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MONOGRAFÍA NUEVA Con fundamento en el numeral 4.11.1 de la Norma Oficial Mexicana NOM-001-SSA1-2010, se publica el presente proyecto a efecto de que los interesados, a partir del 1º de agosto y hasta el 30 de septiembre de 2016, lo analicen, evalúen y envíen sus observaciones o comentarios en idioma español y con el sustento técnico suficiente ante la CPFEUM, sito en Río Rhin número 57, colonia Cuauhtémoc, código postal 06500, Ciudad de México. Fax: 5207 6890 Correo electrónico:
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ETOMIDATO. SOLUCIÓN INYECTABLE Solución estéril, puede contener amortiguadores y conservadores adecuados. Contienen no menos del 90.0 % y no más de 110.0 % de la cantidad de etomidato (C14H16N2O2) indicada en el marbete. SUSTANCIA DE REFERENCIA. Etomidato, clorhidrato de metomidato, manejar de acuerdo con las instrucciones de uso. ENSAYOS DE IDENTIDAD A. MGA 0241, CLAR. Proceder como se indica en la Valoración. El tiempo de retención obtenido en el cromatograma con la preparación de la muestra corresponde al tiempo de retención obtenido en el cromatograma con la preparación de referencia. B. MGA. 0351. El espectro UV de una solución de la muestra en alcohol isopropílico a una concentración de 10 µg/mL exhibe máximos similares con una solución se SRef de etomidato preparada de la misma manera. PARTÍCULAS. MGA 0651. Cumple los requisitos. pH. Entre 4.0 a 7.0. ENDOTOXINAS BACTERIANAS. MGA 0316. La muestra no contiene más de 8.35 UE/mg. ESTERILIDAD. MGA 0381, Método directo. Cumple los requisitos. COMPUESTOS RELACIONADOS. MGA 0241, CLAR. Solución A. Disolver 4.0 g de ácido cítrico anhidro y 6.0 g de citrato de sodio dihidratado en un litro con agua. Solución B. Acetonitrilo. Programa de gradiente Tiempo (min)
Solución (A)
Solución (B)
0 20 21 30
95 30 95 95
5 70 5 5
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Diluyente. Pesar 4.0 g de ácido cítrico anhidro y 6.0 g de citrato de sodio dihidratado en un matraz volumétrico de 1 L. Agregar 500 mL de agua, agitar y disolver completamente. Agregar 110 mL de acetonitrilo y 50 mL de metanol llevar al aforo con agua. Preparación concentrada de referencia. Preparar una solución de la SRef de clorhidrato de metomidato en metanol que contenga 0.1 mg/mL. Preparación de referencia. Transferir una alícuota de 4.0 mL de la preparación concentrada de referencia a un matraz volumétrico de 100 mL, llevar al aforo con el diluyente. La concentración final de la SRef de clorhidrato de metomidato es de 4 g/mL. Preparación de solución de sensibilidad. Pasar una cantidad de la preparación de referencia a un matraz volumétrico para tener una concentración final de 0.8 µg/mL de clorhidrato de metomidato, llevar al aforo con diluyente. Preparación de aptitud del sistema. Preparar una solución en diluyente que contenga 0.02 mg/ml de SRef de etomidato y 0.02 mg/mL de clorhidrato de metomidato. Preparación de la muestra. Disolver una cantidad de la muestra en diluyente para tener una solución que contenga 0.8 mg/mL de etomidato. Condiciones del equipo. Columna de 30 cm×3.9 mm, empacada con L1; detector UV a una longitud de onda de 254 nm; flujo de 2.0 mL/min. Aptitud del sistema. Inyectar al cromatógrafo, repetidas veces, volúmenes iguales de (50 µL) de la preparación de referencia, de la solución de sensibilidad y de la preparación, de aptitud del sistema. La resolución entre los picos de etomidato y metomidato es mayor a 2.0, la solución de sensibilidad la relación señal ruido es no menor que 10 y el coeficiente de variación es no mayor a 3.0 % con la preparación de referencia. Procedimiento. Una vez cumplida esta especificación, inyectar al cromatógrafo por separado volúmenes iguales de (50 µL) de la preparación de referencia y de la preparación de la muestra, obtener sus correspondientes cromatogramas y calcular las áreas bajo los picos. Calcular el porcentaje de cada impureza en la porción de inyección tomada, por medio de la siguiente fórmula: 100 (
𝐶𝑟𝑒𝑓 230.26 𝐴𝑚 )( )( ) 𝐴𝑟𝑒𝑓 𝐶𝑚 266.72
Donde: Cref = Cantidad de clorhidrato de metomidato por mililitro en la preparación de referencia. Cm =Cantidad de etomidato por mililitro en la preparación de la muestra. Am = Área bajo el pico obtenida en el cromatograma con la preparación de la muestra. Aref = Área bajo el pico de metomidato obtenida en el cromatograma con la preparación de referencia. 230.26 = Peso molecular de metomidato base.
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266.72 = Peso molecular de clorhidrato de clorhidrato de metomidato. Criterios de aceptación: Véase tabla 1. Descartar impurezas con picos menores 0.05%. Total de impurezas no más de 1.6 %, incluyendo las impurezas de la tabla 1. Tabla 1 Nombre
Etomidato acido a Ésteres de propilenglicol b Metomidato c Etomidato Impurezas no especificadas
Tiempo de retención relativo 0.34
Criterio de aceptación no más (%) 1.4
0.77
---
0.90 1.0 ---
0.1 --0.1
Cm =Cantidad de etomidato por mililitro en la preparación muestra. Am = Área bajo el pico obtenida para cada impureza en el cromatograma con la preparación de la muestra. Aref = Área bajo el pico obtenida en el cromatograma con la preparación de referencia. F= Factor de respuesta relativo de la impureza individual. Tabla 2. Criterios de aceptación Nombre
Tiempo de retención relativo
Factor de respuesta relativo
Ésteres de propilenglicol totales a Etomidato Impurezas no especificadas
0.40
0.9
Criterios de aceptación no más de (%) 2.8%
1.0 ---
1.0 1.0
--0.1
a
Ácido 1-(-feniletil)-1H-imidazol-5-carboxílico. Esta impureza se cuantifica en la prueba de Ésteres de propilenglicol totales. c 1-(1-Feniletil)-1H-imidazol-5-carboxilato de metilo. b
a
ÉSTERES DE PROPILENGLICOL TOTALES. MGA 0241, CLAR. (Si el Propilenglicol éster se usa en la formulación) Fase móvil y condiciones del equipo. Proceder como se indica en la Valoración. Preparación de referencia. Preparar una solución en acetonitrilo que contenga 0.025 mg/mL de etomidato. Preparación de sensibilidad. Prepara una solución en acetonitrilo que contenga 0.0016 mg/mL de etomidato. Preparación de la muestra. Preparar una solución en acetonitrilo que contenga 1.6 mg/mL de etomidato. Aptitud del sistema. Inyectar al cromatógrafo, repetidas veces, volúmenes iguales de (50 µL) de la preparación de referencia, y la preparación de sensibilidad. El factor de coleo no es mayor a 2.0 en la preparación de referencia. La relación señal ruido no es menor a 10 con la preparación de sensibilidad. El coeficiente de variación es no mayor al 3.0% con la preparación de referencia. Procedimiento. Una vez cumplida esta especificación inyectar al cromatógrafo, por separado, volúmenes iguales (50 µL) de la preparación de referencia y de la preparación de la muestra, obtener sus correspondientes cromatogramas y calcular las áreas bajo los picos. Calcular el porcentaje de la impureza en la porción de inyección tomada, por medio de la siguiente fórmula:
VALORACIÓN. MGA 0241, CLAR. Fase móvil. Acetonitrilo:solución amortiguadora (40:60) filtrar y desgasificar. Solución amortiguadora. Pesar 0.7 g de fosfato monobásico de sodio en un matraz volumétrico de 1 L, agregar 500 mL de agua y agitar hasta completa disolución, llevar al aforo con agua. Preparación de referencia. Pesar 16 mg de SRef de etomidato en un matraz volumétrico de 100 mL, Agregar 25 mL de acetonitrilo, agitar hasta disolución completa, llevar al aforo con acetonitrilo y mezclar. Preparación de la muestra: Preparar una solución en acetonitrilo que contenga 0.16 mg/mL de etomidato. Condiciones del equipo. Detector de luz UV, a una longitud de onda de 254 nm; columna de 30 cm×3.9 mm; empacada con L1; flujo 2.3 mL/min. Aptitud del sistema. Inyectar al cromatógrafo repetidas veces, volúmenes iguales (20 µL) de la preparación de referencia y registrar los picos respuesta. El factor de coleo debe ser menor a 2.0 y el coeficiente de variación no es mayor del 2.0 %. Procedimiento. Inyectar al cromatógrafo por separado, volúmenes iguales (20 µL) de la preparación de referencia y de la preparación de la muestra, obtener sus correspondientes cromatogramas y calcular las áreas bajo los picos. Calcular la cantidad de (C14H16N2O2) en la porción de la muestra tomada, por medio de la siguiente fórmula:
(
Éster 2-hidroxipropílico y éster 2-hidroxi-1-metiletílico.
𝐶𝑟𝑒𝑓 1 𝐴𝑚 )( ) ( ) 100 𝐴𝑟𝑒𝑓 𝐶𝑚 𝐹
𝐶𝐷 (
Donde: Cref = Cantidad de etomidato por mililitro en la preparación de referencia.
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𝐴𝑚 ) 100 𝐴𝑟𝑒𝑓
Donde:
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C = Cantidad de etomidato por mililitro en la preparación de referencia. D = Factor de dilución. Am = Área bajo el pico obtenida en el cromatograma con la preparación de la muestra. Aref = Área bajo el pico obtenida en el cromatograma con la preparación de referencia.
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