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FARMACOVIGILANCIA
Farm Hosp 1995; 19 (5): 307-309
HEPATOTOXICIDAD ASOCIADA AL TRATAMIENTO CON FENITOINA González del Valle, L., Farmacéutico Residente III; Del Pozo Losada, J.*, Médico Residente IV; Herrero Ambrosio, A., Farmacéutica Adjunta; García Díaz, B.**, Farmacéutico Adjunto; García Vázquez, N., Farmacéutica Residente III; Casado Jiménez, M.*, Médico Jefe de Servicio; Jiménez Caballero, M.a E., Farmacéutica Jefa de Servicio. Servicio de Farmacia. Hospital La Paz. *.Servicio de Dermatología. Hospital La Paz. **.Servicio de Farmacia. Hospital Severo Ochoa. Leganés.
INTRODUCCION
Caso 1
La fenitoína, fármaco que revolucionó el tratamiento de los cuadros convulsivos en 1938, continúa siendo hoy día una piedra angular en el tratamiento de los mismos. Se caracteriza por un modelo farmacocinético monocompartimental de orden mixto, metabolizándose rápidamente en el hígado, principalmente a 5-(p-hidroxifenil)-5-fenilhidantoína, que se conjuga con el ácido glucurónico y se excreta por la orina. Asimismo se forman otros productos metabólicos intermedios, los óxidos de areno, por hidroxilación en posiciones meta y para de uno o de ambos grupos fenilo. Los efectos adversos producidos por la fenitoína son relativamente frecuentes y presentan gran variedad de manifestaciones. Pueden afectar al tracto gastrointestinal: vómitos, constipación, dolor epigástrico, anorexia y pérdida de peso; al sistema nervioso central: nistagmo, confusión mental, ataxia, visión borrosa, diplopía, insomnio y dolor de cabeza, o afectaciones cutáneas: rash morbiliforme y raramente dermatitis de distintas etiologías, lupus eritematoso o incluso síndrome de Stevens Johnson. Es conocida también la hiperplasia gingival producida por fenitoína, la hipertricosis o afectaciones hepáticas de distinta gravedad (1, 2). Estas manifestaciones, por lo general, remiten al suspender el tratamiento, aunque en la literatura se encuentran descritos varios casos con un desenlace fatal (3, 4). El propósito de este artículo es presentar dos nuevos casos de toxicidad hepática grave ocasionados por la administración de fenitoína.
Mujer de quince años sin antecedentes personales de interés ni reacciones adversas medicamentosas conocidas, que es ingresada en agosto de 1993 en el servicio de neurocirugía por hematoma subdural secundario a traumatismo craneoencefálico. Como profilaxis de crisis convulsivas se le pautan 100 mg/ocho horas de fenitoína vía oral, tratamiento con el que es dada de alta. Tres semanas después del inicio del tratamiento con fenotína presenta un cuadro febril junto con rash cutáneo de comienzo en tronco y extensión a extremidades. Una semana más tarde acude a urgencias por persistir el exantema y la fiebre (hasta 40° C), así como mialgias y artralgias, por lo que se pauta eritromicina y dexclofeniramina. El cuadro persiste con gran afectación general, por lo que cuarenta y ocho horas más tarde es ingresada en el servicio de dermatología con el diagnóstico de toxicodermia, retirándose la fenitoína. La exploración física revela adenopatías laterocervicales, hepatomegalia de I/II travesas y un exantema mobiliforme generalizado, confluente en algunas zonas como el tronco y con cierto tono violáceo, descamación peribucal residual y sin afectación de mucosas. La analítica al ingreso es: aspartato aminotransferasa (AST), 376; alanina aminotransferasa (ALT), 397; lactato deshidrogenasa (LDH), 1.510; fosfatasa alcalina (FA), 1.337; gamma glutamil transpeptidasa (GGT), 1.541; bilirrubina total (BT), 5,1; bilirrubina conjugada (BC), 3,8; triglicéridos (TG), 458, y fórmula con linfocitos estimulados y algunos atípicos. Las serologías de VHA, HBs Ag, VHC, Coxiella, Epstein Barr, CMV y HIV fueron negativas. El tratamiento esteroideo resolvió de forma favorable el cuadro dermatológico, remitiendo también la fiebre, pero dos semanas después de su ingreso, y debido al empeoramiento de su función hepática, es trasladada al servicio de digestivo con la siguiente analítica: AST, 1.637; ALT, 861; LDH, 2.708; FA, 1.076; GGT, 956;
Correspondencia: Luis González del Valle. Servicio de Farmacia. Hospital La Paz. Paseo de la Castellana, 261. 28046 Madrid. Fecha de recepción: 1-8-1995.
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BT, 1,5; BC, 1, y TG, 329. Diez días más tarde es dada de alta con mejoría importante de la función general. Caso 2 Mujer de treinta y dos años sin alergias medicamentosas conocidas, diagnosticada desde los veintinueve años de epilepsia lóbulo temporal en tratamiento con carbamazepina. Tras sufrir una crisis comicial, se cambia el tratamiento a fenitoína 200 mg/ocho horas vía oral. Un mes más tarde acude a urgencias, presentando un rash cutáneo de seis días de evolución y fiebre de 40° C, por lo que ingresa a cargo del servicio de dermatología con diagnóstico de toxicodermia. Se retira la fenitoína de forma gradual, instaurándose tratamiento con carbamazepina nuevamente. La analítica al ingreso muestra los siguientes valores: AST, 267; ALT, 325; LDH, 1.249, y FA, 318. En la exploración física se aprecian lesiones tipo máculas eritematovioláceas, confluentes en tronco que afectan a la casi totalidad de la superfice corporal, afectando incluso a palmas y plantas, edemas en manos y pies y descamación fina perioral. No presentó afectación de mucosas. Fue tratada con corticoterapia oral y antihistamínicos, remitiendo las lesiones cutáneas, pero no así el cuadro hepático, que se deteriora hasta alcanzar una insuficiencia hepática aguda con anasarca generalizada. Así a las dos semanas del ingreso, AST, 210; ALT, 467; LDH, 1.249; FA, 1.682; GGT, 906; BT, 4,96, y BC, 4,06, y aumento progresivo de eosinófilos (tanto en valor absoluto como relativo) hasta alcanzar una cifra máxima de 6.170. La serología de VHA, HBs Ag, VHC, Coxiella, Epstein Barr, CMV y HIV resultaron negativas. Es trasladada al servicio de medicina interna, donde es dada de alta un mes después con remisión completa del cuadro. COMENTARIO Las lesiones hepáticas inducidas por medicamentos pueden similar todo tipo de hepatopatías y resultan, tanto clínica como histológicamente, indistinguibles de las lesiones producidas por otras causas. No es fácil, pues, establecer la relación causal entre la administración de un medicamento y la lesión hepática subsecuente, teniendo en cuenta además que dichas reacciones pueden acompañarse de reacciones sistémicas y que aparecen días, semanas o incluso meses después de iniciado el tratamiento y persisten tras su supresión (5, 6). Existen en la literatura diferentes teorías que tratan de explicar el mecanismo de acción por el que se produce la hepatotoxicidad por fenitoína. Algunos autores sugieren que los óxidos de areno, metabolitos intermedios de la vía de degradación de la fenitoína, podrían estar involucrados en la patogénesis de la hepatotoxicidad por la misma. Un defecto hereditario en el metabolismo podría predisponer a algunos pacientes a esta reacción tóxica; si no son detoxificados
estos metabolitos pueden unirse covalentemente a macromoléculas, induciendo muerte celular, mutaciones, tumores, malformaciones fetales y actuando como haptenos podrían desencadenar un fenómeno inmune. La complejidad de los procesos farmacológicos e inmunológicos sugieren la existencia de varios loci genéticos que podrían determinar la cantidad de enlaces covalentes y modelos de respuesta relacionados con la fenitoína. Así pues, se podría esperar considerable heterogeneidad genética, estudiando pacientes con reacciones tóxicas a la fenitoína (7). Por otra parte, se ha postulado que la fenitoína podría actuar sobre el hígado induciendo hidroxilación de enzimas hepáticas y produciendo hipertrofia del sistema retículo endotelial con agrandamiento de los reticulocitos, esto último ha sido asociado con disminución de la circulación hepática «sinusoidal» (8). El mantenimiento de la misma parece esencial para el normal aclaramiento de sales biliares y posiblemente de lipoproteínas. Otros autores suponen un mecanismo de hipersensibilidad (1, 4). Cuando el daño hepático ocurre con una manifestación de hipersensibilidad a fármacos, se acompaña de otras manifestaciones alérgicas: fiebre, eosinofilia, linfadenopatía, artritis, dermatitis exfoliativa y rashes cutáneos. Cuando el medicamento es administrado intermitentemente el daño hepático y la ictericia son más frecuentes y graves. Asimismo se han demostrado anticuerpos circulantes al fármaco en pacientes con reacción hepatotóxica a la fenitoína, lo que contribuye a suponer un mecanismo de hipersensibilidad. Varias características avalan esta última teoría: falta de correlación con propiedades farmacológicas conocidas (toxicidad, efectos adversos), falta de relación lineal con la dosis, necesidad de un período de inducción después de la primera exposición, pero no tras una reexposición al fármaco, relacionado con una pequeña proporción de pacientes y aparición de anticuerpos circulantes al fármaco (9, 10). El mecanismo más probable de la hepatotoxicidad desarrollada en nuestros dos casos parece estar relacionado con esta última teoría. En ambos casos se caracteriza por fiebre, erupciones cutáneas generalizadas con rash descamativo y prurítico y alteraciones multisistémicas (hepatomegalia, esplenomegalia, ictericia, hepatitis, linfadenopatía), las cuales continúan una vez suspendido el fármaco y remitido las alteraciones cutáneas. A nivel analítico se encuentran alterados los parámetros hepáticos ALT, AST, bilirrubina y FA. Asimismo aparece leucocitosis con eosinofilia. La incidencia de este síndrome no se conoce con certeza a causa de la variabilidad en su presentación, la diversidad de alteraciones clínicas y bioquímicas y la falta de criterios de diagnóstico estrictos, aunque parece ser del 1-2 por 100 de la población en tratamiento con fenitoína (1). En un estudio prospectivo de 151 pacientes que recibieron fenitoína, únicamente dos de ellos desarrollaron un síndrome florido de hipersensibilidad, aunque el 19 por 100 de ellos presentaron exantemas cutáneos (11). Para establecer con la mayor fiabilidad posible la relación de una lesión hepática con un fármaco es preciso descartar la ausencia de otras causas de hepatitis. Se de-
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be sospechar una reacción de hepatotoxicidad cuando la serología de virus de Epstein-Barr, de citomegalovirus y de virus de la hepatitis A, B o C son negativas; no existen antecedentes de administración de hemoderivados y no se ha realizado un viaje reciente a una zona endémica. En nuestros dos casos estos factores son negativos. A fin de unificar criterios a la hora de interpretar las sospechas de reacciones adversas hepáticas producidas por fármacos, adoptamos los criterios de causalidad establecidos por un comité de expertos organizados por el Council for International Organizations of Medical Sciences (12). Según este comité, nuestros dos casos pueden considerarse como lesiones hepáticas, puesto que además de los síntomas clínicos (astenia, dolor abdominal, náuseas, vómitos, prurito, ictericia) hay un incremento de los valores de ALT y BR superior a dos veces el valor normal (N), o bien que tanto la FA, AST y BR total están aumentadas y alguno de estos valores es superior a dos veces N. Asimismo este comité establece una relación para considerar el tipo de daño hepático, definido por el cociente entre la actividad sérica de ALT y la actividad sérica de FA (expresándose la actividad sérica como un múltiplo del límite superior del valor normal). Aplicando esta relación, el caso 1 puede considerarse como daño hepatocelular, puesto que R > 5 y ALT > 2N. El caso 2 se considera de tipo mixto, puesto que tanto ALT como FA están incrementadas y el coeficiente está comprendido entre 2 y 5. Estos datos se corresponden con los resultados de un estudio de 20 casos de lesión hepática asociada al tratamiento con fenitoína, en los que se realizó biopsia hepática (13). Por otra parte, ambos casos pueden considerarse como hepatotoxicidad aguda, puesto que han tardado menos de tres meses en aparecer las alteraciones desde el inicio del tratamiento con el fármaco. En conclusión, las reacciones de hipersensibilidad a la fenitoína son raras y de frecuencia desconocida. Teniendo en cuenta la extremada gravedad y morbilidad de las mismas, principalmente debidas al fallo hepático, conviene tener presente la posible aparición de este sín-
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drome y ante los primeros síntomas de alergia suspender el fármaco de forma definitiva. BIBLIOGRAFIA 1. Silverman A K, Fairley J, Wong R C, Dallas T X, Rochester N Y y Davis C A. Cutaneous and inmuno logic reactions to phenytoin. J Am Acad Dermatol 1988; 18: 721-41. 2. Haruda F. Phenytoin hypersensitivity: 38 cases. Neurology 1979; 29: 1480-5. 3. Pezzimeenti J F y Hahn A L. Anicteric hepatitis in duced by diphenylhydantoin. Arch Inter Med 1970; 125: 118-20. 4. Lee T J, Carney C N, Lapis J L, Higgins T y Fallon H J. Diphenylhydantoin-induced hepatic necrosis. Gastroenterol 1976; 70: 422-4. 5. Aiges H W, Daum F, Olson M, Kahn E y Teichberg S. The effects of phenobarbital and diphenylhydan toin on liver function and morphology. J Pediatrics 1980; 97: 22-6. 6. De Craemer D, Kerckaert I y Roels F. Hepatocellu lar peroxisomes in human alcoholic and drug-indu ced hepatitis: A quantitative study. Hepatology 1991; 14: 811-7. 7. Spielberg S P, Gordon G B, Blake D A, Goldstein D A y Herlong F. N Engl J Med 1981; 305: 722-7. 8. Campbell C B, McGuffie C, Weedon A P y Powell L W. Dig Dis 1977; 22: 255-62. 9. Parker W A y Shearer C A. Phenytoin hepatotoxicity: Acase report and review. Neurology 1979; 29: 175-8. 10. Kleckner H B, Yakulis V y Heller P. Severe hyper sensitivity to diphenylhydantoin with circulating anti bodies to the drug. Ann Intern Med 1975; 83: 522-3. 11. Rapp R P, Newton J A, Young B et al. Cutaneous reactions in head injured patients receiving phenytoin for seizure prophylaxis. Neurosurgery 1983; 13: 272-5. 12. Standardization of definitions and criteria of causa lity assessment of adverse drug reactions. Int J Clin Pharmacol Ther Toxicol 1990; 28: 317-22. 13. Mullick F G e Ishak K G. Hepatic injury associated with diphenylhydantoin therapy. AJCP 1980; 74: 442-52.