La Respuesta Inmunitaria En El Trasplante De Aloinjertos óseos

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Revisión VOL. 19 / N ÚM. 4 / O CTUBRE-DICIEMBRE 2000 2000; VOL: 148-155 INMUNOLOGÍA, La respuesta inmunitaria en el trasplante de aloinjertos óseos J. CALVO BENITO, A. G AYÀ I PUIG Banc de Teixits. Fundació Banc de Sang i Teixits de les Illes Balears. Palma de Mallorca THE IMMUNE RESPONSE IN BONE ALLOGRAFT TRANSPLANTATION RESUMEN La utilización de aloinjertos óseos en la práctica quirúrgica se encuentra muy difundida. No obstante, existe poco conocimiento respecto al comportamiento del Sistema Inmunitario frente a estos injertos. Cada vez existen más datos que relacionan elementos del Sistema Inmunitario con la homeostasis ósea y el proceso de remodelación posterior al injerto. Diferentes estudios en modelos animales y humanos han descrito la existencia de una respuesta inmunitaria específica contra el injerto pero no se ha establecido una clara correlación de esta respuesta con la evolución clínica. Fruto de esta respuesta es la aparición de anticuerpos frente a moléculas HLA y antígenos eritrocitarios del donante que trascienden a la propia evolución del injerto. El conocimiento detallado de la respuesta inmunitaria frente al aloinjerto óseo constituirá un gran avance para la biología ósea y la evolución clínica de este tipo de intervenciones. ABSTRACT Allogeneic bone grafts are commonly used to repair a wide range of osseus defects. Nevertheless little is known about the recipient’s immune response against bone-graft-related antigens. There is an increasing number of data about the interactions between cells and their products of the immune and skeletal systems as regulators of bone remodelling and bone homeostasis. In several animal and human models the existence of an specific immune response has been shown but there are still difficulties in correlating the immune response with the outcome of the graft. A consequence of this immune response is the presence of antibodies against donor MHC molecules and erythrocyte antigens with implications not only in the bone allograft outcome. Understanding the immunologic consequences of allograft transplantation on bone biology and clinical outcome will be an important goal. PALABRAS CLAVE: Respuesta inmunitaria/ Aloinjertos óseos/ Histocompatibilidad. KEY WORDS: Immune response/ Bone allografts/ Histocompatibility. INTRODUCCIÓN presiones tensionales que garanticen su pervivencia en óptimas condiciones. Los aloinjertos óseos y osteo-cartilaginosos han tenido un notable índice de buenos resultados (de un 60 a un 90%) ya sean medidos con criterios clínicos, radiográficos o biológicos. A pesar de ese nivel de eficacia, aún deben realizarse esfuerzos para mejorar el resultado del uso de aloinjertos óseos. En este sentido la naturaleza y el significado de la respuesta inmunitaria contra los antígenos del injerto tienen un especial interés (3). En general, los autoinjertos han sido considerados siempre como el estándar de referencia en el l implante de hueso puede considerarse como uno de los primeros trasplantes de tejidos utilizados. De hecho, ya en el siglo XIX se recogen varias descripciones de la utilización de hueso heterólogo en reconstrucciones óseas (1,2). Los numerosos estudios que siguieron a estas experiencias permitieron concluir que el mejor material para sustituir al tejido óseo es el propio hueso, al ser un material biocompatible, de suficiente resistencia mecánica y capaz de adaptarse a las condiciones locales y de E 148 INMUNOLOGÍA trasplante de huesos. Sin embargo, no siempre es posible obtener hueso del mismo paciente, siendo además una técnica que habitualmente incomoda al paciente más que la patología original ya que el procedimiento de obtención se acompaña de una morbilidad significativa (4). Por ello, ya desde los años 50 y 60 se han venido utilizando aloinjertos óseos procedentes de Bancos de Huesos. Los aloinjertos esqueléticos se utilizan ampliamente en múltiples aplicaciones de cirugía traumática y ortopédica, máxilo-facial, neurocirugía, etc. Se ha estimado que en los Estados Unidos el número total de procedimientos que utilizan aloinjertos óseos excede los 200.000 (5). En España, en 1999 y según cifras de la ONT, se obtuvieron un total de 7.416 piezas óseas, y se utilizaron 5.184 aloinjertos osteotendinosos (6). El aumento que se observa año tras año en el número de procedimientos quirúrgicos en los que se utilizan aloinjertos óseos, avalan su eficacia clínica. BIOLOGÍA DEL INJERTO ÓSEO La actividad biológica del injerto es la suma de su actividad biológica inherente (células vivas y sus productos), de su capacidad para estimular la actividad biológica de los tejidos circundantes (mediante factores bioactivos presentes en la matriz) y su capacidad para apoyar el crecimiento del tejido del receptor. El hueso como tejido tiene una serie de propiedades que le hacen insustituible para una correcta cicatrización e incorporación del implante. Estas propiedades incluyen la osteogénesis, la reabsorción osteoclástica, la osteoinducción y la osteoconducción (7). La osteogénesis se refiere a la habilidad del hueso de regenerarse a sí mismo mediante la producción de nuevo hueso, función debida a los osteoblastos. La reabsorción osteoclástica es la capacidad de eliminar mineral óseo y está mediada por los osteoclastos. Todas las presentaciones de aloinjerto óseo (Tabla I) mantienen la capacidad osteoconductora, pero los aloinjertos congelados y desmineralizados conservan además propiedades osteoinductoras (8,9). La osteoinducción es el reclutamiento de células mesenquimales del entorno, que se diferencian hacia células formadoras de hueso y de cartílago. La osteoinducción por parte de los injertos mineralizados parece ser muy limitada pero la de los injertos de matriz ósea desmineralizada ha sido repetidamente confirmada por varios autores (1012). El hueso desmineralizado parece ser más osteoinductivo ya que los factores de crecimiento del injerto se encuentran más expuestos debido al proceso de desmineralización a que ha sido sometido (13,14). Estudios realizados en hueso desmineralizado con el fin de analizar su capacidad osteoinductora, condujeron al descubrimiento de las pro- J. CALVO BENITO ET AL Tabla I Tipos de injertos óseos o Según composición histológica • Esponjoso • Cortical • Córtico-esponjoso • Osteocondral o Según técnica de procesamiento/conservación • Vascularizado • No Vascularizado:Fresco Congelado Liofilizado Deshidratado Irradiado Desmineralizado teínas morfogénicas óseas (BMP; bone morphoge nic protein). Las BMPs son miembros de la superfamilia de proteínas del TGF-β (factor transformador del crecimiento). Si bien fueron originalmente descritas como proteínas óseas que inducían la formación ectópica de hueso y cartílago in vivo, ahora se sabe que participan en diversos procesos biológicos celulares como reguladores multifuncionales del crecimiento celular, diferenciación y apoptosis y que juegan un papel relevante durante el desarrollo. Más de una docena de proteínas pertenecen a la familia BMP siendo las más activas en hueso las denominadas BMP-2, BMP-4 y BMP-7 (14,15). La matriz ósea contiene además de diversas BMP, TGF-β, factor de crecimiento tipo insulina I y II (IGF), factor de crecimiento de fibroblastos (FGF), factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF), interleucinas, factor estimulador de colonias de granulocitos (G-CSF) y granulocitos-monocitos (GM-CSF) (16,17). Todas estas sustancias son capaces de inducir o influir en la diferenciación de las células mesenquimales hacia células formadoras de hueso. La osteoconducción, por último, hace referencia a la capacidad del injerto óseo de servir como molde o estructura para la incorporación de capilares, tejido perivascular y células osteoprogenitoras del receptor. Este molde es crítico para la remodelación del hueso y permite una sustitución gradual del injerto mediante la formación de hueso nuevo y la reabsorción del hueso del injerto. Ésta es la actividad principal de la mayor parte de los aloinjertos óseos mineralizados que proporcionan los Bancos de Huesos. El autoinjerto óseo posee las cuatro propiedades descritas, mientras que los aloinjertos óseos procesados poseen capacidad osteoconductora y/o osteoinductora según la presentación (Tabla I), lo que ayuda a entender por qué los autoinjertos cica- 149 LA RESPUESTA INMUNITARIA EN EL TRASPLANTE DE ALOINJERTOS ÓSEOS trizan y se incorporan más rápido que los aloinjertos óseos (5). La incorporación del aloinjerto es un proceso muy complejo que depende de múltiples factores. De entre todos los que pueden influir en el proceso de incorporación ósea, el papel de la respuesta inmunitaria está siendo cada vez más reconocido como fundamental en el éxito o el fracaso del aloinjerto (7). No obstante, el factor crítico más importante en la incorporación de un aloinjerto es la calidad del lecho tisular donde se realiza el injerto. La incorporación de un aloinjerto óseo en el hueso del receptor implica un proceso de revascularización del mismo. En caso de no producirse, el injerto será incapaz de responder al estrés fisiológico con el consiguiente riesgo de fatiga y fractura. La secuencia de los hechos biológicos que se suceden en la incorporación de los injertos óseos ha sido descrita por varios autores (18-20). Tras el implante quirúrgico hay una secuencia de hechos que se suceden en el sitio del implante: hemorragia, inflamación, revascularización del tejido y sustitución y remodelación del injerto a partir de tejido generado in situ. El primer hecho en la incorporación de un segmento de aloinjerto no vascularizado es la formación de un hematoma. El hematoma es particularmente rico en factores de crecimiento derivados de plaquetas así como otros factores de crecimiento y citocinas. Durante este proceso, células mesenquimales de tipo fibroblastoide son atraídas al foco inflamatorio y entran en estrecho contacto con la matriz implantada. Sobre la base de esta interacción, a partir del quinto día, se produce una diferenciación de las células mesenquimales hacia condrocitos. Los condrocitos producen matriz cartilaginosa que a su vez es mineralizada. En pocos días, el injerto es recubierto por un estroma fibrovascular. Este tejido conectivo proporciona vasos sanguíneos derivados del receptor así como precursores osteogénicos. A medida que el injerto se va revascularizando, empieza el proceso de remodelación, que se caracteriza por una fase de activación, seguida de reabsorción y de nuevo formación ósea (21). El tipo más común de injerto óseo son los chips de esponjosa, generalmente cubos o pequeños fragmentos de hueso esponjoso, siendo su utilización más habitual el relleno de defectos óseos. Los chips de esponjosa se incorporan significativamente más rápido y más completamente que los segmentos de cortical ya que se revascularizan mejor. Los chips actúan como un sustrato sobre el cual el receptor crea nuevo hueso a la vez que el aloinjerto es reabsorbido por el receptor. Por contra, en los injertos corticales la reabsorción predomina sobre la neoformación ósea durante un período prolongado, lo que tiene como consecuencia que el injerto sea más débil que el hueso normal. Otra diferencia entre estos dos tipos de injerto es que el injerto esponjoso se remodela completa- 150 VOL. 19 NÚM. 4 / 2000 mente siendo reemplazado por hueso del receptor mientras que los injertos corticales nunca se remodelan completamente y siempre son una combinación de hueso necrótico y hueso vivo. Por último, la matriz ósea desmineralizada se revasculariza rápidamente y aunque no proporciona soporte estructural, puede ser moderadamente osteoinductora, tal como hemos comentado anteriormente. IMMUNOGENICIDAD Los aloinjertos frescos son rechazados por el Sistema Inmunitario del receptor. La respuesta inicial a los aloinjertos frescos es una inflamación seguida de una reabsorción completa del injerto o un marcado retraso en su incorporación (22,23). La inmunogenicidad del hueso ha sido demostrada en diversos estudios experimentales y clínicos (24-28). Por estudios de depleción y estudio de quimeras se sabe que la inmunogenicidad del hueso reside principalmente en la médula ósea que contiene (29,30). Especialmente relevantes para la inducción de la respuesta inmunitaria en trasplante óseo son las células presentadoras de antígeno profesionales de la médula ósea que estimulan directamente los mecanismos de aloactivación (31,32). Debido a esta respuesta inmunitaria, es preciso someter a los aloinjertos óseos de uso clínico a un procesamiento previo con el fin de disminuir su inmunogenicidad. Los métodos más comunes de procesamiento son la congelación, la desmineralización-liofilización y la deshidratación con gamma-irradiación (9). Estas técnicas disminuyen o eliminan la inmunogenicidad de los aloinjertos óseos pero también disminuyen su actividad biológica al eliminar todas las células vivas del injerto (7). Parece existir una jerarquía en la capacidad de los injertos tratados para inducir anticuerpos. Así, mientras los injertos frescos inducen esta respuesta de manera eficiente, los injertos congelados lo hacen con menor eficiencia y los injertos liofilizados no resultan inmunogénicos (33-37). No obstante, existen ciertas discrepancias, ya que mientras algunos investigadores consideran que la congelación erradica completamente o al menos inhibe severamente la capacidad del injerto de inducir una respuesta humoral, otros autores observan tan sólo una disminución en la producción de anticuerpos tras la congelación del injerto (33-36,38,39). El descenso de inmunogenicidad del hueso preservado se debe a la eliminación de todas las células viables, incluidas las células presentadoras de antígeno del donante. No obstante, por medio de las células presentadoras del receptor estos injertos pueden sufrir reacciones de rechazo. La eliminación de la viabilidad no impide que funcionen correctamente como implantes INMUNOLOGÍA biológicos permitiendo la unión y la reparación del hueso del receptor. Con relación a las dianas de esta respuesta inmunitaria, hay evidencias de que tanto el colágeno como la matriz (proteoglicanos y proteínas de unión) pueden estimular una respuesta inmunitaria (40,44). No obstante, las moléculas del Complejo Mayor de Histocompatibilidad (HLA) son consideradas como la fuente más importante de inmunogenicidad del aloinjerto óseo (29,44). Las células de todos los tejidos músculo-esqueléticos expresan moléculas de HLA de clase I y, con frecuencia, una subpoblación de células expresa también moléculas de clase II (30,45). Otras fuentes antigénicas en un aloinjerto serían las células hematopoyéticas, leucocitos, matriz ósea, vasos y nervios. Una excepción sería el cartílago articular que se diferencia de otros tejidos músculo-esqueléticos porque no contiene células presentadoras de antígeno derivadas de médula ósea y sus células están rodeadas de matriz extracelular, aisladas de la circulación y por tanto protegidas del Sistema Inmunitario (46). A pesar de ello, se ha descrito un caso de rechazo agudo de un aloinjerto meniscal criopreservado (47). Se ha comprobado, además, la existencia en algunas ocasiones de sensibilización frente a grupos sanguíneos, especialmente el factor Rh, que se considera mucho más antigénico que el general ABO (48). Por ello, en aquellas situaciones en que el receptor sea una mujer en edad fértil deberían adoptarse medidas destinadas a evitar tal sensibilización, como la utilización de injertos compatibles o la administración de gammaglobulina anti-D. RESPUESTA INMUNITARIA La respuesta inmunitaria al trasplante músculo-esquelético está sujeta a las mismas reglas del trasplante en general (22). El proceso de incorporación de un aloinjerto se ve significativamente mediatizado por el fenómeno del rechazo. Éste es más difícil de identificar y cuantificar en los transplantes de tejido músculo-esquelético que en los transplantes de órganos parenquimatosos. Así, se debería sospechar de la existencia de un rechazo ante la reabsorción del injerto óseo o el fallo mecánico prematuro de un injerto ligamentoso o tendinoso. El rechazo hiperagudo, que se ha descrito únicamente en algunos casos de aloinjertos frescos o vascularizados parece ser que va dirigido fundamentalmente contra las moléculas HLA (35,49). Los aloinjertos óseos vascularizados remedan los aloinjertos de órganos donde el injerto es perfundido inmediatamente con células inmunocompetentes del receptor, que se sensibilizan en contacto con las células endoteliales del injerto. Los aloinjertos óseos vascularizados pueden ser inclu- J. CALVO BENITO ET AL so más inmunogénicos que los injertos de órganos pues contienen médula ósea viable del donante, aunque en muy pequeña cantidad (52). La respuesta inmunitaria que producen es rápida e intensa provocando el fracaso biológico. En estos casos el rechazo aparece ya a los 3 días del postoperatorio, siendo los osteocitos y el endotelio vascular los primeros elementos afectados (49). Este rechazo temprano es probablemente una manifestación de la respuesta humoral. Todos los cambios secundarios a este tipo de rechazo se han comprobado que pueden ser abolidos mediante la administración de ciclosporina (49-51). Los injertos no vascularizados, por otra parte, no contienen un árbol vascular ni células vivas, que son las dianas más frecuentes de la respuesta de rechazo. Así pues no existe una diana precisa de la respuesta inmunitaria específica frente al injerto. No obstante, se han descrito varias situaciones de sensibilización de receptores frente a los antígenos de histocompatibilidad del injerto (17, 24,27,43). Los estudios llevados a cabo en animales han mostrado una correlación entre una respuesta inmunitaria específica frente al injerto y una reducción de la revascularización y la remodelación de los injertos corticales (21,28,35,42). Asimismo, se ha descrito la existencia de respuestas inmunitarias mediadas por células frente a hueso alogénico (26,35,53). Algunos autores han detectado una respuesta mediada por células en ausencia de una respuesta en anticuerpos (34). Asimismo, también se ha descrito la existencia de una respuesta inmunitaria crónica tras el implante de un aloinjerto masivo (24). De manera similar se han descrito fenómenos de citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos tras el implante de aloinjertos osteocondrales (35), pero su papel in vivo, así como su actividad frente a los aloinjertos óseos, es desconocido. Aunque es posible detectar anticuerpos sintetizados frente a antígenos del injerto óseo, el papel de estos anticuerpos en el comportamiento clínico del injerto no está claro. Aproximadamente el 20% de los aloinjertos óseos estructurales se fracturan durante el proceso de incorporación del injerto. De este 20% un pequeño porcentaje (<5%) sufre una reabsorción rápida e irreversible que lleva a la completa disolución del injerto. Esto ocurre también en aloinjertos óseos relativamente pequeños y se ha observado en múltiples localizaciones anatómicas. Esta pérdida de hueso se piensa que es debida a una potente respuesta inmunitaria dirigida contra antígenos presentes en el injerto con la consiguiente secreción de citocinas que estimulan la diferenciación osteoclástica y la reabsorción del hueso (54). Los aloinjertos óseos no vascularizados son revascularizados por vasos neoformados del receptor, de forma similar a los injertos de piel y en contraste con los injertos vascularizados. Aunque estos neovasos no son dianas 151 LA RESPUESTA INMUNITARIA EN EL TRASPLANTE DE ALOINJERTOS ÓSEOS específicas de la respuesta inmunitaria, son muy vulnerables a la destrucción no específica de tejido que ocurre secundariamente a la respuesta específica contra antígenos del donante. Estos pequeños vasos son especialmente sensibles a factores vasoactivos y trombogénicos liberados durante la interacción de células T sensibilizadas y sus dianas (55). Debido a que la revascularización y la sustitución con hueso nuevo del receptor dependen completamente de estos neovasos, su destrucción conlleva la necrosis del injerto. Tal como hemos mencionado, el implante de hueso alogénico conduce a la formación de anticuerpos dirigidos contra el sistema HLA del donante. Sin embargo, parece que estos anticuerpos tienen poco efecto en el destino de estos injertos. Tras el trasplante de hueso tanto en modelos animales como en humanos se han observado múltiples evidencias de la aparición de una respuesta inmunitaria. MODELOS ANIMALES Ha existido un gran interés en entender la naturaleza de la respuesta inmunitaria asociada al aloinjerto óseo en modelos animales y su significado con respecto a la biología de la incorporación del hueso. Hay considerables evidencias que los aloinjertos de hueso frescos son inmunogénicos, especialmente con respecto a los antígenos HLA. Además, la magnitud de esa respuesta disminuye si los injertos son congelados antes del implante y todavía se reduce más tras la liofilización (24,40). Estos estudios apoyan la hipótesis que la respuesta inmunitaria contra el hueso alogénico tiene consecuencias con respecto a la biología del injerto óseo. Otros, han mostrado evidencias de la influencia de las diferencias de histocompatibilidad en la incorporación de aloinjertos óseos en modelos caninos y de rata (21,28). Asimismo se ha demostrado una mejor incorporación de aloinjertos óseos en presencia de tratamiento inmunosupresor (56). Incluso en aloinjertos óseos vascularizados se ha visto que un tratamiento corto con ciclosporina puede ser eficaz clínicamente al mantener la supervivencia del aloinjerto si se han minimizado las barreras de disparidad genética entre el injerto y el receptor mediante técnicas moleculares (tipaje HLA de alta resolución) (57). Los aloinjertos óseos ya sean frescos o criopreservados, vascularizados o no vascularizados, estimulan la formación de anticuerpos citotóxicos específicos contra antígenos del donante en la mayoría de los animales receptores. En general, los títulos más altos de anticuerpos se encontraron en animales con diferencias en los antígenos HLA de clase I. Cuando la diferencia HLA es completa la aparición de la respuesta humoral depende de la vía de sensibilización, donde los animales 152 VOL. 19 NÚM. 4 / 2000 que reciben injertos vascularizados presentan anticuerpos 1 semana después del implante y los que reciben injertos no vascularizados presentan anticuerpos 3 semanas tras el implante. La duración de la respuesta depende del método de preservación del injerto y de su masa relativa (52). En ratones, el hueso fresco alogénico es capaz de estimular una respuesta antígeno específica dirigida contra moléculas HLA del injerto. Esta respuesta se caracteriza por la proliferación de linfocitos T y la secreción de IL-2 (26). Durante esta respuesta se generan células T citotóxicas CD8+. También ha sido identificada una respuesta no específica que lleva a la activación linfocitaria. Esta respuesta se caracteriza por la aparición de gran número de células T proliferantes y la secreción de IL-2 y IL-3. La citocina responsable de la activación de células T es el GM-CSF secretado por los osteoblastos. Sin embargo, el GM-CSF no es un factor de crecimiento de células T, luego no las activa directamente sino a través de una célula intermediaria que responde al GM-CSF y estimula los linfocitos T, probablemente macrófagos. En concordancia con estos datos, otro estudio ha demostrado las importantes relaciones existentes entre las células y citocinas del Sistema Inmunitario por una parte y las células y citocinas del sistema remodelador del hueso por otra (29,60). Además de compartir células precursoras comunes en médula ósea, las citocinas generadas por células inmunocompetentes (TGF-β, IL2, IL-6, entre otras) también juegan un papel importante en la regulación de la remodelación, reparación y homeostasis ósea. Los mismos autores definieron con más detalle la naturaleza de la reactividad de los aloinjertos óseos, demostrando como células de hueso alogénico inducen la proliferación de linfocitos T y NK (26). Esta respuesta es específica contra antígenos HLA de clase I y II presentes en células óseas, y se mantiene incluso en hueso deplecionado de médula ósea. La intensidad y el patrón de secreción de citocinas depende, en parte, de diferencias nucleotídicas en los genes que codifican las citocinas. (58, 59). En particular, los niveles de TGF-β son regulados, en parte, por polimorfismos en la secuencia señal y los niveles de TNF-α por polimorfismos del promotor que afectan a la transcripción. Estos alelos pueden ser identificados por técnicas de biología molecular. Los fenotipos de secreción alta o baja para estas citocinas pueden identificar pacientes con riesgo diferente de activación inmunológica o inadecuada remodelación. MODELOS HUMANOS Datos derivados de estudios en humanos sobre la inmunogenicidad de aloinjertos óseos son mucho menos numerosos, sobre todo relaciona- INMUNOLOGÍA dos con la evolución, aunque la aloreactividad en humanos es esencialmente idéntica a la de otros animales (43). Tras el implante de aloinjertos óseos congelados se ha demostrado la aparición de anticuerpos específicos contra el donante e inmunidad mediada por células, así como signos histológicos sugerentes de rechazo inmunológico (42,61). Además, se ha evidenciado una peor evolución del injerto al aparecer una fuerte reacción dirigida contra los antígenos del donante (27). Diferentes estudios han demostrado la presencia de anticuerpos anti-HLA en receptores de aloinjertos óseos congelados, con unos niveles de sensibilización que oscilan entre el 15 y el 80% de los receptores (24,43,61). Los aloinjertos óseos frescos se han mostrado altamente inmunoreactivos mientras que los injertos congelados o liofilizados son menos inmunogénicos. En un estudio reciente (42), tras realizar el tipaje HLA de clase I y II de receptores y donantes, se llevó a cabo el seguimiento de receptores de aloinjertos óseos congelados evaluando su evolución mediante características radiográficas e histológicas. Aquellos receptores que compartían uno o dos alelos con el donante tenían mejores resultados radiográficos e histológicos que los que no tenían ninguna identidad HLA. Los aloinjertos óseos con infiltrados linfocitarios mostraron peor resultado radiográfico sugiriendo que la respuesta inmunitaria generada por aloinjertos óseos congelados estaría relacionada con una peor evolución radiográfica. A pesar de que las diferencias entre los grupos no fueron estadísticamente significativas, estos autores sugieren realizar el tipaje HLA de receptores y donantes de aloinjertos óseos congelados para minimizar la respuesta inmunitaria (27, 42). En otro estudio reciente se observó la presencia de células T específicas contra antígenos del donante como causantes de rechazo crónico. Los autores comprobaron que aloinjertos óseos masivos congelados eran capaces de inducir linfocitos T citotóxicos con alta afinidad contra antígenos HLA del donante y que su presencia se correlacionaba con una peor evolución del injerto (62). Aunque se han descrito algunos casos de sensibilización contra antígenos eritrocitarios (48), no se ha visto correlación entre compatibilidad ABO y los resultados radiográficos de receptores de aloinjertos óseos congelados no vascularizados (42). Se puede concluir que, dada su escasa frecuencia, la sensibilización contra antígenos eritrocitarios es un fenómeno aislado. En cualquier caso, es difícil correlacionar los estudios inmunológicos con los clínicos. Como ejemplo baste mencionar un estudio reciente donde cinco de diez receptores de aloinjertos óseos testados con extractos antigénicos de hueso procedente del donante exhibieron respuestas inmu- J. CALVO BENITO ET AL nitarias acusadas, uno moderada y cuatro leves. La incorporación del aloinjerto no presentó diferencias en estos pacientes comparada con pacientes sin respuesta inmunitaria frente al tejido derivado del donante (63). En resumen, mientras que la existencia de una ligera respuesta inmunitaria al aloinjerto óseo parece evidente, se desconoce la significación clínica para la evolución final del injerto. Es importante reconocer que los resultados clínicos con aloinjertos óseos procesados y no tipados para HLA han sido satisfactorios en numerosas aplicaciones, justificándose la continuidad de su uso. A pesar de todo, los datos presentados sugieren que deberían tomarse una serie de precauciones en el uso de aloinjertos óseos. Se han descritos casos de sensibilización HLA tras implante de aloinjertos óseos en pacientes en lista de espera para trasplante renal que posteriormente dificultaron la selección de un donante adecuado (64). Además, debería evitarse que mujeres jóvenes Rh negativas recibieran aloinjertos óseos de donantes Rh positivos para evitar la sensibilización. En cualquier caso, entender y, si se considera apropiado, reducir las consecuencias inmunitarias del trasplante de aloinjertos óseos será un gran avance para la biología ósea y la evolución clínica de este tipo de intervenciones. CORRESPONDENCIA: Dr. J. Calvo. Banc de Teixits Fundació Banc de Sang i Teixits de les Illes Balears. Rossello i Caçador, 20 07004 Palma de Mallorca Tel: 971 764240 e-mail:[email protected] Bibliografía 1. 2. 3. 4. 5. 6. Ollier L. 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