Remisión A Largo Plazo De La Epilepsia En La Infancia

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J. RAMOS-LIZANA, ET AL ORIGINAL Remisión a largo plazo de la epilepsia en la infancia: estudio prospectivo J. Ramos-Lizana a, E. Cassinello-García a, M. Vázquez-López b, Ll. Carrasco-Marina b, A. Muñoz-Hoyos c, M. Martín-González a LONG-TERM REMISSION OF EPILEPSY IN CHILDHOOD: A PROSPECTIVE STUDY Summary. Objective. To study the chance of achieving a long-term remission of epilepsy in children. Patients and methods. 90 children aged under 14 years newly diagnosed of epilepsy were started on anticonvulsant treatment and prospectively followed. ‘Initial remission’ was defined as a seizure-free period with or without subsequent recurrences, ‘terminal remission’ as a seizure-free period without subsequent recurrences and ‘terminal remission off treatment’ as terminal remission plus medication discontinued. Results. The Kaplan-Meier estimate of the probability of achieving a 3-year initial remission was 80% and 90%, of the probability of achieving a 5-year terminal remission was 59% and 68% and of the probability of achieving a 5-year terminal remission off treatment was 53% and 61% at 5 and 7 years, respectively. Univariate and multivariate analyses using the Cox proportionate hazards model revealed there was a greater probability of achieving a 3-year terminal remission off treatment for patients with idiopathic/cryptogenic etiology and for those who did not have recurrences during the first six months of treatment. Syndromic diagnosis at six months after initiating antiepileptic treatment was also useful for predicting the probability of remission. Conclusions. Over half of the epileptic children achieve a prolonged remission off treatment. The main prognostic factors are etiology, recurrence of seizures during the first six months and syndromic diagnosis. [REV NEUROL 2002; 34: 824-9] Key words. Epidemiology. Epilepsy. Epileptic seizures. Prognostic. Remission. INTRODUCCIÓN Un reducido número de estudios parece indicar que, a largo plazo (10 a 20 años), aproximadamente el 70% de los pacientes presentan remisiones prolongadas de la epilepsia, mientras que el restante 30% continúan presentando crisis epilépticas (CE). En buena parte, estas conclusiones se basan en estudios retrospectivos o con series mixtas, de niños y adultos, en los que además se presta poca atención a los protocolos de tratamiento, particularmente en lo que respecta a la supresión del mismo. Sin embargo, es evidente que el tratamiento condiciona de un modo importante la probabilidad de permanecer en remisión de un paciente epiléptico. Por otra parte, se conoce poco sobre los factores predictivos de la remisión a largo plazo. El presente es un estudio prospectivo acerca de la probabilidad de remisión de la epilepsia en pacientes menores de 14 años, con información sobre las pautas de tratamiento, en el que se investigan los factores predictivos de remisión a los seis meses del inicio del tratamiento. Forma parte de un estudio más amplio cuya primera parte, referente al riesgo de recurrencia tras una primera CE, ya ha sido publicada [1]; en dicho estudio se incluyeron todos los pacientes que consultaron en nuestra unidad por una o más CE durante el período de estudio. PACIENTES Y MÉTODOS Selección de la muestra El Hospital Severo Ochoa atiende a la población de la zona de Leganés y Fuenlabrada, al sur de Madrid, y proporciona atención especializada en Recibido: 02.11.01. Aceptado tras revisión externa sin modificaciones: 26.12.01. a Unidad de Neurología Pediátrica. Hospital Torrecárdenas. Almería. b Unidad de Neurología Pediátrica. Hospital Severo Ochoa. Leganés, Madrid. c Hospital Clínico San Cecilio. Departamento de Pediatría. Universidad de Granada. Granada, España. Correspondencia: Dr. J. Ramos-Lizana. Servicio de Pediatría. Hospital Torrecárdenas. Paraje de Torrecárdenas, s/n. E-04009 Almería.  2002, REVISTA DE NEUROLOGÍA 824 neurología pediátrica. La práctica habitual de los médicos generales y de los pediatras del área de cobertura es remitir a nuestro centro a los pacientes con un posible diagnóstico de CE. En este estudio se incluyeron, de manera prospectiva, todos los pacientes menores de 14 años que consultaron en esta unidad, entre el 1 de enero de 1987 y el 1 de junio de 1993, por CE no provocadas, y en los cuales se decidió iniciar tratamiento antiepiléptico. Se excluyeron los pacientes que ya estaban en tratamiento anticomicial o los que ya habían sido valorados en otro centro. Los pacientes con CE probables o posibles, pero no claramente definidas, ya sea inicial o evolutivamente, se excluyeron del estudio. Recibieron tratamiento todos los pacientes que durante el mencionado período presentaron dos o más CE, pero en 17 casos el tratamiento se inició tras la primera CE; en cinco de ellos no se produjeron recurrencias tras el inicio del tratamiento, por tanto no cumplen estrictamente con los criterios para el diagnóstico de epilepsia. No obstante, puesto que este estudio es observacional y en la práctica resulta difícil evitar el tratamiento tras la primera CE en algunos pacientes (principalmente por haberse producido un estado epiléptico o por deseo expreso de los padres), estos casos también fueron incluidos. Al resto de los pacientes se le indicó tratamiento tras haber presentado al menos dos CE. En total, 92 pacientes iniciaron tratamiento antiepiléptico. Definiciones y criterios de clasificación Se consideró ‘CE no provocada’ a la crisis que se produce sin un factor precipitante próximo conocido [2-5]. Varias CE en un intervalo de 24 horas se consideraron como una única CE (CE múltiple). Según la etiología y de acuerdo con los criterios de la ILAE (International League Against Epilepsy) [6], las CE se clasificaron en idiopáticas, criptogénicas y sintomáticas. El tipo de CE se clasificó siguiendo la clasificación internacional de las CE de la ILAE [7]. La clasificación de los pacientes en síndromes epilépticos se realizó también según los criterios de la ILAE [6]. Los electroencefalogramas (EEG) se clasificaron en normales o anormales; en esta última categoría se incluyeron tanto las alteraciones epileptiformes (puntas-ondas focales o generalizadas) como las no epileptiformes (enlentecimiento focal o difuso). Se consideraron antecedentes familiares de CE no provocadas los presentes en familiares de primer grado. Se definió ‘remisión inicial de tres años’ como el período libre de CE de al menos tres años, con o sin recurrencias posteriores; ‘remisión terminal de tres años’ como un período libre de CE de al menos tres años sin recurrencias posteriores, y ‘remisión terminal sin tratamiento de tres años’ como la remisión terminal de tres años con medicación suspendida. REV NEUROL 2002; 34 (9): 824-829 REMISIÓN DE LA EPILEPSIA Tabla I. Estimación de las probabilidades de remisión mediante curvas de Kaplan-Meier (entre paréntesis, la desviación estándar). Remisión Años después de comenzar el tratamiento 3 4 5 6 7 Remisión inicial de 3 años 50% (5,3) 72% (4,9) 80% (4,7) 90% (4,1) 90% (4,1) Remisión terminal de 3 años 38% (5,1) 54% (5,3) 59% (5,4) 65% (5,7) 68% (5,8) Remisión terminal sin tratamiento de 3 años 30% (4,8) 42% (5,3) 53% (5,7) 58% (6,2) 61% (6,4) Valoración inicial y seguimiento de los pacientes La valoración inicial de los pacientes, antes del comienzo del tratamiento, consistió en historia clínica completa, exploración física y neurológica, analítica basal (hemograma, transaminasas, bilirrubina, ionograma y creatinina) y al menos un EEG de vigilia en todos los casos. Se practicó tomografía axial computarizada o resonancia magnética al menos en los pacientes con anomalías en la exploración neurológica, síndrome de West, crisis parciales o alteraciones focales en el EEG (excepto en la epilepsia benigna de la infancia con puntas centrotemporales). La elección del antiepiléptico quedó a juicio del neuropediatra responsable de cada caso. Los pacientes fueron revisados unas semanas después del inicio del tratamiento; se repitió entonces la analítica básica y se determinaron los niveles de medicación. En caso de recurrencia de las CE, o cuando se consideró clínicamente necesario, los pacientes pasaron revisión mediante entrevista personal a intervalos máximos de seis meses. El seguimiento de los pacientes duró como mínimo tres años. Se repitieron los niveles de medicación en caso de recurrencia de las CE, sospecha de incumplimiento terapéutico, siempre que se lo consideró clínicamente indicado y en todos los casos al menos una vez al año. El margen terapéutico quedó definido entre 10 y 40 mg/mL para el fenobarbital, entre 4 y 10 mg/mL para la carbamacepina y entre 50 y 100 mg/mL para el ácido valproico. Los registros electroencefalográficos se repitieron según se consideró necesario pero como mínimo una vez al año. Se realizó un EEG de sueño cuando el de vigilia fue normal. La supresión del tratamiento antiepiléptico se llevó a cabo, en general y a juicio del médico del paciente, tras un período de dos a cuatro años sin CE. La medicación fue retirada gradualmente en un período de cuatro a seis meses. A los seis meses del inicio del tratamiento, en cada paciente se estudiaron las siguientes variables: etiología de las CE, edad en el momento de la primera CE, algún EEG anormal, todas las CE en sueño (frente a alguna CE en vigilia), tipo de CE, antecedentes personales de convulsiones febriles, antecedentes familiares de CE no provocadas, número de CE antes del inicio del tratamiento, síndrome epiléptico y recurrencia de la CE en los seis primeros meses de tratamiento. En los pacientes con ausencias o crisis mioclónicas o atónicas, con objeto de dar tiempo al ajuste inicial de la dosis del fármaco antiepiléptico, sólo se consideraron recurrencias las producidas después del primer mes de tratamiento. Análisis La probabilidad de alcanzar una remisión inicial, terminal y terminal sin tratamiento de tres años tras el inicio del tratamiento se calculó mediante curvas de Kaplan-Meier. Los pacientes entraron en el estudio en la fecha en que se inició el tratamiento. El suceso bajo estudio fue el logro de un período de remisión inicial, terminal o terminal sin tratamiento de tres años. Los casos se consideraron censurados cuando finalizó el período de estudio sin haberse presentado el suceso en observación o cuando se perdió el contacto. Se efectuó un análisis uni y multivariante de los posibles factores pronósticos de la probabilidad de alcanzar una remisión terminal sin tratamiento de tres años mediante el modelo de riesgos proporcionales de Cox, y una selección por pasos (método forward) de las variables incluidas en el análisis multivariante para determinar el mejor modelo para la predicción de las recurrencias. Cuando se consideró apropiado, se empleó el test de log-rank para la comparación de las probabilidades de remisión. Los cálculos se efectuaron mediante el paquete estadístico SPSS para Windows (versión 6.1.2). El nivel de significación estadística se estableció en p< 0,05. RESULTADOS De los 92 pacientes en los que se inició el tratamiento, con dos se perdió el contacto antes de que completaran un seguimiento mínimo de tres años; uno REV NEUROL 2002; 34 (9): 824-829 de ellos fue seguido durante año y medio y padecía crisis en el momento de la última visita; el seguimiento del otro fue de dos años y medio y no había experimentado más crisis desde que se inició el tratamiento. Quedaron por tanto los 90 pacientes que constituyen la muestra del estudio: 60 varones (67%) y 30 mujeres (33%). La edad media en el momento de la primera CE era de 8 años (±4,15). El período medio de seguimiento fue de 5,4 años (±1,4; intervalo: 3-8,3); el 84% de los casos fueron seguidos durante más de cuatro años; el 57, más de cinco; el 36, más de seis, y el 17, más de siete años. Se perdió el contacto con cuatro pacientes tras un período de seguimiento medio de 4,7 años (intervalo: 3,2-6,5 años); en el momento en que se perdió el contacto, dos pacientes continuaban con crisis, uno estaba sin crisis y sin medicación y otro había sufrido crisis al suspender la medicación y había reanudado el tratamiento. Con relación a los fármacos, 43 pacientes (48%) fueron tratados inicialmente con carbamacepina, 30 con ácido valproico (33%), 14 con fenobarbital (16%) y tres con corticosteroides por síndrome de West (3%). No se efectuaron cambios en el tratamiento inicial hasta el final del período de estudio en 57 de los 90 pacientes (63%). Se cambió el primer fármaco debido a la aparición de efectos secundarios inaceptables en siete de los 90 pacientes (8%). En 26 (29%) fue necesario algún cambio en el tratamiento inicial por el mal control de las crisis; en 17 de ellos (19% del total) se consideró necesaria la politerapia en algún momento durante el curso de la evolución. La supresión del tratamiento se intentó en 64 de los 81 pacientes (79%) que se habían mantenido durante más de dos años sin CE, en 64 de los 72 (89%) con algún período de más de tres años sin CE, en 50 de los 54 (93%) con algún período de más de cuatro años sin CE, y 27 de los 28 (96%) con algún período de más de cinco años sin CE. En otras palabras: en 11 pacientes se intentó la supresión de la medicación tras un período de dos años sin CE (17%), en 43 tras un período de tres años sin CE (67%), en nueve tras un período de cuatro años (14%) y en uno tras un período de cinco años (2%). Tras la retirada de la medicación, las crisis recurrieron en 19 casos (30%) y el tratamiento tuvo que reanudarse. Tres pacientes (3%) abandonaron la medicación en algún momento y en siete (8%) se detectó un cumplimiento irregular del tratamiento con olvido de algunas dosis, circunstancia que originó unos niveles claramente bajos de medicación. En todos los casos el incumplimiento fue transitorio y se consiguió finalmente que tomaran la medicación de manera adecuada. Probabilidad global de remisión La tabla I muestra las probabilidades de alcanzar una remisión inicial, terminal y terminal sin tratamiento de tres años estimadas mediante curvas de Kaplan-Meier. Allí se observa que 72 de los 90 casos alcanzaron una remisión inicial de tres años, 55 una remisión terminal de tres años, y 47 una remisión terminal sin tratamiento de tres años. Predictores de la probabilidad de remisión El estudio de los factores predictivos se llevó a cabo con el análisis de la remisión terminal sin tratamiento de tres años. El análisis univariante con el modelo de riesgos proporcionales de Cox mostró una menor probabilidad de alcanzar una remisión en los pacientes con CE de etiología sintomática o con recurrencia de las CE en los primeros seis meses de tratamiento (Tabla II). A continuación se exponen con más detalles los diferentes factores predictivos. Etiología La etiología de las CE se consideró sintomática en 27 pacientes, idiopática en 30 y criptogénica en 33. De los 27 pacientes del grupo sintomático, seis tenían parálisis cerebral, uno presentaba exploración neurológica e inteligencia normales pero antecedente de meningitis bacteriana, tres eran pa- 825 J. RAMOS-LIZANA, ET AL cientes sin trastornos motores ni déficit cogniti- Tabla II. Predictores de la probabilidad de alcanzar una remisión terminal sin tratamiento de tres años. vos que presentaban lesiones cerebrales focales Modelo de riesgos proporcionales de Cox. Análisis univariante y multivariante (n= 90). de probable origen isquémico prenatal (detectadas en las pruebas de neuroimagen) que se consi- Factor de riesgo Univariante Multivariante deraron causa de la epilepsia, y 17 sufrían un reRR IC 95% Valor de p RR IC 95% Valor de p traso mental sin trastornos motores y con pruebas de neuroimagen normales o con alteraciones inesEtiología sintomática 0,4 0,2-0,8 0,0143 0,4 0,2-0,9 0,0291 pecíficas (dos casos con atrofia corticosubcortical). Los pacientes con etiología idiopática tuvie- Edad 1,7 0,9-3,0 0,0738 1,4 0,7-2,5 0,3268 ron un mejor pronóstico que los de etiología de 3 a 10 años criptogénica, y éstos, a su vez, mejor que los pa1,2 0,6-2,2 0,6045 – – – cientes con etiología sintomática (test de log-rank, EEG anormal p= 0,0138); la diferencia fue estadísticamente Todas las crisis 1,2 0,6-2,2 0,5544 0,9 0,4-1,8 0,7273 significativa sólo para la comparación entre el durante el sueño grupo de etiología idiopática/criptogénica y el 1,0 0,5-1,8 0,9246 – – – grupo sintomático. La probabilidad de alcanzar Crisis parciales una remisión terminal sin tratamiento de tres años 1,4 0,8-2,5 0,2473 1,2 0,5-2,9 0,6868 en el grupo idiopático/criptogénico fue del 37, 48, Crisis TCG / PSG exclusivamente 60, 69 y 74% en comparación con el 15, 28, 33, 33 y 33% a los 3, 4, 5, 6 y 7 años, respectivamente, Varios tipos 0,7 0,4-1,3 0,2741 0,8 0,4-2,0 0,6845 en el grupo sintomático (Figura, a). Aunque el de crisis número de casos es pequeño, se observa un mejor pronóstico en los pacientes con retraso mental sin Convulsiones 0,5 0,2-1,4 0,1892 0,4 0,1-1,2 0,1165 febriles previas otras alteraciones en la exploración neurológica o neurorradiológica que en los pacientes con CE Historia familiar 1,9 0,8-4,6 0,1392 2,0 0,8-5,1 0,1441 atribuidas a otras causas: ocho de 17 pacientes de crisis epilépticas (47%) con retraso mental alcanzaron una remisión terminal sin tratamiento de tres años en com- Más de dos crisis 0,7 0,4-1,3 0,2241 1,0 0,5-2 0,1943 antes del tratamiento paración con 0 de 10 pacientes con otras causas. La probabilidad de alcanzar una remisión termi- Recurrencia 0,4 0,2-0,9 0,0200 0,5 0,2-1,1 0,0975 nal sin tratamiento de tres años en los pacientes en los primeros con retraso mental fue del 43 y 52% en compa- seis meses ración con 0 y 0% a los 4 y 5 años, en los pacienRR: razón de riesgo. IC 95%: intervalo de confianza al 95%. TCG/PSG: tonicoclónicas generalizadas/parciales tes con otras causas. La diferencia es estadística- secundariamente generalizadas. mente significativa (test de log-rank, p= 0,0161). Se investigó si la diferencia podía ser debida a Análisis multivariante una supresión más tardía del tratamiento en los pacientes con alteraciones El tamaño de la muestra aconsejaba una reducción del número de variables más graves, pero entre ambos grupos no se encontraron diferencias siga introducir en el análisis multivariante, por lo que se eliminaron aquellas con nificativas en el porcentaje de pacientes con tres años sin crisis en los que un mayor valor de p: CE parciales y algún EEG anormal en los primeros seis no se había suspendido la medicación: 2/17 pacientes con retraso mental en meses de tratamiento. El único factor que persistió como significativo fue comparación con 2/10 pacientes con otras causas (prueba exacta de Fisher, ‘etiología sintomática’ (Tabla II). Se llevó a cabo una selección por pasos p= 0,61254). (método hacia delante o forward) de las variables incluidas en el análisis Recurrencia de las CE en los primeros seis meses de tratamiento multivariante. El mejor modelo para la predicción de la probabilidad de remisión fue el constituido por etiología sintomática, con una razón de riesgo Los pacientes con alguna recurrencia de las CE en los primeros seis meses de de 0,4 (IC 95%: 0,2-0,8) y p= 0,0187, y recurrencia de las CE en los primeros tratamiento tuvieron un peor pronóstico que los pacientes sin ellas. La probaseis meses de tratamiento, con una razón de riesgo de 0,4 (IC 95%: 0,2-0,9) bilidad de alcanzar una remisión terminal sin tratamiento de tres años, en el y p= 0,0265. grupo de pacientes sin CE en los primeros seis meses de tratamiento, fue del 45, 52, 61, 64 y 68% en comparación con 0, 22, 34, 50 y 50% a los 3, 4, 5, 6 Síndromes epilépticos y 7 años, respectivamente, en el grupo de pacientes con una o más CE en los primeros seis meses de tratamiento (Figura, b). Se investigó si la diferencia Se estudió también el valor pronóstico del diagnóstico de síndrome epiléptico podía ser debida a una supresión más tardía del tratamiento en los pacientes a los seis meses del inicio del tratamiento. Esta variable no se incluyó en el con recurrencias, pero entre ambos grupos no se encontraron diferencias análisis multivariante porque sus efectos no son aditivos con los de las otras significativas en el porcentaje de pacientes con tres años sin crisis en los que variables estudiadas previamente, de las cuales, por otra parte, depende. De no se había suspendido la medicación: cinco de 60 pacientes sin recurrencias manera simplificada, la tabla III muestra la clasificación de los 90 pacientes en los primeros seis meses en comparación con tres de 30 con recurrencias efectuada a los seis meses del inicio del tratamiento, y la probabilidad de (prueba exacta de Fisher, p= 1,0). alcanzar una remisión terminal sin tratamiento de tres años estimada mediante curvas de Kaplan-Meier. Se observa que 84 de los 90 pacientes (93%) Otros posibles predictores de remisión pertenecen a uno de los siguientes cinco grupos: epilepsia relacionada con la Los pacientes con una edad entre 3 y 10 años mostraron una mayor probabilocalización idiopática, epilepsia relacionada con la localización criptogénilidad de alcanzar una remisión de tres años sin tratamiento que los pacientes ca, epilepsia relacionada con la localización sintomática, epilepsia generalide otra edad, pero la diferencia no fue significativa. Tampoco se encontró una zada idiopática y epilepsia sin rasgos inequívocos de inicio parcial o generarelación significativa entre la probabilidad de remisión de tres años sin tratalizado; esta última categoría se utilizó con criterios estrictos para incluir a miento y el estado de sueño o vigilia en el momento de la CE, la presencia de todos los pacientes con crisis tonicoclónicas generalizadas sin signos clínicos algún EEG anormal, los antecedentes de convulsiones febriles, los antecedenque hicieran sospechar un inicio focal y con EEG normal. Las diferencias tes familiares de CE no provocadas, el inicio del tratamiento después de más entre los pacientes con epilepsia generalizada idiopática, epilepsia relacionade dos CE, y el tipo de CE. En este último caso se investigaron tres variables da con la localización criptogénica y epilepsia relacionada con la localización diferentes: CE parciales, varios tipos de CE y presencia exclusiva de crisis sintomática no fueron estadísticamente significativas. En cambio, la diferentonicoclónicas generalizadas/crisis parciales secundariamente generalizadas cia sí fue estadísticamente significativa al comparar los pacientes con epilep(Tabla II). sia relacionada con la localización idiopática con los otros cuatro grupos (test 826 REV NEUROL 2002; 34 (9): 824-829 REMISIÓN DE LA EPILEPSIA a Tabla III. Síndromes epilépticos diagnosticados a los seis meses del inicio del tratamiento antiepiléptico (n = 90) y estimación de Kaplan-Meier de la probabilidad de alcanzar una remisión terminal sin tratamiento de tres años (RT3A) a los 3 y 5 años del inicio del tratamiento antiepiléptico (entre paréntesis, el error estándar). Síndrome epiléptico n Epilepsia relacionada con la localización idiopática 19 Epilepsia benigna de la infancia con puntas centrotemporales Epilepsia infantil con paroxismos occipitales b Figura. Probabilidad de alcanzar una remisión terminal sin tratamiento de tres años. a) Crisis idiopáticas/criptogénicas comparadas con crisis sintomáticas. b) En función de la presencia de recurrencias en los primeros seis meses de tratamiento. DISCUSIÓN El nuestro es uno de los pocos estudios prospectivos acerca del pronóstico de la epilepsia en la infancia. A pesar de tratarse de una serie hospitalaria, el método empleado nos ha permitido seleccionar una muestra cuyas características son similares a las descritas en estudios poblacionales para pacientes menores de 15 años [8]. Los resultados obtenidos pueden considerarse especialmente fiables en vista de la baja tasa de pérdidas en el seguimiento de los pacientes. Según nuestros resultados, a los siete años del inicio del tratamiento, el 68% de los pacientes han alcanzado una remisión terminal de tres años y el 61%, una remisión terminal sin tratamiento de igual duración. Es decir, en más de la mitad de los casos la epilepsia ha remitido y los pacientes han dejado de tomar medicación; la otra mitad continúa necesitando tratamiento. Por otra parte, el 90% de REV NEUROL 2002; 34 (9): 824-829 A los 3 años 42 (11,3) A los 5 años 100 18 1 Epilepsia relacionada con la localización criptogénica 20 30 (10,2) 48 (11,9) Epilepsia relacionada con la localización sintomática 17 12 (7,8) 29 (12,9) Epilepsia generalizada idiopática 11 18 (11,6) 36 (14,5) Epilepsia-ausencia infantil y juvenil 5 Epilepsia mioclónica juvenil 3 Otras a 3 53 (12,1) 69 (15,1) Epilepsia sin rasgos inequívocos de inicio parcial o generalizado Otras b de log-rank, p= 0,0001), y al comparar los pacientes con epilepsia sin rasgos inequívocos de inicio focal o generalizado con los pacientes con un diagnóstico de epilepsia relacionada con la localización sintomática o criptogénica o de epilepsia generalizada idiopática (test de log-rank, p= 0,0072). En los pacientes con diagnóstico de epilepsia relacionada con la localización sintomática, epilepsia relacionada con la localización criptogénica o epilepsia sin rasgos inequívocos de inicio focal o generalizado, la recurrencia de las crisis en los primeros seis meses de tratamiento fue un poderoso factor pronóstico. Dos de los 16 pacientes con recurrencias alcanzaron una remisión terminal sin tratamiento de tres años en comparación con 22 de 38 sin recurrencias. La probabilidad de alcanzar una remisión terminal sin tratamiento en el grupo de pacientes con recurrencias fue del 13% a los cuatro años en comparación con 45, 50 y 57% a los tres, cuatro y cinco años, respectivamente, en el grupo de pacientes sin recurrencias (test de log rank, p= 0,0095). Porcentaje de RT3A 17 6 a Un caso de epilepsia con modos específicos de precipitación, dos casos de otras epilepsias generalizadas idiopáticas. b Tres casos de síndrome de West, un caso de epilepsia generalizada sintomática de etiología inespecífica, un caso con crisis parciales y generalizadas y un caso de epilepsia mioclónica grave. los pacientes alcanzaron en algún momento una remisión de al menos tres años; por tanto, únicamente un pequeño porcentaje de pacientes presentó CE con escasa respuesta a la medicación. En un estudio poblacional retrospectivo con criterios de inclusión similares a los nuestros, pero en el que se incluyen niños y adultos y no se informa acerca de las pautas de tratamiento [9], la probabilidad de alcanzar una remisión terminal de cinco años fue del 61 y 70% a los 10 y 20 años. Teniendo en cuenta que el período de remisión es más largo, esta cifra es similar a la que encontramos nosotros. En cambio, la probabilidad de alcanzar una remisión terminal sin tratamiento de cinco años fue del 30 y 50% a los 10 y 20 años, inferior entonces a la de nuestra serie, probablemente debido a un planteamiento más conservador en la supresión del tratamiento. Sillanpää et al [10], en un estudio parcialmente retrospectivo con pacientes menores de 16 años, encontraron una probabilidad de remisión inicial similar a la nuestra, pero una probabilidad de remisión terminal y terminal sin tratamiento considerablemente menor. En ese estudio se incluyeron pacientes con tres o más CE atendidos entre 1961 y 1964; el 39% de ellos habían comenzado con CE antes de 1961 y habían experimentado al menos una CE durante los tres años previos a la visita que motivó la entrada en el estudio: estos criterios de inclusión podrían justificar el peor pronóstico de esta serie. 827 J. RAMOS-LIZANA, ET AL No conocemos otros trabajos con un diseño similar a los referidos. No obstante, los estudios disponibles encuentran resultados similares a los nuestros aunque a más largo plazo [11,12]. En nuestra opinión, puesto que la mayoría de los pacientes que se controlan inicialmente con medicación y que recurren al suspenderla, vuelven a controlarse cuando se reinstaura el tratamiento [13], el mejor parámetro para estudiar el pronóstico a largo plazo de la epilepsia es la remisión terminal sin tratamiento. Por este motivo la hemos utilizado en el análisis de los factores pronósticos. Según nuestros resultados, las CE sintomáticas tienen un peor pronóstico que las CE idiopáticas/criptogénicas. Todos los estudios que hemos revisado muestran alguna influencia de la etiología en el pronóstico a largo plazo de las CE [9-12,14-20]. Dichos estudios informan de una menor probabilidad de remisión en los pacientes con anomalías neurológicas presentes al nacer (retraso mental y parálisis cerebral), los cuales, como ocurre en nuestra serie, constituyen la mayoría de los casos con epilepsia sintomática en pacientes menores de 15 años [8]. En cambio, los pacientes con CE asociadas a daño cerebral adquirido más tardíamente, que son los más frecuentes a edad más avanzada, no parecen tener un peor pronóstico [9,16,18]. En un estudio reciente [21] llevado a cabo en pacientes con retraso mental con o sin parálisis cerebral, sólo el 32% habían alcanzado una remisión terminal de cinco años, con o sin tratamiento, a los 22 años de edad. Por otra parte, nuestro estudio muestra que, en el grupo de etiología sintomática de la infancia, hay diferencias en el pronóstico según cuál sea la causa concreta de la epilepsia. En nuestra serie, los pacientes con recurrencias en los primeros seis meses de tratamiento mostraron un peor pronóstico que aquellos sin recurrencias. Otros autores refieren un peor pronóstico en pacientes con más de una recurrencia en los primeros seis meses [12], con crisis frecuentes [11,19] o con mala respuesta inicial al tratamiento [10,14,15]. Por último, otro estudio reciente muestra una relación entre el número de crisis en los primeros seis meses de tratamiento y el pronóstico a largo plazo [20]. Nuestros hallazgos indican que este factor es especialmente importante en las categorías sindrómicas menos específicas y con un pronóstico, por tanto, menos definido: epilepsia relacionada con la localización criptogénica, epilepsia relacionada con la localización sintomática y epilepsia sin rasgos inequívocos de inicio focal o generalizado. La mayoría de los estudios de remisión [9,12,19] y de supresión de la medicación [22-30] encuentran un mejor pronóstico en la epilepsia de comienzo antes de los 10-12 años. En nuestra serie, el grupo de pacientes con una edad entre 3 y 10 años mostró una tendencia no significativa a un mejor pronóstico que los pacientes de otras edades. Es probable que este efecto sea menos evidente que en otras series debido a que sólo se han incluido pacientes de hasta 14 años. Shafer et al [16] estudiaron el valor pronóstico del EEG realizado en varios momentos de la evolución de la epilepsia y encontraron que sólo el hallazgo de una actividad epileptiforme generalizada, ya sea al inicio de la evolución de la epilepsia o más tardíamente, se asocia con una menor probabilidad de remisión. En nuestro estudio, la presencia de alguna alteración en el EEG a los seis meses del inicio del tratamiento no mostró asociación relevante con el pronóstico. Otros factores implicados en el pronóstico a largo plazo de la epilepsia, con resultados discordantes entre los diferentes estudios, son los antecedentes personales de convulsiones febriles o familiares de epilepsia [12,15,29], un número mayor de crisis antes del inicio del tratamiento [12,18,31,32], los antecedentes de convulsiones neonatales [12], el estado de sueño o vigilia en el momento de las CE [19,33] y el tipo de CE [9,10,14,16,18,19]. Nuestros datos no muestran una asociación relevante con ninguno de estos factores. Aunque generalmente se admite que el diagnóstico de síndrome epiléptico es importante para establecer el pronóstico de un paciente epiléptico, apenas hay datos comparativos sobre el pronóstico a largo plazo de los diferentes síndromes epilépticos o sobre el valor que tal diagnóstico puede tener en una fase temprana de la evolución de la epilepsia. Se dispone de algunos estudios específicos acerca del pronóstico de síndromes epilépticos bien definidos como el síndrome de West o la epilepsia con ausencias; en nuestra serie, más de la mitad de los pacientes quedan en categorías poco específicas (epilepsia relacionada con la localización criptogénica, epilepsia relacionada con la localización sintomática y epilepsia sin rasgos inequívocos de inicio focal o generalizado). Otros estudios han encontrado resultados similares, incluso algunos procedentes de centros más o menos especializados [34-38]. Por esta razón nos ha parecido útil conocer la probabilidad de remisión en estas categorías sindrómicas. En cuanto a la epilepsia benigna de la infancia con puntas centrotemporales, nuestro estudio demuestra que este diagnóstico, ya a los seis meses del inicio del tratamiento, garantiza una remisión casi en el total de los casos y es un factor pronóstico importante. Otro estudio demuestra la capacidad pronóstica de este diagnóstico en el momento de la primera valoración del paciente [38]. En nuestra serie, numerosos pacientes fueron diagnosticados de epilepsia sin rasgos inequívocos de inicio focal o generalizado; hemos empleado esta categoría de la clasificación de la ILAE en términos estrictos para incluir a todo paciente en el que no se puede tener la seguridad de que el inicio de las CE fuera focal o generalizado. Aunque se trata de un grupo mal definido, estos pacientes mostraron un mejor pronóstico a largo plazo que todos los demás, excepto aquellos con epilepsia benigna de la infancia con puntas centrotemporales. En el estudio de Shinnar et al [39], en el que se emplearon los mismos criterios para clasificar a los pacientes de este grupo, se encontró que el 52% de los casos habían alcanzado una remisión terminal sin tratamiento de dos años al final del período de estudio. En conclusión, más de la mitad de los niños epilépticos alcanzan una remisión terminal sin tratamiento. Los principales factores pronósticos son la etiología, la recurrencia de las crisis durante los primeros seis meses de tratamiento y el diagnóstico sindrómico. BIBLIOGRAFÍA 1. Ramos-Lizana J, Cassinello-García E, Carrasco-Marina LL, VázquezLópez M, Martín-González M, Muñoz-Hoyos A. Seizure recurrence after a first unprovoked seizure in childhood: a prospective study. Epilepsia 2000; 41: 1005-13. 2. Hauser WA, Kurland LT. The epidemiology of epilepsy in Rochester, Minnesota: 1935-1967. Epilepsia 1975; 16: 1-66. 3. Hauser WA, Anderson VE, Loewenson RB, McRoberts SM. Seizure recurrence after a first unprovoked seizure. N Engl J Med 1982; 307: 522-8. 828 4. Hauser WA, Annegers JF, Kurland LT. Prevalence of epilepsy in Rochester, Minnesota: 1940-1980. Epilepsia 1991; 32: 429-45. 5. Commission on Epidemiology and Prognosis, International League Against Epilepsy. 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La probabilidad de alcanzar una remisión inicial de tres años, estimada mediante curvas de Kaplan-Meier, fue del 80 y 90%; la probabilidad de alcanzar una remisión terminal de tres años fue del 59 y 68%, y la probabilidad de alcanzar una remisión terminal sin tratamiento de tres años fue del 53 y 61%, a los 5 y 7 años, respectivamente. Los análisis uni y multivariantes, utilizando el modelo de riesgos proporcionales de Cox, mostraron una mayor probabilidad de alcanzar una remisión terminal sin tratamiento de tres años en los pacientes con etiología idiopática/criptogénica y en aquellos sin recurrencias en los primeros seis meses de tratamiento. El diagnóstico de síndrome epiléptico a los seis meses del inicio del tratamiento también fue útil en la predicción de la probabilidad de remisión. Conclusiones. Más de la mitad de los niños epilépticos alcanzan una remisión prolongada sin tratamiento. Los principales factores pronósticos son la etiología, la recurrencia de las crisis durante los primeros seis meses y el diagnóstico de síndrome epiléptico. [REV NEUROL 2002; 34: 824-9] Palabras clave. Crisis epilépticas. Epidemiología. Epilepsia. Pronóstico. Remisión. REMISSÃO A LONGO PRAZO DA EPILEPSIA NA INFÂNCIA: ESTUDO PROSPECTIVO Resumo. Objectivo. Estudar a probabilidade de alcançar uma remissão a longo prazo da epilepsia na infância. Doentes e métodos. Foram seguidos prospectivamente 90 crianças menores de 14 anos de idade com diagnóstico recente de epilepsia, nos quais se iniciou um tratamento antiepiléptico. Definiu-se a ‘remissão inicial’ como um período livre de crises com ou sem recorrências posteriores; ‘remissão terminal’, como um período livre de crises sem recorrências posteriores, e ‘remissão terminal sem tratamento’, como remissão terminal com tratamento suspenso. Resultados. A probabilidade de alcançar uma remissão inicial de 3 anos, estimada pelas curvas de Kaplan-Meier, foi de 80 e 90%, a probabilidade de alcançar uma remissão terminal de 3 anos foi de 59 e 68% e a probabilidade de alcançar uma remissão terminal de 3 anos, sem tratamento, foi de 53 e 61% aos 5 e 7 anos respectivamente. As análises uni e multivariantes utilizadas no modelo de riscos proporcionais de Cox mostraram maior probabilidade de atingir uma remissão terminal de 3 anos, sem tratamento, nos doentes com etiologia idiopática/criptogénica e naqueles sem recorrências nos primeiros 6 meses de tratamento. O diagnóstico de síndroma epiléptica aos 6 meses do início do tratamento, também foi útil na predição da probabilidade de remissão. Conclusões. Mais da metade das crianças epilépticas alcançam uma remissão prolongada sem tratamento. Os principais factores prognósticos são a etiologia, a recorrência das crises durante os primeiros 6 meses e o diagnóstico da síndroma epiléptica. [REV NEUROL 2002; 34: 824-9] Palavras chave. Crises epilépticas. Epidemiologia. Epilepsia. Prognóstico. Remissão. REV NEUROL 2002; 34 (9): 824-829 829