Tratamiento Antirretroviral. Efectos Secundarios E Interacciones

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sumario ABRIL-2001 El SIDA, epidemia temida que se iniciaba a finales del siglo XX, poco a poco va cediendo terreno ante las nuevas pautas de tratamiento y gracias a los retos que se proponen continuamente en cientos de laboratorios, unidades clínicas, centros de seguimiento, asociaciones de pacientes e instituciones. No obstante, todavía deben mejorarse los modelos terapéuticos ya disponibles y encontrar otros más eficaces, además de lograr una mejor prevención y luchar contra los millones de afectados que hoy por hoy existen. Tratamiento antirretroviral. Efectos secundarios e interacciones U NA opinión comparti- da por todos los expertos y más aún por los propios pacientes es la necesidad de implicar a este último en el tratamiento, de manera que tras haber sido debidamente informado, pueda formar parte en la toma de decisiones en cuanto al momento de iniciar el tratamiento, qué fármaco usar, si hacer o no interrupciones programadas o cuándo cambiar. Por otro lado, es fundamental una revisión actualizada de las guías de tratamiento para poder conseguir los objetivos que persigue el tratamiento en los pacientes infectados: la prevención y reducción de las vías de transmisión vertical, parenteral y sexual; el diagnóstico lo antes posible de nuevos casos y su posterior seguimiento; y la detección de personas que, sabiéndose infectadas, todavía no siguen un tratamiento; sin olvidar la elección de un régimen ideal y específico, adecuado a cada paciente, de forma que se pueda garantizar una buena adhesión. Hace casi 5 años, en Vancouver, se iniciaba una nueva era en el control de la infección por VIH, con la irrupción del tratamiento antirretroviral de alta actividad (HAART) que, si bien presenta notables ventajas como la restauración del sistema inmunológico, no deja de tener sus límites, principalmente la elevada toxicidad crónica que produce. En la actualidad el tratamiento agresivo de los pacientes pretende alcanzar la más alta inhibición de la replicación viral y mantener el ARN del VIH en valores indetectables. En un gran número de pacientes (en torno al 75%) se precisa el tratamiento con triple terapia, y casi un 20% va a necesitar de la utilización de 4 o más fármacos para controlar la infección. Otro dato a tener en cuenta en los pacientes con infección por VIH es la mayor probabilidad de padecer infecciones oportunistas y enfermedades concomitantes, situaciones ambas que incrementan el número de fármacos que el paciente debe tomar y, por tanto, el riesgo de que se produzcan interacciones, de forma que según algunos estudios en casi la mitad de enfermos tratados con antirretrovirales se identifica al menos una interacción potencial. Tratamientos antirretrovirales En la Tabla I se exponen los medicamentos antirretrovirales de que se dispone en la actuali- dad y que corresponden a tres grupos: inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de nucleósidos, inhibidores de la transcriptasa inversa no análogos de nucleósidos, e inhibidores de proteasa (IP). Como características generales de los grupos, los inhibidores de la proteasa (IP) se metabolizan en el hígado por el citocromo P450 (CYP), siendo la isoenzima que más participa en su metabolismo el CYP3A4, sin olvidar el CYP2C9 y CYP2D6. Son inhibidores enzimáticos, es decir, si se administran conjuntamente con otros medicamentos que se biotransformen por vía hepática se puede producir un aumento de los valores plasmáticos y por tanto un incremento de la toxicidad. Es importante resaltar también que la potencia inhibidora enzimática no es igual en todos los fármacos del grupo, de forma que en determinadas situaciones el ritonavir (IP más potente) estaría contraindicado mientras que se podrían utilizar el resto monitorizando al paciente. Saquinavir es el menos potente, mientras que indinavir y nelfinavir se consideran de potencia inhibidora intermedia. Por su parte, los inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de los nucleósidos (ITIAN) son inductores enzimáticos, por lo que pueden disminuir las concen- 37 traciones plasmáticas de otros fármacos utilizados de forma concomitante, pudiéndose hacer perder su efecto. El efavirenz, inhibidor de la transcriptasa no análogo, se comporta también como un inhibidor enzimático, lo que dificulta poder establecer predicciones de interacciones farmacológicas cuando se utiliza junto a otros medicamentos. Las estrategias en el tratamiento antirretroviral pueden variar en función del tipo de paciente, pero parece lógico asumir que el tratamiento debiera iniciarse al diagnóstico, si bien algunos grupos propugnan un tratamiento conservador hasta que las CD4+ desciendan por debajo de 500/ml. En cuanto al fármaco que se debe utilizar al principio, si se pretende un tratamiento agresivo se administrará AZT más lamivudina más IP, y en caso de tratamiento conservador existen diferentes combinaciones (AZT más didanosina, AZT más lamivudina, didanosina más estavudina, o estavudina más lamivudina). Si el tratamiento inicial elegido ha sido agresivo, se deberá cambiar la pauta terapéutica cuando se produzca un incremento de la carga viral de 0,5 log o un descenso del 10% en los CD4, mientras que si se eligió el tratamiento conservador, será preciso cambiar la pauta si los CD4 disminuyen por debajo de 200/ ml. En el tratamiento agresivo el cambio se realizará a dos nuevos nucleósidos o a un nucleósido y un no nucleósido más un nuevo IP; y en el tratamiento conservador se utilizarán dos nuevos necleósidos más un IP. Efectos adversos 38 La aparición de efectos adversos va a condicionar en muchos casos el abandono del tratamiento por parte del paciente, por lo que es fundamental que el paciente conozca y asuma los posibles efectos secundarios antes de iniciar el tratamiento, y sólo lo abandone en caso de que sean efectos graves. Los efectos adversos de los inhibidores de la transcriptasa inversa no análogos de nucleósidos son fundamentalmente tipo cutáneo y consisten en la aparición de un exantema en el 2030% de los casos (algo superior con la delavirdina), y aumento de la GGT y la FA con la neviparina. En el grupo de inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de nucleósidos, la lamivudina es el que menos efectos adversos origina (cefaleas, molestias digestivas, insomnio, nerviosismo, neuropatía periférica, anemia, leucopenia y exantema cutáneo). La zidovudina origina fundamentalmente efectos de tipo hematológico: macrocitosis, anemia grave y neutropenia; pero también ocasiona cefalea (> 50%), astenia (> 50%) anorexia, náuseas, pirosis e hiperpigmentación ungueal. La didanosina produce diarrea (30 %), náuseas (6 %), sequedad de boca, dolor abdominal, cefalea, alteraciones del gusto y pancreatitis (2-6%) que puede llegar a ser mortal en un 0,3%, hiperamilasemia asintomática en un 20%, neuropatía periférica (1–13%), fiebre (12 %), exantema cutáneo, cefalea e hiperuricemia. La zalcitabina puede originar neuropatía periférica (20-35%), estomatitis ulcerativa (13%), exantema cutáneo, cefalea, dolor abdominal y nerviosismo. Finalmente, la estavudina puede dar lugar a neuropatía periférica (15–20%), náuseas, vómitos, dolor abdominal, diarrea, alteraciones del sueño y nerviosismo. Por lo que respecta al grupo de inhibidores de la proteasa (IP), el ritonavir origina efectos secundarios con bastante frecuencia (20–50%) y entre los efectos destacan: náuseas, vómitos, diarrea, alteraciones del gusto, parestesias periorales y alteraciones analíticas (aumento de triglicéridos y colesterol, CPK y transaminasas). El saquinavir produce pocos efectos secundarios, aumento de la CPK y transaminasas, pero su inconveniente es la baja potencia inhibitoria. El nelfinavir origina diarrea en un 10-30% de los casos, hipertransaminemia, astenia y náuseas. Por último, el indinavir produce nefrolitiasis en un 3-4%, náuseas, alteraciones del gusto, piel seca, exantema cutáneo, lipodistrofia benigna, e hiperbilirrubinemia asintomática (10%). Interacciones medicamentosas Las interacciones medicamentosas varían en función del grupo de antirretrovirales. Inhibidores de la proteasa La mayoría de benzodiacepinas sufren biotransformación hepática, por lo que cuando se utilizan conjuntamente con los IP pueden aumentar sus valores plasmáticos dando lugar a sedación prolongada, confusión y depresión respiratoria, por lo que cuando sean necesarias se recomienda utilizar benzodiacepinas de acción corta, como loracepam u oxacepam. Debe prestarse especial atención a los antipsicóticos que sufren en general metabolismo hepático intenso, cuando se utilicen asociados a ritonavir. Con dicho fármaco la primocida y clozapina están contraindicados, y si se usa junto a clorpromacina, haloperidol, olanzapina, perfenacina, risperidona o tioridacina se recomienda empezar con la mitad de dosis usual y monitorizar al paciente. Con el resto de IP no es necesario el ajuste de dosis dada su menor potencia inhibidora. Por lo que respecta a los antidepresivos, los IP también pueden aumentar los niveles plasmáticos de los antidepresivos tricíclicos hasta tres veces y de los inhibidores selectivos de la recaptación de la serotonina que se metabolizan por las isoenzimas del citocromo P450. Con ritonavir está contraindicado el upropión, junto a nefazodona y sertralina. La utilización conjunta de IP ABRIL-2001 con antiepilépticos como carbamacepina, fenitoína o fenobarbital hace aumentar los niveles de antiepilépticos y disminuir los IP. Como alternativas se pueden utilizar la gabapentina que no sufre metabolismo hepático, o bien el ácido valproico o la lamotrigina que son sustratos de la glucuronil transferasa y no del citocromo P450. Algunos antiinflamatorios no esteroideos (AINE) como el piroxicam y análgesicos opioides (tramadol o dextropropixifeno) no se deben utilizar junto a ritonavir, pudiéndose emplear en su lugar AAS, buprofeno o paracetamol. En cuanto a la deshabituación con metadona, las necesidades del opioide estarán aumentadas si se utiliza ritonavir o nelfinavir, y estarán reducidas con el indinavir. Por la posibilidad de inducir arritmias graves, los IP no deben utilizarse junto con terfenadina o astemizol, siendo recomendable el uso de cetiricina o loratadina. Si se utilizan conjuntamente con los antihistamínicos H2 y los antiácidos, por su posible interferencia con la absorción de indinavir, se recomienda su administración una hora antes o 2 horas después de la toma del IP. En cuanto a los fármacos cardiovasculares, se han descrito interacciones de los IP concretamente con warfarina pero los resultados deben hacerse extensibles a otros anticoagulantes orales como el acenocumarol puesto que los IP inhiben el sistema enzimático responsable del metabolismo de los anticoagulantes orales. Los IP inhiben también el metabolismo de los antiarrítmicos, lo que aumenta el riesgo de aparición de arritmias e hipotensión, estando absolutamente contraindicados la amiodarona y la quinidina. Cabría esperar igualmente un aumento de las concentraciones de los antagonistas del calcio puesto que son metabolizados por el CYP, por lo que se recomienda una reducción de la dosis y la vigilancia de posibles efectos adversos. Un hecho un tanto preocupan- Tabla I. Fármacos retrovirales y dosis Inhibidores de transcriptasa inversa análogos de nucleósidos Inhibidores de transcriptasa inversa no análogos de nucleósidos Inhibidores de proteasa Abacavir 300 mg/12 horas Efavirenz 600 mg/24 horas Indinvir 800 mg/8 horas 1.200 mg/12 horas Didanosina, ddI 125-200 mg/12 horas 250-4000 mg/24 horas Nevirapina 200 mg/12 horas Nelfinavir 750 mg/8 horas 1.250 mg/12 horas Estavudina, d4T 30-40 mg/12 horas Ritonavir 600 mg/12 horas Lamivudina, 3TC 150 mg/24 horas Saquinavir* 600 mg/8 horas Zalcitabina, ddC 0,75 mg/24 horas Saquinavir** 1.200 mg/8 horas Zidovudina, AZT 250-300 mg/12 horas * Cápsulas de gelatina dura. **Cápsulas de gelatina blanda. te es la posibilidad de ineficacia del tratamiento antituberculoso o antirretroviral con el uso concomitante de ambos grupos farmacológicos, así como la posibilidad de que se incremente el número de efectos adversos. Por ello, en ese tipo de pacientes la terapia debe instaurarla un médico experimentado, aunque existen una serie de premisas que indefectiblemente deben cumplirse. Así, están contraindicadas rifampicina y rifapentina por ser potentes inductores enzimáticos, y la ifabutina si el IP empleado fuera ritonavir. No obstante, en caso de tuberculosis activa en un paciente VIH+ con tratamiento antirretroviral, utilizar una asociación que no contenga una rifampicina no es recomendable, y se aconseja el empleo de rifampicina en circunstancias muy concretas, o de rifabutina, reduciendo la dosis del fármaco antituberculoso a 150 gr. 2 ó 3 veces por semana si se utiliza saquinavir o a la mitad de la dosis usual diaria en caso de tratar con indinavir o nelfinavir. Los valores de cisaprida pue- den aumentar si se utiliza conjuntamente con los IP, aumentando el riesgo de prolongación QT y arritmias, por lo que es preferible la utilización de metoclopramida o domperidona. Tanto el ritonavir como otros IP han demostrado reducir valores plasmáticos de etinilestradiol y por tanto su eficacia anticonceptiva, por lo que no se recomienda la utilización de anticonceptivos orales como medida anticonceptiva única. Finalmente, si se precisa el uso concomitante con sildenafilo deben extremarse las precauciones por la posibilidad de que se produzca una potenciación de efectos adversos y no se debe sobrepasar la dosis de 25 g. cada 48 horas. Inhibidores de la transcriptasa inversa no análogos de los nucleósidos Ambos, efavirenz y neviparina, son potentes inductores enzimáticos, si bien efavirenz puede comportarse también como un 39 sumario inhibidor enzimático, lo que hace difícil poder establecer determinadas interacciones farmacológicas. Junto con el efavirenz no debe utilizarse astemizol ni cisaprida, recomendándose en su lugar, respectivamente, cetiricina o loratadina como antihistamínico H1 y metoclopromida o domperidona como procinéticos. No es aconsejable tampoco el uso de ergotamina y sus derivados, debiendo ser sustituidas por paracetamol o sumatriptán, y debe tenerse cuidado con la anticoncepción oral y la metadona, los anticoagulantes orales, los bloqueadores beta, cimetinida, antagonistas de los canales de calcio, ketoconazol y quinidina. Las reacciones cutáneas, uno de los posibles efectos adversos de neviparina, pueden aparecer con mayor probabilidad si se asocia tratamiento con macrólidos, puesto que, al igual que los IP, los inhibidores no análogos alteran la absorción. En lo que a fármacos antituberculosos se refiere, datos recientes hablan de la posibilidad de utilizar conjuntamente inhibidores de la transcriptasa inversa con rifabutina, pero para ello se debe aumentar la dosis a 450-600 mg. al día. Neviparina no debe administrarse junto con inductores del CYP3A4, como carbamapecina, fenitoína y fenobarbital, ya que pueden disminuir sus concentraciones plasmáticas y reducir su eficacia. Como alternativas sin riesgo de interacción pueden emplearse ácido valproico, lamitrigina, o gabapentina. 40 ITIAN conjuntamente con estavudina se deberá estar atento a la aparición de síntomas relacionados con la neuropatía periférica si se asocian además a fármacos neurotóxicos como cisplatino, etambutol, etinamida, fenitoína, fenobarbital, metronizadol, nitrofurantoína, talidomida, y alcaloides de la vinca (vimblastina, vincristina, vindesina). Con lamivudina se recomienda controlar la posible aparición de neutropenia, especialmente cuando se asocia a pentamidina y cotrimoxazol. La utilización de zalcitabina implica la necesidad de un control especial de la posible aparición de neuropatía periférica y hepatotoxicidad si se asocia con otros fármacos potencialmente neurotóxicos. Por lo que respecta a la zidovudina, debe cuidarse la posible aparición de anemia, granulocitopenia e hipertrigliceridemia si se utiliza conjuntamente con ácido valproico, aciclovir, anfotericina B, eritromicina, cotrimoxazol, fenitoína, fluconazol, indometacina, interferón alfa y beta, metadona, paracetamol y probenecid, entre otros. Está contraindicada la utilización de ribavirina. Por último, el uso de la didanosina implica prestar una mayor atención a la aparición de hepatotoxicidad y neurotoxicidad, especialmente si se utiliza con fármacos capaces de originar toxicidad a dichos niveles. Por otro lado, el tampón que contiene su excipiente puede reducir la absorción y la eficacia de quinolonas, tetraciclinas, fluconazol, itraconazol y ketoconazol. Para evitarlo deben separarse las tomas al menos 2 horas. Inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de los nucleósidos Perspectivas futuras de tratamiento El riesgo de aparición de interacciones con los fármacos ITIAN es fundamentalmente de índole farmacodinámica. En el caso de utilizarse los El advenimiento de los nuevos tratamientos antirretrovirales de alta actividad (HAART) pasa por implicar al paciente en la toma de decisiones, estudiando con minuciosidad los posibles nuevos signos o síntomas descritos por el paciente, y hacer a éste partícipe de las posibilidades de tratamiento. En el último año han ido apareciendo nuevos fármacos antirretrovirales, algunos en fase de investigación clínica, otros aprobados por la FDA norteamericana, pero todavía no autorizados en España, y otros que ya están a disposición de los pacientes. Hay que destacar la presentación reciente de una nueva familia, los inhibidores de la fusión T-20 y T-1.249, que actúan en una fase distinta del ciclo de vida del VIH. En la conferencia intercientífica celebrada en Toronto (Cánadá) se presentaba el primer inhibidor de la proteasa de una sola toma diaria que responde al nombre de BMS–232632 que todavía no ha sido aprobado. Por otro lado, formulaciones que sí han sido aprobadas por la FDA son una combinación de lopinavir y ritonavir; y la nueva formulación de la didanosina o ddI de una sola toma diaria. En cuanto a Europa, en octubre del pasado año se autorizaba el amprenavir. Finalmente, por lo que respecta a nuevos regímenes terapéuticos, en la Reunión de la Sociedad Americana de Enfermedades Infecciosas celebrada en Nueva Orleans, se presentaban prometedores resultados con un régimen terapéutico de una sola toma diaria consistente en cinco píldoras administradas al acostarse y que incluyen tres fármacos: ddI, efavirenz y emtricitabina. Son igualmente esperanzadores los resultados obtenidos con la terapia interrumpida de forma estructurada, y que consiste en dejar de administrar los fármacos cuando la carga viral del paciente es indetectable, y volverla a administrar al cabo de un tiempo. Por último, señalar que la administración intermitente de interleucina-2 ha demostrado reforzar el efecto de la terapia antirretroviral al conseguir estimular el sistema inmune.