Gastrinomas

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La Cirugía en el Gastrinoma: duodenopancreatectomía ¿total o parcial? Dra. Elena Martín Pérez Hospital Universitario de La Princesa. Madrid NEOPLASIA ENDOCRINA MULTIPLE: MEN1 TNE pancreáticos 1. No funcionantes (80-100%, microscópicos) [0-13% sintomáticos, grandes] 2. Gastrinomas (media 54%, rango: 20– 61%) 3. Insulinomas (media 18%, rango: 7–31%) 4. Glucagonomas (media 3%, rango: 1–6%) 5. VIPomas (media, 3%, rango: 1–12%) 6. GRFomas (<1%) 7. Somatostatinomas (0–1%) GASTRINOMA en MEN1 • 85-90% en duodeno • Tumores pequeños (< 1 cm) y múltiples • • • • Mayor frecuencia en 1ª y 2ª porción duodenal Normalmente submucosos Metástasis en GL: 45-85% al diagnóstico Infrecuentes MHs al diagnóstico (7%) y 2-14% en el curso de la enfermedad • Edad media de aparición: 33-39 años 10 años antes (43,5 vs. 33,2 años) que en gastrinoma esporádico Tratamiento del gastrinoma esporádico Cirugía con resección completa del tumor primario y GL afectos es el único tratamiento curativo Cirugía en el tratamiento del gastrinoma en MEN 1 CONTROVERTIDO Indicación Extensión EL PASADO GASTRECTOMÍA TOTAL -Inicialmente la cirugía en el SZE en pacientes con MEN1 estaba dirigida a controlar la enfermedad péptica ulcerosa grave -Los gastrinomas pocas veces eran encontrados en la cirugía porque se buscaban primariamente en el páncreas Ellison EH, Wilson SD. Ann Surg 1964;160:512–30. Zollinger RM, Ellison EH. Ann Surg 1955;142:709–28. Jensen RT, et al. Ann Intern Med 1983;98:59–75. Sheppard BC, et al. Surgery 1989;106:1108–17. vanHeerden JA, et al. Surgery 1986;100:971–7. Thompson NW, et al. World J Surg 1993;17:455–62. HOY -Desarrollo de nuevos fármacos para tratar la hipersecreción ácida gástrica -Conocimiento que la mayoría de los gastrinomas en MEN1 (> 80%) se localizan en el duodeno y no en el páncreas La cirugía se centra en la extirpación del gastrinoma con el objetivo de curar el gastrinoma y controlar el proceso tumoral ¿Deberían ser operados los pacientes que están controlados con inhibidores de la bomba de protones? Exploración quirúrgica de rutina en gastrinoma y MEN1 controvertida. •Gastrinomas duodenales múltiples y asociados a otros TNEs pancreáticos no funcionantes •Frecuentemente con metástasis en GL •Excelente esperanza de vida si hay sólo tumores pequeños (< 2 cm) o no se visualizan en las pruebas de imagen: > 90% a 15 años •Raramente curación (0-33%) Jensen RT, et al. Cancer 2008;113:1807-43. Norton JA, et al. J Natl Compr Cancer 2006;4:148-53. Fendrich V, et al. Br J Surg 2007;94:1331-41. Triponez F, et al. World J Surg 2006;30:654-62. METÁSTASIS HEPÁTICAS: Principal factor predictivo de supervivencia en pacientes con MEN1 (presencia y extensión de metástasis hepáticas) Supervivencia Sin metástasis Con metástasis 10 años 100% 88% 15 años 89-100% 52% ¿A quién operar? 2 formas de enfermedad: -Indolente: No crecimiento tumoral o no crecimiento agresivo -Crecimiento agresivo: rápida progresión tumoral Supervivencia en MEN1/SZE: -Crecimiento agresivo: 15% -No agresivo: 85% Diferencias significativas Carty SE, et al. Surgery 1998;124:1106–14. Weber HC, et al. Gastroenterology 1995;108:1637–49. Yu F, et al. J Clin Oncol 1999;17:615–30. Sutliff VE, et al. J Clin Oncol 1997;15:2420–31. ¿Si se considera la cirugía necesaria, cuál es el momento óptimo? ¿Deberían operarse cuando se diagnostica el síndrome de Zollinger- Ellison o después de que el tumor haya alcanzado un tamaño determinado? ¿Cuándo operar? Momento de la cirugía Abordaje conservador Tratamiento no quirúrgico: Inhibidores de la bomba de protones. Abordaje agresivo Cirugía temprana si el diagnóstico bioquímico y radiológico es claro y se excluyen metástasis Cirugía si el tumor mide 2-3 cm de diámetro (aumento del riesgo de metástasis) Norton et al. N Engl J Med 1999;341:635-44. Jensen RT. J Intern Med 1998;243:477–88. Skogseid B, et al. World J Surg 1998;22:673-7. Thompson NW. J Intern Med 1998;243:495-500. Bartsch DK, et al. Surgery 2000;128:958–66. Lairmore TC, et al. Ann Surg 2000;231:909–18. Grupos Características Tratamiento Grupo 1 Tumores <2.5 cm No laparotomía exploradora Grupo 2 Tumores > 2.5 cm Grupo 2A Tumor único <6 cm Grupo 2B 2 o más tumores o tumor único >6 cm Grupo 3 MHs difusas Laparotomía exploradora No laparotomía (salvo aparición de otros TNEP funcionantes no gastrinomas) ¿Cuándo operar? Momento de la cirugía Abordaje conservador Tratamiento no quirúrgico: Inhibidores de la bomba de protones. Abordaje agresivo Cirugía temprana si el diagnóstico bioquímico y radiológico es claro y se excluyen metástasis Cirugía si el tumor mide 2-3 cm de diámetro (aumento del riesgo de metástasis) Norton et al. N Engl J Med 1999;341:635-44. Jensen RT. J Intern Med 1998;243:477–88. Skogseid B, et al. World J Surg 1998;22:673-7. Thompson NW. J Intern Med 1998;243:495-500. Bartsch DK, et al. Surgery 2000;128:958–66. Lairmore TC, et al. Ann Surg 2000;231:909–18. ¿Qué tipo de cirugía debe realizarse? Intervención de Thompson ECO Intraoperatoria Unión de cístico y hepático común Unión de cuello y cuerpo de páncreas Exploración del Triángulo del Gastrinoma Unión de 2ª y 3ª porción duodenal Pancreatectomía izquierda +/- esplenectomía Duodenotomía Disección de GL peripancreáticos Tasa de curación en MEN1 y SZE sin resección agresiva Autor Año N Test de secretina normal Farley et al 1992 15 0 (0%) Melvin et al 1993 19 1 (5%) Mignon et al 1995 36 1 (3%) McFarlane et al 1995 10 0 (0%) Thompson et al 1997,1998 27 9 (33%) Norton et al 1999 28 2 (6%) Bartsch et al 2000 7 3 (42%) Norton et al 2001 48 0 (0%) Gauger y Thompson 2001 37 13 (33%) -- 227 29 (13%) (13%) Todos ¿Deberían emplearse técnicas quirúrgicas más extensas en el gastrinoma sin metástasis con el objetivo de curar el síndrome de Z-E? Extensión de la cirugía Riesgo de transformación maligna o recurrencia tumoral Control del tumor: Curar o aliviar el síndrome hormonal y prevenir metástasis CIRUGÍA AGRESIVA Riesgo de insuficiencia exocrina y endocrina Preservar tejido pancreático lo más posible CIRUGÍA CONSERVADORA Duodenopancreatectomía parcial Whipple Preservación pilórica Imamura M, et al. World J Surg. 1993; Bartsch DK, et al. Ann Surg 2005. Bartsch DK, et al. Surgery 2000; Tonelli F, et al. Ann Surg 2006. Duodenopancreatectomía total Tasa de curación en MEN1 y SZE con duodenopancreatectomía Autor Año N Libres de enfermedad a largo plazo Delcore et al 1992 2 2 (100%) Stadil et al 1993 3 3 (100%) Phan et al 1997 6 6 (100%) Bartsch et al 2000 3 3 (100%) Kato et al 2000 2 2 (100%) Sarmiento et al 2002 1 1 (100%) Bartsch et al 2005 4 4 (100%) Tonelli et al 2006 13 10 (77%) Imamura et al 2011 3 3 (100%) Lopez et al 2013 13 12 (92%) -- 50 46 (92%) Todos 11 pacientes con síndrome de Zollinger-Ellison y MEN-1 Curación bioquímica: 7/11 (77%) Seguimiento mediano: 123 meses (38-215). •4/7 curados por cirugía: DP con preservación pilórica •4/11 con recurrencia: excisión local de gastrinomas duodenales como procedimiento inicial •Ninguno desarrolló enfermedad metastásica •73% desarrollaron nuevos TNEP en el remanente pancreático Conclusión: Abordaje agresivo en tumores duodenopancreáticos asociados a MEN1. Objetivo: detectar y extirpar tumores potencialmente malignos en pacientes asintomáticos, para prevenir el desarrollo de metástasis. 16 pacientes con TNEPs y MEN1 13 gastrinomas DPC (Whipple) con linfadenectomía de la región peripancreática, ligamento hepatoduodenal y del tronco celíaco y arteria hepática. Tasa de curación: 77% (10/13 libres de enfermedad al final del seguimiento) Mortalidad: 0% Morbilidad: 37% Prefieren DPC (Whipple) frente a preservación pilorica 22 pacientes con gastrinoma duodenal en MEN1: Diciembre 1988-Febrero 2011 Grupo 1 Resección duodenopancreática: 13 (59%) DP con preservación píloro: 6 Whipple: 5 Pancreatectomía total 2 (por gastrinomas duodenales y TNE pancreáticos múltiples) Grupo 2 Resección NO-duodenopancreática: 9 (41%) Duodenotomía con o sin resección pancreática distal Gastrinoma duodenal en MEN1 Parámetro Resección-DP Resección no-DP (Grupo 1; n = 13) (Group 2; n = 9) Gastrina preoperatoria, (mediana/rango) 466 (113–3000) 312 (210–450) 0,048 22 (4–79) 15 (0–30) 0,031 Gastrina postoperatoria (mediana/rango) 42 (4,7–120) 98 (36–136) 0,019 Test de secretina postop. negativo 13/13 (100%) 5/9 (56%) 0,027 Test de secretina neg., último seguimiento 12/13 12/13(92%) (92%) 3/9 (33%) 0,023 3/9 0,054 No. GL resecados (mediana/rango) Reoperación por SZE recurrente/persistente 0/13 P P = 0.409 Grupo 1: 100% Grupo 2: 89% Supervivencia global P = 0.023 Grupo 1: 92% Grupo 2: 33% Supervivencia libre de enfermedad Duodenectomía total con preservación pancreática 7 pacientes Curación bioquímica: 5/7 (71,4%) No complicaciones Hiperplasia de las glándulas de Brunner duodenales Grupos de células productoras de gastrina en o adyacentes a la glándula de Brunner Inmunotinción con gastrina DP como 1ª línea de tratamiento para gastrinoma duodenal en MEN1 1. El 90% de gastrinomas en MEN1 se originan en duodeno y las células de gastrina en la mucosa duodenal normal son precursores de estos tumores, la curación sólo es posible si el órgano de origen se reseca. 2. La DP permite un tratamiento radical de los GL peripancreáticos y de los TNEp posiblemente prevalentes en la cabeza del páncreas (triángulo del gastrinoma). 4. Puede añadirse una simple enucleación en cuerpo y cola pancreáticas si existen otros TNEs en esa localización. Bartsch DK, et al. Ann Surg 2005. Fendrich V, et al. Ann Surg 2006. Tonelli F, et al. Ann Surg 2006. Tonelli F, et al. Endocr Pract 2011. PANCREATECTOMÍA TOTAL 1. En tumores recurrentes, de crecimiento rápido o gastrinomas duodenales con TNE pancreáticos grandes y difusos en todo el páncreas. 2. Como primera opción????? En pacientes con historia familiar de TNEPs especialmente malignos. EVITARLA O RETRASARLA LO MAS POSIBLE Dificultad en control de la diabetes Akerström G, et al. Arch Surg 2002. Tisell LE, et al. Br J Surg 1988. PANCREATECTOMIA TOTAL 49 pacientes con MEN-1 tratados mediante operación de Thompson 8 (16%) pancreatectomía total por recurrencia SZE 7/8 vivos (88%): Seguimiento medio: 44 ± 25 meses DM grave: bomba de insulina en 3 y terapia estándar con insulina en 5 AP: TNEPs múltiples en 8/8 (100%) y TNE duodenales en 5/8 (63%) 1 paciente: >10 TNEs en cabeza pancreática Metástasis en GL: 6/8 (75%) What Extent of Pancreatic Resection Do Patients with MEN-1 Require? Cameron D Adkisson, John A Stauffer, Steven P Bowers, Massimo Raimondo, Michael B Wallace, Douglas L Riegert-Johnson, Horacio J Asbun Paciente Edad, sexo JOP. 2012;13:402-8 1 2 3 4 29, M 35, M 37, M 42, H HPT 1º, Manifestaciones 1º, -Ventajas de laHPT PANCREATECTOMÍA TOTAL:HPT 1º, prolactinoma, de MEN1 adenoma adenoma gastrinoma, hipófisis hipófisis - Minimiza el riesgo decarcinoide recurrencia gástrico local de seguimiento de por Pancr. vida total Cirugía - La necesidad Pancr. subtotal Pancr. total - Disminución de la morbilidad por: laparoscópica laparoscópica laparoscópica HPT 1º, adenoma hipófisis Pancr. total laparoscópica AP: Nº tumores 7 30 5 12 sistemas de monitorización y tratamiento (micro/macro -Nuevos ) (5/2) (0/5) con insulina (6/6) -Suplementos enzimáticos GL (+/total) -Cirugía mínimamente 0/3 3/29 0/7 0/21 invasiva Tumor mayor 2.4 0.8 1.3 6 (cm) CONCLUSIONES 1. La indicación y extensión de la cirugía en el gastrinoma y MEN1 es controvertida. 2. El gastrinoma duodenal en pacientes con MEN1 debería considerarse una enfermedad curable de forma quirúrgica. 3. En centros experimentados, la DP parece ser el procedimiento preferido para asegurar la curación bioquímica a largo plazo, siempre que se realice con aceptable morbilidad y mortalidad. 4. Se necesitan estudios multicéntricos para confirmar estos datos en un grupo mayor de pacientes.