a la estimulación eléctrica de los nervios periarteriales de arteria mesentérica de rata perfundida. Se ha encontrado que, mientras que la máxima concentración de hidralazina en la perfusión que se necesitaba para saturar de droga la pared arterial era de 200 mg/g, a partir de 2-5 mg/g la respuesta antivasoconstrictora no variaba significativamente en intensidad. Por todo ello, cabe pensar que la relación dosis/efecto es función más de la interacción de la droga con su efector que de su concentración en la circulación local. Aunque por vía oral se absorbe bien, una gran parte de la dosis es eliminada por el metabolismo de la pared intestinal y del hígado antes de que el fármaco alcance la circulación sistémica. De ahí que la vía intravenosa resulte más eficaz. Minoxidil. Se trata de una droga que ejerce su acción hipotensora a través de una vasodilatación y también REVISTA DE MEDICINA DE LA UNIVERSIDAD DE NAVARRA 33 atenuando la función vasoconstrictora de los nervios simpáticos. Al igual que sucedía con el diazóxido, también con el minoxidil existe discrepancia entre la velocidad de su eliminación del plasma y la duración de su acción. Pero, al contrario que el diazóxido, en el caso del minoxidil es su acción farmacológica la que excede en duración a su corta vida media plasmática. Los estudios realizados en este sentido han encontrado que el minoxidil es retenido en el músculo liso vascular de forma aparentemente específica (pues la droga no se acumula en el músculo cardíaco ni en el músculo esquelético). Dicha acumulación se ha demostrado en la arteria femoral y en la aorta y parece ser que se correlaciona con el efecto vasodilatador, tal vez porque interfiere con los mecanismos celulares involucrados en el proceso de la contracción muscular. Prazocina. Esta droga, de la que se desconoce el mecanismo exacto de su acción antihipertensiva, fue desarrollada inicialmente como un inhibidor de la fosfodiesterasa que producía la acumulación de nucleótidos cíclicos tisulares. Aunque produce una caída en la resistencia vascular, sin embargo no conduce a una actividad simpática refleja significativa. En esto se diferencia del resto de los vasodilatadores. Como explicación alternativa se ha sugerido que la prazocina tendría un efecto sobre la actividad barorreceptora del sistema nervioso adrenérgico. No existe, sin embargo, verificación experimental de esta hipótesis. El primer principio de la farmacología es que ninguna droga tiene un solo efecto. Sin embargo, en las clasificaciones usuales prácticamente todas las drogas se adscriben a un determinado tipo de efecto. Así sucede con los fármacos que a continuación analizamos. Pero ello no supone que cada compuesto no posea múltiples efectos. Esto resulta particularmente evidente cuando analizamos el esquema de la neurotransmisión, pues un compuesto simpaticolítico puede actuar a cualquier nivel de este esquema desde el SNC hasta el neurorreceptor periférico. Sin embargo, el efecto preponderante nos dará el nivel de actuación al cual adscribirlo preferentemente, aunque sin exclusión de otros niveles 12 . Todos los fármacos que actúan sobre el sistema nervioso simpático son capaces de inhibir la respuesta tanto a los agentes simpáticos circulantes (epinefrina sobre todo) como a la actividad nerviosa simpática global. En algunos casos, establecer esta diferencia resulta muy complejo. Sin embargo, y de forma esquemática, partiremos de la base de que los simpaticoliticos que revisaremos a continuación actúan bloqueando la respuesta a la actividad nerviosa adrenérgica en general 6 • De esta última afirmación se deduce que en estos fármacos, además de sus efectos clínicos indeseables, habrá unos efectos colaterales que constituirán, desde el punto de vista fisiológico y farmacológico, la mayor limitación para su uso. Al analizar individualmente cada uno de ellos iremos viendo esta limitación (ver tabla II). Características individuales de mayor interés Los simpaticolíticos Introducción Aunque no existen evidencias concluyentes de que el sistema nervioso simpático juegue un papel etiológico en la hipertensión esencial, sin embargo, el grupo más amplio de fármacos antihipertensivos es el constituido por los fármacos que interfieren con la función del sistema nervioso simpático. Estas drogas, que pueden afectar la función simpáti. ca a cualquier nivel, desde el SNC hasta los receptores simpáticos periféricos, parecen ser de mayor efectividad en aquellas condiciones en que existe una activación del sistema simpático: el ortostatismo, el ejercicio, la hipovolemia, etc. A continuación analizaremos aquellos simpaticolíticos distintos de los betabloqueantes, que serán tratados en capítulo aparte dado el especial interés que en la actualidad despiertan sus múltiples acciones hipotensoras (sobre el SNC, el corazón, la neurona adrenérgica postganglionar, los receptores betaarteriolares y la secreción renal de renina). Así, pues, y siguiendo a Nies 7 , nos referiremos a aquellos fármacos que interfieren con la actividad simpática a nivel del SNC, de los ganglios simpáticos, de los receptores alfa-adrenérgicos y por último a nivel postganglionar. Consideraciones generales Antes de pasar a considerar individualmente cada uno de los fármacos incluidos en este grupo, convendría hacer alguna precisión para una comprensión más racional del tratamiento de la hipertensión con drogas simpaticolíticas. 34 REVISTA DE MEDICINA DE lA UNIVERSIDAD DE NAVARRA 1. Drogas que alteran la actividad simpática central. Clonidina: Experimentos hechos con animales establecen que este fármaco actuaría en el SNC, probablemente en la médula oblongata, inhibiendo la descarga simpática y potenciando los efectos de la estimulación barorreceptora. Para todo ello se cree que la clonidina estimularía los receptores alfa-adrenérgicos centrales. Por eso el efecto general de la clonidina puede ser antagonizado por las drogas bloqueantes alfa-adrenérgicas. De la inhibición de la descarga simpática general resultan la disminución de la presión arterial, del gasto cardíaco y de la excreción urinaria de catecolaminas y sus metabolitos. La interrupción brusca de la terapia con clonidina depara un síndrome clínico, de mecanismo no precisado, integrado por: cefalea, palpitaciones, sudoración, ascenso de la TA y aumento en la eliminación de catecolaminas por orina. Paradójicamente, todas estas manifestaciones ceden con la admL11istración de agentes bloqueantes alfaadrenérgicos. Al igual que los vasodilatadores, esta droga produce retención de sodio y agua, por lo que requiere la asociación de un diurético. Metildopa: Se ha demostrado que la metildopa influye sobre el equilibrio de las aminas fisiológicamente importantes en diversos tejidos. Al parecer, su efecto sobre la norepinefrina está relacionado con la formación de a-metil-norepinefrina, la cual desplaza a la norepinefrina de las neuronas adrenérgicas. Los datos de laboratorio indican que la a-metil-norepinefrina puede estar involucrada en la acción antihipertensiva de la metildopa al transformarse en un transmisor falso o sustitutivo. Concretamente y a nivel del SNC (donde se cree que el efecto hipotensor es más marcado) la metil202 Tabla II. Clonidina Metildopa Reserpina Guanetidina CARACTERISTICAS DE LOS SIMPATICOLITICOS TA diastólica: 105-114 mmHg' TA diastólica: 115-128 mmHg' Dosis inicial mg/d(a Dosis inicial mg/día Dosis mdxima mg/día 0,1 500 0,1 12,5 Dosis máxima mg/día Oral (iv) 0,1 2.000 0,25 100 750 0,1 25 Vía N. 0 dosifiadminis- caciones tración al día 2-4 2-4 Vida media en plasma y duración efectos Efectos colaterales 12 h/4-29 h. Sequedad de boca, sedación, cansancio, estreñimiento, impotencia, hipotensión ortostática. ?/24-48 h. Oral 0,5 Oral (im) Cansancio, sedación, incapacidad para la conOral: semanas centración mental, conim: 2-4h. gestión nasal, sequedad de boca, depresión. Oral Hipertensión ortostática, cansancio físico con el mínimo ejercicio, bradicardia, diarrea, pérdida de la capacidad de eyaculación. 5 días/? Circunstancias que obliguen a interrumpir el trata-· miento. Cansancio, incapacidad para realizar las funciones mentales habituales, Enfermedad hepásequedad de boca, impo- tica. tencía, alteraciones rit- Embarazo. mo intestinal, test de Coombs directo (+ ). 3.000 300 Precauciones Depresión mental. Ulcus. Enfermedad cardiovascular sintomática, antidepresivos triciclicos, clorpromazina. • Los valores de la tensión arterial diastólica han sido tomados del Joint National Committee on Detection, Evaluation and Treatmentof High Blood Pressure5 • norepinefrina estimularía a los receptores alfaadrenérgicos causando una inhibición de la descarga simpática central análoga a la que producía la clonidina. Junto a los efectos colaterales que resultan del resto de sus acciones sobre el SNC (astenia física y mental, sequedad de boca, impotencia, alteraciones del ritmo intestinal) hay que reseñar otras complicaciones importantes que pueden asociarse con su administración prolongada: cuadro febril que puede semejar una sepsis y que ocasionalmente se asocia con una disfunción hepática indistinguible de la de la hepatitis viral (de hecho el uso de metildopa está contraindicado cuando exista un padecimiento hepático activo). El cuadro hepático suele desaparecer cuando se suspende la administración de la droga. Tras un tratamiento de más de 6 meses y con una dosis no inferior a 1 g diario se vuelve positiva la prueba de Coombs en el 15-20 % de los pacientes. De este grupo de pacientes, el 5 % desarrolla una anemia hemolítica, que cede habitualmente con la suspensión de la droga; en los casos rebeldes suele ir bien la asociación de corticoides. Como la metildopa causa fluorescencia en las muestras de orina a las mismas longitudes de onda que las catecolaminas, pueden encontrarse concentraciones falsamente elevadas de catecolaminas urinarias. Esto obstaculizará el diagnóstico del feocromocitoma. Hasta ahora la experiencia clínica y los estudios efectuados durante el embarazo han sido limitados. No obstante, la metildopa es la droga antihipertiva más ampliamente usada actualmente en paises como Inglaterra 10. En pacientes que estén recibiendo bloqueadores gan203 glionares o guanetidina, se recomienda efectuar el cambio a metil-dopa (cuando así se precise), disminuyendo progresivamente la dosis de aquellos fármacos y aumentando gradualmente la de metildopa. En los que estén en tratamiento con otros agentes simpaticolíticos o con vasodilatadores, no se precisará tal adecuación de las dosis al cambiar de pauta medicamentosa. Otras drogas: La reserpina y el propanolol también ejercen acciones sobre el SNC pero que no tienen la suficiente entidad, comparadas con el resto de sus acciones a otros niveles, como para considerarlas en este apartado. ' 2. Drogas bloqueantes ganglionares Son drogas que interrumpen tanto la función simpática como la parasimpática, por lo que deparan numerosos efectos farmacológicos referidos a una disfunción parasimpática (íleo paralitico, parálisis vesical, sequedad de boca, visión borrosa, impotencia) que desaconsejan su uso en tratamientos crónicos. Actualmente casi no se usan. Pentolinio: Se administra por vía iv mediante una bomba que infunde inicialmente una dosis de O, 1 mg que cada 1O minutos se dobla hasta lograr el efecto deseado. Si no se ha producido una respuesta con 10-15 mg se supondrá que existe un excesivo volumen plasmático o que la hipertensión es mantenida por mecanismos no adrenérgicos. Trimetafán: Se infunde por vía iv, a razón de 0,5-5 mg/min hasta alcanzar el efecto deseado. Tras 3648 horas de infusión suele desarrollarse una taquifilaxia para la droga que la hace ineficaz y que en parte se debe a una expansión del volumen plasmático que responde a diuréticos. REVISTA DE MEDICINA DE lA UNIVERSIDAD DE NAVARRA 35 Cuando el trimetafán se administra a dosis de 5 mg/min o mayores puede aparecer una parada respi- ratoria. 3. Drogas que interfieren con la neurona adrenérgica postganglionar Reserpina: Interfiere con la función de las vesículas de almacenamiento de las neuronas adrenérgicas. De ello resulta una liberación de dopamina y norepinefrina en el axoplasma, donde ambas sustancias están sujetas a degradación por la monoaminooxidasa. Esta acción supone un bloqueo adrenérgico farmacológico. Estos efectos sobre el almacenamiento de las aminas tienen lugar tanto a nivel central como periférico, pues la reserpina, dado su pequeño tamaño molecular, cruza la barrera hematoencefálica. Cuando se administra por vía oral se requieren varias semanas hasta producir los máximos efectos. Asimismo, tras la suspensión del tratamiento se requerirán varias semanas para que los efectos desaparezcan totalmente. En cambio, cuando la reserpina se administra intravenosamente y en grandes dosis, la tensión arterial desciende en 2-4 horas, por el efecto del fármaco sobre el simpático y sobre las arteriolas directamente. Entre sus efectos colaterales y junto a los habituales de congestión nasal y sequedad de boca, cabe destacar los referidos a una disfunción del SNC: sedación, cansancio, incapacidad para concentrarse, depresión, etc. La aparición de estas complicaciones, y sobre todo la depresión, desaconsejan el uso crónico de este fármaco. Recientemente se ha sugerido la asociación entre el uso de reserpina y el cáncer de mama, aunque todavía faltan estudios estadísticos fiables al respecto. Lo que si está plenamente confirmado es la frecuencia con la que la reserpina exacerba una úlcera péptica, llegando incluso a causar una hemorragia intestinal cuando se administra parenteralmente en grandes dosis . Guanetidina: El efecto fundamental de esta droga es la inhibición de las respuestas a la actividad nerviosa simpática. Este efecto se asocia con una liberación de norepinefrina muy disminuida. A su vez esta liberación menor se explica porque la guanetidina (que tendría la propiedad de poder ser captada por la bomba captadora de la norepinefrina previamente liberada) seria activamente transportada al interior de la neurona adrenérgica donde se fijaría a las vesículas que almacenan norepinefrina y cuyo vaciamiento impedirían. Cuando , se inicia un tratamiento con guanetidina se requieren dos semanas para ajustar las dosis, pues ese es el tiempo que tarda en alcanzar en el lugar de acción una concentración eficaz (y que no es menor del 80 % de la dosis total). Se recomienda en aquellas hipertensiones severas que no responden a otros tratamientos. Cuando en estos casos tampoco exista respuesta a la guanetidina, debe pensarse en tres posibles causas: 1.- Expansión del volumen plasmático (asociar diu- réticos). 2.- Interacción entre la guanetidina y otras drogas que interfieren con la bomba captadora de norepinefrina (antidepresivos triciclicos, clorpromacina, anfetaminas, efedrina). 3.- Dosis insuficiente (de un individuo a otro las dosis varían desde 1O hasta 300 mg/dia). Su rápida administración intravenosa se sigue de una respuesta trifásica característica: 1. caída rápida de la 36 REVISTA DE MEDICINA DE LA UNIVERSIDAD DE NAVARRA TA (con aumento del gasto cardiaco y descenso de las resistencias periféricas), 2. hipertensión (que es de poca cuantía y que puede durar horas), 3. descenso de la TA definitivo (en el que se implica una disminución de las resistencias periféricas arteriolares). De entre todos sus efectos tóxicos (por acumulación tras largos periodos de tratamiento) destaca la hipotensión ortostática, que es más grave cuanto más severa es la hipertensión del paciente y que puede acentuarse por el calor, el alcohol y el ejercicio. También las diarreas pueden ser una complicación importante que obligue a suspender el tratamiento. Betanidina: Desde el punto de vista de su mecanismo de acción y de sus efectos hemodinámicos es una droga similar a la guanetidina. Del mismo modo los efectos indeseables de ambas drogas son superponibles. La principal diferencia entre ambos compuestos radica en que la betanidina alcanza niveles eficaces en el lugar de acción en 2 dias, siendo su vida media de 7-11 dias. Inhibidores de la MAO: El bloqueo simpático que estas drogas inducen está relacionado con el grado de inhibición de la enzima monoaminooxidasa. Esta inhibición es irreversible, por lo que los efectos duran varias semanas tras la suspensión de la droga . Su mecanismo exacto de acción es el siguiente: cuando la MAO es bloqueada, en la terminación nerviosa se almacenan, en gran cantidad, norepinefrina y otros falsos neurotransmisores del tipo de la octopamina. Cuando el nervio es estimulado, una cantidad fija de neurotransmisor es liberado por la terminación nerviosa. Sin ·embargo, la norepinefrina, potente transmisor, es "diluida" por el impotente falso transmisor, octopamina, con lo que de ello resulta un bloqueo simpático parcial. El gran riesgo que existe al usar estos fármacos estriba en la gran cantidad de interacciones que pueden presentar con otras drogas y con alimentos . De esas interacciones resulta una masiva liberación de la norepinefrina almacenada (por la inhibición de la MAO) que conducirá a una crisis hipertensiva. El tratamiento especifico de este tipo de crisis hipertensivas es el bloqueo alfa-adrenérgico con fentolamina. 4. Drogas que bloquean los receptores alfaadrenérgicos La fentolamina y la fenoxibenzamina son de escasa utilidad para el tratamiento crónico de la mayoría de los pacientes con hipertensión esencial. Sus características farmacológicas hacen a estos fármacos especialmente útiles en aquellos casos en los que la hipertensión es producida por una excesiva liberación de catecolaminas; tal es el caso del feocromocitoma, o de aquellos pacientes tratados con clonidina o de los que presentan una crisis hipertensiva en el curso del tratamiento con inhibidores de la MAO . 5. Un nuevo alfa y beta-bloqueante Actualmente se ensaya clinicamente un nuevo alfabloqueante que es también beta-bloqueante, el labetalol. Este compuesto, derivado de la salicilamida, se emplea en el tratamiento de crisis hipertensivas en administración iv, disminuye la tensión en un tiempo que oscila entre los 5 y los 60 minutos y esta disminución se mantiene de 8 a 24 horas. En todos los casos hay mejoría clinica con completa remisión de la sintomatologia hipertensiva. El único efecto secundario que se le ha observado es una disminución de la frecuencia cardiaca. 204 Bibliografía 1. 2. Arner MG. Cyclic nucleotides and the mechanism of action of antihypertensive drugs. Pharrnacologist 16 (2), 288, 1974. Anderson R. Cyclic AMP as a mediator of the relating action of papaverine, nitroglicerine, diazoxide and hydralazine in intestinal and vascular smooth muse/e. Acta Pharrnacol Toxico!. 32, 7. Nies AS. Clinical pharmacology of antihyperiensive drugs. 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