Esteban Ribera Juan Carlos Juárez José Bruno Montoro

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9/11/07 16:45 Página 1 Patrocinio científico: Con la colaboración de: SUS60607FITO Portada Esteban Ribera Juan Carlos Juárez José Bruno Montoro 1. Principio y cap 1 9/11/07 12:30 Página 1 Fitoterapia e infección por el VIH: Interacciones entre fármacos antirretrovirales y plantas medicinales 1. Principio y cap 1 9/11/07 12:30 Página 2 “Esta obra se presenta como un servicio a la profesión médica. El contenido de la misma refleja las opiniones, criterios, conclusiones y/o hallazgos propios de sus autores, los cuales pueden no coincidir necesariamente con los del Grupo Bristol-Myers Squibb. Algunas de las referencias que, en su caso, se realicen sobre el uso y/o dispensación de productos farmacéuticos pueden no ser acordes en su totalidad con la correspondiente Ficha Técnica aprobada por las autoridades sanitarias competentes, por lo que aconsejamos su consulta” “Las opiniones expresadas por los autores no reflejan necesariamente la posición de GESIDA, ni de la Red de Investigación en SIDA.” Imprime: Gráficas Enar, S.A. Depósito Legal: M-44776-2007 I.S.B.N: 978-84-690-8573-8 1. Principio y cap 1 9/11/07 12:30 Página 3 Fitoterapia e infección por el VIH: Interacciones entre fármacos antirretrovirales y plantas medicinales Editores: Esteban Ribera, Juan Carlos Juárez, José Bruno Montoro. Autores: Anna Farriols Danés Servicio de Farmacia Hospital Universitari Vall d’Hebron, Barcelona. María Rosa Gómez Domingo Servicio de Farmacia Hospital Universitari Vall d’Hebron, Barcelona. Juan Carlos Juárez Jiménez Servicio de Farmacia Hospital Universitari Vall d’Hebron, Barcelona. Rosa María López Galera Servicio de Farmacia Fundació per la Recerca i Docència Hospital Universitari Vall d’Hebron, Barcelona. José Bruno Montoro Ronsano Servicio de Farmacia Hospital Universitari Vall d’Hebron, Barcelona. Esteban Ribera Pascuet Servicio de Enfermedades Infecciosas Hospital Universitari Vall d’Hebron, Barcelona. Elena Tomás Guillén Servicio de Farmacia Hospital Universitari Vall d’Hebron, Barcelona. 1. Principio y cap 1 9/11/07 12:30 Página 4 1. Principio y cap 1 9/11/07 12:30 Página 5 Abreviaturas utilizadas: ARV: Antirretroviral / antirretrovirales VIH: Virus de la Inmunodeficiencia Humana TAR: Tratamiento antirretroviral, tratamiento antirretroviral de gran eficacia AN: Análogos de nucleósidos / nucleótidos NN: No análogos de nucleósidos / nucleótidos IP: Inhibidor de la proteasa / inhibidores de la proteasa AUC: Área bajo la curva concentración tiempo durante el intervalo terapéutico de 8, 12 ó 24 horas (AUC0-8, AUC0-12, AUC0-24) Cmax: Concentración máxima durante el intervalo terapéutico Cvalle: Concentración valle (antes de la siguiente dosis de fármaco) Cmin: Concentración mínima durante el intervalo terapéutico 1. Principio y cap 1 9/11/07 12:30 Página 6 1. Principio y cap 1 9/11/07 12:30 Página 7 Glosario: Aceite esencial: Obtenido a partir del destilado de determinadas partes de las plantas medicinales. Presenta textura aceitosa y aroma intenso. El uso suele ser externo. Carminativo: Principio activo que evita las flatulencias gástricas e intestinales. Colagogo: Principio activo que provoca la expulsión de la bilis hacia el duodeno debido a la contracción de la vesícula biliar. Colerético: Principio activo que estimula la secreción y excreción de la bilis por el hígado. Droga (vegetal): Se denomina droga vegetal todo producto natural utilizado en terapéutica y no sometido a ninguna preparación farmacéutica. Puede tratarse de una planta entera o parte de una planta (hoja, raíz, corteza, fruto). Puede ser el jugo o látex (opio). Emenagogo: Principio activo que estimula o favorece el flujo menstrual, con cierto efecto analgésico. Extracto fluido: El extracto fluido consiste en disolver en alcohol los principios activos de una droga manteniendo constante la relación de peso entre la droga y el extracto (1 gr. de extracto fluido corresponde a 1 gr. de la planta). Extracto líquido: Solución alcohólica que se obtiene de la maceración de la droga. Suelen expresarse en porcentaje v/v que expresa el número de mililitros de sustancia en 100 ml de producto final. Extracto seco: Polvo concentrado extraído de la droga vegetal una vez que ésta ha perdido su humedad. Suelen expresarse en porcentaje de masa/masa que expresa el número de gramos en 100 gramos de producto final. Flavonoides: Polifenoles presentes en determinadas partes de las plantas, presentan sobre todo propiedades antioxidantes. Infusión: Método de extracción de los principios activos de una planta medicinal que consiste en verter agua caliente en las partes más tiernas, como flores, hojas. Látex: Jugo, de composición compleja (proteínas, alcaloides, gomas y otros) obtenido es algunas especies vegetales que circula por los vasos laticíferos de la planta. Planta medicinal: Según la OMS, es todo vegetal que contiene en uno o más de sus órganos sustancias que pueden ser utilizadas con fines terapéuticos o que son los precursores de hemisíntesis farmacéutica. 1. Principio y cap 1 9/11/07 12:30 Página 8 Rubefaciente: Preparado fitoterapéutico que aplicado externamente produce enrojecimiento de la piel, con aumento de calor. Tanino: Compuesto polifenólico de carácter astringente presente en muchas especies vegetales. Tintura: Son soluciones obtenidas en maceraciones durante un determinado tiempo de plantas medicinales en un líquido, que puede ser agua, alcohol, éter y otros disolventes. Según sea el líquido utilizado se obtendrán tinturas acuosas, alcohólicas, etéreas y otras. Las tinturas alcohólicas son las de más interés y se elaboran con determinadas partes de las plantas secas en proporciones adecuadas; generalmente el peso de la planta es el 20% del peso del alcohol. Tónico: Método de extracción de los prinicipios activos que utiliza el vino como solvente. Ungüento: Preparado farmacéutico, que consiste en un excipiente graso, en el que se diluyen los principios activos de algunas especies vegetales solubles en este excipiente. Se utiliza fundamentalmente en uso externo, para el tratamiento de patologías de la piel o como protector externo. Vulneraria: Preparado fitoterapéutico que favorece o permite la curación de las heridas externas. Xenobiótico: Compuestos de estructura química poco frecuente en el medio natural, obtenidos mayoritariamente por la síntesis artificial en laboratorio, capaces de permanecer en la biosfera durante periodos largos de tiempo, siendo muy resistentes a la biodegradación. 1. Principio y cap 1 9/11/07 12:30 Página 9 Índice Capítulo pág. Introducción y generalidades. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 13 La fitoterapia en la actualidad. Fichas descriptivas de las plantas medicinales. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 25 Fármacos y principios generales del tratamiento antirretroviral . . . . . . . . . . . 61 Mecanismos de interacción de los fármacos antirretrovirales . . . . . . . . . . . . . 77 Sistemática de las interacciones entre plantas medicinales y los fármacos antirretrovirales . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 95 Aspectos prácticos para evitar las interacciones entre medicamentos antirretrovirales y plantas medicinales . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 129 Tablas resumen. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 133 Anexo (B.O.E. plantas con restricciones de utilización). . . . . . . . . . . . . . . . . . 139 1. Principio y cap 1 9/11/07 12:30 Página 10 1. Principio y cap 1 9/11/07 12:30 Página 11 Nunca tantas personas han utilizado tantos productos medicinales sobre los que se conoce tan poco Thomas Moore, The Washingtonian 1. Principio y cap 1 9/11/07 12:30 Página 12 9/11/07 12:30 Página 13 Introducción y generalidades 1. Principio y cap 1 1. Introducción y generalidades José Bruno Montoro, Juan Carlos Juárez Muchas personas, con la infección del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o sufriendo el síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) emplean habitualmente plantas medicinales –u otras terapias complementarias-, junto con los tradicionales fármacos antirretrovirales prescritos por su médico especialista. Con toda probabilidad, esta afirmación difícilmente causará sorpresa a cualquier persona del ámbito sanitario, o relacionada con la enfermedad. Ni provoca, en la mayoría de los casos, la más mínima prevención en el caso del usuario, ni la toma de medidas de control terapéutico en el caso del profesional sanitario. No obstante, y aún con la etiqueta de producto natural, muchas plantas medicinales interaccionan –o podrían hacerlo, porque no lo sabemos- con los fármacos empleados habitualmente para combatir la infección por el VIH, o las complicaciones de la misma. El empleo de las así llamadas plantas medicinales como remedio para aliviar la enfermedad en sus distintas formas se remonta, no podemos ignorarlo, a los orígenes de la humanidad. A lo largo del siglo pasado, las plantas medicinales pierden paulatinamente su papel preeminente como instrumento terapéutico, como consecuencia del pensamiento positivista y del auge de la química sintética. No obstante, el interés por las terapias naturales en general y por la fitoterapia en particular, ha crecido de manera espectacular en las últimas décadas. Las razones de esta nueva irrupción habría que buscarlas en una crisis de confianza en que el racionalismo cientifista pueda aportar solución a todos los problemas de salud del individuo; en la consecuente revisión o reevaluación de estrategias, con la mirada puesta en la tradición clásica o en modelos culturales alternativos -que consideran la terapia botánica como un componente esencial de sus prácticas de salud-, y sobre todo en la preconcepción, en muchos casos errónea, de que los remedios naturales a base de plantas son inocuos e incluso ventajosos por su supuesto carácter natural. Un razonamiento poco compatible, en último extremo, con el hecho de que su efecto beneficioso se atribuye o se justifica, por parte de los defensores de su empleo, en base a un contenido concreto en principios activos con actividad farmacológica. En cualquier caso, el interés por la fitoterapia y por las denominadas terapias naturales ha crecido de una forma desmesurada en nuestro entorno cultural. La literatura disponible sobre plantas medicinales, su origen, sus efectos y su forma de empleo, e incluso sobre dónde encontrarlas y cómo recolectarlas, es enorme. Son incontables las páginas web de Internet que hacen referencia directa o indirectamente a este tema. En último extremo, los límites de la etnobotánica tradicional se han difuminado, puesto que es tan factible encontrar información sobre plantas empleadas en nuestro entorno tradicional, como de plantas exóticas provenientes de todas las culturas y rincones del planeta. 13 1. Principio y cap 1 9/11/07 12:30 Página 14 La mayor parte de los usos de las plantas medicinales provienen de la tradición médica clásica, conservada como tal o deformada por el tiempo y distintas influencias. Otros proceden de la medicina científica moderna, conservando su significado científico o redefiniéndolo de nuevo en la cultura popular. Es sorprendente, en todo caso, cómo de algunas plantas de uso tradicional se han extraído nuevas propiedades –como, por ejemplo, reducir el colesterol sérico-. Finalmente, la cultura popular ha aceptado el empleo de plantas absolutamente exóticas en su territorio, algunas de las cuales son ya clásicos de nuestra cultura: café, té, eucalipto. Otras son de reciente adquisición (ginseng) y proceden de sistemas antropológicos médicos muy distintos al nuestro. Fitoterapia e infección por el VIH: Interacciones entre fármacos antirretrovirales y plantas medicinales Consumo de plantas medicinales 14 En términos estrictamente numéricos, el mercado de plantas medicinales en el ámbito mundial aumenta desde hace varios años, especialmente en Europa y Norteamérica, estimándose que en Europa este mercado alcanza el 25% del mercado de medicamentos sin receta médica. El incremento en el empleo de plantas medicinales fue, en Estados Unidos, del 380% entre 1990 y 1997, año en que aproximadamente un 12% de la población empleaba tales remedios. Sólo en España, las empresas destinadas a comercializar plantas medicinales facturan ya más de 600 millones de euros por año, según la Asociación Española de Fabricantes de Preparados Alimenticios Especiales y Plantas Medicinales. Un estudio realizado por el Colegio de Farmacéuticos de Madrid sitúa a España en el quinto lugar entre los países de la Unión Europea, con un gasto total en remedios naturales de 16.700 millones de pesetas, frente a los 357.000 millones en el mercado alemán (datos de 1998). Los estudios observacionales realizados en nuestro entorno indican que uno de cada cinco pacientes tratado con medicamentos consume hierbas medicinales por automedicación (ámbito de la Comunidad Valenciana). En la atención especializada, la situación es similar puesto que, según una encuesta realizada en el hospital madrileño Puerta de Hierro, un 22% de los pacientes ingresados reconoció tomar alguna sustancia con finalidad terapéutica y sin calificación de especialidad farmacéutica. Las razones principales aducidas por los encuestados para el empleo de estos preparados fueron, sus efectos revitalizantes (31%), antiestrés (14%), el alivio de molestias gástricas (12%) o contra el estreñimiento (10%), entre las principales. Un estudio descriptivo de la dispensación de fitoterapia en las oficinas de farmacia de Cataluña, del que se presentaron los resultados en el Congreso Farmacéutico Infarma 2003, se puso de manifiesto que el 40% de los usuarios de la oficina de farmacia que siguen tratamiento para enfermedades crónicas también son consumidores de fitoterapia. De éstos, el 44% la consumían para el mismo problema de salud que la enfermedad crónica tratada. Siguiendo con el análisis descriptivo anterior, los pacientes iniciaron el consumo por consejo de un médico en un porcentaje llamativo, pero limitado (29%), el resto 9/11/07 12:30 Página 15 Introducción y generalidades 1. Principio y cap 1 lo hizo por propia iniciativa o por consejo de no especialistas. En cuanto a la adquisición de las plantas medicinales, sólo un 25% lo hicieron en oficinas de farmacia; la mayor parte (52%) lo hizo en herbolarios. Por otro lado, se hace evidente el escaso conocimiento que los profesionales sanitarios, responsables de la atención al paciente, tienen sobre el consumo de plantas medicinales y la frecuencia con que este se realiza: en el estudio de Puerta de Hierro, el consumo de plantas medicinales no se reflejaba en la historia clínica de los pacientes, a pesar de mantenerse el mismo incluso durante el ingreso. Este hecho es más relevante aún si se considera que, en un estudio descriptivo de ámbito norteamericano, el 32% de los pacientes de los pacientes de una consulta prequirúrgica ambulatoria admitieron, al ser activamente requeridos, que utilizaban plantas medicinales. Es interesante, de forma complementaria, que en este estudio, más del 70% de pacientes no revelaron la utilización de plantas medicinales durante la evaluación preoperatoria sistemática. Las explicaciones ofrecidas posteriormente, sobre esta falta de revelación, incluyen la opinión de que los médicos no saben mucho de plantas medicinales o tienen prejuicios contra su utilización. Algunos pacientes confesaron miedo a admitir ante sus médicos que utilizan terapias no convencionales. Otros, en cambio, olvidaron mencionar que estaban tomando plantas medicinales cuando las utilizaban por razones percibidas como no relacionadas con su tratamiento médico. Una gran parte de los pacientes no consideraron que estas sustancias tuviesen naturaleza medicamentosa y pasaron por alto mencionarlas cuando se les plantearon preguntas preoperatorias sistemáticas. Estos datos son indicativos de la poca consideración que, por parte de los profesionales sanitarios y de los propios pacientes, merecen aún hoy las plantas medicinales. En el campo específico del paciente infectado por el VIH, distintos estudios descriptivos muestran que hasta un 68% de los pacientes habían empleado remedios alternativos en los doce meses anteriores a la encuesta, independientemente del empleo de los fármacos convencionales. Un 12% reconoció haber empleado alguna planta medicinal, en ese tiempo. Y que, además, habitualmente no comunican este hecho a su médico especialista. Marco legal Con relación a las autoridades reguladoras, la situación no es muy diferente: en Estados Unidos, las plantas medicinales se clasificaron como suplementos dietéticos en la Dietary Supplement Health and Education Act de 1994. Esta ley exonera a las plantas medicinales de los requisitos de seguridad y eficacia y las regulaciones que deben cumplir los medicamentos que se adquieren con receta y los de prescripción libre (estudios preclínicos en animales de experimentación, estudios clínicos controlados previos a la comercialización o vigilancia post-comercialización). Así, es responsabilidad de la Food and Drug Administration (FDA) demostrar que un preparado no es seguro antes de poder ser retirado del mercado. Además, la incapacidad de patentar plantas medicinales disuade a los fabricantes de llevar a cabo la costosa investigación exigida para los fármacos convencionales. El mecanismo re15 1. Principio y cap 1 9/11/07 12:30 Página 16 Fitoterapia e infección por el VIH: Interacciones entre fármacos antirretrovirales y plantas medicinales gulador actual apenas proporciona la seguridad de que las plantas medicinales comercializadas producen efectos farmacológicos predecibles y que el prospecto del producto proporciona información precisa. La potencia de las plantas medicinales varía de un fabricante a otro y de un lote a otro dentro de un mismo fabricante. Pueden identificarse erróneamente o pueden ser reemplazadas deliberadamente por alternativas de menor coste o más ampliamente disponibles. 16 En nuestro país, existe una amplia controversia sobre la necesidad de regulación de las plantas medicinales, puesto que en este mercado confluyen intereses comerciales y sanitarios diversos. Es probable, en cualquier caso, la aparición de un nuevo Real Decreto que regule los productos y medicamentos a base de plantas en España, en relación a su vez con la aparición de una directiva europea sobre los así llamados “medicamentos tradicionales a base de plantas”. La tramitación de ambas normativas ha sido objeto de una amplia polémica, con cruces de influencias entre los intereses económicos en el sector, tanto de los fabricantes como de los distribuidores, y donde los intereses de las oficinas de farmacia resultan ser opuestos a los de otros establecimientos interesados en la venta de estos productos. Pero también se ha planteado otro tipo de conflicto entre dos principios: por un lado el derecho de los ciudadanos al libre acceso a unos productos de consumo que desean y por otro lado la obligación de las autoridades de garantizar la protección de la salud. A esto hay que sumar la enorme disparidad entre las normas y los usos que regulan el empleo de las plantas medicinales en los distintos países de Europa. En España, las plantas medicinales se hallan reguladas por la Ley del Medicamento, de 1990, y la Orden Ministerial de 3 de octubre de 1973. Según la mencionada ley, las plantas consideradas tradicionalmente como medicinales pueden venderse libremente, si se ofrecen sin referencia a sus propiedades terapéuticas, diagnósticas o preventivas. Por otro lado, los productos que se presenten con utilidad terapéutica y se obtengan por un proceso galénico de transformación de la planta –cápsulas, jarabes, gotas– tienen la consideración de medicamentos y deben prescribirse como fórmulas magistrales, preparados oficinales, o registrarse como medicamentos, es decir, deben demostrar su calidad, seguridad y eficacia. Volviendo a la legislación estadounidense, donde, tal como se ha mencionado, en 1994 las plantas medicinales pasaron a considerarse suplementos dietéticos con la consiguiente falta de intervención por parte de las autoridades, no han faltado voces críticas ante esta decisión, señalando los riesgos importantes y crecientes para la salud que esto supone. Esta decisión, no obstante, fue coherente con otras previas en un país donde ya existe una larga lista de productos que están fuera de la consideración de medicamento, a pesar de que se utilizan persiguiendo efectos farmacológicos y terapéuticos y donde el papel de las autoridades se limita a velar por una información al consumidor correcta y no engañosa. Ejemplos conocidos de esta situación son el andrógeno dehidroepiandrosterona (DHEA) o la melatonina, cuyos intentos de aparecer en el mercado europeo no han prosperado, por la necesidad de obtener una autorización como medicamento. En Europa y en España, hasta ahora, el derecho de los ciudadanos a consumir libremente nunca ha tenido un papel preponderante sobre la responsabilidad de protección de la salud, que se 9/11/07 12:30 Página 17 Introducción y generalidades 1. Principio y cap 1 ha delegado históricamente en el Estado. En este sentido, la propuesta europea puede generar cierta confusión entre médicos y pacientes, puesto que consagra la aparición de plantas medicinales que gozan de la categoría de medicamentos, pero sin embargo las exime, según la tradición de su uso, de la demostración de eficacia y seguridad según los estándares habituales de los medicamentos. La propuesta de directiva establece un procedimiento especial y simplificado para el registro y comercialización de hierbas medicinales tradicionales para las que, en lugar de ensayos clínicos, será suficiente demostrar, mediante referencias bibliográficas o informes de experto, el uso medicinal del producto durante al menos 30 años. Si bien esto puede proporcionar ciertas garantías de seguridad, no garantiza el conocimiento sobre los efectos farmacológicos del producto o sus posibles reacciones adversas e interacciones. La seguridad en la utilización de un producto con actividad farmacológica no deriva de que se le ponga una etiqueta de medicamento o de que se venda en un establecimiento que se llame oficina de farmacia, sino que deriva del conocimiento científico sobre sus efectos. No parece comprensible establecer distintos raseros y que a unos principios activos de origen químico se les exijan estudios de farmacodinamia, farmacocinética, interacciones, búsqueda de dosis, demostración de eficacia terapéutica en ensayos clínicos controlados y seguimiento constante tras su autorización mediante programas de farmacovigilancia, mientras que a los productos a base de plantas, no sólo se les exima de eso, sino que además se les otorgue la misma calificación de “medicamento” que otros han obtenido tras demostrar unos estándares de calidad, eficacia y seguridad muy estrictos y para los que la Agencia Europea o Española del Medicamento han evaluado toda la documentación científica disponible, publicada y no publicada. Eficacia y Seguridad Las plantas medicinales utilizadas comúnmente en la práctica que están avaladas por estudios metodológicamente rigurosos, como pueden ser las propiedades antidepresivas del Hypericum perforatum, o la acción vasodilatadora del Ginkgo biloba, son, desgraciadamente, una parte minoritaria. La mayor parte de la información que los consumidores obtienen acerca de los productos herbáceos procede del mismo entorno, de las personas que ofrecen los productos o de libros, guías y folletos escritos y vendidos por estas mismas personas. Algunos de los datos provienen de reimpresiones de información publicada en el siglo XIX. Mucha de esta información carece de validez científica, aunque en la actualidad muchas moléculas, derivadas de algunas plantas medicinales, son útiles en la medicina moderna –quinina, digital– y muchos otros fármacos se han desarrollado a partir de productos naturales como modelos estructurales. No es extraño que plantas medicinales y especialidades farmacéuticas compartan principios activos. Sin embargo, muchas personas prefieren el uso de estos productos naturales en lugar de la especialidad farmacéutica con el principio activo, aún a pesar de que las condiciones de dosificación son más exigentes para aquella últi17 1. Principio y cap 1 9/11/07 12:30 Página 18 ma. Es obvio, a título de ejemplo, que la eficacia de los derivados de la soja en la prevención de los síntomas de la menopausia radica en su actividad estrogénica y, sin embargo, se acepta su eficacia sin exigir el mismo nivel de conocimiento sobre sus riesgos que se exige al 17- beta-estradiol a las dosis establecidas en las diversas especialidades farmacéuticas disponibles para esta indicación. Existe la percepción de que los productos naturales son inocuos en lo referente a efectos secundarios y ventajosos, por su supuesto carácter natural, frente a los principios activos utilizados por la medicina tradicional. Esta percepción se basa en la tradición de su uso en lugar de en estudios sistemáticos para evaluar su seguridad, en general inexistentes. Sin estos estudios, sólo aquellos riesgos evidentes, muy frecuentes y de ocurrencia inmediata pueden ser detectados. Fitoterapia e infección por el VIH: Interacciones entre fármacos antirretrovirales y plantas medicinales El uso continuado durante años -o siglos- no es una garantía de seguridad y lo natural no tiene porque ser más seguro que los productos sintéticos. Los efectos terapéuticos se basan en la acción de los principios activos, presentes tanto en la planta medicinal como en la especialidad farmacéutica convencional. 18 Además de las reacciones producidas por la propia naturaleza de los principios activos, en la utilización de las plantas medicinales pueden presentarse otro tipo de problemas como: intoxicaciones como consecuencia de una identificación errónea de la planta medicinal en cuestión; contaminación por microorganismos, por otras plantas o por productos químicos (pesticidas, productos de fumigación); adulteración accidental o intencionada con metales, alcaloides, fármacos sintéticos; presencia de alérgenos no deseados que pueden ser de especial riesgo en personas con un sustrato alérgico previo; efectos derivados de la mezcla de distintas plantas medicinales cuyos principios activos es difícil o imposible identificar ya que proceden de diferentes partes de la planta después de sufrir procesos como machacado, pulverización; efectos derivados de la marcada variabilidad del contenido de principios activos, incluso de especies definidas y conocidas, dependiendo de la estación en que la planta ha sido recogida, la zona, las condiciones de crecimiento y la parte de la planta utilizada (tallo, raíz, hojas, etc.); y efectos indeseables por interacciones con medicamentos. Puesto que no se dispone de un mecanismo de vigilancia post-comercialización, se desconocen la incidencia y la naturaleza exacta de los efectos adversos. Las pruebas empíricas obtenidas a partir de una larga historia de utilización de plantas medicinales respaldan el concepto de que la mayoría son seguras. Sin embargo, algunos de estos remedios se han asociado con efectos deletéreos de gravedad. Antes de 1995 se documentaron a la OMS más de 5.000 sospechas de reacciones adversas de plantas medicinales. Entre enero de 1993 y octubre de 1998, se documentaron a la FDA 2.621 efectos adversos, incluyendo 101 muertes, asociadas con suplementos dietéticos. Sin embargo, los efectos adversos se comunican de manera insuficiente porque no se dispone de un mecanismo central para notificarlos obligatoriamente como se establece para las medicaciones convencionales. Otros factores que contribuyen a una comunicación insuficiente son que los médicos no siempre reconocen los efectos adversos asociados a la utilización de plantas medicinales y que los pacientes son reacios a informar de las reacciones adversas y soli- 9/11/07 12:30 Página 19 Introducción y generalidades 1. Principio y cap 1 citar tratamiento para las mismas. Esta resistencia se ha atribuido a la creencia de que no puede consultarse a los médicos sobre la utilización de terapias no convencionales y que los pacientes no están dispuestos a admitir que utilizan estos remedios a los médicos. Las deficiencias en la monitorización de los efectos adversos para las plantas medicinales indican que los perfiles de seguridad se limitan habitualmente a los estudios en animales, informes de casos o predicciones derivadas de resultados farmacológicos conocidos. Una encuesta reciente a consumidores de plantas medicinales en el Reino Unido encontró que el 26% consultaría a su médico si sospechase que sufre una reacción adversa causada por un fármaco prescrito por el médico y dispensado en una oficina de farmacia, pero no para una reacción similar a una hierba medicinal. Así, no ha sido hasta hace algunos años en que se ha identificado la nefrotoxicidad grave e irreversible causada por algunas plantas medicinales -género Aristolochia- de uso tradicional sobre todo en China, pero también en Europa, donde han sido responsables de un considerable número de casos de insuficiencia renal. Más recientemente, la Agencia Española del Medicamento y Productos Sanitarios ha retirado una especialidad farmacéutica a base de té verde que estaba indicada para el tratamiento complementario de las dietas de adelgazamiento en personas con exceso de peso a raíz de la notificación de 4 casos en España y 9 en Francia de hepatotoxicidad grave atribuida a este producto. Para evitar o paliar la toxicidad de las plantas medicinales se ha editado la Orden Ministerial del 28 de enero de 2004 en el que aparece un listado de 197 especies vegetales cuya venta al público queda prohibida o restringida. La Orden especifica que la utilización de estas 197 especies vegetales se restringe a: la elaboración de especialidades farmacéuticas, fórmulas magistrales, preparados oficinales, cepas homeopáticas y a la investigación. Es importante considerar esta información, cuando se consulte un tema de fitoterapia, ya que algunas de estas plantas aparecen todavía descritas con indicaciones terapéuticas totalmente en desuso. Interacciones entre plantas medicinales y medicamentos El conocimiento sobre las interacciones entre plantas medicinales y medicamentos es limitado. Existen muchos factores responsables de ello, algunos ya citados: la correcta identificación y caracterización de los agentes responsables, la falta de estandarización de los principios activos, la ausencia de estudios formales de interacciones, la falta de incorporación sistemática de las plantas medicinales a los programas de farmacovigilancia, la falta de atención por parte de los médicos sobre el consumo de estos productos, la quizá poca relevancia clínica en la mayoría de las interacciones. Sin embargo, existen los suficientes casos documentados para recomendar una actitud vigilante, especialmente cuando los pacientes se tratan con medicamentos con potencial para provocar interacciones clínicamente relevantes (anticoagulantes, antiepilépticos, antirretrovirales, inmunosupresores). Además de las publicaciones y notificaciones de casos, existen múltiples compendios 19 Fitoterapia e infección por el VIH: Interacciones entre fármacos antirretrovirales y plantas medicinales 1. Principio y cap 1 20 9/11/07 12:30 Página 20 que pueden utilizarse como fuentes de información sobre plantas medicinales, con un grado variable de aval científico para las distintas propiedades que se les atribuyen. Algunas de las fuentes reconocidas son las monografías sobre plantas medicinales de la Agencia Alemana del Medicamento, las de la ESCOP ( European Scientific Cooperative on Phytotherapy) o las monografías de la OMS. Existen interacciones potenciales basadas en el conocimiento de la farmacodinamia del producto y la aplicación de principios básicos de la farmacología. Así, todas las plantas que poseen efecto laxante por aumentar el bolo intestinal -sen, cáscara sagrada, Plantago ovata, fragula, anís verde- podrían disminuir la absorción de determinados medicamentos (calcio, hierro, litio, digoxina y anticoagulantes orales). En aquellos productos con una actividad farmacológica identificada son posibles las interacciones debidas al efecto aditivo de plantas con medicamentos habituales, como por ejemplo los productos con efecto antiagregante plaquetar o los hipoglucemiantes. Uno de los más recientes ejemplos de interacción documentada ha sido la descrita para el hipérico, que es un potente inductor enzimático del citocromo P450 (isoenzima CYP3A4) y probablemente también de la glicoproteína P. Se han publicado varios casos con sospecha de interacción con digoxina o anticoagulantes orales. Así mismo se han notificado casos de rechazo de trasplante cardíaco en dos pacientes que recibían tratamiento inmunosupresor con ciclosporina y que recibieron concomitantemente hipérico. En ambos, las concentraciones plasmáticas de ciclosporina estaban por debajo del nivel terapéutico. La secuencia temporal y la elevación de las concentraciones plasmáticas de ciclosporina tras la supresión del hipérico, señalan con un alto grado de certeza al hipérico como la causa del descenso de la concentración de ciclosporina, y por tanto, del rechazo del injerto. Se ha investigado dicha interacción con un estudio formal en el que se han evaluado los efectos del hipérico sobre los parámetros farmacocinéticos del indinavir, como ejemplo de fármaco metabolizado por el citocromo CYP3A4 y en el que un descenso de sus concentraciones podría ser clínicamente relevante. El estudio incluyó 8 voluntarios sanos y los resultados demostraron que el hipérico redujo la concentración plasmática de indinavir en todos los voluntarios con un descenso del 57% del área bajo la curva del indinavir. Farmacovigilancia Las plantas medicinales deben ser consideradas, por parte de los profesionales sanitarios, como posible origen de síntomas, reacciones adversas e interacciones medicamentosas en los pacientes. La notificación de estas sospechas al Sistema Español de Farmacovigilancia es, probablemente, la mejor herramienta para mejorar el conocimiento sobre estos productos. En este sentido, la OMS ha establecido recientemente las pautas básicas de la monitorización segura de las plantas medicinales en los sistemas de farmacovigilancia (WHO Guidelines on safety monitoring of herbal medicines in pharmacovigilance systems). Este documento es resultado de la colaboración entre el equipo de Medicinas Tradicionales, el equipo de Calidad y Seguridad de Medicinas de la OMS y 9/11/07 12:30 Página 21 Introducción y generalidades 1. Principio y cap 1 el Centro de Monitorización de Uppsala (Suecia). El texto se ha discutido con consultores en varias reuniones internacionales, la última de las cuales tuvo lugar en Vancouver (Canadá) en febrero de 2004. El documento cubre aspectos generales de farmacovigilancia y también consideraciones específicas cuando se informan y documentan sucesos médicos indeseados que se sospecha están relacionados con productos de plantas medicinales. Las directrices abogan activamente por que se integre la monitorización de las plantas medicinales con las actividades de farmacovigilancia general de un país. Está perfectamente establecido que en el mundo se dejan de informar un número gigantesco de sospechas de reacciones adversas asociadas con plantas medicinales. Es de esperar que estas directrices, junto con otras medidas, contribuyan decisivamente a una mayor concienciación de la necesidad de informar mejor sobre reacciones adversas provocadas por plantas de uso medicinal, así como de la necesidad de identificar correctamente las plantas sospechosas, incluyendo las partes de la misma y/o su extracto. El paciente infectado por el VIH y los fármacos antirretrovirales En la aproximación al campo específico del paciente infectado por el VIH y de los fármacos antirretrovirales, la posibilidad de interacción entre plantas medicinales y fármacos adquiere connotaciones especiales. Así, el paciente infectado por el VIH es un enfermo crónico, y por lo tanto más vulnerable o susceptible al empleo de remedios naturales, puesto que en él se condensan todos los motivos y razones, ya expuestos, que llevan al individuo al empleo de opciones paliativo-curativas alejadas de la ortodoxia farmacológica: un estado de morbilidad continuado, más o menos evidente, que es únicamente revertido en parte por un tratamiento farmacológico no exento, a su vez, de complicaciones en su manejo y de efectos adversos. En una encuesta realizada recientemente en EEUU en pacientes infectados por el VIH, aquellos que reconocían emplear plantas medicinales, daban las siguientes razones para su uso: manejo de los síntomas, medicamentos y emociones; auto-experimentación para evaluar la progresión de la enfermedad; tener independencia de los regímenes de tratamiento farmacológico; y manejo del estigma asociado al SIDA. Cabe destacar que, en este sentido, los principales fármacos antirretrovirales –inhibidores de la proteasa e inhibidores no nucleosídicos de la transcriptasa inversaempleados en nuestro entorno son metabolizados a través del complejo enzimático del citocromo P450, isoenzima CYP3A4, lo que coloca al paciente en riesgo de numerosas interacciones, con otros fármacos o con otras sustancias empleadas de forma concomitante. El estrecho margen terapéutico de los fármacos antirretrovirales acentúa, más si cabe, el riesgo –las consecuencias– de una posible interacción. La administración de otros fármacos, junto con los antirretrovirales, no está contraindicada en sí misma, puesto que ello invalidaría un importante grupo de opcio21 1. Principio y cap 1 9/11/07 12:30 Página 22 Fitoterapia e infección por el VIH: Interacciones entre fármacos antirretrovirales y plantas medicinales nes terapéuticas -en muchos casos esenciales-. En cualquier caso, el sistema de valores y creencias del paciente debe ser respetado. El elemento fundamental, en esta encrucijada, estriba en la conciencia del riesgo y en la diligencia con que se monitoriza el tratamiento farmacológico cuando se produce una incidencia de esta naturaleza, es decir, cuando se introduce o se retira un fármaco del esquema terapéutico. El riesgo de interacción se hace más evidente cuando el paciente se automedica –a través del empleo de especialidades farmacéuticas publicitarias (EFP) o de otras alternativas terapéuticas, como las plantas medicinales–. En este caso, la percepción del riesgo no es tan acentuada, y muchas veces es un factor desconocido para el propio médico responsable. Una buena educación al paciente, alertando de la necesidad de valorar y/o controlar los riesgos del empleo paralelo de fármacos, suplementos dietéticos, o plantas medicinales, es esencial. 22 La tremenda expansión que recientemente ha tenido el empleo de plantas medicinales en nuestra sociedad, se ha traducido en la descripción de un número elevado de interacciones entre los fármacos antirretrovirales y las propias plantas medicinales. Sorprendentemente, el ámbito de las interacciones antirretrovirales-plantas supera con frecuencia los restringidos límites del sistema metabólico: con frecuencia la interacción se produce a nivel farmacodinámico. Aunque, probablemente, el mayor riesgo estribe en la potenciación, por parte de los preparados de plantas naturales, de los efectos adversos de los medicamentos. Por otro lado, el manejo y prevención de este tipo de interacciones choca con todas las limitaciones expuestas anteriormente: poca conciencia de los riesgos del empleo de plantas medicinales, ausencia de estudios sistemáticos que caractericen la interacción, y ausencia de documentación sobre el empleo de plantas medicinales en la historia farmacoterapéutica del paciente. El hiperico (o en su acepción anglosajona, hierba de San Juan) induce el sistema enzimático hepático, lo cual se traduce -y ha sido adecuadamente informado- en un descenso de las concentraciones de indinavir o nevirapina. Efectos similares a los observados con el cardo mariano o el ajo, en cantidades elevadas. Son ejemplos de plantas medicinales cuyo empleo debería evitarse en la población infectada por el VIH. O en su defecto, si su empleo se considera objetiva o subjetivamente esencial, sujeto de una estrecha monitorización terapéutica. Por otro lado, y para el caso concreto de la infección por el VIH, se da la circunstancia de que en entornos antropológicos distintos -caso concreto del continente africano- las plantas medicinales son empleadas, con frecuencia como tratamiento primario frente al VIH o frente a las consecuencias de la infección por el mismo. En concreto, dos especies de plantas llaman la atención: Hypoxis hemerocallidea (o patata africana) y Sutherlandia frutescens. A pesar del apoyo explícito del Ministerio de Salud de la República de Sudáfrica y de catorce países del África subsahariana, no se dispone de evidencia clínica proveniente de ensayos clínicos que justifique su empleo. Al contrario, la evidencia existente indica que pueden existir riesgos con su empleo, dada su potencial capacidad para interaccionar con los fármacos antirretrovirales, puesto que ambas plantas presentan una clara capacidad inhibitoria in vitro de la expresión del isoenzima CYP3A4 y de la glicoproteína P. 9/11/07 12:30 Página 23 Introducción y generalidades 1. Principio y cap 1 Queda, finalmente, para los profesionales sanitarios el deber de revisar y caracterizar el perfil farmacoterapéutico de cada paciente, para identificar potenciales interacciones entre los fármacos antirretrovirales y las plantas medicinales, y así prevenir y corregir cualquier acontecimiento adverso que pudiera derivarse de las mismas. Bibliografía 1. Ang-Lee MK, Moss J, Yuan ChS. Herbal medicines and perioperative care. JAMA 2001; 286: 208-216. 2. Barnes J, Mills SY, Abbott NC et al. Different standards for reporting ADRs to herbal remedies and conventional OTC medicines: face to face interviews with 515 users of herbal remedies. Br J Clin Pharmacol 1998; 45: 496-500. 3. Busse JW, Heaton G, Wu P, Wilson KR, Mills E. Disclosure of natural product use to primeary care physicians: a cross-sectional survey pf naturopathic clinic attendees. Mayo Clin Proc 2005; 80: 616-623. 4. Fresquet JL. Uso popular de plantas medicinales en el medio urbano: la ciudad de Valencia. Medicina y Ciencias Sociales 2001; 13: 1-13. 5. Ko RJ. Adulterants in Asian patent medicines. N Engl J Med 1998; 339: 847. 6. Ley 25/90 de 20 de diciembre del Medicamento. B.O.E. núm 306, de 22 de diciembre. Capítulo 4, Sección 4ª: Medicamentos de plantas medicinales. 7. Light TD, Light JA. Acute renal trasplant rejection possibly related to herbal medications. Am J Trasplantation 2003; 3: 1608-1609. 8. Miller LG. Herbal medicinals: selected clinical considerations focusing on known or potential drug-herb interactions. Arch Intern Med 1998; 158: 2200-2211. 9. Mills E, Montori V, Perri D, Phillips E, Koren G. Natural health product-HIV drug interactions: a systematic review. International J of STD & AIDS 2005; 16: 181-186. 10. Mills E, Wu P, Ernst E. Complementary therapies for the treatment of HIV: in search of the evidence. International J of STD & AIDS 2005; 16: 395-402. 11. Mills E, Wu P, Jonhston BC, Gallicano K, Clarke M, Guyatt G. Natural health product-drug interactions. The Drug Monit 2005; 27: 549-557. 12. Mills E, Cooper C, Seely D, Kanfer I. African herbal medicines in the treatment of HIV: Hypoxis and Sutherlandia. An overview of evidence and pharmacology. Nutrition Journal 2005; 4: 19, online en: http://www.nutritionj.com/content/4/1/19 13. Mills E, Foster B, Heeswijk R, Phillips E, Wilson K, Leonard B, Kosuge K, Kanfer I. Impact of African herbal medicines on antiretroviral metabolism. AIDS 2005: 19: 95-97. 14. Muñoz-Delgado MJ, Frías S, Sánchez de Rojas VR, Castillo I. Interacciones entre plantas medicinales y fármacos. Actualidad Terapéutica 2002; 2: 1-16. 15. OMS. WHO Guidelines on safety monitoring of herbal medicines in pharmacovigilance systems. WHO, octubre 2004; ISBN 92 4 1592214, En: (www.who.int/medicines/organization/trm/guidelines/herbal_medicines_summary.shtml) 16. Orden de 3 de octubre de 1973, por la que se establece el registro especial para preparados a base de especies vegetales medicinales. BOE núm 247, de 15 de octubre de 1973. 23 1. Principio y cap 1 9/11/07 12:30 Página 24 17. Orden de 28 de enero de 2004, por la que se establece la lista de plantas cuya venta al público queda prohibida o restringida por razón de su toxicidad. BOE núm 32, de 6 de febrero de 2004. 18. Orden SCO/190/2004, de 28 de enero, por la que se establece la lista de plantas cuya venta al público queda prohibida o restringida por razón de su toxicidad. (BOE núm 32 de 6 de febrero 2004). 19. Proposal of 17th January 2002 for a Directive of the European Parliament of the Council amending the Directive 2001/83/CE as regards tradicional herbal medicinal products. 20. Proyecto de Real de Decreto por el que se regulan los medicamentos de plantas medicinales. 29 de Marzo 2001. 21. Rams N. L’ús de plantes medicinals. Butlletí d’Informació Terapèutica 2003; 15: 31-34. 22. Ruschitzka F, Meier PJ, Turina M, LüscherTF, Noll G. Acute trasplant rejection due to Saint John’s wort. Lancet 2000; 355: 548-549. 23. Serrano A, Cabrera L, Saldaña M, Ruiz B, Avendaño C. Riesgos de las plantas medicinales en uso concomitante con medicamentos. Información Terapéutica del Sistema Nacional de Salud 2003; 27: 161-167. Fitoterapia e infección por el VIH: Interacciones entre fármacos antirretrovirales y plantas medicinales 24. USA Department of Health and Human Services. Dietary Supplement and Education Act, 1994. En: http://www.fda.gov. 24 9/11/07 12:44 Página 25 La fitoterapia en la actualidad. Fichas descriptivas de las plantas medicinales 2. Interacciones 1 2. La fitoterapia en la actualidad. Fichas descriptivas de las plantas medicinales Juan Carlos Juárez, José Bruno Montoro Introducción Con el fin de que el lector pueda conocer las plantas de uso medicinal que pueden interaccionar o en las que se ha descrito alguna interacción con los fármacos antirretrovirales, en este capítulo se ofrece información básica sobre cada una de ellas. Para cada planta se muestra una monografía básica que incluye la clasificación botánica, denominación vulgar en castellano, catalán, gallego y vasco, denominación inglesa, familia, antecedentes históricos, parte de la planta o droga utilizada, principios activos, usos terapéuticos, indicaciones, farmacología, formas galénicas y posología, efectos secundarios, intoxicación y precauciones, contraindicaciones, preparados comerciales y bibliografía. Esta información se ha recopilado de diferentes fuentes bibliográficas, incluida la que ofrecen entidades europeas de prestigio en fitoterapia como son la Comisión E y la ESCOP. La Comisión E -división independiente de la Agencia Federal Alemana de Salud- es una organización dedicada al estudio y a la aplicación terapéutica de los principios activos de las plantas medicinales. Publica una colección de breves monografías sobre cada planta en particular, que representa el estudio más completo y actualizado disponible en el mundo. Las monografías anotan los detalles de cada especie, con sus indicaciones y contraindicaciones, o efectos adversos si los hay. Se han publicado más de 410 monografías, que cubren 324 plantas y combinaciones de hierbas. Además de evaluar los estudios clínicos sobre hierbas (en animales y humanos), la Comisión E, evalúa los estudios epidemiológicos, el uso histórico de las plantas y la experiencia clínica. Por otro lado, la ESCOP (European Scientific Cooperative on Phytoterapy) es una asociación que trata de agrupar y representar las sociedades nacionales de fitoterapia a nivel europeo. Ha publicado unas 60 monografías sobre los usos medicinales de algunas drogas vegetales, presentadas a las autoridades reguladoras de los diferentes países europeos y aceptadas por el grupo de trabajo sobre medicamentos a base de plantas de la Agencia Europea para la Evaluación de Medicamentos (EMEA). En este libro se han recogido 14 monografías de las plantas medicinales: ajo (Allium sativum L), cardo mariano (Sylibum marianum L) cimicifuga (Cimicifuga racemosa L), curcuma canadiense (Hydrastis canadensis L), equinácea (Echinacea sp), ginkgo (Ginkgo biloba L), ginseng (Panax ginseng C.A. Meyer), hipérico (Hypericum perforatum L), kava kava (Piper methysticum L), patata africana (Hypoxis hemerocallidea Fish & C.A. Meyer), serenoa (Serenoa repens Bartram), sutherlandia (Sutherlandia frutescens L), uña de gato (Uncaria tomentosa Willd) y valeriana (Valeriana officinalis L). 25 2. Interacciones 1 9/11/07 12:44 Página 26 Las especies Piper methysticum L, Hydrastis canadensis L, aunque aparecen descritas en algún capítulo de este libro por sus interacciones potenciales con algún fármaco antirretroviral, actualmente se encuentran en total desuso como plantas medicinales. Estas dos plantas se incluyen en la Orden Ministerial del 28 de enero de 2004 que restringe su uso y prohíbe su comercialización en nuestro país (Nota informativa: 7-72000. Agencia Española del Medicamento. Circular del Consejo Nº 341/00.). Cabe destacar que Piper methysticum L y Hydrastis canadensis L podrían adquirirse en algunos portales de Internet o por otros medios fuera de nuestro país. En lo que se refiere a la hierba del clavo, Geum Chiloense L que se describe de forma monográfica en el capítulo de interacciones, su uso en fitoterapia es muy escaso en nuestro medio, con poca información y básicamente utilizada como carminativa, y afrodisíaca por tribus indígenas latinoamericanas, por lo que se ha decidido no incluirla en este capítulo en una ficha descriptiva completa. Para no alargar el capítulo, tampoco se han incluido aquellas especies agrupadas como plantas hipoglucemiantes, nefrotóxicas y hepatotóxicas, invitando al lector, si tiene mayor interés, a consultar tratados de fitoFitoterapia e infección por el VIH: Interacciones entre fármacos antirretrovirales y plantas medicinales terapia citados al final de este capítulo, en los que encontrará amplia información so- 26 bre sus propiedades medicinales. Índice de plantas medicinales incluidas en el capítulo 1. Ajo (Allium sativum L). 2. Cardo mariano (Sylibum marianum L). 3. Cimicifuga (Cimicifuga racemosa L). 4. Curcuma canadiense (Hydrastis canadensis L). 5. Equinácea (Echinacea sp). 6. Ginkgo (Ginkgo biloba L). 7. Ginseng (Panax ginseng C.A. Meyer). 8. Hipérico (Hypericum perforatum L). 9. Kava kava (Piper methysticum L). 10. Patata africana (Hypoxis hemerocallidea Fischer and Meyer). 11. Serenoa (Serenoa repens Bentham). 12. Sutherlandia (Sutherlandia frutescens L). 13. Uña de gato (Uncaria tomentosa Willd). 14. Valeriana (Valeriana officinalis L). 9/11/07 12:44 Página 27 La fitoterapia en la actualidad. Fichas descriptivas de las plantas medicinales 2. Interacciones 1 Bibliografía general sobre fitoterapia Libros: 1. Forget L, Goldrosen J, Hart JA, Hyun T, Meacham D, Tyler T, Wisneski LA. Hierbal Companion. American Society of Health-System Pharmacists 2001. 2. James B. Natural Therapeutics Pocket Guide. Lexi-comp’s clinical reference library. 20002001. 3. Fetrow CW, Avila JR. Profesional’s Handbook of Complementary & alternative medicines. Tirad Edition. Springhouse, Pennsylvania. 4. Catálogo de Plantas Medicinales. Colección Consejo Plus 2005. Consejo General de Colegios oficiales de Farmacéuticos. 5. Libro: Berdonces Serra JL. Gran Enciclopedia de las plantas medicinales. Tikal ediciones. Madrid. Páginas Web: Vademécum de plantas medicinales http://www.fitoterapia.net/ About Herbs, Botanicals & Other Products (información descriptiva de las plantas medicinales e interacciones) http://www.mskcc.org/mskcc/html/11570.cfm Software PDA: Lexi-Interact (interacciones www.lexi.com de medicamentos, incluidas plantas medicinales) Alticopeia (Descripción de plantas medicinales) www.handango.com Lexi-Natural Product (Descripción de plantas medicinales con efectos adversos interacciones y otras) www.lexi.com ePocrates Rx Pro (catálogo de medicamentos con un apartado de medicinas alternativas) www.ePocrates.com 27 2. Interacciones 1 9/11/07 12:44 Página 28 AJO Familia: Allilaceae Allium sativum (L) All (cat.), alho, alho-hortense (gall.), beratz, baratxuri (vasc.) Garlik (Ingl.) Historia: Su utilización data de la época de los egipcios. En el siglo XVIII se preparaban decocciones para protegerse de las plagas. Parte utilizada: Bulbo. Fitoterapia e infección por el VIH: Interacciones entre fármacos antirretrovirales y plantas medicinales Principios activos: Sulfóxidos (2-3%). Derivados de la alquilcisteína como alliínas (alilalliína, propenilalliína y metilalliína) en el bulbo intacto. En presencia del enzima aliínasa, (bulbo triturado) la aliína se convierte en allicina (1 mg de aliína se considera equivalente a 0,45 mg de alicina), que se condensa en ajoenos, oligosulfóxidos y vinil-ditiinos. También contiene fructosanas, saponinas triterpénicas y sales minerales. 28 Farmacología: Debido principalmente a la alicina y sus productos de transformación, produce un efecto ligeramente hipolipemiante, antiagregante plaquetario, activador de la fibrinólisis, vasodilatador periférico, antimicrobiano y antihelmíntico, especialmente frente a oxiuros. Usos terapéuticos: Antiinfeccioso, antihipertensivo, hipolipemiante, antiagregante plaquetario, vasodilatador, expectorante, antihistamínico y antidiabético. Indicaciones: Comisión E: tratamiento y prevención de la arteriosclerosis, hiperlipidemias e hipertensión arterial. Tambien actúa como hipoglucemiante y antiinfeccioso intestinal, frente a las oxiuriasis. En uso tópico: dolores osteoarticulares, dermatomicosis, hiperqueratosis y otras. Formas galénicas y posología: ESCOP: - Profilaxis de la arteriosclerosis en adultos: el equivalente de 6-10 mg de aliína (aproximadamente 3-5 mg de alicina) al día, cantidad que normalmente equivale al contenido de un diente de ajo o 0,5-1 g de polvo de ajo desecado. - Infecciones de las vías respiratorias superiores en adultos: 2-4 g de polvo de ajo o 2-4 ml tintura (1:5, 45% etanol), tres veces al día. Comisión E: - Para todas las indicaciones: 4 g/día de ajo fresco o preparaciones equivalentes. Efectos secundarios: A las dosis recomendadas no se han descrito efectos adversos. A altas dosis destacan; por su frecuencia, el olor característico del aliento y del sudor. El consumo de ajos frescos o de sus extractos en ayunas puede producir molestias gastrointestinales del tipo: pirosis, náuseas, vómitos 9/11/07 12:44 Página 29 La fitoterapia en la actualidad. Fichas descriptivas de las plantas medicinales 2. Interacciones 1 y diarrea. Vía tópica puede producir dermatitis de contacto, ya que presenta un efecto vesicante. La inhalación de polvo del ajo puede desencadenar accesos asmáticos. Intoxicación y precauciones: Debido a su efecto antiagregante plaquetario, se recomienda utilizar con precaución durante el perioperatorio, en pacientes con trombocitopenia y en los tratados con warfarina y hemostáticos (especialmente las formas extractivas concentradas). Contraindicaciones: Hipersensibilidad a alguno de los compuestos presentes en la droga. Los sulfóxidos son excretados en cantidades significativas por la leche materna, por lo que puede afectar al niño. Se recomienda suspender su administración en la lactancia materna. Preparados comerciales: Ajo Arkocapsulas, Ajo el naturalista, Cirkuvit perlas de ajo. Bibliografía 1. Ackermann RT, Mulrow CD, Ramírez G, et al. Garlic shows promise for improving some cardiovascular risk factors. Arch Intern Med 2001; 161: 813-24. 2. Barnes J, Anderson L, Phillipson D. Herbal Medicines. Herbal Medicines. Secon edition. 2002. Pharmaceutical Press. London. 3. Catálogo de Plantas Medicinales. Colección Consejo Plus 2007. Consejo General de Colegios oficiales de Farmacéuticos. Madrid. 4. Edwards QT, Colquist S, Maradiegue A. What’s cooking with garlic: is this complementary and alternative medicine for hypertension?. J Am Acad Nurse Pract. 2005;17:381-5. 5. Fetrow CW, Avila JR. Profesional’s Handbook of Complementary & alternative medicines. Third Edition. Springhouse, Pennsylvania. 6. Forget L, Goldrosen J, Hart JA, Hyun T, Meacham D, Tyler T, Wisneski LA. Hierbal Companion. American Society of Health-System Pharmacists 2001. 7. James B. Natural Therapeutics Pocket Guide. Lexi-comp’s clinical reference library. 2000-2001. 8. Stevinson C, Pittler MH, Ernst E. Garlic for treating hypercholesterolemia. A metaanalysis of randomized clinical trials. Ann Intern Med. 2001;135:65-6. 9. Tattelman E. Health effects of garlic. Am Fam Physician 2005; 72: 103-6. 29 2. Interacciones 1 9/11/07 13:54 Página 30 CARDO MARIANO Familia: Asteraceae Sylibum marianum (L) Card marià, cardot, card burral, carxofa de burro, card blanc (cat.), cardo de Santa María,ccardo leiteiro(gall.), Maria’ren kardia, triaga(vasc.) Milk thistle fruit, milk thistle herb (Ingl.) Historia: Utilizado por la medicina griega y en la época medieval para el tratamiento de la ictericia y enfermedades hepáticas en general. Desde hace más de 30 años se ha descrito que el extracto de esta planta es útil para el tratamiento de la cirrosis hepática, hepatitis y otras patologías hepáticas. Parte utilizada: Frutos. Fitoterapia e infección por el VIH: Interacciones entre fármacos antirretrovirales y plantas medicinales Principios activos: Flavolignanos, silimarina, compuesta por silibilinas A y B, isosilibilinas A y B, silicristina y silidianina, flavonoides y esteroides. 30 Farmacología: Tanto ensayos in vivo como in vitro muestran que presenta acción hepato-protectora, generando una disminución de la permeabilidad de la membrana del hepatocito de forma que impide el paso de toxinas. La silibilina disminuye la actividad de las células de Kupffer con una acción antioxidante e impidiendo la oxidación del glutation. Incrementa la síntesis proteica en el hepatocito, al estimular la actividad de la ARN polimerasa I. Usos terapéuticos: Antiinflamatorio, hipolipemiante y protector hepático. Indicaciones: Comisión E: Dispepsia biliar, litiasis biliar, colelitiasis, hepatitis crónica, insuficiencia hepática, cirrosis hepática. También se ha utilizado en intoxicaciones por Amanita phalloides. Formas galénicas y posología: - Droga pulverizada: 12-15 g/ 24 h. - Infusión: 3,0-3,5 g /150 ml/6-8 h. - Extracto seco: 40 -70: 1 (g/g): equivalente a 100 – 200 mg de silimarina /12 h - Tintura: 1:5 (g/ml): 1-2 ml/8 h. También se comercializan cápsulas de la droga pulverizada. Las dosis expresadas en silimarina oscilan entre 200 – 400 mg. Efectos secundarios: A altas dosis se han descrito trastornos digestivos y diarrea. Contraindicaciones: Hipersensibilidad y obstrucción biliar. 9/11/07 12:45 Página 31 La fitoterapia en la actualidad. Fichas descriptivas de las plantas medicinales 2. Interacciones 1 Preparados comerciales: Cardo María Arkocápsulas, Cardo Mariano Soria Natural. Bibliografía: 1. Barnes J, Anderson L, Phillipson D. Herbal Medicines. Herbal Medicines. Secon edition. 2002. Pharmaceutical Press. London. 2. Catálogo de Plantas Medicinales. Colección Consejo Plus 2007. Consejo General de Colegios oficiales de Farmacéuticos. Madrid. 3. Fetrow CW, Avila JR. Profesional’s Handbook of Complementary & alternative medicines. Third Edition. Springhouse, Pennsylvania. 4. Forget L, Goldrosen J, Hart JA, Hyun T, Meacham D, Tyler T, Wisneski LA. Hierbal Companion. American Society of Health-System Pharmacists 2001. 5. James B. Natural Therapeutics Pocket Guide. Lexi-comp’s clinical reference library. 2000-2001. 31 2. Interacciones 1 9/11/07 12:45 Página 32 CIMICIFUGA Familia: Ranunculaceae Cimicifuga racemosa (L) Black Cohosh (Ingl.) Historia: Utilizada por tribus indígenas americanas como emenagogo y antiespasmódico. A principios del siglo XX se utilizaba en algunos preparados vegetales. Parte utilizada: Los rizomas y raíces. Fitoterapia e infección por el VIH: Interacciones entre fármacos antirretrovirales y plantas medicinales Principios activos: Heterósidos triterpénicos derivados del cicloartano (saponósidos): Acteína, 27-deoxiacteína, cimicifugósido, cimiacerósido A, cimiracemósidos A-H), derivados del ácido hidroxicinámico: ácidos cafeico, ferúlico, isoferúlico, fukinólico, ácidos cimicifúgicos A, B, E y F, taninos, ácido salicílico y una isoflavona; formononetina. 32 Farmacología: Tradicionalmente usada para el tratamiento de varios desórdenes ginecológicos, se considera actualmente una fuente de fitoestrógenos, sin embargo, el mecanismo de acción de su extracto estandarizado no está definido. La formononetina parece ser responsable de su efecto estrogénico, ya que esta isoflavona se une competitivamente a los receptores estrogénicos. El extracto estandarizado de esta planta también puede presentar actividad farmacológica no relacionada con las funciones endocrinas. Se ha observado que la acteína antagoniza la entrada de calcio y la contracción inducida por norepinefrina en aorta aislada de rata; también se ha reportado que potencia los efectos de medicamentos antihipertensivos en conejos y perros. Se ha realizado un estudio clínico con un extracto etanólico del rizoma (Duker EM et al 1991) en mujeres menopáusicas comparado con placebo. La administración de la planta produjo una disminución de la LH estadísticamente significativo. Este hecho ratifica el efecto estrogénico del estracto. Usos terapéuticos: Trastornos ginecológicos (dismenorrea, síntomas de la menopausia, osteoporosis y espasmos uterinos), también en artritis, diarrea, dispepsia, problemas renales, malaria y como repelente de insectos. Indicaciones: La comisión E aprueba el uso de Cimicifuga racemosa para el tratamiento del síndrome premenstrual y de los trastornos neurovegetativos asociados a la dismenorrea y menopausia. Formas galénicas y posología: Posología recomendada por la Comisión E: Extractos alcohólicos, equivalentes a 40 mg de la droga. No debe prolongarse el tratamiento durante más de 6 meses. Efectos secundarios: Se tolera bien aunque se ha descrito: problemas gastrointestinales en algunas pacientes al inicio del tratamiento (dispepsia, náuseas y vómitos). En algunas ocasiones y particularmente con altas dosis del extracto se 9/11/07 12:45 Página 33 La fitoterapia en la actualidad. Fichas descriptivas de las plantas medicinales 2. Interacciones 1 puede observar sudoración profusa, vértigo, dolor de cabeza, hipertensión o hipotensión, aumento del flujo menstrual, cambios en la frecuencia cardíaca (palpitaciones, bradicardia sinusal, taquicardia sinusal o disminución de la frecuencia de pulso), inquietud, y alteraciones visuales (visión borrosa). Muy raramente se presentan reacciones alérgicas tipo enrojecimiento cutáneo. Intoxicación y precauciones: Estudios experimentales demuestran que no tiene efectos tóxicos, mutagénicos, carcinógenos o propiedades teratógenas; sin embargo, como no existen estudios controlados a muy largo plazo, se recomienda no administrar en forma continuada por períodos superiores a 6 meses. Contraindicaciones: Debido a su potencial efecto sobre la hormona luteinizante (LH), cemifuga está contraindicada en niños y adolescentes hasta la edad de 18 años y no se recomienda su uso durante el embarazo, la lactancia y en pacientes con enfermedades cardiovasculares. Tampoco debe utilizarse en pacientes con cáncer de mama estrógeno dependiente. Dado que puede tener efecto vasodilatador, se debe suspender su administración 2 a 3 semanas antes de una intervención quirúrgica. Se desconoce con precisión su vía de eliminación y debe administrarse con precaución en enfermos con insuficiencia hepática o renal. Preparados comerciales: Remifenin, Avala, Mediflor extracto Cimicifuga Racemosa. Bibliografía: 1. Barnes J, Anderson L, Phillipson D. Herbal Medicines. Herbal Medicines. Second edition. 2002. Pharmaceutical Press. London. 2. Duker EM, Konpanski L, Jarri H, Wuttke W. Effects of extracts from Cimicifuga racemosa on gonadotropin release in menopausal women and ovariectomized rats. Planta Med 1991;57:420-4. 3. Fetrow CW, Avila JR. Profesional’s Handbook of Complementary & alternative medicines. Third Edition. Springhouse, Pennsylvania. 4. Forget L, Goldrosen J, Hart JA, Hyun T, Meacham D, Tyler T, Wisneski LA. Hierbal Companion. American Society of Health-System Pharmacists 2001. 5. James B. Natural Therapeutics Pocket Guide. Lexi-comp’s clinical reference library. 2000-2001. 33 2. Interacciones 1 9/11/07 12:45 Página 34 CURCUMA CANADIENSE, HIDRASTIS, SELLO DE ORO Familia: Ranunculaceae Hydrastis canadensis (L) Hidrastis (cat.) Golden Seal, common hydrastis (Ingl.) Historia: Procedente de EEUU y Canadá, la curcuma fue utilizada por tribus indias nativas. Fue llamada “sello de oro” o “sello dorado”, su denominación proviene de una planta griega que significa “convertir en agua” por su efecto, a dosis elevadas, sobre la secreción de las mucosas. Por este motivo se ha utilizado para el tratamiento de infecciones de mucosas y membranas y como un tónico amargo. En el tratamiento de infecciones se ha utilizado en uso concomitante con la equinácea. Fitoterapia e infección por el VIH: Interacciones entre fármacos antirretrovirales y plantas medicinales Parte utilizada: Raíz y rizoma. 34 Principios activos: Contiene principalmente tres alcaloides: la hidrastina (no es soluble en agua), berberina y canadina. También contiene otros alcaloides como coripalmina y reticulita, taninos, vitaminas y minerales. Farmacología: La berberina tiene acción antibacteriana, antifúngica y antiprotozooaria. Inhibe in vitro el crecimiento de Giardia lamblia, Trichomonas vaginalis y Entamoeba histolytica. También actúa sobre Candida sp, C. vibrio y tripanosomas. También presenta acción inmunoestimulante. La hidrastina y la reticulina presentan acción antimicrobiana. La berberina, además, presenta acción hipoglicemiante, antidiarreica, antiinflamatoria, analgésica, carminativa y colagoga. No hay estudios clínicos con la droga, pero sí se han realizado estudios con berberina (Pizzorno JE et al 1985) mostrando eficacia en las diarreas causadas por Escherichia coli, Shigella dysenteriae, Salmonella paratyphi B, Klebsiella, Giardia lamblia y Vibrio cholerae. Usos terapéuticos: Gastritis, enteritis, diarrea, úlcera péptica, antigripal, anticatarral, colagogo e hipoglicemiante. Antiinfeccioso, antiinflamatorio, carminativo y colagogo. Como uso externo y tópico se ha utilizado para laceraciones y abrasiones de la piel, en gargarismos para el tratamiento de faringitis, inflamaciones óticas y conjuntivitis. También se ha usado en vaginitis, uretritis, hemorroides y fisuras anales. Formas galénicas y posología: Tinturas, extractos, comprimidos y cápsulas. La posología de las cápsulas y comprimidos es de 500 mg a 2 g en tres tomas. Efectos secundarios, intoxicación y precauciones: A dosis elevadas es tóxico, provocando convulsiones, seguidas de parálisis bulbar y medular. Los síntomas de toxicidad incluyen irritación de la garganta y boca, diarrea y vómitos. Puede 9/11/07 12:45 Página 35 La fitoterapia en la actualidad. Fichas descriptivas de las plantas medicinales 2. Interacciones 1 producirse ulceraciones, tanto si se utiliza externamente como internamente. La berberina puede prolongar el intervalo QT. Contraindicaciones: Embarazo, lactancia e hipertensión y enfermedades cardiovasculares. Preparados comerciales: Planta medicinal incluida en la Orden Ministerial del 28 de enero de 2004, Proctosor, por la que se prohibe su comercialización. Bibliografía 1. Barnes J, Anderson L, Phillipson D. Herbal Medicines. Herbal Medicines. Secon edition. 2002. Pharmaceutical Press. London. 2. Fetrow CW, Avila JR. Profesional’s Handbook of Complementary & alternative medicines. Third Edition. Springhouse, Pennsylvania. 3. Forget L, Goldrosen J, Hart JA, Hyun T, Meacham D, Tyler T, Wisneski LA. Hierbal Companion. American Society of Health-System Pharmacists 2001. 4. James B. Natural Therapeutics Pocket Guide. Lexi-comp’s clinical reference library. 2000-2001. 5. Pizzorno JE, Murray MT. Hydrastis Canadensis, Berberis vulgaris, Berberis aquitolium and other berberine containing plants. In: Textbook of Natural Medicine. Seattle: Jhon Bastyr College publications, 1985 (looseleaf). 35 2. Interacciones 1 9/11/07 12:45 Página 36 EQUINÁCEA Familia: Asteraceae Echinacea sp.: E. purpurea (Moench) E. angustifolia (L) E. pallida (Nutt) Equinacea (cat.) Echinacea angustifolia, echinacea pallida, echinacea purpurea, purple cone-flower, cone flower, black sampson (Ingl). Historia: Hay datos que desde el siglo XVII los indios americanos la utilizaban para tratar las mordeduras de serpientes, lesiones orales, dolor, sepsis, tos, catarro y otros usos. Parte utilizada: Flores, semillas, hojas, tallos, y raíz. Fitoterapia e infección por el VIH: Interacciones entre fármacos antirretrovirales y plantas medicinales Principios activos: Polisacáridos, flavonoides, ácidos fenólicos derivados del ácido cinámico (felúrico, ácido caféico, achicórico, clorogénico y otros) isobutilamidas, alcaloides, glicoproteínas, derivados poliacetilénicos y aceite esencial. 36 Farmacología: Se ha descrito tanto en modelos animales como en humanos que la equinácea por vía oral o parenteral actúa sobre el sistema inmunológico generando diversos efectos: estimulación de la fagocitosis, inducción de la producción de citoquinas, estimulación de la proliferación linfocitaria, inhibición de la síntesis de prostaglandinas y leucotrienos, e inhibición de la hialuronidasa, entre otros. Estos efectos son el resultado de la combinación de la actividad de varios constituyentes, en particular, polisacáridos y glicoproteínas, alquilamidas y ácido achicórico. Algunos extractos presentan actividad cicatrizante de heridas, antivírica, antibacteriana y antifúngica, ya que estimula la proliferación de los fibroblastos. Un estudio doble ciego y randomizado (Turner RB et al 2005), mostró que la administración de raíz de Echinacea angustifolea para la profilaxis de la infección causada por rinovirus en humanos, no mostraba diferencias respecto al placebo. Estos resultados han sido discutidos, por algunos autores, debido a la utilización exclusiva de la raíz, (las partes áereas pueden ser más eficaces), dosis utilizadas por debajo de las recomendadas y la población seleccionada. Revisiones cuantitativas sistemáticas muestran, que aunque el diseño de los estudios evaluados no son de suficiente calidad en cuanto al diseño, los extractos obtenidos de las partes aéreas de E. purpurea podrían ser eficaces en el tratamiento del resfriado común. Usos terapéuticos: Antimicrobiano, inmunoestimulante, antiinfeccioso y antiinflamatorio. Indicaciones: En función de la droga utilizada Parte aérea de E. purpurea: - ESCOP: Vía sistémica, como coadyuvante en el tratamiento y profilaxis de infecciones recurrentes del tracto respiratorio superior (resfriado común) y también del tracto urogenital. Vía tópica, como coadyuvante en el tratamiento de heridas superficiales. 9/11/07 12:45 Página 37 La fitoterapia en la actualidad. Fichas descriptivas de las plantas medicinales 2. Interacciones 1 - Comisión E: Vía sistémica, tratamiento de soporte en resfriados e infecciones crónicas del tracto respiratorio y vías urinarias inferiores. Vía tópica, heridas de difícil cicatrización y ulceraciones crónicas. Raíz de E. purpurea: - ESCOP: Vía sistémica, como coadyuvante en el tratamiento y profilaxis de infecciones recurrentes del tracto respiratorio superior (resfriado común). Raíz de E. pallida: - ESCOP: Como coadyuvante en el tratamiento y profilaxis de infecciones recurrentes del tracto respiratorio superior (resfriado común). - Comisión E: Tratamiento de soporte en infecciones gripales. Formas galénicas y posología: Raíz y rizoma desecado: 1 g en infusión tres veces al día. Extracto líquido: 0,25-1,0 ml, tres veces al día. Tintura: 1-2 ml tres veces al día. Efectos secundarios: La “American Herbal Products Association” (AHPA) la clasifica como planta inocua con el uso apropiado. Por vía parenteral, dependiendo de la dosis, los preparados de equinácea pueden producir febrícula de corta duración, náuseas y vómitos. Por vía oral no se han descrito efectos secundarios. Por vía tópica, en individuos sensibles pueden aparecer reacciones alérgicas. Intoxicación y precauciones: Los tratamientos no deben prolongarse más de 8 semanas. Se recomienda prescribir en forma de tratamientos discontinuos (uno a dos meses, seguidos de períodos iguales de descanso). Contraindicaciones: Hipersensibilidad conocida a plantas de la misma familia botánica. Como en el caso de otros principios activos inmunoestimulantes, no se recomienda su empleo en enfermedades autoinmunes, como la colagenosis y esclerosis múltiple, y en diversos procesos infecciosos. Preparados comerciales: Echinacea arkocapsulas, Equinacea aquilea, Equinacea diters, Equinácea Soria natural, Floracil Equinacea. Bibliografía 1. Barnes J, Anderson L, Phillipson D. Herbal Medicines. Herbal Medicines. Secon edition. 2002. Pharmaceutical Press. London. 2. Brinkeborn R.M., Shah D.V., Degenring F.H. Echinaforce and other Echinacea fresh plant preparations in the treatment of common cold. A randomized, placebo controlled, double-blind clinical trial. Phytomedicine 1999; 6: 1-5. 3. Catálogo de Plantas Medicinales. Colección Consejo Plus 2007. Consejo General de Colegios oficiales de Farmacéuticos. Madrid. 4. Fetrow CW, Avila JR. Profesional’s Handbook of Complementary & alternative medicines. Third Edition. Springhouse, Pennsylvania. 5. Forget L, Goldrosen J, Hart JA, Hyun T, Meacham D, Tyler T, Wisneski LA. Hierbal Companion. American Society of Health-System Pharmacists 2001. 6. James B. Natural Therapeutics Pocket Guide. Lexi-comp’s clinical reference library. 2000-2001. 7. Linde K, Barrett B, Wolkart K, Bauer R, Melchart D. Echinacea for preventing and treating the common cold. Cochrane Database Syst Rev 2006;(1):CD000530. 8. Turner RB, Bauer R, Woelkart K, Hulsey TC, Gangemi JD. An evaluation of Echinacea angustifolia in experimental rhinovirus infections. New Engl Med 2005; 353: 341-8. 37 2. Interacciones 1 9/11/07 12:45 Página 38 GINKGO Familia: Ginkgoaceae Ginkgo biloba (L) Ginkgo (cat.), ginkgo (gall), ginkgo (vasc.) Ginkgo, ginkgo biloba (Ingl) Historia: Utilizado durante siglos por la medicina china, los estudios actuales se centran en la utilización del extracto estandarizado que se obtiene de las hojas. Se han publicado múltiples ensayos, por lo que se considera como una de las plantas medicinales más estudiadas. Parte utilizada: Hojas desecadas del árbol (Ginkgo folium). Fitoterapia e infección por el VIH: Interacciones entre fármacos antirretrovirales y plantas medicinales Principios activos: Compuestos flavónicos: flavonoles libres como quercetina, kempferol, isorramnetol y proantocianidinas. Lactonas terpénicas: ginkgólidos A, B, C, J, M con una estructura diterpénica hexacíclica, y el sesquiterpeno bilobálido. También se han aislado fitosteroles. 38 Farmacología: Inhibe la agregación plaquetaria, con un efecto protector sobre la arteriosclerosis. Los ginkgólidos, sobre todo el ginkgólido B, inhiben la agregación, adhesión y degranulación plaquetaria. El extracto de ginkgo tiene actividad antioxidante debida a la captación de radicales libres y en la inhibición de la generación de especies reactivas de oxígeno. Algunos estudios clínicos sugieren que el extracto de ginkgo puede ser útil en el tratamiento de demencia asociada a degeneración neuronal (Le Bars et al 1997). A pesar de estos resultados, algunas revisiones cuantitativas sistemáticas, sobre la utilización de esta planta en el accidente vascular cerebral concluyen que el diseño de los estudios carece de la suficiente calidad como para recomendar su utilización en esta patología (Zeng X et al 2005). Usos terapéuticos: Vasodilatador arterial, vasoconstrictor, antiagregante plaquetario. Incrementa la tolerancia a la anoxia (aumento de la captación de glucosa y oxígeno y disminución de los requerimientos cerebrales de oxígeno); antioxidante, neuroprotector y antitrombótico. Indicaciones: Síndromes de demencia, incluidos demencia degenerativa primaria, demencia vascular y formas intermedias de ambas, que cursan con déficit de memoria, trastornos en la concentración, estados distímicos, enfermedad de Alzheimer y cefalea. Claudicación intermitente y otras arteriopatías oclusivas. Vértigo y tinnitus de origen vascular e involutivo y también impotencia y síndrome de Raynaud. También se ha utilizado como antiasmático. Formas galénicas y posología: - Para el tratamiento sintomático de la insuficiencia cerebrovascular ligera o moderada: 120-240 mg de extracto seco nativo repartido en 2 ó 3 dosis diarias durante un mínimo de 8 semanas en casos de efermedad crónica. 9/11/07 12:45 Página 39 La fitoterapia en la actualidad. Fichas descriptivas de las plantas medicinales 2. Interacciones 1 - En claudicación intermitente: 120-160 mg de extracto seco repartido en 2 ó 3 tomas diarias durante un mínimo de 6 semanas. - En vértigo y tinnitus: 120-160 mg de extracto seco nativo repartido en 2 ó 3 tomas diarias durante 6- 8 semanas. Se comercializan cápsulas. Efectos secundarios: De forma muy poco frecuente genera molestias gastrointestinales y cefaleas. Puede provocar reacciones alérgicas, por la presencia de ácido ginkgólido. Intoxicación y precauciones: Por sus propiedades anticoagulantes se recomienda precaución en pacientes que sean sometidos a procesos quirúrgicos y en pacientes con coagulopatías. Contraindicaciones: Contraindicado en la epilepsia. Hipersensibilidad individual a los componentes del ginkgo. Posible incremento del efecto anticoagulante del acenocumarol y la warfarina, y de la aspirina. Preparados comerciales: Preparados compuestos: Aquiven, Gingoplan, Gingosul, Herbalpina activador local, Herbapressa vasovert, Nauta hemo. Preparados con Ginkgo únicamente; Ginkgo arkocápsulas, Vitaherbal. Bibliografía 1. Barnes J, Anderson L, Phillipson D. Herbal Medicines. Herbal Medicines. Secon edition. 2002. Pharmaceutical Press. London. 2. Catálogo de Plantas Medicinales. Colección Consejo Plus 2007. Consejo General de Colegios oficiales de Farmacéuticos. Madrid. 3. Ernst E. The risk-benefit profile of commonly used herbal therapies: Ginkgo, St. John’s Wort, Ginseng, Echinacea, Saw Palmetto, and Kava. Annals of Internal Medicine 2002; 136(1): 42-53. 4. Fetrow CW, Avila JR. Profesional’s Handbook of Complementary & alternative medicines. Third Edition. Springhouse, Pennsylvania. 5. Forget L, Goldrosen J, Hart JA, Hyun T, Meacham D, Tyler T, Wisneski LA. Hierbal Companion. American Society of Health-System Pharmacists 2001. 6. Izzo AA, Ernst E. Interactions between herbal medicines and prescribed drugs: a systematic review. Drugs 2001; 61(15): 2163-75. 7. James B. Natural Therapeutics Pocket Guide. Lexi-comp’s clinical reference library. 2000-2001. 8. Le Bars PL, Katz MM, Berman N, Itil TM, Freedman AM, Schatzberg AF. A placebo-controlled, double-blind, randomized trial of an extract of Ginkgo biloba for dementia. North American EGb Study Group. JAMA. 1997; 278(16):1327-32. 9. Morales MA, Bustamante S, Gallardo R. Aplicaciones clínicas del extracto de la hoja de Ginkgo biloba. Revista de Fitoterapia. 2000; 1(2): 95-105. 10. Vaes LP, Chyka PA. Interactions of warfarin with garlic, ginger, ginkgo, or ginseng: nature of the evidence. Annals of Pharmacotherapy 2000; 34(12): 1478-82. 11. Zeng X, Liu M, Yang Y, Li Y, Asplund K, Zeng X. Ginkgo biloba for acute ischaemic stroke. Cochrane Database Syst Rev 2005;(4):CD003691. 12. Zhou W, Chai H, Lin PH, Lumsden AB, Yao Q, Chen C. Clinical use and molecular mechanisms of action of extract of Ginkgo biloba leaves in cardiovascular diseases. Cardiovasc Drug Rev. 2004; 22(4):309-19. 39 2. Interacciones 1 9/11/07 12:45 Página 40 GINSENG Familia: Araliceae Panax ginseng (Meyer) Ginseng (cat.), ginseng (gall.), ginseng (vasc.) Ginseng, asian ginseng, five fingers (Ing.) Historia: Un siglo antes de nuestra era, la medicina China ya asociaba su uso con el aumento de la longevidad, virilidad y fuerza, un siglo antes de nuestra era. Parte utilizada: La raíz (Ginseng radix), formada por las raíces principales, secundarias y capilares. Fitoterapia e infección por el VIH: Interacciones entre fármacos antirretrovirales y plantas medicinales Principios activos: Destaca entre 2-3% de saponinas triterpénicas (ginsenósidos), también llamados panaxósidos que incluyen derivados del protopanaxadiol y protopanaxatriol, polisacáridos heterogéneos, panaxanos A-U, panaxagina y quinqueginsina, peptidoglicanos, trazas de aceite esencial, ácidos fenólicos derivados del ácido benzoico, panaxiol, panaxitriol y esteroides. 40 Farmacología: Los distintos principios activos del ginseng actúan sobre el sistema nervioso central, regulan la presión arterial, presentan acción inmunoestimulante, hipolipemiante, hipoglucémica y anabólica. El ginseng muestra un efecto protector frente varios agentes como radiaciones ionizantes, infecciones y toxinas, además de favorecer la recuperación en casos de agotamiento físico y estrés psicológico. Se han descrito los siguientes efectos: - Actividad sobre el Sistema Nervioso Central (SNC) La raíz de ginseng tiene acción estimulante sobre el SNC. También se ha comprobado acción ansiolítica, analgésica, e incremento de la actividad dopaminérgica, en el SNC. - Actividad cardiovascular. La raíz de ginseng posee acción hipotensora o hipertensiva, dependiendo de la proporción de los distintos tipos de ginsenósidos que contenga, debido a que algunos muestran acción hipotensora y otros hipertensiva. El extracto acuoso de la raíz, produce vasodilatación en las arterias cerebrales. - Actividad inmunomoduladora. La fracción ácida de polisacáridos aislados de la raíz presenta actividad antiproliferativa sobre las células esplénicas estimuladas con concanavalina A. Esta actividad inmunomoduladora parece estar mediada por la producción de óxido nítrico. - Actividad antioxidante. Los ginsenósidos presentan un efecto neuroprotector, por una acción antioxidante. También disminuyen la oxidación de las proteínas LDL. Diversos ensayos clínicos muestran que la raíz de ginseng es capaz de aumentar las prestaciones físicas e intelectuales, la capacidad de reacción y la función respiratoria. - Actividad hipoglucemiante. El ginseng incrementa la secreción de insulina y regula la formación de glucógeno hepático. 9/11/07 12:49 Página 41 La fitoterapia en la actualidad. Fichas descriptivas de las plantas medicinales 2. Interacciones 2 Usos terapéuticos: Actualmente se utiliza como tónico, en la rehabilitación en el paciente geriátrico, diabetes, úlcera, edema, procesos oncológicos, hipercolesterolemia, infertilidad, fatiga, catarros e infecciones víricas respiratorias recurrentes, menopausia y anemias. Indicaciones: Comisión E: está indicado en estados de agotamiento físico, mental y astenia. Formas galénicas y posología: Comisión E: la dosis media diaria por vía oral es de 1-2 gramos de droga o la cantidad equivalente de otras preparaciones. No se recomienda el uso del ginseng durante un período de más de 3 meses o a dosis mayores de 2 g/día debido a que puede originar trastornos semejantes a los que producen los corticoides (hipertensión arterial, nerviosismo, insomnio). Pueden observarse también efectos estrogénicos (alteraciones ginecológicas). Se comercializan tanto en forma de cápsulas como en comprimidos. Efectos secundarios: Únicamente se producen en caso de haber ingerido dosis elevadas o durante períodos prolongados: insomnio, nerviosismo, diarrea matutina, metrorragias durante la menopausia hipertonía y otras. Intoxicación y precauciones: Dosis elevadas pueden provocar: ansiedad, irritabilidad, nerviosismo, insomnio, hipertensión, dolor en el pecho, efectos estrogénicos, cambios en la menstruación y aumento de la líbido. Estos efectos remiten al disminuir la dosis o interrumpir el tratamiento. Contraindicaciones: Arritmias cardíacas, hipertensión, ansiedad, nerviosismo, embarazo (debido a la posibilidad de inducción de abortos espontáneos por su posible efecto estrogénico y androgénico) y durante la lactancia. El ginseng interacciona con los inhibidores de la monoamino-oxidasa (IMAOs). Preparados comerciales: Aquiginseng, Ginseng Arkocápsulas, Ginseng Herbofarma al Vacío, Ginseng Rojo Diaseng, Ginseng Soria Natural, Herbalpina Ginseng, Radiseng, Redseng. Bibliografía: 1. Barnes J, Anderson L, Phillipson D. Herbal Medicines. Herbal Medicines. Secon edition. 2002. Pharmaceutical Press. London. 2. Buettner C, Yeh GY, Phillips RS, Mittleman MA, Kaptchuk TJ. Systematic review of the effects of ginseng on cardiovascular risk factors. Ann Pharmacother. 2006;40(1):83-95. 3. Catálogo de Plantas Medicinales. Colección Consejo Plus 2007. Consejo General de Colegios oficiales de Farmacéuticos. Madrid. 4. Fetrow CW, Avila JR. Profesional’s Handbook of Complementary & alternative medicines. Third Edition. Springhouse, Pennsylvania. 5. Forget L, Goldrosen J, Hart JA, Hyun T, Meacham D, Tyler T, Wisneski LA. Hierbal Companion. American Society of Health-System Pharmacists 2001. 6. James B. Natural Therapeutics Pocket Guide. Lexi-comp’s clinical reference library. 2000-2001. 7. Vuksan V, Sievenpiper JL. Herbal remedies in the management of diabetes: lessons learned from the study of ginseng. Nutr Metab Cardiovasc Dis. 2005;15(3):149-60. 41 2. Interacciones 2 9/11/07 12:49 Página 42 HIPÉRICO, HIERBA DE SAN JUAN Familia: Hypericaceae Hypericum perforatum (L) Pericó, periquet, herba de Sant Joan (cat.), hipericao, mil furada (gall.), ostoargal, milazilo(vasc.) St. John´s wort, hardhay, tutsan (Ingl.) Historia: El uso de esta planta medicinal se remonta a la antigua grecia. Dioscórides e Hipócrates ya refieren su utilización. En Europa se ha utilizado para el tratamiento de la gastritis, problemas renales, insomnio y depresión. En 1996 se publicó un meta-análisis (Linde et al 1996) en el que los autores concluyeron que la administración de esta planta era más eficaz que el placebo en tratar algunos tipos de depresión. También se ha descrito eficacia en los desórdenes afectivos estacionales. Fitoterapia e infección por el VIH: Interacciones entre fármacos antirretrovirales y plantas medicinales Parte utilizada: Las sumidades floridas (Hyperici herba). 42 Principios activos: Derivados de naftodiantronas: hipericina, pseudohipericina, isohipericina, protohipericina. Flavonoides: hiperósido, rutósido, quercitrósido, isoquercitrósido. Bisflavonas: amentoflavona. Derivados del ácido caféico: clorogénico, gentísico, ferúlico. Proantocianidoles. Derivados prenilados del floroglucinol: hiperforina, adhiperforina. Aceite esencial, rico en alfa-pineno y otros monoterpenos. Abundantes taninos. Fitosteroles: beta-sitosterol. Cumarinas: umbeliferona. La estandarización de los preparados fitoterapéuticos se hace frecuentemente según la hipericina y pseudohipericina, aunque también se está considerando la hiperforina. Farmacología: Tradicionalmente el hipérico se ha usado como cicatrizante y antibacteriano. Diversos estudios clínicos han mostrado su eficacia frente a placebo en el tratamiento de las depresiones leves y moderadas, incluidos algunos metaanálisis (Linde K et al 1996, Kim HL et al 1999) sin embargo, no se ha establecido claramente el principio activo responsable de la acción antidepresiva (se sugiere que están implicadas la hipericina, la hiperforina y los flavonoides), ni su mecanismo de acción. La hipericina y pseudohipericina han mostrado en estudios in vitro capacidad de inhibición del crecimiento de virus como el herpes simple tipo I y 2, y el VIH tipo 1 (Hudson JB et a 1991). Usos terapéuticos: Por vía sistémica está indicado en el tratamiento de la ansiedad, depresión. Tópicamente se utiliza para el tratamiento de heridas, llagas, quemaduras y eczemas. Indicaciones: - Comisión E: perturbaciones psico-somáticas, desórdenes depresivos moderados y suaves, ansiedad y fatiga nerviosa. 9/11/07 12:49 Página 43 La fitoterapia en la actualidad. Fichas descriptivas de las plantas medicinales 2. Interacciones 2 - ESCOP: Estados depresivos leves o moderados, trastornos psicosomáticos como insomnio, ansiedad e irritabilidad. Formas galénicas y posología: En adultos se emplea a dosis de 900 mg/día por vía oral en tres tomas de extracto de hipérico (0,3% de hipericina). Al igual que muchos fármacos antidepresivos, el efecto farmacológico se manifiesta a partir de los 10-14 días de tratamiento. Uso tópico: oleato de hipérico, tintura, extracto fluido o hidroglicólico. Efectos secundarios: Temblores, trastornos del sueño, sequedad de boca, estreñimiento, fototoxicidad y reacciones alérgicas de hipersensibilidad. Intoxicación y precauciones: Considerar el riesgo de fototoxicidad en pacientes con el VIH. Normalmente se recomienda abandonar el tratamiento si a los 30-45 días de administrar la planta no se observa una mejoría significativa de los síntomas depresivos. Contraindicaciones: Embarazo, lactancia y alergia a alguno de los componentes. Tratamiento de fármacos que se metabolicen por el isoenzima CYP3A4 del citocromo P450. Preparados comerciales: Grageas Herbales Kneipp de Hipérico, Hipérico Herbofarma al Vacío, Hipérico Soria Natural, Hipérico Zea Mais, Hypericum Natysal, Relafit Hipericón. Bibliografía: 1. Barnes J, Anderson L, Phillipson D. Herbal Medicines. Herbal Medicines. Secon edition. 2002. Pharmaceutical Press. London. 2. Bennet DA., Neuropharmacology of St. John´s Wort. Ann Pharmacother 1998; 32 (11): 1201-8. 3. Bladt S. y Wagner H. Inhibition of MAO by fractions and constituents of hypericum extract. J Geriatr Psychiatry Neurol 1994; 7(supl 1): 57-59. 4. Chatterjee SS; Nöldner M; Koch E; Erdelmeier C. Antidepressant activity of hypericum perforatum and hyperforin: the neglected possibility. Pharmacopsychiatry 1998; 31Supl 1:7-15. 5. Fetrow CW, Avila JR. Profesional’s Handbook of Complementary & alternative medicines. Third Edition. Springhouse, Pennsylvania. 6. Forget L, Goldrosen J, Hart JA, Hyun T, Meacham D, Tyler T, Wisneski LA. Herbal Companion. American Society of Health-System Pharmacists 2001. 7. Hudson JB, López-Bazzocchi I, Towers GH. Antiviral activities of hypericin. Antiviral Res. 1991; 15(2):101-12. 8. James B. Natural Therapeutics Pocket Guide. Lexi-comp’s clinical reference library. 2000-2001. 9. Kim HL, Streltzer J, Goebert D. St. John’s wort for depression: a meta-analysis of welldefined clinical trials. J Nerv Ment Dis. 1999; 187(9):532-8. 10. Linde K, Ramírez G, Mulrow CD, Pauls A, Weidenhammer W, Metchart D. St. John’s wort for depression. An overview and meta-analysis of randomised clinical trial. Br Med J 1996; 313: 253-258. 11. Nota Informativa de la Agencia Española del Medicamento. Hipérico: riesgo e interacciones medicamentosas. Revista de Fitoterapia 2000; 1(2): 131-136. 43 2. Interacciones 2 9/11/07 12:49 Página 44 KAVA-KAVA Familia: Piperaceae Piper methysticum (Forster) Kava kava (cat.) Kava-kava, ava-pepper, intoxicating pepper (Ingl.) Historia: Originaria de las islas del pacífico Sur, era utilizada por los indígenas de la polinesia, en forma de extracto como bebida social y en ceremonias. La principal utilización ha sido como relajante y antiestrés con efectos depresores semejantes al alcohol. Presenta efecto adiptógeno, por lo que se le ha denominando el acohol vegetal. Recientemente se han comunicado casos de hepatotoxicidad grave por esta planta por lo que ha quedado en desuso. Fitoterapia e infección por el VIH: Interacciones entre fármacos antirretrovirales y plantas medicinales Parte utilizada: Rizoma y raíces. 44 Principios activos: Lactosas sesquiterpénicas (5-12%) o kavapironas (kawaina, dihidrokawaina, metisticina y dihidrometisticina y charconas. Farmacología: Sus principios activos producen anestesia local similar a la cocaína. También inhibe la COX I y COX II. Las kavapironas inhiben el sistema límbico produciendo relajación y supresión de la excitabilidad. Los receptores α del GABA, los D2 de la Dopamina y los μ y δ de los opiodes son los responsables de la acción farmacológica de esta planta. Los efectos neurofarmacológicos incluyen analgesia, hiporreflexia y sedación. Algunos estudios han mostrado los efectos sedantes de esta planta. Un ensayo clínico aleatorizado frente a placebo mostró diferencias en cuanto a la disminución de la ansiedad de origen no psicótico (Volz HP et al 1997). También se han realizado metaánalisis que han mostrado diferencias significativas respecto a placebo aunque con baja significación estadística (Pittler MH et al 2000). Usos terapéuticos: Hipnótico, sedante y analgésico. Formas galénicas y posología: Las distintas preparaciones utilizadas en los estudios dosifican en función del contenido de kavapirona. Las dosis oscilan entre 70 – 240 mg de kavapirona cada 24 h. Algunos estudios usan 90-110 mg de extracto seco de kava para el tratamiento de la ansiedad. Las dosis de preparados frescos de Kava oscilan entre 400 – 900 g semanales por vía oral. Efectos secundarios: Parkinsonismo, cefalea, convulsiones, alteraciones de la visión, diarrea, fallo hepático, hepatitis, cirrosis, hipertensión, trombocitopenia, reacciones de hipersensibilidad cutáneas (dermopatía por Kava Kava), galactorrea. Intoxicación y precauciones: Los ensayos clínicos iniciales valoraban sólo eficacia, sin obtener información sobre sus efectos adversos. Sin embargo, se han notificado diversos efectos adversos, algunos de ellos muy graves, incluyendo la 9/11/07 12:49 Página 45 La fitoterapia en la actualidad. Fichas descriptivas de las plantas medicinales 2. Interacciones 2 necesidad de trasplante hepático. En el año 2001 una nota informativa de la AEM (Nota informativa 5-12-2001. Agencia Española del Medicamento. Circular del Consejo Nº 581/01) comunicaba el riego de toxicidad hepática y retiraba todos los productos con Kava Kava. Contraindicaciones: Embarazo, lactancia, y uso concomitante con fármacos depresores, pacientes con insuficiencia renal, neutropenia y trombocitopenia. Preparados comerciales. Planta medicinal incluida en la Orden Ministerial del 28 de enero de 2004 que restringe y prohibe su comercialización en nuestro país. Puede obtenerse información de diferentes preparados en distintos portales de Internet. Bibliografía 1. Barnes J, Anderson L, Phillipson D. Herbal Medicines. Herbal Medicines. Secon edition. 2002. Pharmaceutical Press. London. 2. Catálogo de Plantas Medicinales. Colección Consejo Plus 2007. Consejo General de Colegios oficiales de Farmacéuticos. Madrid. 3. Ernst E. Herbal remedies for anxiety - a systematic review of controlled clinical trials. Phytomedicine. 2006;13(3):205-8. 4. Fetrow CW, Avila JR. Profesional’s Handbook of Complementary & alternative medicines. Third Edition. Springhouse, Pennsylvania. 5. Forget L, Goldrosen J, Hart JA, Hyun T, Meacham D, Tyler T, Wisneski LA. Hierbal Companion. American Society of Health-System Pharmacists 2001. 6. Grace R. Kava-induced urticaria. J Am Acad Dermatol 2005; 53:906. 7. James B. Natural Therapeutics Pocket Guide. Lexi-comp’s clinical reference library. 2000-2001. 8. Russmann S, Lauterburg BH, Helbling. Kava hepatotoxicity. Ann Intern Med. 2001; 135:68-9. 9. Pittler MH, Ernst E. Efficacy of Kava Extract for Treating Anxiety; Systematic Review and Meta-analysis. J Clin Psychopharmacol 2000; 20: 84-89. 10. Volz HP, Kieser M. Kava-kava extract WS 1490 versus placebo in anxiety disorders—a randomized placebo-controlled 25-week outpatient trial. Pharmacopsychiatry. 1997;30:1-5. 45 2. Interacciones 2 9/11/07 12:49 Página 46 MELÓN CHINO AMARGO, MOMÓRDICA, CUNDEAMOR Familia: Cucurbitaceae Momordica charantia (L) Momordica (cat.), melao de San Caetano (gall.) Momordica, bitter gourd, karela, balsam pear, balsam apple (Ingl) Historia: En la medicina ayurvédica (India), los frutos de momórdica (Karavella) han representado un remedio tradicional de acción hipoglucemiante, tónica, estomacal, emética, laxante y antihelmíntica entre otras. Fitoterapia e infección por el VIH: Interacciones entre fármacos antirretrovirales y plantas medicinales Parte utilizada: Los frutos. 46 Principios activos: La proteína MAP30, charantina, que consiste en una mezcla de: alcaloides (momordicina), saponinas esteroídicas, aceite esencial, polipéptidos (péptido p-insulina), aminoácidos libres: ácido aspártico, serina, ácido glutámico, treonina, alanina, ácido gamma-aminobutírico y ácido pipecólico. Lectinas y mucílagos. En las semillas se han purificado dos proteínas alfa y beta-momorcharina. Farmacología: Estudios realizados con el zumo fresco del fruto en animales normoglucémicos y con diabetes inducida, han producido una disminución de las concentraciones plasmáticas de glucosa. La charantina incrementa la síntesis de glucógeno hepático, en el músculo y tejido adiposo. También incrementa la oxidación de la glucosa por la vía de la glucosa 6-fosfatodeshidrogenasa. Las lectinas del fruto presentan una actividad antilipolítica y lipogénica. También se ha descrito que las proteínas alfa y beta-momorcharina pueden inhibir la replicación del VIH por inhibición de las integrasas in vitro. Presenta cierta actividad citostática y citotóxica por un efecto inhibidor de la guanilato ciclasa sobre células leucémicas. Usos terapéuticos: Antidiabético, antivírico y antitumoral. Indicaciones: Principalmente en diabetes tipo 2 no insulino dependiente. Formas galénicas y posología: se han descrito dosis 50 ml de jugo fresco o 5 ml de tintura 2-3 veces al día. Efectos secundarios: A dosis altas puede causar dolor abdominal y diarrea. La ingestión de las semillas puede producir favismo, caracterizado por dolor de cabeza, fiebre, dolor abdominal y coma. Intoxicación y precauciones: Las proteínas alfa y beta-momorcharina son abortivas. Se han descrito algunos casos de hepatotoxicidad e infertilidad en animales de experimentación, en concreto un efecto antiespermatogénico y antiesteroidogénico en ratas macho, con el uso de las semillas de momórdica como alimen- 9/11/07 12:49 Página 47 La fitoterapia en la actualidad. Fichas descriptivas de las plantas medicinales 2. Interacciones 2 to durante un período largo de tiempo. Las semillas han causado intoxicaciones en pacientes pediátricos. Contraindicaciones: Embarazo y lactancia. Preparados comerciales: Glucobetic. Bibliografía: 1. Fetrow CW, Avila JR. Profesional’s Handbook of Complementary & alternative medicines. Third Edition. Springhouse, Pennsylvania. 2. Leatherdale B.A., Panesar R.K., Singh G., Atkins T.W., Bailey C.J. and Bignell A.H.C. Improvement in glucose tolerance due to Momordica charantia (karela). BMJ 1981:282:1823-1824. 3. Lee-Huang S, et al. Inhibition of MDA-MD-231 human breast tumor xenografts and HER2 expression by anti-tumor agents GAP31 and MAP30. Anticancer Res 2000;20:653-9. 4. Nassem M.Z., Patil S.R., Patil S.R., Ravindra, patil R.S. Antispermatogenic and androgenic activities of Momordica charantia (Karela) in albino rats. J. Ethnopharmacol 1998;61:9-16. 5. Raman A, Lau C. Anti-diabetic properties and phytochemistry of Momordica charantia L (Curcurbitaceae). Phytomed 1996;2:349–62. 47 2. Interacciones 2 9/11/07 12:49 Página 48 PATATA AFRICANA Familia: Hipoxidae Hypoxis hemerocallidea, Hypoxis rooperi (Fischer and Meyer) African potato (Ingl.) Historia: Se trata de una especie vegetal utilizada durante siglos por las tribus Zulúes para el tratamiento de infecciones urinarias, afecciones cardíacas, tumores internos y desórdenes nerviosos. Actualmente, forma parte del grupo de “plantas africanas” inmunoestimulantes utilizadas para el tratamiento de pacientes VIH positivos, en países Sudafricanos. Fitoterapia e infección por el VIH: Interacciones entre fármacos antirretrovirales y plantas medicinales Parte utilizada: Rizoma. 48 Principios activos: Glicósidos no lignanos (hiposóxido que genera en el intestino humano su aglicón, rooperol). Esteroides (β-sitosterol, stigmasterol), sus glicósidos como‚ β-sitosterol glicósido y estanoles como sitostanol o estigmastenol. Farmacología: El hiposóxido no se absorbe en el tracto gastrointestinal, sólo mediante la‚ β-glucosidasa se transforma en rooperol que actúa como un potente antioxidante. Este compuesto se metaboliza por complejo enzimático del citocromo P450 isoenzima CYP3A4, actúando como un potente inhibidor. Al rooperol se le atribuyen propiedades citotóxicas y antimutagénicas. Los esteroides incluidos en su rizoma presentan actividad inmunomoduladora. Usos terapéuticos e indicaciones: Hipertrofia de la próstata, infecciones urinarias, desórdenes del sistema inmune, incluido la infección por el VIH, algunas neoplasias e hiperglicemia y artritis reumatoidea. Aunque hasta el momento no se ha demostrado los efectos beneficiosos de esta planta en pacientes con SIDA, el Ministerio de salud Sudafricano recomienda esta planta para el tratamiento de la infección por VIH. Formas galénicas y posología: Decocciones, comprimidos y cápsulas. Se recomiendan dosis diarias de 2,4 g del rizoma como dosis terapéutica efectiva. Efectos secundarios: Aunque la toxicidad no ha sido claramente establecida, se le han atribuido al hiposóxido; náuseas, vómitos y diarrea, en los ensayos clínicos en fase I que se han realizado. En cuanto al rooperol, se ha comprobado que “in vitro” inhibe la síntesis de leucotrienos en los leucocitos polimorfonucleares. Contraindicaciones: Embarazo y lactancia. 9/11/07 12:49 Página 49 La fitoterapia en la actualidad. Fichas descriptivas de las plantas medicinales 2. Interacciones 2 Preparados comerciales: No disponible en nuestro medio. Bibliografía 1. E Mills, C Cooper, D Seely, I Kanfer. African herbal medicines in the treatment of HIV: Hypoxis and Sutherlandia. An overview of evidence and pharmacology. Nutr J. 2005; 4: 19. 2. Reid KA, Maes J, Maes A, van Staden J, De Kimpe N, Mulholland DA, Verschaeve L. Evaluation of the mutagenic and antimutagenic effects of South African plants. J Ethnopharmacol 2006; 106:44-50. 49 2. Interacciones 2 9/11/07 12:49 Página 50 REGALIZ Familia: Fabaceae Glycyrrhiza glabra (L) Regalèssia (cat.), regaliz (gall.), gotxeno(vasc) Licorice (Ingl) Historia: Utilizada tradicionalmente en Asia y Europa. El interés en esta planta medicinal se incrementó en los años 60, cuando se sintetizó la carbenoxolona, un éster del ácido glicirrético, el primer fármaco eficaz para el tratamiento de la úlcera péptica. La glicirricina y el ácido glicirrícico -componentes de esta planta- son eficaces en el tratamiento de las úlceras pépticas, aunque ambos presentan propiedades mineralcorticoides. Fitoterapia e infección por el VIH: Interacciones entre fármacos antirretrovirales y plantas medicinales Parte utilizada: Las raíces. 50 Principios activos: Saponósidos (5-13%): glicirricina, 24-OH-glicirricina, glabraninas A y B, glicirretol, glabrólido, isoglabrólido. Flavonoides: flavanonas (liquiritigenina, liquiritina), chalconas (isoliquiritina, isoliquiritigenina), glabrol, isoflavonoides (neoliquiritina, hispaglabridinas). Triterpenos, esteroles. Polisacáridos (glicirrizano GA), almidón (25-30%), glucosa y sacarosa (3-10%). La raíz de regaliz (Liquiritiae radix) consiste en la raíz y los estolones sin mondar y desecados de Glycyrrhiza glabra. Contiene al menos un 4% de ácido glicirricínico. El extracto fluido etanólico normalizado de la raíz, contiene entre un 3-5% de ácido glicirrícico. Usos terapéuticos: Tradicionalmente la droga forma parte de tisanas laxantes, por su acción antiespasmódica. Las saponinas producen un efecto emulsionante, que puede contribuir a reblandecer las heces, lo que permite reducir las dosis de laxantes antraquinónicos. También se emplea como digestivo en dispepsias hiposecretoras y flatulencia. Tópicamente el ácido glicirrético (enoxolona) se emplea en afecciones inflamatorias de la piel (dermatitis seborreica de la cara, eczemas atópicos, eritema del pañal, prurito vulgar, picadura de insectos) y forma parte de formulaciones indicadas en caso de irritaciones cutáneas, inflamación de la mucosa orofaríngea. El regaliz se utiliza también como antitusivo, mucolítico y expectorante. Otras acciones: antiulceroso gástrico, antiinflamatorio, antivírico, antibacteriano antihepatotóxico, inmunoestimulante, citostático y cicatrizante. El regaliz se emplea ampliamente en la industria alimentaria, como edulcorante; la glicirricina tiene un intenso poder edulcorante, unas 50 veces superior a la sacarosa. Indicaciones: Comisión E: catarros de las vías respiratorias, úlcera gástrica o duodenal. Farmacología: La glicirricina se hidroliza mediante la flora intestinal a la forma activa, el ácido glicirrético, potenciando el efecto de los corticoides endógenos. La glicirricina estimula la síntesis de la mucosa gástrica debido a su actividad en las prostaglandinas. En preparados fitoterapéuticos chinos que contienen esta planta se ha documentado cierta actividad antiarrítmica, prolongando los inter- 9/11/07 12:49 Página 51 La fitoterapia en la actualidad. Fichas descriptivas de las plantas medicinales 2. Interacciones 2 valos PR y QT. También se ha descrito que la glicirricina puede disminuir las concentraciones séricas de colesterol y triglicéridos, con efectos antianémicos, antihepatotóxicos e inmunosupresores. Lo flavonoides muestran cierta actividad antibacteriana. Formas galénicas y posología: Comisión E: 5-15 g de droga equivalente a 200600 mg de glicirricina al día por vía oral. - En forma de infusión: en úlceras pépticas: 2-4 g de regaliz cruda en 120 ml de agua en ebullición durante 5 minutos, 3 veces al día después de cada comida. Utilizar 0,5-1 g en catarros de las vías respiratorias. La duración del tratamiento no debe superar las 4-6 semanas. Para prevenir la posible hipocalemia, se recomienda seguir una dieta rica en potasio. Efectos secundarios: No se han descrito a las dosis habituales. El uso prolongado de preparaciones a base de regaliz (equivalentes a más de 50 g de droga al día), puede provocar la aparición de hipoaldosteronismo secundario. También se ha notificado retraso de crecimiento y disminución de las concentraciones de testosterona. Estas alteraciones ceden al reducir o cesar la ingestión de dichos preparados. Intoxicación y precauciones: Su administración prolongada debe de ser controlada por el médico, especialmente en caso de hipertensión o insuficiencia cardíaca o renal ya que puede potenciar la pérdida de potasio inducida por diuréticos y secundariamente el aumento en la eliminación de potasio podría potenciar el efecto de la digoxina. Contraindicaciones: Comisión E: hepatitis colestáticas, cirrosis, hipertensión arterial, hipopotasemia, embarazo. En pacientes diabéticos se recomienda su empleo con precaución, debido a su contenido en glúcidos. Preparados Comerciales: Preparados compuestos: Abad Hamon Regulador hepático Renal, Aquilea pectoral, Biovit 10 laxante, bronpusol, Herbapressa Laxavert, Herbintes, Herbobat, Infusión Digest, Laxomax, Malvaliz, Roha-Max, Roha-Med digestivo, Santa Flora 11-12 Lax, Sant Flora 3 descongestivo y respiratorio, Tisaplant depurativo, Tisaplant emenagogo, Tisaplant pulmonar, Tosherba, Yalufor estomacal, Yalufor obesidad, Zea expectos. Preparados simples: Regaliz Acofar, Regaliz el Naturalista, Regaliz la Pirenaica, Regaliz Zea Mais. Bibliografía 1. Armanini D et al. Reduction of serum Testosterona in Men by licorice. N Engl J Med 1999; 341:1158. 2. Barnes J, Anderson L, Phillipson D. Herbal Medicines. Herbal Medicines. Secon edition. 2002. Pharmaceutical Press. London. 3. Fetrow CW, Avila JR. Profesional’s Handbook of Complementary & alternative medicines. Third Edition. Springhouse, Pennsylvania. 4. Forget L, Goldrosen J, Hart JA, Hyun T, Meacham D, Tyler T, Wisneski LA. Hierbal Companion. American Society of Health-System Pharmacists 2001. 5. Russo S et al. Low doses of licorice can induce hipertensión encephalopaty. Am J Nephrol 2000;20:145-48. 51 2. Interacciones 2 9/11/07 12:49 Página 52 SABAL Familia: Aracaceae Serenoa repens/Sabal serrulata (Bentham) Saw Palmetto Berry (Ingl.) Historia: Utilizada tradicionalmente por los Indios Americanos como expectorante, sedante y diurética. A principios del siglo XX constaba en la farmacopea Americana como tratamiento de la cistitis, bronquitis crónica, laringitis, asma y patologías de la próstata. Actualmente se utiliza en la hiperplasia benigna de próstata y ésta incluía como un principio activo de algunas especialidades farmacéuticas de nuestro medio. Fitoterapia e infección por el VIH: Interacciones entre fármacos antirretrovirales y plantas medicinales Parte utilizada: Frutos. 52 Principios activos: Ácidos grasos libres saturados e insaturados (capricho, caprílico, caproico, láurico, palmítico y ácidos oléicos). Esteroides libres y conjugados, polisacáridos y flavonoides. Se utilizan preparados del extraco lipídico de S. repens que contiene entre un 85-95% de ácidos grasos y esteroides. Farmacología: El mecanismo de acción es complejo y todavía no se ha establecido, hasta el momento, de forma definida. En estudios in vitro, el extracto lipídico inhibe la 5-α-reductasa. También puede inhibir la unión de la dihidrotestosterona a los receptores androgénicos de la próstata, produce efectos antiinflamatorios, inhibe la secrección de prolactina y el factor de crecimiento de inductor de la proliferación celular prostática. Estudios clínicos en humanos, muestran que disminuye las concentraciones de la dihidrotestosterona y presenta actividad antiestrogénica en pacientes con hiperplasia benigna de próstata (Disilverio et al 1992). Una revisión cuantitativa sitemática (Wilt TJ et al 1998), que incluía 18 estudios clínicos aleatorizados realizados con S. repens, mostró que el extracto de la planta mejoraba la sintomatología relacionada con la micción (incontinencia urinaria, flujo de orina, nicturia) que produce la hiperplasia benigna de próstata, incluso comparable a la que produjo finasteride, aunque la duración de los estudios no superaba las 48 semanas. Otros estudios han mostrado resultados semejantes aunque carecían de un grupo control, por lo que no se puede descartar un efecto placebo (Braeckman J et al 1997). Usos terapéuticos e indicaciones: Comisión E: Tratamiento de la hiperplasia benigna de próstata en estadios I y II. Formas galénicas y posología: Fruto desecado: 0,5-1,0 g al día, Extracto: 160 mg dos veces al día (dosificado como componentes activos del extracto en hexano o etanol 90% v/v). 9/11/07 12:49 Página 53 La fitoterapia en la actualidad. Fichas descriptivas de las plantas medicinales 2. Interacciones 2 Efectos secundarios: La “American Herbal Products Association” (AHPA) la clasifica como planta inocua con el uso apropiado. Algunos efectos adversos descritos incluyen; cefalea, hipertensión, trastornos gastrointestinales, disminución de la líbido, impotencia, disuria, retención urinaria. Precauciones: Aunque esta planta medicinal puede aliviar los síntomas de la hiperplasia benigna de próstata, no ha demostrado que disminuya el tamaño. Además, los resultados de los ensayos clínicos son todavía controvertidos, por lo que el tratamiento de esta patología, aunque se utilicen preparados fitoterapéuticos con esta planta considerados como medicamentos en nuestro país, necesita siempre del seguimiento de un facultativo especialista. Contraindicaciones: Embarazo y lactancia. En pacientes tratados con terapia hormonal. Preparados comerciales: Especialidades farmacéuticas que contienen Serenoa: Neo urgenin, Permixon, Seroprostat, Spasmo urgenin, Urgenin. Bibliografía 1. Barnes J, Anderson L, Phillipson D. Herbal Medicines. Herbal Medicines. Secon edition. 2002. Pharmaceutical Press. London. 2. Braeckman J. Efficacy ans safety of the extrac of Serenoa repens in the treatment of benign prostatic hyperplasia: therapeutic equivalence between twice and once daily dosage forms. Phytother Res 1997; 11: 558-63. 3. Di Silverio F, D’Eramo G, Lubrano C, Flammia GP, Sciarra A, Palma E et al. Evidence that Serenoa repens extract displays an antiestrogenic activity in prostatic tissue of benign prostatic hypertrophy patients. Eur Urol. 1992;21:309-14. 4. Ernst E. The risk-benefit profile of commonly used herbal therapies: Ginkgo, St. John’s Wort, Ginseng, Echinacea, Saw Palmetto, and Kava. Annals of Internal Medicine 2002; 136:42-53. 5. Catálogo de Especialidades Farmacéuticas. Colección Consejo Plus 2007. Consejo General de Colegios Oficiales de Farmacéuticos. Madrid. 6. Fetrow CW, Avila JR. Profesional’s Handbook of Complementary & alternative medicines. Third Edition. Springhouse, Pennsylvania. 7. Forget L, Goldrosen J, Hart JA, Hyun T, Meacham D, Tyler T, Wisneski LA. Hierbal Companion. American Society of Health-System Pharmacists 2001. 8. James B. Natural Therapeutics Pocket Guide. Lexi-comp’s clinical reference library. 2000-2001. 9. Wilt TJ, Ishani A, Stark G, MacDonald R, Lau J, Mulrow C. Saw palmetto extracts for treatment of benign prostatic hyperplasia: a systematic review. JAMA 1998;280:1604-9. 53 2. Interacciones 2 9/11/07 12:49 Página 54 SUTHERLANDIA Familia: Papilioniceae Sutherlandia frutescens (L) Cancer Bush (Ingl.) Historia: Utilizada tradicionalmente durante siglos como planta tonificante por diferentes culturas Sudafricanas. Una variedad de esta planta, fue utilizada por tribus zulúes para mitigar la pandemia de gripe de 1918. Parte utilizada: Semillas, hojas. Fitoterapia e infección por el VIH: Interacciones entre fármacos antirretrovirales y plantas medicinales Principios activos: L-canavanina (30-40 mg /g, pinitol, ácido gamma amino butírico (GABA) y glucósidos triterpénicos. 54 Farmacología: Se ha descrito que la L-canavanina es un potente inhibidor de la L-arginina, con propiedades antivíricas, antibacterianas y antifúngicas. Este aminoácido también es un inhibidor selectivo de óxido nítrico sintetasa generando efectos beneficiosos en inflamación crónica y shock séptico. El pinitol podría presentar efectos beneficiosos en pacientes con cáncer y SIDA. El GABA produce relajación y disminuye la sensación de ansiedad y estrés. Queda todavía por aclarar, la actividad de los glucósidos triterpénicos que contiene específicamente. Debe destacarse que el mecanismo que produce el efecto inmunomodulador de esta planta no ha sido establecido. Si se ha comprobado in vitro, un efecto antiproliferativo. Usos terapéuticos e indicaciones: Inmunomoduladora, antiinflamatoria, vasodilatadora, analgésica, antivírica, antifúngica y antibacteriana y antineoplásica. Se ha utilizado en el tratamiento del cáncer, tuberculosis, diabetes, síndrome de fatiga crónica, gripe, artritis reumatoide, osteoartritis, reflujo gastroesofágico, ansiedad e infección por VIH. Aunque hasta el momento no se ha demostrado claramente los efectos beneficiosos de esta planta en pacientes con SIDA, el Ministerio de salud Sudafricano recomienda esta planta para el Tratamiento de la infección por VIH. Formas galénicas y posología: La dosis recomendada es de 9 mg/kg/día. Se comercializa como cápsulas de 400 mg. Efectos secundarios: Esta especie vegetal ha sido utilizada durante mucho tiempo, considerándose como una planta relativamente segura. Se han descrito efectos gastrointestinales, como diarrea, sequedad de boca y también incremento de la diuresis así como temblores en pacientes caquéxicos. Intoxicación y precauciones: La L-canavanina se ha asociado a toxicidad importante, como el síndrome lupus like. 9/11/07 12:49 Página 55 La fitoterapia en la actualidad. Fichas descriptivas de las plantas medicinales 2. Interacciones 2 Contraindicaciones: No establecido. Preparados comerciales: Sutherlandia cápsulas, Sutherlandia gel. Comercializado por Phyto Nova de Sudáfrica. Bibliografía 1. African Drugs. http://www.africandrugs.com/ Consultado 6 de Marzo de 2007. 2. E Mills, C Cooper, D Seely, I Kanfer. African herbal medicines in the treatment of HIV: Hypoxis and Sutherlandia. An overview of evidence and pharmacology. Nutr J. 2005; 4: 19. 3. Reid KA, Maes J, Maes A, van Staden J, De Kimpe N, Mulholland DA, Verschaeve L. Evaluation of the mutagenic and antimutagenic effects of South African plants. J Ethnopharmacol 2006; 106: 44-50. 4. Sutherlandia Org. http://www.sutherlandia.org consultado 6 de Marzo de 2007. 55 2. Interacciones 2 9/11/07 12:49 Página 56 UÑA DE GATO Familia: Rubiaceae Uncaria tomentosa (Willd) Ungla de Gat (cat.) Cats cloe (Ingl.) Historia: Usada por las tribus indígenas de la selva amazónica desde hace 2000 años por sus propiedades antiinflamatorias, citotóxicas y antivíricas. A finales de la década de los 90 se consideró como una de las diez plantas medicinales más vendida en los EEUU. Fitoterapia e infección por el VIH: Interacciones entre fármacos antirretrovirales y plantas medicinales Parte utilizada: Corteza de la liana, también las hojas y las raíces. 56 Principios activos: Alcaloides pentacíclicos oxindólicos: dihidrocorinanteína, isorincofilina, pteropodina, mitrafilina, rincofilina, especiofilina, hirsutina, isomitrafilina, N-óxido-isomitrafilina, N-óxido-dihidrocorinanteína, N-óxido-hirsutina, uncarina F, yohimbina; alcaloide indólico: 5-alfa-carboxiestrictosidina, Heterósidos del ácido quinóvico. Triterpenos. Esteroides: beta-sitosterol, campesterol, estigmasterol, colesterol. Ácidos ursólico y oleanólico. Polifenoles y proantocianidinas. Farmacología: Presenta acción inmunoestimulante, antiinflamatoria y antimutagénica. Los alcaloides pentacíclicos estimulan la fagocitosis y activan los linfocitos T y los macrófagos. También suprimen el crecimiento tumoral, estimulan la reparación de ADN, la respuesta mitogénica y la recuperación leucocitaria tras el tratamiento quimioterápico. Se ha descrito que disminuye los efectos adversos de la quimioterapia, como la pérdida de cabello, pérdida de peso, náuseas, infecciones secundarias y otros. Los heterósidos del ácido quinóvico presentan acciones antivíricas sobre los rinovirus y efectos antiinflamatorios, debido a su capacidad para inhibir el factor de necrosis tumoral alfa y, en menor, medida la producción de prostaglandinas. Algunos ensayos clínicos demuestran su efectividad sobre el dolor articular en la artritis reumatoide (Mur E et al 2002). La rincofilina, la hirsutina y la mitrafilina presentan efectos vasodilatadores e hipotensores. También presentan efectos antiagregantes plaquetarios. Usos terapéuticos: Antiinflamatorio, antidiarreico, inmunoestimulante. Indicaciones: Tradicionalmente se ha empleado en el tratamiento de las inflamaciones osteoarticulares (osteoartritis), cistitis, gastritis, úlceras gastroduodenales, diabetes, viriasis, alteraciones del ciclo menstrual, asma, convalecencia. Actualmente sus principales indicaciones incluyen: procesos inflamatorios osteoarticulares, desórdenes del tracto digestivo, hipertensión, enfermedades cardiovasculares, coadyuvante en tratamientos quimioterápicos, inmunodepresión e infecciones recurrentes por virus como el herpes simple. 9/11/07 12:49 Página 57 La fitoterapia en la actualidad. Fichas descriptivas de las plantas medicinales 2. Interacciones 2 Formas galénicas y posología: Decocción: al 2% durante 20 minutos. Tres o más tazas al día. Tintura (1:1 en solución de alcohol 70º): 50-100 gotas, una a tres veces al día. Se comercializan cápsulas y comprimidos. Efectos secundarios: Debido a su contenido en taninos y principios amargos, pueden aparecer molestias gástricas a los pacientes con dispepsia hipersecretora. También se ha descrito diarrea. Intoxicación y precauciones: Se debe monitorizar cualquier síntoma de sangrado (petequias, epistaxis) y advertir al paciente del riesgo de hipotensión, sobre todo al levantarse. Contraindicaciones: Pacientes trasplantados y en tratamiento con anticoagulantes. Embarazo y lactancia. Preparados comerciales: Schuler Claw, Uña de gato Arkocapsulas, Uncaria Tomentosa Oscar Schuler. Bibliografía: 1. Aguilar JL, Rojas P, Marcelo A, Plaza A, Bauer R, Reininger E, Klaas CA, Merfort I. Anti-inflammatory activity of two different extracts of Uncaria tomentosa (Rubiaceae). J Ethnopharmacol 2002;81:271-6. 2. Barnes J, Anderson L, Phillipson D. Herbal Medicines. Herbal Medicines. Secon edition. 2002. Pharmaceutical Press. London. 3. Catálogo de Especialidades Farmacéuticas. Colección Consejo Plus 2007. Consejo General de Colegios Oficiales de Farmacéuticos. Madrid. 4. Fetrow CW, Avila JR. Profesional’s Handbook of Complementary & alternative medicines. Third Edition. Springhouse, Pennsylvania. 5. Forget L, Goldrosen J, Hart JA, Hyun T, Meacham D, Tyler T, Wisneski LA. Hierbal Companion. American Society of Health-System Pharmacists 2001. 6. Hilepo JN, Bellucci AG, Mossey RT. Acute renal failure caused by ‘cat’s claw’ herbal remedy in a patient with systemic lupus erythematosus. Nephron 1997;77:361. 7. James B. Natural Therapeutics Pocket Guide. Lexi-comp’s clinical reference library. 2000-2001. 8. Mur E, Hartig F, Eibl G, Schirmer M. Randomized double blind trial of an extract from the pentacyclic alkaloid-chemotype of uncaria tomentosa for the treatment of rheumatoid arthritis. J Rheumatol 2002;29:678-81. 9. Piscoya J, Rodríguez Z, Bustamante SA, Okuhama NN, Miller MJ, Sandoval M. Efficacy and safety of freeze-dried cat’s claw in osteoarthritis of the knee: mechanisms of action of the species Uncaria guianensis. Inflamm Res 2001;50:442-8. 10. Reinhard KH. Uncaria Tomentosa (Willd) D.C.: Cats Claw, uña de gato, or saventaro. J. Altern Complement Med 1999;5:143-51. 11. Rizzi R, Re F, Bianchi A, De Feo V, de Simone F, Bianchi L, Stivala LA. Mutagenic and antimutagenic activities of Uncaria tomentosa and its extracts. J Ethnopharmacol 1993;38:63-77. 12. Sheng Y, Li L, Holmgren K, Pero RW. DNA repair enhancement of aqueous extracts of Uncaria tomentosa in a human volunteer study. Phytomedicine 2001;8:275-82. 57 2. Interacciones 2 9/11/07 16:25 Página 58 VALERIANA Familia: Valerianaceae Valeriana officinalis (L) Valeriana (cat.), (gall.), (vasc.) Valerian root (Ingl.) Historia: Las raíces y rizomas de esta planta han sido considerados desde hace más de diez siglos como un remedio para alteraciones del sistema nervioso central, principalmente por actividad ansiolítica y sedativo-hipnótica. Es originaria del Norte de Europa y Asia, aunque actualmente se cultiva en distintos países europeos. Parte utilizada: Raíz, rizomas y estolones. Fitoterapia e infección por el VIH: Interacciones entre fármacos antirretrovirales y plantas medicinales Principios activos: Iridoides, Valepotriatos (Valtratos, presentes en planta fresca), aceites esenciales (monoterpenos y sesquiterpenos), ácido velerénico. Alcaloides y ácidos polifenólicos, esteroides, lignanos y taninos. 58 Farmacología: Reduce las contracciones del músculo liso, mediante un aumento del GABA en los espacios sinápticos neuronales, debido al aumento de su liberación y a la disminución de su recaptación. Se han realizado diversos estudios clínicos en humanos para evaluar la eficacia en los parámetros que evalúan el sueño, cuyos resultados son difíciles de interpretar debido a la variedad de preparados de valeriana que utilizan, las diferentes dosis y la variedad en la población de pacientes seleccionados (Barnes J et al 2002). Una revisión cuantitativa sistemática de los estudios aleatorizados frente a placebo, mostró que la evidencia de la valeriana en el tratamiento de insomnio no es concluyente y se necesitan más estudios controlados para justificar claramente su indicación (Stevinson C, Ernst E 2000). Usos terapéuticos: Hipnótico. Indicaciones: - Comisión E: Insomnio, Nerviosismo, Ansiedad. - Otras: excitabilidad, estrés, cefalea, neuralgia, epilepsia, agitación y otras. Formas galénicas y posología: Se usa tanto la droga pulverizada, en infusiones, decocciones, extracto fluido o seco y tinturas. También se preparan cápsulas y comprimidos. Droga pulverizada: 2-3 g /8-24 h. Efectos secundarios: A elevadas dosis, o en tratamientos crónicos puede producirse alteraciones digestivas, cardiovasculares, neurológicas (cefalea, nerviosismo e insomnio), oculares y osteomusculares. También se han notificado reacciones alérgicas, dermatológicas y astenia. 9/11/07 12:49 Página 59 La fitoterapia en la actualidad. Fichas descriptivas de las plantas medicinales 2. Interacciones 2 Preparados comerciales: Fitokey Valeriana, Floracil Valeriana, Herbalpina Valeriana, Plantalia Valeriana, Radival, Refalit Valeriana, Relaxul Valeriana, Robis Valeriana, Valeriana Acofar, Valeriana Arkocápsulas Valeriana Bedar, Valeriana el naturalista, Valeriana Herbofarma, Valeriana interapothek, Valeriana kneipp, Valeriana la pirenaica, Valeriana Macocaps, Valeriana Milvus, Valeriana Soria Natural, Valeriana Viviar, Valeriana Ysana Vida Sana, Valeriana Zea Mais, Valverde Valeriana. Bibliografía: 1. Barnes J, Anderson L, Phillipson D. Herbal Medicines. Herbal Medicines. Secon edition. 2002. Pharmaceutical Press. London. 2. Catálogo de Plantas Medicinales. Colección Consejo Plus 2007. Consejo General de Colegios oficiales de Farmacéuticos. Madrid. 3. Fetrow CW, Avila JR. Profesional’s Handbook of Complementary & alternative medicines. Third Edition. Springhouse, Pennsylvania. 4. Forget L, Goldrosen J, Hart JA, Hyun T, Meacham D, Tyler T, Wisneski LA. Hierbal Companion. American Society of Health-System Pharmacists 2001. 5. James B. Natural Therapeutics Pocket Guide. Lexi-comp’s clinical reference library. 2000-2001. 6. Stevinson C, Ernst E. Valerian for insommia: a sistematic review or randomized clinical trials. Sep Med 2000; 1: 91-9. 59 2. Interacciones 2 9/11/07 12:49 Página 60 3. Farmacos y Principios 9/11/07 12:55 Página 61 Fármacos y Principios Generales del Tratamiento Antirretroviral 3. Fármacos y Principios Generales del Tratamiento Antirretroviral Esteban Ribera, Rosa María López Introducción Han transcurrido ya 25 años desde el inicio de la pandemia de SIDA. Afortunadamente, en este tiempo se han logrado importantísimos avances en el conocimiento de los diferentes aspectos relacionados con la infección por el Virus de la Inmunodeficiencia Humana (VIH) y en su tratamiento. El pronóstico de la infección por el VIH cambió radicalmente a partir de 1996 gracias a la aparición de una nueva familia de fármacos antirretrovirales (ARV), los inhibidores de la proteasa (IP), que usados en combinación con dos fármacos de la familia de los análogos de nucleósidos inhibidores de la transcriptasa inversa (AN) formaron el denominado tratamiento antirretroviral (TAR) de alta eficacia. El tratamiento de alta eficacia ha producido una importante disminución de la mortalidad y de la incidencia de enfermedades oportunistas y ha conseguido convertir la infección por el VIH en una enfermedad crónica, no necesariamente progresiva, irreversible y mortal, como era antes de esa fecha. La posterior aparición de la familia de los no análogos de nucleósidos (NN) permitió mejorar algunas características del TAR. Recientemente ha aparecido el primer fármaco (enfuvirtida) de una nueva familia de ARV, los inhibidores de la fusión, que ha mejorado las perspectivas de tratamiento en los pacientes en los que era difícil poder confeccionar un tratamiento eficaz debido a la resistencia del VIH adquirida por fracasos virológicos previos. Nuevos fármacos de nuevas familias se encuentran en diversas fases de investigación básica y clínica a fin de ampliar las perspectivas terapéuticas de los pacientes con infección por el VIH. Los pacientes con infección por el VIH pueden recibir pues medicamentos de 4 familias de ARV (Tabla 1). Los diferentes fármacos de una misma familia suelen compartir una serie de características comunes a la clase o familia en cuanto a toxicidad, resistencias, posibilidades de interacciones, etc, pero tienen algunas peculiaridades propias de cada fármaco. A continuación describiremos los diferentes fármacos ARV, destacando las características que los hacen susceptibles a sufrir interacciones farmacológicas con las plantas medicinales. 61 3. Farmacos y Principios 9/11/07 12:55 Página 62 Tabla 1. Fármacos antirretrovirales. Familia Fitoterapia e infección por el VIH: Interacciones entre fármacos antirretrovirales y plantas medicinales Siglas Nombre comercial 1. Abacavir 2. Didanosina 3. Emtricitabina 4. Estavudina 5. Lamivudina 6. Tenofovir 7. Zalcitabina 8. Zidovudina 1. ABC 2. ddI 3. FTC 4. D4T 5. 3TC 6. TDF 7. ddC 8. AZT, ZDV 1. Ziagen 2. Videx 3. Emtriva 4. Zerit 5. Epivir 6. Viread 7. Hivid 8. Retrovir Zidovudina No análogos de nucleósidos Efavirenz Nevirapina EFV NVP Sustiva Viramune Inhibidores de la proteasa Amprenavir Atazanavir Darunavir Fosamprenavir Indinavir Lopinavir/r Ritonavir Saquinavir Tipranavir Nelfinavir APV ATV DRV FPV IDV LPV/r RTV SQV TPV NFV Agenerase Reyataz Prezista Telzir Crixivan Kaletra Norvir Invirase, Fortobase Aptivus Viracept Inhibidores de la fusión Enfuvirtida ENF, T20 Fuzeon Análogos de nucleósidos 62 Nombre genérico Características de los fármacos antirretrovirales (ARV) Análogos de nucleósidos/nucleótidos inhibidores de la transcriptasa inversa (AN) a. Formulaciones individuales: 1. Abacavir (ABC) Nombre comercial: Ziagen® Presentaciones: comprimidos de 300 mg, solución oral para pediatría (20 mg/mL). Dosis habitual en adultos: 600 mg al día o 300 mg/12 horas Estructura química: análogo de la guanosina. Requerimientos dietéticos: no (puede tomarse con o sin alimentos). 3. Farmacos y Principios 9/11/07 12:55 Página 63 Fármacos y Principios Generales del Tratamiento Antirretroviral Efectos secundarios más importantes: reacción de hipersensibilidad, escasas alteraciones digestivas. Metabolismo: hepático (glucuronación -UDP-glucuronil-transferasa-, carboxilación -alcohol deshidrogenasa-). Eliminación: renal como metabolito inactivo. Principales interacciones: alcohol, disulfiram, isoniacida, compuestos retinoides derivados de la vitamina A, metadona (puede requerir un ligero aumento de la dosis de metadona). Asociaciones contraindicadas: no descritas. 2. Didanosina (ddI) Nombre comercial: Videx® Presentaciones: cápsulas gastrorresistentes de 125 mg, 200 mg, 250 mg y 400 mg. 2 g polvo para solución oral (adultos y niños) (5 y 10 mg/mL). Los anteriores comprimidos tamponados ya no se utilizan. Dosis habitual en adultos: 250 mg o 400 mg al día si peso superior a 60 kg. Estructura química: análogo de adenosina (inosina). Requerimientos dietéticos: si (los alimentos reducen su absorción, tomarlo preferentemente en ayunas). Efectos secundarios más frecuentes: alteraciones digestivas (escasas con cápsulas entéricas: náuseas, vómitos, diarrea), pancreatitis aguda, polineuritis, lipodistrofia, hiperlactatemia, hiperuricemia. Metabolismo: hepático (50%) (-xantino oxidasa-). Eliminación: renal inalterada (50%) por filtrado glomerular y secreción tubular. Principales interacciones: inhibidores de la xantino-oxidasa (alopurinol), fármacos causantes de neuropatía periférica (cisplatino, talidomida, vinblastina, vincristina, zalcitabina, isoniacida, fenitoína) o pancreatitis (pentamidina, tiacidas, valproato, alcohol), ganciclovir (aumenta la absorción), tenofovir (disminuir la dosis de ddI a 250 ó 200 mg), ribavirina. Asociaciones contraindicadas: ddC. Evitar si es posible: d4T, tenofovir, ribavirina. 3. Emtricitabina (FTC) Nombre comercial: Emtriva® Presentaciones: cápsulas de 200 mg 63 3. Farmacos y Principios 9/11/07 12:55 Página 64 Dosis habitual en adultos: 200 mg al día. Estructura química: análogo de citosina. Requerimientos dietéticos: puede tomarse con o sin alimentos. Efectos secundarios más frecuentes: bien tolerado. Náuseas, irritabilidad, ansiedad, cefalea. Metabolismo: escaso (13%) (fase II). Eliminación: renal inalterado, por filtración glomerular y secreción tubular (85%) y digestiva (10%). Principales interacciones: fármacos nefrotóxicos y fármacos que se eliminan por vía renal. Asociaciones contraindicadas: 3TC, ddC. Fitoterapia e infección por el VIH: Interacciones entre fármacos antirretrovirales y plantas medicinales 4. Estavudina (d4T) 64 Nombre comercial: Zerit® Presentaciones: cápsulas de 20, 30 y 40 mg. Solución oral para uso en pediatría. Dosis habitual en adultos: 30 mg /12 horas o 40 mg/12 horas si peso > 60 kg. Algunos estudios sugieren que posologías más bajas (20 ó 30 mg/12 horas según peso) pueden ser igualmente eficaces y menos tóxicas. Estructura química: análogo de la timidina. Requerimientos dietéticos: no (puede tomarse con o sin alimentos). Efectos secundarios más frecuentes: lipoatrofia, polineuritis, hiperlactatemia, hepatotoxicidad, dislipemia, náuseas. Metabolismo: hepático 50%. Eliminación: renal inalterada 50%. Principales interacciones: AZT (no administrar conjuntamente por interacción farmacodinámica), ddI o ddC (aumento de la toxicidad mitocondrial: neuropatía, pancreatitis, hiperlactatemia), doxorrubicina (interfiere la fosforilización de d4T). Asociaciones contraindicadas: AZT, ddC. Evitar si es posible: ddI. 5. Lamivudina (3TC) Nombre comercial: Epivir® Presentaciones: comprimidos de 150 mg y de 300 mg, solución oral para pediatría. 3. Farmacos y Principios 9/11/07 12:55 Página 65 Fármacos y Principios Generales del Tratamiento Antirretroviral Dosis habitual en adultos: 300 mg al día o 150 mg/ 12 horas. Estructura química: análogo de la citosina. Requerimientos dietéticos: no (puede administrarse con o sin comidas). Efectos secundarios más frecuentes: Bien tolerada. Escasas alteraciones digestivas. Metabolismo: escaso (5-10% hepático). Eliminación: renal inalterado (70%) por filtración glomerular y secreción tubular. Principales interacciones: fármacos nefrotóxicos y fármacos que se eliminan por vía renal (trimetoprim y otros inhibidores de la secreción tubular renal como ganciclovir o foscarnet). Asociaciones contraindicadas: FTC, ddC 6. Tenofovir (TDF) Nombre comercial: Viread®. Presentaciones: comprimidos de 300 mg (equivalentes a 245 mg de principio activo). Dosis habitual en adultos: 1 comprimido al día. Estructura química: análogo de adenosina. Requerimientos dietéticos: sí (debe administrarse con alimentos, que aumentan la absorción en un 25-40%). Efectos secundarios más frecuentes: náuseas, vómitos, flatulencia, diarrea, astenia, cefalea, hipofosfatemia, alteraciones renales. Metabolismo: Hidrólisis rápida del profármaco a tenofovir por estearasas plasmáticas. Eliminación: renal inalterada por filtración glomerular y secreción tubular activa. Principales interacciones: fármacos nefrotóxicos (cidofovir, foscarnet, aminoglicósidos y otros, por aumento de la toxicidad renal), ddI (inhibición del metabolismo y aumento de la toxicidad de ddI), atazanavir (disminución de las concentraciones plasmáticas de atazanavir en un 25%), lopinavir/ritonavir (disminución del aclaración renal de tenofovir). Asociaciones contraindicadas: Atazanavir no potenciado con ritonavir, fámacos nefrotóxicos. 65 3. Farmacos y Principios 9/11/07 12:55 Página 66 7. Zalcitabina (ddC) Nombre comercial: Hivid®. Presentaciones: comprimidos de 0,75 mg. Dosis habitual en adultos: 1 comprimido/ 8 horas. Estructura química: análogo de citosina. Requerimientos dietéticos: no (puede administrarse con o sin comidas). Efectos secundarios más frecuentes: náuseas, vómitos, dolor abdominal, polineuritis, hiperlactatemia, lipodistrofia, estomatitis. Metabolismo: hepático 5-10%. Eliminación: renal inalterado 70%. Fitoterapia e infección por el VIH: Interacciones entre fármacos antirretrovirales y plantas medicinales Principales interacciones: fármacos nefrotóxicos, fármacos que se elimina por vía renal, doxorrubicina (interfiere la fosforilización de ddC). 66 Asociaciones contraindicadas: ddI, 3TC, FTC, disulfiram, metronidazol, pentamidina ev, vincristina. 8. Zidovudina (AZT, ZDV) Nombres comerciales: Retrovir®, Zidovudina Combino Pharm®, Zidovudina Andrómaco®. Presentaciones: cápsulas de 100 mg, 250 mg y 300 mg, comprimidos de 300 mg, viales iv de 200 mg, solución oral 50 mg/5 ml. Dosis habitual en adultos: 250 ó 300 mg/12 horas. Estructura química: análogo de timidina. Requerimientos dietéticos: no (puede administrarse con o sin comidas). Efectos secundarios más frecuentes: Alteraciones digestivas (náuseas, vómitos), cefalea, astenia, mialgias, fiebre, anemia. Metabolismo: glucuronización hepática (75%). Eliminación: por orina como derivado inerte, o el 25% sin modificar tanto por filtración glomerular como por secreción tubular. Principales interacciones: fármacos que inhiben la glucuronización (aspirina, codeína, morfina, metadona) o que producen mielosupresión (ganciclovir, trimetrexato, quimioterapia antineoplásica), probenecid. Asociaciones contraindicadas: d4T 3. Farmacos y Principios 9/11/07 12:55 Página 67 1. Combivir®: Fármacos y Principios Generales del Tratamiento Antirretroviral b. Principios activos (AN) asociados en una misma forma farmacéutica Composición: AZT 300 mg + 3TC 150 mg. Dosis: 1 comprimido/ 12 horas. 2. Trizivir®: Composición: AZT 300 mg + 3TC 150 mg + ABC 300 mg. Dosis: 1 comprimido/ 12 horas. 3. Kivexa®: Composición: 3TC 150 mg + ABC 300 mg. Dosis: 1 comprimido/ 12 horas. 4. Truvada®: Composición: FTC 200 mg + TDF 300 mg. Dosis: 1 comprimido/ 12 horas. No análogos de nucleósidos inhibidores de la transcriptasa inversa (NN) 1. Efavirenz (EFV) Nombre comercial: Sustiva®. Presentaciones: comprimidos de 600 mg, cápsulas de 50, 100 y 200 mg. Dosis habitual en adultos: 600 mg/día. Requerimientos dietéticos* : no (puede administrarse con o sin comidas, aunque la biodisponibilidad aumenta con las comidas grasas). Efectos secundarios más frecuentes: alteraciones neuropsiquiátricas (sensación de inestabilidad cefálica, nerviosismo, insomnio sueños anormales, dificultades de concentración, cefalea), hipersensibilidad poco frecuente, teratogenicidad en monos. Metabolismo: CYP3A4: sustrato, inductor y en algunos casos inhibidor de este sistema enzimático. Eliminación: renal 34%, heces 16-61%. Principales interacciones: CYP450 (ver tablas 2 y 3 del capítulo 4) Asociaciones contraindicadas: anticonceptivos orales, astemizol, bupropión, cisaprida, claritromicina, derivados de la ergotamina, midazolam, pimozida, saquinavir no potenciado con ritonavir, terfenadina, triazolam, voriconazol. 2. Nevirapina (NVP) Nombre comercial: Viramune®. Presentaciones: comprimidos de 200 mg. *Según ficha técnica se recomienda la administración de sustiva con el estómago vacío4. 67 3. Farmacos y Principios 9/11/07 12:55 Página 68 Dosis habitual en adultos: 200 mg/12 horas (inicial tratamiento con 200 mg/día durante 14 días). Datos farmacocinéticos y clínicos favorables a administración de 400 mg al día. Requerimientos dietéticos: no (puede administrarse con o sin alimentos). Efectos secundarios más frecuentes: Hipersensibilidad, hepatotoxicidad. Metabolismo: CYP3A4: sustrato e inductor. Eliminación: renal 80% (metabolitos), heces 10%. Principales interacciones: CYP450 (ver tablas 2 y 3 del capítulo 4). Asociaciones contraindicadas: anticonceptivos orales, ketoconazol, saquinavir no potenciado con ritonavir. Inhibidores de la proteasa (IP) Fitoterapia e infección por el VIH: Interacciones entre fármacos antirretrovirales y plantas medicinales 1. Amprenavir 68 Nombre comercial: Agenerase®. Ver fosamprenavir (profármaco de amprenavir al que ha sustituido en la práctica clínica). 2. Atazanavir Nombre comercial: Reyataz®. Presentaciones: cápsulas de 100, 150 y 200 mg. Dosis habitual en adultos: 300 mg + 100 mg de ritonavir/ día, 400 mg/día* (no potenciado). Requerimientos dietéticos: si (tomarlo con alimentos: aumentan 35-75 las concentraciones plasmáticas). Efectos secundarios más frecuentes: hiperbilirrubinemia indirecta, cefalea, escasa intolerancia digestiva. Metabolismo: CYP3A4: sustrato e inhibidor. Principales interacciones: CYP3A4 (ver tablas 2 y 3 del capítulo 4) Asociaciones contraindicadas: anticonceptivos orales, astemizol, cisaprida, derivados de la ergotamina, estatinas (excepto fluvastatina y pravastatina), irinotecan, midazolam, omeprazol y afines, pimozida, rifampicina, terfenadina, triazolam. *No aprobado en ficha técnica. 3. Farmacos y Principios 9/11/07 12:55 Página 69 Fármacos y Principios Generales del Tratamiento Antirretroviral 3. Darunavir (TMC114) Nombre comercial: Prezista®. Presentaciones: comprimidos de 300 mg. Dosis habitual en adultos: 600 mg y 100 mg de ritonavir/12 horas Requerimientos dietéticos: sí (tomarlo con alimentos) Efectos secundarios más frecuentes: intolerancia gastrointestinal (diarrea), astenia, cefalea, escasas alteraciones lipídicas, posible aumento del sangrado en hemofílicos. Metabolismo: CYP3A4: sustrato, ritonavir inhibidor. Principales interacciones: CYP3A4 (ver tablas 2 y 3 del capítulo 4). Asociaciones contraindicadas: otros inhibidores de la proteasa, las propias de ritonavir. 4. Fosamprenavir Nombre comercial: Telzir®. Presentaciones: comprimidos de 700 mg. Dosis habitual en adultos: 700 mg + 100 mg de ritonavir/12 horas. Posibilidades de administración una vez al día (1400/200 mg o 1400/100 mg). Requerimientos dietéticos: no (puede administrarse con o sin alimentos) Efectos secundarios más frecuentes: intolerancia gastrointestinal (diarrea), exantema, cefalea, dislipemia, lipodistrofia, posible aumento de sangrado en hemofílicos. Metabolismo: CYP3A4. Principales interacciones: CYP3A4: sustrato e inductor (ritonavir inhibidor) (ver tablas 2 y 3 del capítulo 4). Asociaciones contraindicadas: anticonceptivos orales, astemizol, cisaprida, derivados de la ergotamina, estatinas (excepto atorvastatina, fluvastatina y pravastatina), midazolam, pimozida, rifampicina, terfenadina, triazolam. 5. Indinavir Nombre comercial: Crixivan®. Presentaciones: cápsulas de 200 y 400 mg. 69 3. Farmacos y Principios 9/11/07 12:55 Página 70 Dosis habitual en adultos: 800 mg + 100 mg de ritonavir/ 12 horas, 800 mg/8 horas (no potenciado). Requerimientos dietéticos: si (ingesta muy abundante de agua, en ayunas si es no potenciado). Efectos secundarios más frecuentes: Intolerancia gastrointestinal (náuseas, vómitos), cólicos nefríticos (nefrolitiasis por depósito de cristales de indinavir), hiperbilirrubinemia indirecta, dislipemia y resistencia a la insulina, lipodistrofia, posible aumento de sangrado en hemofílicos. Metabolismo: CYP3A4 y CYP2D6. Principales interacciones: CYP 3A4: sustrato e inhibidor débil (ver tablas 2 y 3 del capítulo 4). Fitoterapia e infección por el VIH: Interacciones entre fármacos antirretrovirales y plantas medicinales Asociaciones contraindicadas: astemizol, cisaprida, derivados de la ergotamina, estatinas (excepto atorvastatina, fluvastatina y pravastatina), midazolam, pimozida, rifampicina, terfenadina, triazolam. 70 6. Lopinavir/ritonavir Nombre comercial: Kaletra®. Presentaciones: Comprimidos de 200/50 mg. Cápsulas de 133/33 mg para dosis especiales. Dosis habitual en adultos: 400/100 mg (2 compr.)/12 horas. Requerimientos dietéticos: sí (administrar preferentemente con las comidas). Efectos secundarios más frecuentes: Intolerancia gastrointestinal (vómitos, diarrea), astenia, dislipemia y resistencia a la insulina, lipodistrofia, posible aumento del sangrado en hemofílicos. Metabolismo: CYP3A4: sustrato, inductor (lopinavir) e inhibidor (ritonavir). Principales interacciones: CYP3A4 (ver tablas 2 y 3 del capítulo 4). Asociaciones contraindicadas: anticonceptivos orales, astemizol, bupropión, cisaprida, derivados de la ergotamina, estatinas (excepto atorvastatina, fluvastatina y pravastatina), flecainida, metamfetamina, midazolam, pimozida, rifampicina, terfenadina, triazolam. 7. Nelfinavir Nombre comercial: Viracept®. Presentaciones: comprimidos de 250 mg, polvo para administración en pediatría. 3. Farmacos y Principios 9/11/07 12:55 Página 71 Fármacos y Principios Generales del Tratamiento Antirretroviral Dosis habitual en adultos: 750 mg/ 8 horas o 1.250 mg/12 horas. Requerimientos dietéticos: sí (tomar con alimentos grasos). Efectos secundarios más frecuentes: diarrea, dislipemia y resistencia a la insulina, lipodistrofia, posible aumento del sangrado en hemofílicos. Metabolismo: CYP3A4, CYP2C9 y CYP2C19. Principales interacciones: CYP3A4: sustrato e inhibidor débil (ver tablas 2 y 3 del capítulo 4). Asociaciones contraindicadas: anticonceptivos orales, astemizol, bupropión, cisaprida, derivados de la ergotamina, estatinas (excepto atorvastatina, fluvastatina y pravastatina), midazolam, pimozida, rifampicina, terfenadina, triazolam. 8. Ritonavir Nombre comercial: Norvir®. Presentaciones: cápsulas de 100 mg. Dosis habitual en adultos: plena: 600 mg/12 horas (prácticamente no se utiliza ritonavir como fármaco ARV -a dosis plenas-), potenciación de otros inhibidores de la proteasa: 100 mg/día, 100 mg/12 horas o 200 mg/12 horas según el fármaco que potencia. Requerimientos dietéticos: sí (tomar con alimentos). Efectos secundarios más frecuentes: dependientes de la dosis. La dosis plena prácticamente se ha abandonado por los efectos adversos (parestesias orales, intolerancia gastrointestinal importante -vómitos, diarrea-, astenia, dislipemia y resistencia a la insulina, lipodistrofia, posible aumento del sangrado en hemofílicos. A dosis de potenciación son mucho más leves. Metabolismo: CYP3A4: sustrato y potentísimo inhibidor. Principales interacciones: CYP3A4 (ver tablas 2 y 3 del capítulo 4). Asociaciones contraindicadas: amiodarona, anticonceptivos orales, astemizol, bupropión, cisaprida, cloracepato, clozapina, dextropropoxifeno, diazepam, derivador de la ergotamina, disulfiram, encainida, estatinas (excepto pravastatina), estazolam, flecainida, flurazepam, meperidina, metanfetamina, midazolam, pimozida, piroxicam, propafenona, quinidina, terfenadina, triazolam, zolpidem. 9. Saquinavir Nombre comercial: Invirase500®, Invirase®, Fortovase®. Presentaciones: comprimidos de 500 mg, antiguas formulaciones de cápsulas duras de 200 mg (Invirase®) y cápsulas blandas de 200 mg (Fortovase®). 71 3. Farmacos y Principios 9/11/07 12:55 Página 72 Dosis habitual en adultos: 1.000 mg y 100 mg de ritonavir/ 12 horas. Posibilidades de administración una vez al día (2.000/100 mg o 1.500/100 mg). Requerimientos dietéticos: sí (tomar con alimentos grasos). Efectos secundarios más frecuentes: escasas alteraciones gastrointestinales (diarrea), escasas alteraciones lipídicas, lipodistrofia, posible aumento del sangrado en hemofílicos. Metabolismo: CYP3A4: sustrato, ritonavir inhibidor. Principales interacciones: CYP3A4 (ver tablas 2 y 3 del capítulo 4). Asociaciones contraindicadas: las propias del ritonavir (asociado). 10. Tipranavir Nombre comercial: Aptivus®. Fitoterapia e infección por el VIH: Interacciones entre fármacos antirretrovirales y plantas medicinales Presentaciones: cápsulas de 250 mg. 72 Dosis habitual en adultos: 500 mg y 100-200 mg de ritonavir/12 horas. Requerimientos dietéticos: sí (tomarlo con alimentos). Efectos secundarios más frecuentes: Intolerancia gastrointestinal (diarrea), dislipemia, toxicidad hepática, hemorragia. Metabolismo: CYP3A4: sustrato e inductor, ritonavir inhibidor. Principales interacciones: CYP3A4 (ver tablas 2 y 3 del capítulo 4). Asociaciones contraindicadas: Otros inhibidores de la proteasa, las propias de ritonavir. Inhibidores de la fusión 1. Enfuvirtida Nombre comercial: Fuzeon®. Presentaciones: viales con 90 mg de enfuvirtida. Dosis habitual en adultos: 90 mg/ 12 horas (inyección subcutánea). Requerimientos dietéticos: no procede. Efectos secundarios más frecuentes: reacciones locales en el lugar de la inyección. Metabolismo: hidrólisis de las proteínas y reutilización de aminoácidos. 3. Farmacos y Principios 9/11/07 12:55 Página 73 Fármacos y Principios Generales del Tratamiento Antirretroviral Principales interacciones: ninguna. Asociaciones contraindicadas: ninguna. Principios generales del tratamiento antirretroviral (TAR) La mayoría de pacientes con infección por el VIH necesitan TAR a lo largo de la evolución de la infección. El momento óptimo para iniciar el TAR ha cambiado considerablemente a medida que ha ido mejorando el conocimiento de la enfermedad y los efectos adversos del TAR. La decisión de iniciar TAR siempre debe individualizarse y es fundamental que el paciente este preparado y dispuesto a realizarlo correctamente. Uno de los parámetros que actualmente se consideran importantes para decidir el inicio del TA es la cifra de linfocitos CD4 y suele aconsejarse iniciar TAR cuando esta cifra es inferior a 350 células/mm3. Iniciar el tratamiento por encima de este valor no suele aportar beneficios clínicos considerables y pueden ser más importantes los inconvenientes (repercusión en la calidad de vida, gasto farmacéutico, efectos adversos a largo plazo, etc.) que las ventajas. Es importante iniciar el TAR antes de que la cifra de CD4 sea inferior a 200 células/mm3, pues cuando se inicia tratamiento por debajo de este valor las posibilidades de fracaso terapéutico y de progresión de la enfermedad son mayores. El TAR estándar consiste en la combinación de 3 fármacos antirretrovirales. Las características del TAR han ido cambiando considerablemente con el tiempo y también hay diferencias notables en los tratamientos iniciales o en los tratamientos que se administran cuando se ha producido fracasos terapéuticos previos. El TAR que recibe un paciente que inicia tratamiento suele consistir en la combinación de dos AN y un NN o un IP. No todas las combinaciones de AN son igualmente recomendables. Las recomendaciones españolas de TAR incluyen como pautas de elección uno de los siguientes cuatro fármacos: abacavir, didanosina, tenofovir o zidovudina, asociado a uno de los dos siguientes fármacos: emtricitabina o lamivudina. Teniendo en cuenta las ventajas en cuanto a comodidad que proporcionan la coformulaciones de fármacos las 4 combinaciones más habituales de AN para los pacientes que inician TAR son: Combivir® (AZT+3TC, 1 comprimido/12 horas), Kivexa® (abacavir+3TC, 1 comprimido/día), Truvada® (tenofovir+FTC, 1 comprimido/ día) y didanosina + 3TC o FTC (2 comprimidos/día). Hace unos años eran también combinaciones de elección AZT+ddI y d4T+3TC. Actualmente no se se consideran pautas de elección, sino alternativas, debido a que las anteriormente indicadas han demostrado superioridad en algún aspecto terapéutico, principalmente en tolerabilidad, pero las siguen tomando un buen número de pacientes. Algunos pacientes que han tolerado bien el tratamiento continúan tomando d4T + ddI, pauta que actualmente se considera contraindicada como tratamiento de inicio por su toxicidad mitocondrial. 73 Fitoterapia e infección por el VIH: Interacciones entre fármacos antirretrovirales y plantas medicinales 3. Farmacos y Principios 74 9/11/07 12:55 Página 74 El tercer fármaco que completa la pauta terapéutica es un NN, un IP o un tercer AN. Actualmente se considera de elección un NN o un IP potenciado con ritonavir, pero este tercer fármaco ha ido cambiando con el tiempo. Recordemos que el denominado TAR de alta eficacia se inició en 1996-97 con los primeros IP disponibles: saquinavir, ritonavir o indinavir. A pesar de sus inconvenientes (escasa biodisponibilidad, toxicidad, incomodidad manifiesta) estos tratamientos cambiaron espectacularmente el curso clínico de la infección por el VIH. Actualmente casi ningún paciente continúa con estos IP. Algo más tarde se comercializó nelfinavir, que fue el IP más utilizado los años 1998-99 y continúan tomando un buen número de pacientes. Después se conoció la importante mejora en la biodisponibilidad de la mayoría de IP, que se producía al administrar el IP asociado a pequeñas dosis de ritonavir (potenciación). Actualmente la mayoría de IP se administran potenciados con ritonavir. Además, apareció la coformulación de lopinavir/ritonavir, considerada durante mucho tiempo el “gold estándar” de los IP. A finales de 1997 se comercializó el primer NN, la nevirapina, que por su tolerabilidad y comodidad de administración se utilizó ampliamente como tercer fármaco en lugar de los IP. Un año después se comercializó efavirenz, que por su eficacia se convirtió en el “gold estándar” del TAR. Los NN permitieron simplificar considerablemente el TAR, mejorando la adherencia y la calidad de vida de los pacientes. Los laboratorios farmacéuticos están realizando esfuerzos notables para mejorar las formulaciones galénicas de los fármacos y también para incluir diferentes principios activos en una sola forma farmacéutica. Está prevista la comercialización de tenofovir + FTC + efavirenz incluidos en un solo comprimido. La formulación de los IP ha cambiado notablemente y actualmente pueden confeccionarse pautas relativamente cómodas. Los 4 IP potenciados con ritonavir más utilizados en pacientes sin mutaciones o con pocas mutaciones de resistencia son atazanavir, lopinavir, saquinavir y fosamprenavir. Tipranavir y darunavir son muy útiles en pacientes con resistencia a los otros IP. Las pautas con 3 AN no se consideran actualmente de elección en los pacientes que inician TAR, pero la coformulación de AZT+3TC+abacavir (Trizivir®) es muy cómoda, tiene una eficacia considerable y puede ser una buena alternativa en pacientes en los que no se considera conveniente iniciar TAR con un NN o un IP potenciado. Otras combinaciones de 3 AN que no contienen análogos de timidina están contraindicadas por su baja eficacia. En los pacientes que han presentado fracasos terapéuticos las opciones de tratamiento están limitadas principalmente por la aparición de resistencias a algunos o muchos de los fármacos disponibles o también por toxicidad farmacológica y la eficacia de los nuevos tratamientos suele ser cada vez menor en fracasos sucesivos. En estos pacientes el tratamiento deberá individualizarse en base a los fármacos activos disponibles. En general, las mutaciones de resistencia que aparecen cuando se produce un fracaso virológico dependen del TAR administrado y del tiempo de tratamiento en situación de replicación viral (fracaso virológico). Los primeros fármacos frente a los cuales el VIH desarrolla resistencia son los de baja barrera genética, principalmente los AN 3TC y FTC y los NN (efavirenz y nevirapina). A medida que pasa el tiempo en situación de fracaso virológico, van acumulándose mutaciones que conferirán resistencia a la mayoría de fármacos de la misma familia. 3. Farmacos y Principios 9/11/07 12:55 Página 75 Fármacos y Principios Generales del Tratamiento Antirretroviral En los pacientes que han presentado un único fracaso virológico durante un tiempo no muy prolongado suele ser eficaz un TAR con 2 AN, por ejemplo d4T+ tenofovir, AZT+ tenofovir, AZT+ ddI o ddI + abacavir, y un IP potenciado con ritonavir. En sucesivos fracasos terapéuticos el TAR se va complicando y los pacientes con múltiples fracasos previos suelen recibir tratamientos que van de 3 a 6 fármacos de diferentes familias. Estos tratamientos pueden incluir diversas combinaciones de uno o varios AN que mantengan una cierta actividad, uno o varios IP potenciados con ritonavir, enfuvirtida y, excepcionalmente, un NN. Con estas combinaciones las posibilidades de interacciones farmacocinéticas con relevancia clínica son múltiples. Bibliografía recomendada 1. Iribarren JA, Labarga P, Rubio R, et al. 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Mecanismos de interacción de los fármacos antirretrovirales Rosa María López, Esteban Ribera Introducción El tratamiento antirretroviral de gran actividad (TAR), ha logrado reducir de forma significativa la morbilidad y mortalidad, así como la incidencia de enfermedades oportunistas en los pacientes con la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), la cual se ha convertido en una enfermedad crónica y controlable. Como enfermedad crónica con algunas connotaciones especiales, el número de fármacos que reciben los pacientes con infección por el VIH es considerable. Se estima que aproximadamente un 14% de los pacientes toman más de 10 fármacos y/u otros productos con actividad farmacológica al mismo tiempo, pudiendo causar interacciones entre ellos y aumentar el riesgo de presentar efectos adversos. La mayoría de estas interacciones (más del 75%) se producen en los pacientes que toman inhibidores de la proteasa (IP) y pueden ser de gran importancia y con repercusión clínica en el manejo de la farmacoterapia antirretroviral1,2. Definición de interacción farmacológica Mecanismos de interacción Las interacciones se pueden clasificar en dos tipos, según su origen: farmacodinámicas y farmacocinéticas. 1. Interacciones farmacodinámicas Se producen cuando una sustancia actúa sobre el mismo receptor farmacológico, el mismo órgano o bien sobre el mismo sistema fisiológico que el fármaco, y pueden traducirse en la aparición de una toxicidad de incidencia y gravedad mayor o menor a lo habitual, o en una disminución o aumento de la actividad terapéutica. Como consecuencia de esta interacción se puede producir un efecto aditivo, sinérgico o antagónico. En general las interacciones farmacodinámicas son más difíciles de valorar y predecir que las interacciones farmacocinéticas3. 2. Interacciones farmacocinéticas Se producen cuando el principio activo interfiere en los procesos de absorción, distribución, metabolismo o eliminación del fármaco, dando lugar a alteraciones de la 77 4. Mecanismos de interaccion 9/11/07 13:02 Página 78 concentración plasmática del medicamento. Desde el punto de vista clínico las interacciones que afectan al metabolismo son las más importantes. Las sustancias que incrementan las concentraciones plasmáticas de los antirretrovirales aumentan el riesgo de desarrollar toxicidad y las que disminuyen dichas concentraciones pueden condicionar la existencia de niveles infraterapéuticos de los fármacos y dar lugar a un fracaso virológico y a la aparición de resistencia al tratamiento antirretroviral4. 2.1. Absorción Fitoterapia e infección por el VIH: Interacciones entre fármacos antirretrovirales y plantas medicinales Los fármacos pasan a torrente circulatorio atravesando el epitelio intestinal, la membrana basal y el endotelio capilar por difusión pasiva, mecanismo que es directamente proporcional al gradiente de concentración del fármaco y a su grado de liposolubilidad. Las interacciones a este nivel pueden retrasar la absorción de los fármacos o modificar la cantidad total absorbida. La absorción se altera si se produce alguno de estos procesos5. 78 a. Cambios en el pH gastrointestinal, que afectará a aquellos fármacos que se absorben por difusión pasiva a través de membrana lipídica, pues la absorción depende de la lipofilia de la molécula y ésta de su pKa y el pH del medio. Un ejemplo claro de interacciones a este nivel lo tenemos con la antigua formulación tamponada de la didanosina (ddI). Es un compuesto ácido lábil dependiente de pH gástrico, que necesitaba ir tamponado para una mejor disolución y absorción intestinal6. Se observó que la administración simultánea de ddI y otros ARV tales como atazanavir o indinavir, que requieren de un medio ácido para su óptima absorción, producía una disminución importante de las concentraciones plasmáticas de estos IP. El problema se resolvía al separar un mínimo de dos horas su administración7-8. Esta interacción no se produce con la nueva formulación de didanosina en cápsulas entéricas o gastrorresistentes. Otro problema de importancia clínica debido a interacciones a nivel de la absorción se produce cuando se administran antiácidos o medicamentos que disminuyen la acidez gástrica con atazanavir o indinavir. La administración conjunta de inhibidores de la bomba de protones (omeprazol, pantoprazol, esomeprazol, lansoprazol, rabenprazol) y atazanavir está contraindicada, ya que se produce una disminución de las concentraciones plasmáticas de atazanavir, incluso si se separa la administración de ambos medicamentos. Pueden administrarse los antagonistas H2 (ranitidina, famotidina) con atazanavir, pero las tomas deben estar separadas 12 horas8. b. Absorción, quelación y otros mecanismos de formación de complejos del fármaco con sustancias presentes en los excipientes de las formulaciones, extractos de las plantas, etc. Antibióticos como las quinolonas y tretraciclinas pueden formar complejos cuando se administran conjuntamente con productos que llevan componentes metálicos como magnesio, aluminio, calcio o hierro, reduciéndose significativamente su absorción. Los suplementos de hierro, antigua formulación tamponada de ddI y antiácidos deben administrarse separadamente de quinolonas y tetraciclinas al menos de 2 a 6 horas, de esta forma puede evitarse este tipo de interacción3. 9/11/07 13:02 Página 79 Mecanismos de interacción de los fármacos antirretroviarles 4. Mecanismos de interaccion c. Cambios de motilidad gastrointestinal. Los cambios en el vaciado gástrico afectan principalmente a los fármacos que se absorben en la primera parte del intestino delgado. Las plantas medicinales con efecto laxante que estimulan el intestino como el sen, la frángula y la cáscara sagrada, pueden provocar este tipo de alteración. La administración conjunta con fármacos utilizados en la terapia antirretroviral puede dar lugar a una absorción inadecuada de éstos. d. Malabsorción causada por fármacos. Existe la evidencia de que algunos fármacos específicos provocan depleción de ciertos componentes de la dieta e impiden una correcta absorción incluso a otros fármacos que se administran conjuntamente. Se encuentran entre ellos el ácido aminosalicílico, antibióticos de amplio espectro, colchicina, colestipol, colestiramina, fenitoína, fenobarbital y neomicina. Se desconoce su efecto en los fármacos antirretrovirales, pero se aconseja precaución en pacientes con la infección por el VIH que puedan tomar algunos de los fármacos mencionados en terapia combinada3. e. Enfermedades gastrointestinales. La absorción en un paciente con alguna enfermedad gastrointestinal (aclorhidria, gastrectomía, enfermedad de Crohn, pancreatitis, linfagiectasia,...) puede ser impredecible. f. La presencia o no de comida en la toma de los fármacos. Algunos fármacos ARV, sobre todo IP como el lopinavir/ritonavir, atazanavir, nelfinavir y saquinavir mejoran su biodisponibilidad oral y reducen su variabilidad farmacocinética en presencia de alimentos. Otros ARV como indinavir, didanosina y zalcitabina deben tomarse con el estómago vacío y separado de las comidas para asegurar una adecuada absorción. En cambio, el efavirenz se absorbe mejor con comida, pero se aconseja la toma en ayunas por la noche para disminuir la incidencia de efectos adversos asociados a elevadas concentraciones3. g. Metabolismo intestinal por la presencia de enzimas y/u otras sustancias endógenas. En la mayoría de casos, el paso de los fármacos a través de la mucosa intestinal es pasivo y sin ninguna alteración metabólica en el proceso; pero hay otros en los cuales pueden sufrir un importante metabolismo en la pared intestinal. Se han encontrado enzimas en el intestino que normalmente están presentes en el tejido hepático con funciones asociadas de oxidación, reducción, hidrólisis y conjugación. En general la actividad y concentración de estos enzimas intestinales es menor que en el hígado, especialmente la de los enzimas dependientes de citocromo P-450. A pesar de esta baja contribución en el metabolismo intestinal, en condiciones especiales, como la presencia de un agente inductor o inhibidor, este metabolismo de pre-absorción aumentaría o disminuiría considerablemente parte de la absorción del fármaco administrado por víal oral3. h. Inhibición o inducción de las proteínas transportadoras que actúan como bombas de eflujo (de salida), que excretan xenobióticos y metabolitos al exterior de la célula (ej. a la luz intestinal). La glicoproteína P es una proteína codificada por el gen MDR (“Multi Drug Resistanse”) humano que limita la absorción de fármacos a partir del tubo digestivo. Su actividad puede verse alterada debido a diferentes polimorfismos genéticos presentes en el gen que la codifica, así como por 79 4. Mecanismos de interaccion 9/11/07 13:02 Página 80 la acción inductora o inhibidora de diversos fármacos (antineoplásicos, inmunosupresores, antifúngicos, antiarrítmicos, corticoides y antirretrovirales inhibidores de la proteasa, entre otros)4. Fitoterapia e infección por el VIH: Interacciones entre fármacos antirretrovirales y plantas medicinales 2.2. Distribución 80 El fármaco una vez absorbido se distribuye por todo el organismo. Puede circular libremente por la sangre, pero generalmente parte de él va unido a proteínas plasmáticas, particularmente a la albúmina siendo el grado de unión de elevada variabilidad. La mayoría de fármacos ARV se unen en un porcentaje superior al 90%. Esta unión es reversible y se establece un equilibrio entre las moléculas unidas y libres. Sólo la forma libre de las moléculas es farmacológicamente activa. Si un fármaco reduce la unión a proteínas aumentará la concentración de fármaco libre y por lo tanto su actividad. Se debe evitar la administración conjunta de fármacos de elevada unión a proteínas plasmáticas, ya que pueden desplazar a los ARV, aumentando su fracción libre. Sin embargo, se conocen pocas interacciones clínicamente relevantes que se produzcan por este mecanismo, debido a que al aumentar la fracción libre del fármaco también aumenta su eliminación. Será de importancia clínica para aquellos fármacos con una limitada distribución, estrecho margen terapéutico o larga semivida de eliminación. La mayoría de IP tienen un grado de unión a proteínas muy elevado, de alrededor del 99%, y este tipo de interacción no suele ser clínicamente significativa5. 2.3. Metabolismo Los procesos metabólicos que sufren los fármacos se dividen en dos fases: • Reacciones fase I: los fármacos y otras sustancias endógenas y exógenas son transformados mediante diferentes reacciones de oxidación, reducción o hidrólisis en compuestos más polares. Interviene el citocromo P-450 (principal responsable) y otros enzimas. • Reacciones fase II: los fármacos ya transformados se unen a moléculas endógenas para formar productos de conjugación (glucoronidación) y excretarse más rápidamente. El citocromo P-450 engloba una familia de hemoproteínas, todas ellas monooxigenasas de función mixta que se caracterizan por su versatilidad e inducibilidad por los propios fármacos. Son enzimas asociados a membranas que al combinarse el átomo de hierro del grupo hemo con monóxido de carbono forman un complejo que presenta un pico máximo de absorbancia a 450 nm. Su clasificación se basa siguiendo un criterio común según la homología de la secuencia de ADN que los codifica: la raíz CYP-seguida de un número arábigo que indica la familia, una letra mayúscula que designa la subfamilia y un segundo número arábigo que identifica al enzima individual; además puede existir variantes alélicas en las que algunas bases 9/11/07 13:02 Página 81 Mecanismos de interacción de los fármacos antirretroviarles 4. Mecanismos de interaccion del ADN se encuentran modificadas, originándose variaciones en la secuencia de aminoácidos y se nombran con un asterisco (*) seguido de un número. La presencia de estas variantes alélicas en determinados individuos es responsable, junto a otros factores, de la variabilidad en la respuesta farmacológica o la diferente susceptibilidad a la acción de tóxicos9. Se han identificado 57 isoenzimas del citocromo en humanos que se localizan principalmente a nivel hepático, aunque también se expresan a nivel intestinal y otros tejidos del organismo. Las familias 1, 2 y 3 son las que catalizan la mayor parte de las reacciones de biotransformación de fármacos siendo los principales isoenzimas: CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 y 3A4. Los dos más importantes son CYP2D6 y CYP3A410-11. El CYP2D6 presenta un elevado polimorfismo genético responsable de la variabilidad de respuesta que para un mismo fármaco puede experimentar individuos distintos. Se han establecido 3 fenotipos del enzima que se conocen como metabolizadores lentos (alelos defectivos), metabolizadores rápidos (forma nativa o variantes alélicas sin consecuencias funcionales) y metabolizadores ultrarrápidos (con múltiples copias del gen). En los metabolizadores ultrarrápidos existe una sobreexpresión del isoenzima implicado en el metabolismo del fármaco. Esto explica por qué en algunos pacientes no se alcanzan niveles plasmáticos deseados, mientras que en otras ocasiones se pueden producir efectos tóxicos, teniendo en cuenta que muchos metabolitos son activos y tóxicos. En los metabolizadores lentos se produce una disminución de la expresión del isoenzima que puede dar lugar a un aumento de la concentración de fármacos que sean metabolizados por dicho isoenzima, con los efectos tóxicos correspondientes12. Se han descrito 4 genes distintos en humanos para el CYP3A: 3A4, 3A5, 3A7 y A4*3. El CYP3A7 es una proteína fetal, y el CYP3A4 y CYP3A5 son isoenzimas activos en adultos13. El CYP3A4 representa el 30-40% de todos los isoenzimas, expresándose en el hígado y también a nivel de mucosa de intestino delgado. Es el principal responsable del metabolismo de la mayoría de los IP y NN, pero en cambio no interviene en el metabolismo de los AN, que son eliminados mayoritariamente por vía renal, con o sin metabolismo previo vía reacciones fase II. La administración conjunta de otros fármacos o sustancias farmacológicamente activas como son las plantas medicinales que también se metabolicen (sustratos) o sean inductores o inhibidores de este sistema enzimático puede dar lugar a interacciones de importancia, disminuyendo (inducción del metabolismo) o aumentando (inhibición del metabolismo) los niveles plasmáticos de los fármacos antirretrovirales o de los otros productos3. En la tabla 1 se exponen las familias, isoenzimas y localización de los genes del CYP 450 más importantes. La inducción enzimática es el resultado de una mayor síntesis de enzimas del citocromo P450 tras la exposición duradera a un agente inductor, incrementando así la tasa de biotransformación y disminuyendo la disponibilidad y actividad del fármaco original, o bien aumentando la toxicidad del fármaco en el caso de que su biotransformación de lugar a metabolitos activos o tóxicos. Se ha demostrado que la inducción requiere una síntesis de novo de proteínas que dependerá de la concentración de los ARN mensajeros que la codifican. Así mismo, en la mayoría de los casos, la 81 4. Mecanismos de interaccion 9/11/07 13:02 Página 82 inducción de los isoenzimas lleva consigo un aumento de la velocidad de transcripción del gen y en algunos también están involucrados mecanismos no transcripcionales, como pueden ser cambios en la velocidad de traducción de los ARN mensajeros ya existentes o en la estabilización de la proteína por el propio agente inductor. Algunos pacientes desarrollan “tolerancia” frente a algunos fármacos que son autoinductores de su metabolismo como puede ser el caso del efavirenz. Si un fármaco inductor u otra sustancia farmacológicamente activa con este efecto, como las plantas medicinales, se administra conjuntamente con fármacos ARV, sería conveniente monitorizar de forma exhaustiva las concentraciones plasmáticas de los ARV para evitar el fracaso del TAR y la aparición de resistencias virales3,5. Tabla 1. Familia, isoformas y localización de los genes del CYP 450 FAMILIA Fitoterapia e infección por el VIH: Interacciones entre fármacos antirretrovirales y plantas medicinales CYP1 82 CYP2 CYP3 ISOFORMAS CROMOSOMA 1A1 CYP gen 2 1A2 1B1 CYP gen 15 2C8 2C9 2C18 2C19 2E1 CYP gen 10 2A6 2A7 2A12 2B6 2B7 2F1 CYP gen 19 2D6 2D7 2D8 CYP gen 22 3A4 3A5 3A7 CYP gen 7 La inhibición enzimática consiste en una reducción de la actividad de los enzimas microsómicos tras la administración de un agente inhibidor causando un aumento de concentraciones plasmáticas del fármaco original, una prolongación del efecto y una mayor incidencia y/o gravedad de efectos adversos. La inhibición es un proceso más rápido que la inducción y sus efectos pueden aparecer a los 2-3 días de la administración conjunta. Puede ser de tres tipos: a) Inhibición competitiva, en la que algunos fármacos o sustancias compiten por el sitio activo del enzima, pero no son sustratos por sí mismos. b) Inhibición no competitiva reversible en la que se produce una oxidación del fármaco o sustancia inhibidora por un enzima P450, siendo el caso del ritonavir que es un potente inhibidor del CYP3A4, frecuentemente utilizado a dosis bajas para potenciar la inhibición del metabolismo de los otros IP y aumentar las concentraciones plasmáticas. c) Inhibición “suicida” en la que se forma un enlace covalente con el enzima que posteriormente se destruye. La importancia clínica de muchas interacciones por 9/11/07 13:02 Página 83 Mecanismos de interacción de los fármacos antirretroviarles 4. Mecanismos de interaccion inhibición, dependerá en gran medida del margen terapéutico del fármaco inhibido3,14. Ritonavir es un potente inhibidor del isoenzima CYP3A4 y moderado del CYP2D6 pero también tiene capacidad de inducción del isoenzima CYP1A2, e in vitro puede inhibir al CYP2B6. Otros IP como indinavir, nelfinavir, amprenavir, fosamprenavir, lopinavir y atazanavir son inhibidores moderados del CYP3A4, siendo el saquinavir el que menos inhibición produce en este isoenzima. La combinación de lopinavir/ritonavir se basa precisamente en el efecto inhibidor del ritonavir sobre el CYP3A4 para conseguir concentraciones plasmáticas óptimas de lopinavir en el tratamiento antirretroviral15. En la actualidad, la mayoría de IP, se administran asociados a dosis bajas de ritonavir, que no se administra como IP sino como potenciador de las concentraciones del otro IP, gracias a su potente efecto inhibidor de CYP3A4. Otros IP pueden, así mismo, actuar como inductores del CYP3A4 cuando se combinan con algunos fármacos de su mismo grupo u otras sustancias que se metabolizan por esta vía, tal es el caso del amprenavir y su profármaco fosamprenavir que pueden inducir el metabolismo del ritonavir, indinavir, saquinavir y lopinavir/ritonavir cuando se administran conjuntamente16,17. El lopinavir/ritonavir incrementa la actividad del isoenzima CYP2C19 y en menor medida también la del CYP2C9, demostrando una reducción significativa del área bajo la curva de diversos fármacos que son metabolizados principalmente por estos isoenzimas como es el omeprazol (sustrato de CYP2C19) y la warfarina (sustrato de CYP2C9) y que pueden requerir de aumento de dosis cuando se administran conjuntamente con este IP18. El nelfinavir es el único IP que tiene un metabolito con actividad antiviral (M8) y que contribuye relativamente al efecto antirretroviral; el nelfinavir también es metabolizado de forma moderada por los isoenzimas CYP2C9 y CYP2C19 e in vitro puede inhibir al CYP2B6, en cambio su metabolito M8 es biotransformado vía CYP3A416. A los efectos que tienen los IP sobre los isoenzimas CYP, debe añadirse que ritonavir y nelfinavir también pueden inducir la actividad de la glucuronosiltransferasa, y como resultado disminuyen de forma sustancial concentraciones plasmáticas de otros fármacos que se eliminan por esta vía de conjugación16,17. El tipranavir es sustrato, inductor e inhibidor del CYP3A4 aunque el efecto neto cuando se asocia a ritonavir (única administración aprobada para su uso) es el de inductor; diversos estudios en microsomas hepáticos humanos indican que también es inhibidor de CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 y CYP2D6. No se dispone de datos que indiquen si inhibe o induce las glucuronosil transferasas, ni si induce los isoenzimas CYP1A2, CYP2C9 y CYP2C1919. En cuanto a los NN, la principal vía de metabolización de la nevirapina es a través del CYP3A4, siendo además un potente inductor de este isoenzima, mientras que el efavirenz se metaboliza principalmente por el CYP2B6 y parcialmente por el CYP3A4, con el que presenta un efecto mixto de inhibición/inducción de efectos impredecibles cuando se coadministra con otros fármacos3,20. El efavirenz también puede inhibir in vitro al CYP2B6. Se han realizado diversos estudios in vitro en los cuales algunas plantas medicinales pueden ser sustratos de un isoenzima CYP o inhibir o inducir la producción de ese 83 4. Mecanismos de interaccion 9/11/07 13:02 Página 84 isoenzima (o incluso ambas acciones sobre distintos isoenzimas), entre las más conocidas están la hierba de San Juan o hipérico (Hypericum perforatum) y equinacea (Echinacea angustifolia). El isoenzima mayormente afectado es el CYP3A4 por lo cual una administración conjunta con fármacos antirretrovirales como los IP o NN puede dar lugar a interacciones con consecuencias clínicas21,22. En la tabla 2 y 3 se presentan los fármacos antirretrovirales y no antirretroviales más habituales en el tratamiento de los pacientes con infección por el VIH, como sustratos, inductores o inhibidores de los principales isoenzimas del metabolismo del CYP450. Fitoterapia e infección por el VIH: Interacciones entre fármacos antirretrovirales y plantas medicinales Tabla 2. Fármacos antirretrovirales. Enzimas, sustratos, inductores e inhibidores del CYP 450 84 ENZIMAS SUSTRATO INDUCTOR INHIBIDOR CYP1A2 ———- Ritonavir Tipranavir CYP2B6 Efavirenz ———— Efavirenz Nelfinavir Ritonavir CYP2C9 Nelfinavir Lopinavir Efavirenz Ritonavir Tipranavir CYP2C19 Nelfinavir Lopinavir Efavirenz Ritonavir Tipranavir CYP2D6 ———— ———— Ritonavir Tipranavir CYP3A4 Amprenavir Atazanavir Darunavir Efavirenz Indinavir Lopinavir Nelfinavir M8 (metabolito) Nevirapina Ritonavir Saquinavir Tipranavir Amprenavir Efavirenz Nevirapina Ritonavir Tipranavir Amprenavir Atazanavir Efavirenz Indinavir Lopinavir Nelfinavir Ritonavir Saquinavir Tipranavir 9/11/07 13:02 Página 85 Mecanismos de interacción de los fármacos antirretroviarles 4. Mecanismos de interaccion Tabla 3. Fármacos no antirretrovirales. Enzimas, sustratos, inductores e inhibidores del CYP 450. ENZIMAS CYP1A2 SUSTRATO Cafeína, Clozapina, Fluvoxamina, Imipramina, Naproxeno, Paracetamol, Teofilina, R-Warfarina INDUCTOR INHIBIDOR Fenitoína, Fenobarbital, Omeprazol, Rifampicina, Tabaco Cimetidina, Diltiazem, Eritromicina. Fluvoxamina, Isoniazida, Ketoconazol Fenobarbital, Rifampicina Cimetidina, Cloranfenicol, Tiotepa Carbamacepina, Fenitoína, Fenobarbital, Rifampicina Amiodarona, Atovaquona, Cimetidina, Cotrimoxazol, Fenilbutazona, Fluconazol, Fluvastatina, Isoniazida, Lovastatina, Metronidazol, Ticlopidina CYP2B6 Buproprión, Ciclofosfamida, Ifosfamida CYP2C9 Diclofenaco, Ibuprofeno, Meloxicam, Naproxeno, Piroxicam. Tolbutamida, Gliburida, Glizipida. Cotrimoxazol, Fenitoína, Fluoxetina, Fluvastatina, Losartan, Ibersartan, Tamoxifeno, S-Warfarina CYP2C19 Omeprazol, Lansoprazol, Pantoprazol, Esomeprazol, Rabenprazol Diazepam, Fenitoína, Carbamacepina, Fenobarbital Amitriptilina, Citalopram, Prednisona, Imipramina, Clomipramina. Rifampicina Ciclofosfamida, Metadona, Propranolol, Proguanil, Progesterona, R-Warfarina Fluconazol, Fluoxetina, Fluvoxamina, Felbamato, Ketoconazol, Omeprazol, Lansoprazol, Ticlopidina, Tranicipromina CYP2D6 Amitriptilina, Clomipramina, Imipramina, Desimipramina, Nortriptilina. Amiodarona, Bupropión, Cimetidina, Dexametasona ¿Rifampicina? 85 4. Mecanismos de interaccion 9/11/07 13:02 Página 86 Fitoterapia e infección por el VIH: Interacciones entre fármacos antirretrovirales y plantas medicinales Fluoxetina, Fluvoxamina, Paroxetina, Sertralina, Venlafaxina. Carvedilol, Metoprolol, Propanolol, Timolol. Ecainida, Flecainida, Mexiletina, Propafenona. Clorpromazina, Flufenazina, Haloperidol, Perfenazina, Risperidona, Tioridazina. Codeína, Dextrometorfano, Tramadol. Extasis, Fenformina, Metoxianfetamina, ondansentron, Tamoxifeno. 86 CYP3A4 Amlodipino, Diltiazem, Felodipino, Nifedipino, Nicardipino, Nitrendipino, Verapamilo. Amiodarona, Digoxina, Lidocaína, Quinidina, Propafenona. Eritromicina, Claritromicina, Clindamicina, Rifampicina. Itroconazol, Ketoconazol, Fluconazol. Astemizol, Clorfeniramina, Ebastina, Loratadina, Terfenadina. Etinilestradiol. Alprazolam, Diazepam, Midazolam, Triazolam. Alcaloides de la vinca, Tamoxifeno, Taxol. Cortisol, Hidrocortisona, Progesterona, Testosterona. Atorvastatina, Lovastatina, Simvastatina. Ciclosporina, Tacrolimus, Rapamicina, Everolimus. Codeína, Dextrometorfano, Metadona. Cisaprida, Buspirona, Haloperidol, Pimozida, Quinina, Sildenafilo. Clomipramina, Clorfeniramina, Fluoxetina, Haloperidol, Metadona, Paroxetina, Propoxifeno, Propafenona, Quinidina, Ranitidina, Sertralina Amiodarona, Diltiazem. Claritromicina, Eritromicina. Carbamacepina, Cimetidina, Fenitoína, Ciprofloxacino, Fenobarbital. Zumo pomelo, Dexametasona, Itroconazol. Hipérico o Hierba Fluconacol, de San Juan, Ketoconazol, Rifabutina, Fluoxetina, Rifampicina Fluvoxamina. Metronidazol, Nafazodona, Verapamilo 9/11/07 13:02 Página 87 Mecanismos de interacción de los fármacos antirretroviarles 4. Mecanismos de interaccion 2.4. Glicoproteína P Es una proteína transportadora que constituye una bomba dependiente de energía (ATP-binding cassette transporters) y se localiza en las membranas de algunas células del epitelio de intestino grueso y delgado, células endoteliales de cerebro, hígado, riñón y linfocitos. En general sus funciones consisten en expulsar los fármacos y los metabolitos al exterior de las células (a la bilis desde el hígado, al lumen intestinal desde la pared, a los túbulos renales desde el riñón) y limita el acceso al interior del cerebro y linfocitos, y al torrente circulatorio a partir de la pared intestinal, de forma que ejerce una considerable influencia sobre el grado de absorción, disminuyendo la cantidad de fármaco total absorbido23,24. La biodisponibilidad va a depender de la actividad de la ATPasa (hidrólisis del ATP), por tanto las acciones de bombeo de la glicoproteína P pueden ser inducidas o inhibidas por algunos fármacos o plantas. La inhibición se puede dar por unión directa a la glicoproteína P o bien por inhibición de la proteincinasa C (PKC). En muchos casos es la responsable de la resistencia a múltiples fármacos sobre todo citostáticos, dependiendo dicha resistencia de un aumento de la síntesis o sobreexpresión de la glicoproteína P. Dicha expresión puede estar modulada por distintos y numerosos compuestos naturales, como los extractos de hipérico (Hipericum perforatum) que la estimulan. Los IP y los NN son sustratos de la glicoproteína P tanto a nivel intestinal como hepático, por lo que su metabolismo y su posterior eficacia pueden afectarse con el uso concomitante de determinadas plantas medicinales22,25. El sistema enzimático CYP450 y la glicoproteína P son sistemas complementarios para detoxificación del organismo y los IP y los NN suelen ser sustratos e inhibidores o inductores de ambos sistemas. Algunos fármacos o sustancias que inhiben o inducen a la glicoproteína P también son inhibidores o inductores del CYP3A4. Como resultado las sustancias que inducen a ambos prolongan la exposición del sustrato en el lumen intestinal e incrementan el metabolismo mediado por el CYP3A4 limitando la absorción. Al contrario, los inhibidores de estos sistemas enzimáticos disminuyen generalmente flujo y metabolismo del sustrato al lumen, incrementando la absorción sistémica. La co-modulación de glicoproteína P y CYP3A4 también puede alterar el metabolismo de los fármacos y flujos a nivel hepático23,24. Concretamente, el ritonavir es un potente inhibidor de la glicoproteína P y del CYP3A4, de forma que cuando se co-administra con otros IP va a aumentar la exposición de éstos. Recientes estudios demuestran que el atazanavir también es inhibidor de la glicoproteína P y de la proteína asociada a múltiple resistencia de fármacos (MDRP), además de que el efecto inhibitorio es mayor cuando se combina con ritonavir que cuando se usa solo26,27. El tipranavir es un sustrato de la glicoproteína P, inhibidor débil y un potente inductor de esta proteína; el efecto neto variará dependiendo de la afinidad relativa a CYP3A4 y glicoproteína cuando se asocie a otros fármacos o sustancias y del grado de metabolismo de primer paso y del flujo de salida intestinal19. Algunos IP son sustratos de la glicoproteína P a nivel de cerebro y otros sitios de difícil acceso, de manera que la inhibición de esta proteína puede incrementar la exposición de estos fármacos ARV en los santuarios y células linfocíticas28,29. 87 4. Mecanismos de interaccion 9/11/07 13:02 Página 88 En general los fármacos o sustancias como los IP que son sustratos específicos tanto del isoenzima CYP3A4 como de la glicoproteína P presentan mecanismos más complejos de absorción, distribución, metabolismo y eliminación y ello dificulta extraer conclusiones del papel específico de la glicoproteína-P en las interacciones de este grupo de fármacos antirretrovirales3. Fitoterapia e infección por el VIH: Interacciones entre fármacos antirretrovirales y plantas medicinales 2.5. Eliminación renal 88 Los cambios en el pH urinario, en la secreción tubular activa renal y en el flujo sanguíneo renal pueden aumentar o disminuir las concentraciones plasmáticas de un determinado fármaco. Las interacciones más frecuentes a nivel renal se producen por competición de la vía de secreción como sistema de transporte activo. La glicoproteína P y otras proteínas transportadoras se han identificado como participantes en los mecanismos de transporte de fármacos a nivel del túbulo proximal. La modulación de estas proteínas puede alterar potencialmente las concentraciones plasmáticas de los fármacos por interferencia con la secreción renal de éstos. En concreto, el ritonavir, por su efecto inhibidor de la glicoproteína P puede disminuir la excreción de sustancias que presentan especificidad por la glicoproteína P en el riñón. Por otro lado, la inhibición del transporte renal de proteínas por el ritonavir puede causar acumulación de tenofovir en las células del túbulo proximal, de forma que contribuirá a aumentar la incidencia de nefrotoxicidad asociada a tenofovir cuando estos dos fármacos se convienen en la terapia antirretroviral29,30. 2.6. Otros mecanismos de interacción Muchos de los AN son eliminados principalmente por vía renal, sin que intervenga el sistema enzimático del CYP450. La zidovudina es mayoritariamente glucuronidada y sólo una pequeña parte se excreta inalterada en orina. Los fármacos o sustancias que inhiban la glucuronidación hepática pueden aumentar las concentraciones en plasma de zidovudina31. En cambio el abacavir no sufre eliminación renal, es metabolizado por los enzimas alcohol deshidrogenasa y glucuronil transferasa; la ingesta de alcohol aumenta las concentraciones de abacavir en un 41%, pero no tienen relevancia clínica significativa32. Los AN son profármacos que requieren fosforilación intracelular para incorporarse al DNA y bloquear su elongación. Las interacciones pueden ocurrir por competencia de otros fármacos en la activación de las cinasas celulares, disminuyendo la capacidad de fosforilación de los AN. Las interacciones que alteran las concentraciones intracelulares de los AN pueden afectar a la eficacia virológica y causar toxicidad mitocondrial33,34. Como ejemplo, la ribavirina aumenta la concentración intracelular de la didanosina activada facilitando la fosforilación y el riesgo de toxicidad mitocondrial y también interfiere en la fosforilación intracelular de la zidovudina y estavudina a nivel del enzima timidinacinasa35,36. Así mismo, zidovudina y estavudina compiten por la fosforilación y no se pueden administrar conjuntamente en la tera- 9/11/07 13:02 Página 89 Mecanismos de interacción de los fármacos antirretroviarles 4. Mecanismos de interaccion pia antirretroviral37. La didanosina puede aumentar sus concentraciones plasmáticas entre un 40 y 300% cuando se coadministra con alopurinol, ganciclovir o tenofovir por un mecanismo no identificado, aunque se sugiere como posible causa cambios en la absorción oral y una interacción a nivel de la enzima catabólica purínnucleósido-fosforilasa (PNP). Debido a esta interacción la dosis de didanosina debe reducirse cuando se administra con tenofovir, independientemente de tomalo con comida o en ayunas38. Se han descrito estudios en los cuales el tenofovir altera las concentraciones plasmáticas de otros antirretrovirales por mecanismos de interacción hasta ahora desconocidos; disminuye el área bajo la curva concentración tiempo (AUC) de atazanavir en un 26%, incrementándose el AUC de tenofovir en un 25%, por lo que se aconseja que no se administren conjuntamente sin la combinación de dosis bajas de ritonavir39. Una interacción similar presenta el tenofovir con lopinavir/ritonavir, en la cual el AUC de tenofovir aumenta y la del IP disminuye ligeramente aunque no parece ser de importancia clínica significatica30. Importancia de las interacciones farmacológicas La importancia o gravedad de las interacciones entre fármacos y/o sustancias farmacológicamente activas puede ser muy variable, desde las que no tienen ningún significado clínico hasta las que representan un riesgo de reacción adversa severa para el paciente o las que pueden dar lugar a un fracaso terapéutico, con aparición de resistencias que comprometen futuros tratamientos. Se ha estimado que si un paciente está tomando cinco medicamentos, existe una probabilidad del 50% de que se produzca una interacción clínicamente relevante. Si el número de medicamentos se eleva a siete, la posibilidad se incrementa al 100%, y el 20% podrían ser reacciones adversas graves. Los fármacos utilizados en la terapia ARV son grandes candidatos a cumplir algunos de los factores implicados en la aparición de interacciones de importancia clínica. Además, el número de fármacos que se combinan suele ser elevado y complejo en el caso de que el paciente presente alguna patología asociada a la inmunodeficiencia por el VIH. Se debe valorar la posibilidad de no asociar ciertos fármacos o sustancias con los fármacos ARV para evitar la interacción, pero si la combinación es muy importante o inevitable, es conveniente realizar un estricto seguimiento clínico del paciente para determinar la aparición de efectos adversos o de fracaso virológico. La farmacocinética es una herramienta que puede ayudar a evitar, corregir o controlar la interacción entre fármacos u otras sustancias farmacológicamente activas. El uso adecuado de los fármacos y la monitorización estrecha de éstos son esenciales en la prevención de las reacciones adversas producidas o favorecidas por interacciones. Muchas de estas interacciones son dosis dependiente y ajustando las dosis se puede controlar los efectos adversos. En estos casos estaría justificada la monitorización de las concentraciones plasmáticas para evaluar la sobredosificación (toxicidad) o la disminución de niveles (fracaso virológico) y poder efectuar las 89 4. Mecanismos de interaccion 9/11/07 13:02 Página 90 intervenciones terapéuticas adecuadas40,41. El metabolismo es el factor que más influye en la farmacocinética de los fármacos ARV, particularmente de los IP y de los NN, que se metabolizan principalmente por el citocromo P450. Poder prevenir las interacciones a nivel metabólico puede ser esencial para que el tratamiento sea seguro y eficaz41. Fitoterapia e infección por el VIH: Interacciones entre fármacos antirretrovirales y plantas medicinales La farmacogenética/farmacogenómica tiene como objetivo identificar los determinantes genéticos de la respuesta a los fármacos. Con respecto a los genes que codifican algunos enzimas implicados en el metabolismo, es factible la determinación del genotipo o fenotipo individual. La aplicación fundamental de la farmacogenética en la clínica es la de permitir identificar y definir poblaciones específicas de pacientes en los que el beneficio terapéutico puede ser máximo para que la terapia sea más efectiva e individualizada. Los métodos farmacogenéticos aportan información acerca de por qué un paciente concreto puede requerir una dosis mayor o inferior a la habitual, o incluso un fármaco diferente42. 90 Los enzimas del citocromo P-450 presentan una gran variedad de localizaciones, sustratos, inhibidores, inductores, variantes alélicas funcionales, afuncionales, hiperfuncionales, etc. El conocimiento previo de un genotipo particular, en el caso de aquellos genes funcionalmente polimórficos, es cada vez más útil en aquellas terapias que incluyan fármacos de alta toxicidad con un estrecho margen terapéutico. Cada vez son más conocidos diversos polimorfismos genéticos que pueden ser determinantes de las características farmacocinéticas de algunos fármacos (IP, NN) que son metabolizados por diferentes isoenzimas del citocromo P-450. Dichos polimorfismos se relacionan con la eficacia, la toxicidad y las interacciones que se producen con otros grupos de fármacos o sustancias farmacológicamente activas10,42. Conclusión El conocimiento de las interacciones farmacológicas que pueden producirse entre los fármacos ARV y otros principios o sustancias farmacológicamente activas, es fundamental para prevenir las consecuencias a nivel clínico. Si se sospecha o se conoce que puede producirse una interacción debe valorarse la repercusión clínica que puede tener y la importancia o necesidad de realizar dichos tratamientos. Según esta valoración se decidirá si debe evitarse la asociación que da lugar a la interacción farmacológica, si puede mantenerse la asociación sin problemas relevantes, o si es preciso realizar algunas intervenciones complementarias (modificaciones en las dosis, monitorización terapéutica de las concentraciones plasmáticas de los fármacos, etc.) para minimizar los problemas (toxicidad, ineficacia) que pueden producirse con la interacción. Bibliografía 1. Dasgupta A, Okhuysen PC. Pharmacokinetic and other drug interaction in patients with AIDS. Ther Drug Monit 2001;23:591-605. 9/11/07 13:02 Página 91 Mecanismos de interacción de los fármacos antirretroviarles 4. Mecanismos de interaccion 2. Van Cleef GF, Fisher EJ, Polk RE. Drug interaction potencial with inhibitors of HIV protease. Pharmacotherapy 1997;42:1553-56. 3. Robertson SM, Penzak SR, Pau AK. Drug interactions in the management of HIV infection. Expert Opin. Pharmacother 2005;6: 233-53. 4. Shapiro LE, Shear NH. 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Antimicrob Agents Chemother 2004;48:1089-95. 39. Taburet AM, Piketty C, Gerard L, et al. Pharmacokinetic parameters of atazanavir/ritonavir when combined to tenofovir in HIV infected patients with multiple treatment failures: 9/11/07 13:02 Página 93 Mecanismos de interacción de los fármacos antirretroviarles 4. Mecanismos de interaccion a substudy of Puzzle2-ARNs 107 trial. 10th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections. Boston, USA 2003. Abstract 537. 40. Carr A, Cooper DA. Adverse effects of antiretroviral therapy. Lancet 2000;356:1423-30. 41. Ribera E, López-Córtes LF, Soriano V, et al. Monitorización terapéutica y cociente inhibitorio de los fármacos antirretrovirales: ¿son aplicables a nuestra realidad?. Enferm Infecc Microbiol Clin 2005;23 (Suppl 2):41-54. 42. Steimer W, Potter JM. Pharmacogenetic screening and therapeutic drugs. Clin Chim Acta 2002;137-55. 93 4. Mecanismos de interaccion 9/11/07 13:02 Página 94 9/11/07 13:16 Página 95 Sistemática de las interacciones entre las plantas medicinales y los fármacos antirretrovirales 5. Sistemática de la interac 5. Sistemática de las interacciones entre las plantas medicinales y los fármacos antirretrovirales Autores: Anna Farriols, Elena Tomás Introducción El uso de plantas medicinales ha aumentado en los últimos años. Uno de los principales motivos es que las plantas medicinales se perciben como algo “natural” y por tanto, inocuas. Se han descrito, sin embargo, varias reacciones adversas con el empleo de plantas y diversas interacciones con otros medicamentos. Generalmente todas las especies vegetales debido a su metabolismo secundario, son capaces de biosintetizar un elevado número de compuestos fenólicos, algunos de los cuales son indispensables para sus funciones fisiológicas y otros son de utilidad para defenderse ante situaciones de estrés (hídrico, luminoso y otras). Algunos de estos compuestos, así como sus metabolitos, pueden inhibir o bien estimular el complejo enzimático del citocromo P-450 presente en la mucosa intestinal y en el hígado. En el presente capítulo se mostrarán diferentes casos de interacciones entre plantas medicinales y fármacos antirretrovirales descritas en la bibliografía, que obligan a incorporar definitivamente en la anamnesis el interrogatorio sobre el uso de medicina alternativa, especialmente en el empleo de plantas. Estos casos muestran, así mismo, que se debe actuar con precaución, y al menos conocer los mecanismos de acción e interacciones medicamentosas de los fitofármacos. Por otro lado, en función del rigor científico de los estudios pueden construirse escalas de clasificación jerárquica de la evidencia, a partir de las cuales pueden establecerse recomendaciones respecto a la adopción de un determinado procedimiento médico o intervención sanitaria. Aunque hay diferentes escalas de gradación de la calidad de la evidencia científica, todas ellas son muy similares entre sí y se basan en el origen de los datos que sustentan la evidencia (Tabla 1). La mayor parte de la información revisada se podría englobar en los niveles de evidencia III y IV. Cabe destacar que hay información obtenida de estudios animales o bien de estudios in vitro, que no se englobarían en esta escala, por lo que en nuestra descriptiva de interacciones clasificamos la evidencia según el tipo de estudio realizado, diferenciando entre estudios in vitro, estudios en animales, estudios en humanos y evidencia empírica -en los casos sustentados en consideraciones teóricas en base a datos de fármacos similares en cuanto a sus características farmacológicas, por el denominado efecto de clase-. 95 5. Sistemática de la interac 9/11/07 13:16 Página 96 Tabla 1. Gradación de la evidencia científica Niveles Ia Evidencia obtenida de meta-análisis de ensayos clínicos aleatorios. Ib Evidencia obtenida en al menos un ensayo clínico controlado aleatorio. IIa Evidencia obtenida en al menos un estudio controlado bien diseñado pero no aleatorio. IIb Evidencia obtenida con al menos otro tipo de estudio casi-experimental bien diseñado. III Fitoterapia e infección por el VIH: Interacciones entre fármacos antirretrovirales y plantas medicinales IV 96 Tipo de evidencia Evidencia obtenida de estudios bien diseñados no experimentales descriptivos, estudios de correlación, comparativos, estudios de casos y controles. Evidencia obtenida de las opiniones de los comités de expertos y/o de la experiencia clínica de autores de prestigio reconocido. Tabla 2a. Efectos adversos de los fármacos antirretrovirales y plantas medicinales que pueden potenciarlos. Fármaco Efectos adversos Planta medicinal Abacavir (ABC) Intolerancia GI Ajo, plantas laxantes Didanosina (ddI) Náuseas, diarreas Ajo, plantas laxantes Efavirenz (EFV) ↑ Transaminasas Emtricitabina (FTC) Intolerancia GI Estavudina (d4T) Pancreatitis Ajo, plantas laxantes Lamivudina (3TC) Nevirapina (NVP) ↑ Transaminasas, hepatitis tóxica Tenofovir (TDF) Diarreas, náuseas, vómitos, flatulencias Ajo, plantas laxantes Zalcitabina (ddC) Estomatitis Ajo, plantas laxantes Zidovudina (AZT) Anemia y/o neutropenia Intolerancia GI Disfunción renal Coutarea latiflora Ajo, plantas laxantes 9/11/07 13:16 Página 97 Sistemática de las interacciones entre las plantas medicinales y los fármacos antirretrovirales 5. Sistemática de la interac Tabla 2b. Efectos adversos de los fármacos antirretrovirales y plantas medicinales que pueden potenciarlos. Fármaco Efectos Adversos Planta medicinal Amprenavir (APV) Intolerancia GI Hiperglucemia, hiperlipemia ↑ Transaminasas Aumento sangrado hemofílicos Ajo, plantas laxantes Regaliz Atazanavir (ATZ) Intolerancia GI ↑ Bilirrubina indirecta Ajo, plantas laxantes Indinavir (IDV) Intolerancia GI Hiperglucemia, hiperlipemia, HTA ↑ bilirrubina indirecta Trombocitopenia Aumento sangrado hemofílicos Ajo, plantas laxantes Regaliz Lopinavir/ritonavir (LPV) Intolerancia GI Hiperglucemia, hiperlipemia ↑ Transaminasas Aumento sangrado hemofílicos Ajo, plantas laxantes Regaliz Nelfinavir (NFV) Diarreas Hiperglucemia, hiperlipemia Aumento sangrado hemofílicos Ajo, plantas laxantes Regaliz Ritonavir (RTV) Intolerancia GI Hiperglucemia, hiperlipemia Hepatitis Aumento sangrado hemofílicos Ajo, plantas laxantes Regaliz Saquinavir (SQV) Intolerancia GI Hiperglucemia, hiperlipemia ↑ Transaminasas Aumento sangrado hemofílicos Ajo, plantas laxantes Regaliz Tipranavir (TPV) Intolerancia GI Hiperglucemia, hiperlipemia ↑ Transaminasas Aumento sangrado hemofílicos Ajo, plantas laxantes Regaliz Enfurvirtida (T-20) 97 5. Sistemática de la interac 9/11/07 13:16 Página 98 AJO Allium sativum (L) Fármacos con los que interacciona: IP y NN. Nivel de evidencia: Saquinavir: estudio en humanos. Ritonavir: estudio en humanos y ensayos in vitro. Otros IP: empírico. NN: empírico. Fitoterapia e infección por el VIH: Interacciones entre fármacos antirretrovirales y plantas medicinales Datos clínicos: 98 En un estudio que incluyó 10 voluntarios sanos se les administró 1.200 mg de saquinavir, 3 veces al día durante 4 días en tres fases diferenciadas (días 1-4, 22-25, 3639). Al término de la primera fase y durante 20 días (días 5-25) se administraron dosis de 3,6 mg de ajo pulverizado dos veces al día. El análisis de los parámetros farmacocinéticos mostró una disminución del AUC del saquinavir del 51% y de su Cmax del 54%. Tras el último período, en el que no se administró ajo, se recuperaron las concentraciones de saquinavir, sin llegar a los valores iniciales. Los autores sugieren que la interacción podría deberse a una inducción del CYP450 de la mucosa intestinal y de la glicoproteína-P provocada por el ajo1. Otro estudio evaluó el efecto de una administración corta (4 días) de extracto de ajo (20 mg/día) sobre el metabolismo del ritonavir. Se observó una pequeña disminución no significativa del AUC y de la Cmax de ritonavir, -17% (IC90%: -31 a 0) y 1% (IC90%: -25 a 31) respectivamente2. Tras la incubación de células gastrointestinales humanas y de hepatocitos de ratón con diluciones de alicina (componente natural del ajo), se observó un aumento de la incorporación de ritonavir al interior de la célula, sugiriendo cierta actividad inhibitoria de este componente aislado sobre la glicoproteína P. En este ensayo no evalúan la acción de la alicina sobre los citocromos hepáticos3. Al analizar in vitro la interacción de diferentes preparados (concentrado, polvo, extracto seco) y de diferentes especies de ajo (común, elefante y chino) sobre los citocromos humanos se observó una amplia variabilidad según el componente estudiado. Estos resultados ponen de manifiesto uno de los principales problemas del uso de plantas medicinales: la gran variabilidad en cuanto a su composición y, por tanto, en sus efectos y su capacidad de interacción4. Mecanismo: Según los estudios publicados, el ajo muestra actividad inhibitoria enzimática tras dosis aisladas, mientras que tras administraciones repetidas se comporta como inductor enzimático. 9/11/07 13:16 Página 99 Sistemática de las interacciones entre las plantas medicinales y los fármacos antirretrovirales 5. Sistemática de la interac Por otro lado, es común el desconocimiento de la composición de los preparados comercializados. El ajo contiene numerosos componentes, además de la alicina (inhibidor de la actividad de la glicoproteína-P), que podrían contribuir en la interacción con el metabolismo de los fármacos. Probablemente las interacciones más importantes se producen a nivel intestinal. Importancia y orientación terapéutica: Es importante informar a los pacientes de esta posible interacción. Si se detecta que el paciente toma la combinación del tratamiento antirretroviral más extractos de ajo, se recomienda realizar la evaluación clínica del paciente y en caso necesario determinar las concentraciones séricas de los fármacos que podrían estar implicados en la interacción. La cantidad de ajo que supone la ingesta en la dieta habitual es mucho menor que la que se encuentra en los concentrados comercializados, por lo que es poco probable que se generen interacciones con su consumo. Referencias 1. Piscitelli SC., Burstein AH., Welden N., Gallicano KD., Falloon J. The effect of garlic supplements on the pharmacokinetics of saquinavir. Clinical infectious diseases 2002;34:234-8. 2. Gallicano K, Foster B, Choudhri S. Effect of short-term administration of garlic supplements on single-dose ritonavir pharmacokinetics in healthy volunteers. Br J Clin Pharmacol 2003;55:199-202. 3. Patel J., Buddha B., Dey S., Pal D., Mitra AK. In vitro interaction of the HIV protease inhibitor ritonavir with herbal constituents: changes in P-gp and CYP3A4 activity. Am J Therapeutics 2004;11: 262-77. 4. Foster B., Fosster MS., Vandenhoek S. et al. An in vitro evaluation of human cytochrome P450 and P-glycoprotein inhibition by garlic. J Pharm Pharmaceut Sci 2001;4:176-184. 99 5. Sistemática de la interac 9/11/07 13:16 Página 100 CARDO MARIANO Sylibum marianum (L) Fármacos con los que interacciona: IP, NN y AN. Nivel de evidencia Indinavir: estudio in vivo Ritonavir: estudio in vitro Resto de IP: empírico NN: empírico AN: empírico Fitoterapia e infección por el VIH: Interacciones entre fármacos antirretrovirales y plantas medicinales Datos clínicos y mecanismo 100 Existen estudios in vitro que avalan la inhibición del complejo enzimático P-450 por parte del cardo mariano1. También se han realizado estudios farmacocinéticos in vivo con la combinación de indinavir y el cardo mariano en voluntarios sanos. Piscitelli et al.2, 3, estudiaron la farmacocinética del indinavir en presencia y en ausencia del cardo mariano. Se realizó un estudio abierto en 10 voluntarios sanos. Se administraron tres dosis orales de 800 mg de indinavir el día 1, para alcanzar concentraciones séricas estables. El día 2 se administró otra dosis de 800 mg y se recogieron muestras antes de la administración y durante las 8 horas siguientes para la realización de un estudio farmacocinético. A continuación, los pacientes iniciaron tratamiento con cardo mariano (total de principio activo de 153 mg de silimarina) tres veces al día durante 3 semanas. A los 11 días del inicio del cardo mariano, se administraron 4 dosis de 800 mg de indinavir de 800 mg cada 8 horas. Se observó que el cardo mariano disminuye un 9% el AUC0-8 del indinavir (diferencia no significativa) y un 25% su Cmax. En otro estudio realizado por Dicenzo et al.4, también se observó una reducción de las concentraciones plasmáticas de indinavir poco significativas tras iniciar tratamiento con cardo mariano. En el estudio farmacocinético participaron 10 individuos sanos; se administraron tres dosis orales de 800 mg de indinavir el día 1. El día 2 se administró otra dosis de 800 mg y se recogieron muestras antes de la administración, a las 0,5, 1, 2, 3, 4 y 5 horas para la realización del estudio farmacocinético. El día 3, los participantes empezaron tratamiento con silimarina 150 mg cada 8 horas hasta el día 15. En el día 16 y 17 se administraron ambos fármacos a las mismas dosis. El AUC de indinavir fue de 20,7 h.mg/L sin la presencia de cardo mariano y de 19,4 h.mg/L en presencia de cardo mariano. En otro estudio controlado y randomizado, Mills et al.5 también observan una pequeña diferencia no significativa en la AUC de indinavir administrado solo o con cardo mariano. 9/11/07 13:16 Página 101 Se podría concluir, con la bibliografía disponible, que existe una tendencia a la reducción de los niveles plasmáticos de indinavir cuando se administra conjuntamente con el cardo mariano, pero que probablemente no es ni estadística ni clínicamente significativa. En un estudio in vitro se estudió la acción de diversos componentes vegetales sobre células gastrointestinales humanas y hepatocitos de ratón, y su capacidad de alterar la función de la glicoproteína P y el CYP3A4. Para determinar esta capacidad se analizó la absorción de ritonavir y el metabolismo del cortisol en las células cultivadas con estos compuestos vegetales. Como componente purificado del cardo mariano se utilizó la silibinina. Los autores concluyeron que no inhibe la glicoproteína P al no observar un incremento significativo en la absorción de ritonavir. Respecto a su posible acción sobre la función del CYP3A4 también indican que no observaron diferencia en el metabolismo del cortisol respecto al control2. El extracto del cardo mariano está compuesto principalmente de silibinina (5080%) y en menor medida de otros flavonolignanos. Todos estos compuestos se metabolizan mediante conjugación (glucuronización o sulfuronización) y se excretan en bilis y en orina. En este sentido podrían competir con la metabolización de zidovudina y lamivudina, fármacos antirretrovirales que se metabolizan vía conjugación. Por otra parte, al cardo mariano se le asocian propiedades hepatoprotectoras y antioxidantes por la presencia en sus semillas de silimarina. Actúa sobre las células hepáticas y se ha utilizado en situaciones de insuficiencia hepática y cirrosis6-8. Cabe destacar que la especialidad farmacéutica Legalon® contiene como principio activo silimarina. Su Indicación principal de utilización es en casos de intoxicación por hongos hepatotóxicos (Amanita phalloides y similares). Importancia y orientación terapéutica Se recomienda informar al paciente con tratamiento antirretroviral de esta posible interacción y llevar un estrecho control de la efectividad del tratamiento. Sistemática de las interacciones entre las plantas medicinales y los fármacos antirretrovirales 5. Sistemática de la interac En otro sentido, la administración del cardo mariano por sus propiedades hepatoprotectoras podría ser beneficiosa en pacientes tratados con fármacos antirretrovirales, aunque no está evidenciado clínicamente. Con la actual administración de IPs potenciados, esta posible interacción no tendría importancia clínica relevante. Referencias 1. Baer-Dubowska W, Szaefer H, Krajka-Kuzniak V. Inhibition of murine hepatic cytochrome P450 activities by natural and synthetic phenolic compounds. Xenobiotica 1998;28:735-43. 2. Piscitelli SC, Formentini E, Burstein AH, Alfaro R, Jagannatha S, Falloon J. Effect of milk thistle on the pharmacokinetics of indinavir in healthy volunteers. Pharmacotherapy 2002;22:551-6. 101 5. Sistemática de la interac 9/11/07 13:16 Página 102 3. Mills E, Wu P, Johnston BC, Gallicano K, Clarke M, Guyatt G. Natural health product-drug interactions: a systematic review of clinical trials. Ther Drug Monit 2005;27:549-57. 4. DiCenzo R, Shelton M, Jordan K, Koval C, Forrest A, Reichman R, Morse G. Coadministration of milk thistle and indinavir in healthy subjects. Pharmacotherapy 2003;23:866-70. 5. Mills E, Wilson K, Clarke M, Foster B, Walker S, Rachlis B, DeGroot N, Montori VM, Gold W, Phillips E, Myers S, Gallicano K. Milk thistle and indinavir: a randomized controlled pharmacokinetics study and meta-analysis. Eur J Clin Pharmacol 2005;61:1-7. 6. Varghese L, Agarwal C, Tyagi A, Singh RP, Agarwal R. Silibinin efficacy against human hepatocellular carcinoma. Clin Cancer Res. 2005;11:8441-8. 7. Medina J, Moreno-Otero R. Pathophysiological basis for antioxidant therapy in chronic liver disease. Drugs 2005;65(17):2445-61. 8. Dhiman RK, Chawla YK. Herbal medicines for liver diseases. Dig Dis Sci 2005; 50(10):180712. Fitoterapia e infección por el VIH: Interacciones entre fármacos antirretrovirales y plantas medicinales 9. Patel J., Buddha B., Dey S., Pal D., Mitra AK. In vitro interaction of the HIV protease inhibitor ritonavir with herbal constituents: changes in P-gp and CYP3A4 activity. Am J Therapeutics 2004;11: 262-77. 102 9/11/07 13:16 Página 103 CIMICIFUGA Cimicifuga racemosa (L) Fármacos con los que interacciona: IP y NN. Nivel de evidencia: IP: empírico. NN: empírico Datos clínicos: Los rizomas de Cimicifuga sp. se usan habitualmente para evitar los síntomas de la menopausia y postmenopausia. Tsukamoto et al.1 demostraron que los suplementos comercializados de Cimicifuga sp mostraban una inhibición del isoenzima CYP3A4. Otros estudios realizados in vivo muestran una inhibición de CYP2D62. La administración de esta planta aumentaría la biodisponibilidad de los fármacos antirretrovirales inhibiendo el complejo enzimático citocromo P-450. Las reacciones adversas a cimicifuga incluyen cefalea, irritación gastrointestinal, náuseas y vómitos. Recientemente se han comunicado informes internacionales de disfunción hepática asociadas a su uso. Se han descrito casos de hepatotoxicidad con el uso de cimicifuga, en los cuales la severidad varió desde anormalidades en las pruebas de función hepática hasta varias formas de hepatitis. Debido a que la toxicidad hepática es una de las causas más frecuentes de complicaciones derivadas de los tratamientos antirretrovirales, se recomienda no administrar concomitantemente cimicifuga por sinergismo de efectos adversos. Sistemática de las interacciones entre las plantas medicinales y los fármacos antirretrovirales 5. Sistemática de la interac Importancia y orientación terapéutica Se debería evitar el consumo de Cimicifuga racemosa durante el tratamiento con fármacos antirretrovirales hepatotóxicos debido a la posible potenciación de este efecto adverso. Por otra parte, aunque no esté demostrado clínicamente, la administración de esta planta, podría, debido a sus potenciales propiedades inhibitorias sobre el complejo enzimático P-450, afectar a la farmacocinética de los IP y los NN. Referencias 1. Tsukamoto S, Aburatani M, Ohta T. Isolation of CYP3A4 Inhibitors from the Black Cohosh (Cimicifuga racemosa). Evid Based Complement Alternat Med 2005;2:223-26. 2. Gurley BJ, Gardner SF, Hubbard MA, Williams DK, Gentry WB, Khan IA, Shah A. In vivo effects of goldenseal, kava kava, black cohosh, and valerian on human cytochrome P450 1A2, 2D6, 2E1, and 3A4/5 phenotypes. Clin Pharmacol Ther 2005;77:415-26. 103 5. Sistemática de la interac 9/11/07 13:16 Página 104 CURCUMA CANADIENSE Hydrastis canadensis (L) Fármacos con los que interacciona: IP y NN. Nivel de evidencia: Indinavir: ensayo en humanos. IP: empírico. NN: empírico. Fitoterapia e infección por el VIH: Interacciones entre fármacos antirretrovirales y plantas medicinales Datos clínicos: 104 Se evaluó la capacidad inhibitoria del citocromo P450, in vitro, de diferentes diluciones de extractos y tinturas de plantas medicinales comercializados. Para cada dilución se extrapoló la concentración con capacidad de inhibir en un 50% la actividad de los citocromos (IC50). El extracto de hydrastis canadensis presentó una gran capacidad inhibitoria, diluciones a concentración inferior al 1% fueron suficientes para conseguir el IC501. Los principales componentes del extracto de la raíz de Hydrastis canadensis son los alcaloides berberina e hidrastina. Chatterjee y Franklin2 analizaron varias presentaciones comerciales de raíz de Hydrastis comprobando que la concentración de estos alcaloides es muy similar entre todas ellas. Siguiendo la pauta indicada en estos preparados comerciales la ingesta diaria fue de 15 a 30 mg de ambos alcaloides. Para evaluar su efecto sobre la actividad de los principales isoenzimas humanos midieron el metabolismo de sustratos de estos isoenzimas: testosterona para CYP3A4, bufuranol para CYP2D6 y diclofenaco para CYP2D9. El isómero levo de la hidrastina resultó ser un importante inhibidor del CYP3A4 (IC50%: 18 µg). Mientras que la berberina inhibe principalmente el CYP2D6 (IC50%: 45 µg). Además, ambos alcaloides son inhibidores débiles del isoenzima CYP2C9. En el estudio de Gurley et al.3 en voluntarios sanos se aleatorizó el consumo de diferentes plantas medicinales comunes, entre ellas hydrastis canadensis, durante 28 días. Al inicio y final de este tiempo se les administraron los mismos fármacos para evaluar la interacción que, sobre la actividad de diversos isoenzimas, pudieran tener estas plantas. Los pacientes que recibieron tratamiento con hydrastis canadensis presentaron una importante inhibición de los isoenzimas CYP2D6 y CYP3A4. Para medir la influencia de la ingesta de raíz de Hydrastis en el metabolismo del indinavir en humanos, se evaluó la farmacocinética del fármaco (Indinavir 800 mg/d) en 10 voluntarios sanos antes y después de 14 días de ingesta de esta planta medicinal (Hydrastis 1140 mg/12 h). No se observaron diferencias estadísticamente significativas en la Cmax del indinavir ni en su aclaramiento4. 9/11/07 13:16 Página 105 Mecanismo: Según los estudios analizados, los principales alcaloides extraídos del Hydrastis canadensis, berberina e hidrastina, tienen la capacidad de inhibir los isoenzimas CYP3A4 y CYP2D6 principalmente y, en menor medida, el isoenzima CYP2C9. En el caso de administraciones concomitantes de alguno de los fármacos metabolizados por estos isoenzimas (IP e NN) junto con la planta medicinal, podría producirse la interacción que tendría como consecuencia la acumulación del fármaco y el posible aumento de sus efectos adversos. Pero, teniendo en cuenta los resultados del estudio realizado en humanos, no parece que esta interacción sea significativa. Importancia y orientación terapéutica: Se recomienda informar a los pacientes en tratamiento con IP o NN de la posible interacción entre estos fármacos y los preparados de Hydrastis canadensis pero, según los datos de que se dispone, no parece contraindicada la administración conjunta. Hydrastis canadensis actualmente se encuentra en total desuso como planta medicinal, debido a su toxicidad. Esta planta se incluye en la Orden Ministerial del 28 de enero de 2004 que restringe su uso y prohibe su comercialización en nuestro país. Cabe destacar que podría adquirirse en algunos portales de Internet o por otros medios fuera de nuestro país. Referencias 1. Budzinski JW, Foster BC, Vandenhoek S, Arnason JT. An in vitro evaluation of human cytochrome P450 3A4 inhibition by selected commercial herbal extracts and tintures. Phytomedicine 2000;7:273-82. Sistemática de las interacciones entre las plantas medicinales y los fármacos antirretrovirales 5. Sistemática de la interac 2. Chatterjee P, Franklin MR. Human cytochrome P450 inhibition and metabolic-intermediate complex formation by goldenseal extract and its methylenedioxyphenyl components. Drug Metab Dispos 2003;31:1391-97. 3. Gurley BJ, Gardner SF, Hubbard MA, et al. In vivo effects of goldenseal, kava kava, black cohosh, and valerian on human cytochrome P450 1A2, 2D6, 2E1, and 3A4/5 phenotypes. Clin Pharmacol Ther 2005;77:415-26. 4. Sandhu RS, Prescilla RP, Simonelli TM, Edwards DJ. Influence of goldenseal root on the pharmacokinetics of indinavir. J Clin Pharmacol 2003;43:1283-88. 105 5. Sistemática de la interac 9/11/07 13:16 Página 106 EQUINÁCEA Echinacea sp. (L) Fármacos con los que interacciona: IP y NN. Nivel de evidencia: IP: empírico NN: empírico Fitoterapia e infección por el VIH: Interacciones entre fármacos antirretrovirales y plantas medicinales Datos clínicos: 106 Para analizar la influencia del extrato de Equinácea, in vivo, sobre la funcionalidad de ciertos citocromos, se seleccionaron seis sujetos sanos los cuales recibieron cafeína, tolbutamida, dextrometorfano y midazolam, substancias en cuyo metabolismo están implicados isoenzimas conocidos del CYP450. Transcurridos 5-7 días de la administración de los fármacos, comenzó el período de toma de equinácea. Los voluntarios tomaron 400 mg de extracto de raíz de Equinácea purpurea cuatro veces al día. Al sexto día de toma del extracto se vuelven a administrar los fármacos. Los resultados obtenidos indican que E. purpurea inhibe los isoenzimas: CYP1A2, CYP2C9 y CYP2D6. Se llega a esta conclusión porque el aclaramiento de la cafeína, tolbutamida y dextrometrofano, fármacos metabolizados por cada uno de estos citocromos respectivamente, se ve reducido de forma significativa tras el período de tratamiento con equinácea. Al contrario sucede con el metabolismo de midazolam, su aclaramiento hepático aumenta en un 42%, esto sugiere que el extracto de equinácea estimula la actividad del isoenzima CYP3A41. Mecanismo: Por el efecto estimulante sobre la actividad del CYP3A4 que presentan los extractos de equinácea, podría producir una disminución de la biodisponibilidad de los IP y NN. Por otro lado la inhibición que muestra sobre el isoenzima CYP2D6 podría inhibir el metabolismo y, por tanto, aumentar la biodisponibilidad de nevirapina, indinavir y ritonavir, pues son sustrato de este isoenzima. Pero, cabe esperar que esta inhibición sea poco importante porque el metabolismo por estos citocromos es secundario respecto a la vía principal que es el isoenzima CYP3A4. Importancia y orientación terapéutica: El consumo de los derivados de equinácea en pacientes con tratamiento antirretroviral, con IP y/o NN, puede alterar los niveles plasmáticos de estos fármacos, aunque los datos disponibles no contraindican la administración conjunta de estos fármacos con Equinácea purpurea. 9/11/07 13:16 Página 107 Se recomienda informar al paciente con tratamiento antirretroviral de esta posible interacción y llevar un estrecho control de la efectividad del tratamiento y de los efectos secundarios asociados al mismo. Por otro lado, se desaconseja el consumo de derivados de la Equinácea purpurea en pacientes con enfermedades autoinmunes, puesto que no se conoce la implicación que pueda tener el consumo de una planta con propiedades inmunoestimulantes en estos pacientes. Así mismo, no se conoce la repercusión que podría tener sobre pacientes infectados con VIH. Referencias 1. Gorski JC, Huang SM, Pinto A, et al. The effect of Echinacea (Echinacea purpurea root) on cytochrome P450 activity in vivo. Clinical Pharmacology and Therapeutics January 2004; 75:89-100. Sistemática de las interacciones entre las plantas medicinales y los fármacos antirretrovirales 5. Sistemática de la interac 107 5. Sistemática de la interac 9/11/07 13:16 Página 108 GINKGO Ginkgo biloba (L) Fármacos con los que interacciona: IP y NN. Nivel de evidencia: IP: empírico. NN: empírico. Fitoterapia e infección por el VIH: Interacciones entre fármacos antirretrovirales y plantas medicinales Datos clínicos: 108 Se estudió el efecto del extracto de ginkgo y de algunos de sus componentes aislados (ginkgólidos A, B, C y J, flavonoides monoglucosídicos y diglucosídicos) sobre citocromos de hepatocitos aislados de rata. El extracto completo del Ginkgo inhibió competitivamente la actividad del isoenzima CYP1A, en las concentraciones usadas en el estudio, mientras que ninguno de los componentes aislados mostró actividad inhibitoria sobre este isoenzima. No se observaron alteraciones de la funcionalidad de otros citocromos. Los autores concluyeron que la inhibición del isoenzima CYP1A no se debió a ninguno de los componentes aislados, sino a otros, aún sin determinar, presentes en el extracto1. Mecanismo: Los extractos de ginkgo pueden inhibir la actividad del isoenzima CYP1A. Hasta el momento se desconoce el componente del extracto responsable de esta actividad y su mecanismo de acción. Importancia y orientación terapéutica: En principio ningún antirretroviral actualmente disponible se metaboliza por el isoenzima CYP1A, pero hay que tenerlo en cuenta como una vía metabólica secundaria, que también podría intervenir en el metabolismo de los fármacos. Referencias 1. Kuo IF, Chen J, Chang TKH. Effect of Ginkgo biloba extract on rat hepatic microsomal CYP1A activity: role of ginkgolides, bilobalide, and flavonols. Canadian Journal of Physiology and Pharmacology 2004; 82: 57-64. 9/11/07 13:16 Página 109 GINSENG Panax ginseng (Meyer) Fármacos con los que interacciona: IP y NN Nivel de evidencia: Ritonavir: ensayos in vitro IP: empírico NN: empírico Datos clínicos: En un estudio in vitro se estudió la acción del flavonoide kaempferol, extraído del ginseng, sobre células gastrointestinales humanas y hepatocitos de ratón, y su capacidad de alterar la absorción de ritonavir, mediante la afectación de la actividad de la glucoproteína P y/o del CYP3A4. El kaempferol mostró una capacidad inhibitoria de la glucoproteína P similar a la de la quinidina (potente inhibidor de aquella). Según los resultados de este estudio el kaempferol también es un potente inhibidor del isoenzima CYP3A41. Los ginsenósidos son el principal constituyente farmacológico activo del ginseng. Se han aislado e identificado más de 12 tipos de ellos, los más estudiados son los ginsenósidos Rd, Rc y Rf. En un estudio in vitro se evaluó la actividad de varios de estos ginsenósidos sobre citocromos humanos recombinantes. Como control se usaron fármacos de conocida actividad inhibitoria (sulfafenazol, quinidina, ketoconazol…). El ginsenósido Rd mostró una importante inhibición sobre los citocromos CYP3A4, CYP2D6, CYP2C19 y CYP2C9. Por otro lado el ginsenósido Rc estimuló la actividad del citocromo CYP2C9 y el Rf la del CYP3A42. Sistemática de las interacciones entre las plantas medicinales y los fármacos antirretrovirales 5. Sistemática de la interac Mecanismo: Uno de los flavonoides extraídos del ginseng, el kaempferol inhibe la actividad de la glicoproteína P y del CYP3A4 con el consecuente aumento de niveles plasmáticos de ritonavir. Esta interacción puede extrapolarse al resto de antirretrovirales que se metabolizan por la vía del CYP3A4, como son el resto de IP y los NN. Sin embargo, según los datos publicados, no puede concluirse en que medida alterarán los ginsenósidos el metabolismo de los fármacos en pacientes que consumen extractos de ginseng. 109 5. Sistemática de la interac 9/11/07 13:16 Página 110 Importancia y orientación terapéutica: Aunque, según los datos disponibles, el consumo de derivados del ginseng en pacientes con tratamiento antirretroviral, con IP y/o NN, podría elevar las concentraciones plasmáticas de estos fármacos, su consumo no está contraindicado. Como consecuencia de este aumento de concentraciones estos pacientes serían susceptibles de sufrir los efectos adversos asociados al consumo de estos fármacos. Se recomienda mantener un estrecho control de la eficacia del tratamiento antirretroviral y de los efectos secundarios asociados al mismo. Referencias 1. Patel J, Buddha B, Dey S, Pal D, Mitra AK. In vitro interaction of the HIV protease inhibitor ritonavir with herbal constituents: changes in P-gp and CYP3A4 activity. Am J Therapeutics 2004;11: 262-77. Fitoterapia e infección por el VIH: Interacciones entre fármacos antirretrovirales y plantas medicinales 2. Henderson GL, Harkey MR, Gershwin ME, Hackman RM, Stern JS, Stresser DM. Effects of ginseng components on c-DNA-expressed cytochrome P450 enzyme catalytic activity. Life Sci 1999;65:209-14. 110 9/11/07 13:16 Página 111 HIERBA DEL CLAVO Geum chiloense (Geum quellyon) (L) Fármacos con los que interacciona: IP y NN. Nivel de evidencia: IP: empírico NN: empírico Datos clínicos: No existe ningún caso publicado que refleje una posible interacción entre fármacos antirretrovirales y Geum chiloense. No obstante, se dispone de un caso clínico que describe una interacción de tipo farmacocinética entre fármacos inmunosupresores y la hierba del clavo posiblemente a nivel del complejo enzimatico citocromo P-450. Se trata de un paciente de 54 años trasplantado renal sin complicaciones mayores que inició terapia inmunosupresora triple con prednisona, azatriopina y ciclosporina desde el inicio del trasplante. Durante el primer año de trasplante el paciente se mantuvo con una dosis de ciclosporina de 2-3 mg/kg y unas concentraciones plasmáticas entre 60-90 mg/dl. A los 15 meses del trasplante la concentración plasmática de ciclosporina fue de 60 mg/dl, pero un mes más tarde, conservándose la misma dosis del fármaco, fue de 469 mg/dl. Se repitió la determinación a las 24 h obteniéndose un nivel de 600 mg/dl. El paciente estaba asintomático y los exámenes de urgencia demostraron una creatininemia de 1,3 mg/dl, uremia 45 mg/dl y normalidad de los exámenes de orina, y enzimas hepáticos. Tras interrogar al paciente, se confirmó la adherencia al tratamiento tanto en sus dosis como en su frecuencia. El paciente finalmente comunicó que desde hacía 15 días consumía diariamente una infusión de hierba del clavo. Manteniendo la misma dosis de ciclosporina, pero con la suspensión inmediata de la infusión, las concentraciones plasmáticas de ciclosporina bajaron a 55 mg/dl a las 48 h, manteniéndose en el intervalo de 60 a 95 mg/dl a los 10, 30, 60 y 90 días posteriores a la suspensión de la ingesta de la hierba del clavo1. Sistemática de las interacciones entre las plantas medicinales y los fármacos antirretrovirales 5. Sistemática de la interac Mecanismo: Los autores de la publicación postularon que el mecanismo de acción podría ser debido a la interacción farmacológica con algún componente de la hierba del clavo y que probablemente ésta se produce a nivel del complejo enzimático citocromo P-450 hepático. La estricta relación temporal de los hechos parece demostrarlo. La hierba del clavo aumentaría la biodisponibilidad de la ciclosporina inhibiendo el citocromo P-4501,2. No existe ningún caso publicado con los fármacos antirretrovirales, pero debido a que los IP y los NN se metabolizan por el complejo enzimático citocromo P-450 he111 5. Sistemática de la interac 9/11/07 13:16 Página 112 pático, hay posibilidad de que su metabolismo se vea afectado por la ingesta de la hierba del clavo. La hierba del clavo aumentaría la biodisponibilidad de los fármacos antirretrovirales inhibiendo el citocromo P-450. Importancia y orientación terapéutica Según los datos disponibles no está contraindicada la administración conjunta de IP o NN con la hierba del clavo, pero se recomienda mantener un estrecho control de la eficacia del tratamiento antirretroviral y de los efectos secundarios asociados al mismo. Referencias 1. Duclos J, Goecke H. “Hierba del clavo” (Geum chiloense) interfiere niveles de ciclosporina: potencial riesgo para trasplantados. Rev Med Chil 2001;129:789-90. Fitoterapia e infección por el VIH: Interacciones entre fármacos antirretrovirales y plantas medicinales 2. Stockley IH. Consideraciones generales y revisión de algunos mecanismos básicos de interacción. En: Stockley Interacciones farmacológicas. Primera edición. Pharma editores, S.L., Barcelona (España), 2004; 1-12. 112 9/11/07 13:16 Página 113 HIPÉRICO Hipericum perforatum (L) Fármacos con los que interacciona: IP y NN. Nivel de evidencia: Indinavir: estudio in vivo Otros IP: empírico Nevirapina: estudio in vivo Otros NN: empírico Datos clínicos: Existe algún caso notificado de disminución de las concentraciones plasmáticas de los IP (concretamente con indinavir) y NN (concretamente con nevirapina) tras la administración conjunta de extracto de hipérico. En un estudio farmacocinético en el que participaron 8 individuos sanos (edad entre 29 y 50 años), Piscitelli et al.1 observaron una notable reducción de las concentraciones plasmáticas de indinavir tras iniciar tratamiento con hipérico. El día 1 se administraron tres dosis orales de 800 mg de indinavir. El día 2 se administró otra dosis de 800 mg y se recogieron muestras antes de la administración, a los 30 minutos, 1, 2, 3, 4 y 5 horas para el estudio farmacocinético. El día 3, los participantes empezaron tratamiento con hipérico 300 mg cada 8 horas durante 14 días. En el día 15 del estudio se administraron tres dosis de 800 mg de indinavir y el día 16 una dosis única de 800 mg. Se descubrió que el hipérico disminuía un 57% el AUC0-8 del indinavir (p=0,0008) y un 81% su Cmax. Se trataría de una interacción clínicamente significativa. La información directa parece estar limitada a este estudio, si bien la interacción parece estar establecida. Sistemática de las interacciones entre las plantas medicinales y los fármacos antirretrovirales 5. Sistemática de la interac En el caso de los NN, también se han documentado disminuciones de las concentraciones plasmáticas de nevirapina cuando se administra conjuntamente con hipérico. De Maat et al.2, estudian a 5 pacientes con infección por el VIH (edad entre 34 y 53 años) tratados con nevirapina y 2 AN durante un año. Todos los pacientes al mismo tiempo también tomaban hipérico y se controlaban rutinariamente las concentraciones plasmáticas de nevirapina. Para analizar la influencia del hipérico las concentraciones de nevirapina se compararon con los parámetros farmacocinéticos poblacionales conocidos. El estudio concluyó que el hipérico incrementaba en un 35% el aclaramiento de nevirapina, lo que significaba un posible fracaso del tratamiento antirretroviral. Otros fármacos no antirretrovirales con los que se ha documentado interacción clínica con hipérico son: irinotecan, dextrometorfano, alprazolam, carbamazepina, ta113 5. Sistemática de la interac 9/11/07 13:16 Página 114 crolimus, ciclosporina, amitriptilina, tolbutamida, digoxina, anticonceptivos orales, warfarina, teofilina, omeprazol y verapamil3-12. En otros estudios in vivo e in vitro se ha demostrado que el hipérico induce el complejo enzimático P-450 y la glicoproteína P13-19. Mecanismo: El hipérico incrementa la expresión de la glicoproteína P y del isoenzima CYP3A4 a nivel intestinal, reduciendo así la cantidad de fármaco absorbida. Se cree también que el hipérico aumenta el metabolismo del indinavir mediante la inducción del isoenzima CYP3A4 microsomal hepático. Fitoterapia e infección por el VIH: Interacciones entre fármacos antirretrovirales y plantas medicinales Se carece de datos referentes a otros IP y a efavirenz pero, ya que éstos también se metabolizan a través del isoenzima CYP3A4, es razonable esperar que se vean afectados de un modo similar por la hierba de San Juan, por un efecto de clase. Es necesario realizar estudios adicionales para confirmar que otros IP o NN interaccionan con hipérico, de especial interés serían los estudios realizados para valorar posibles interacciones con IP potenciados. 114 Hasta que no se disponga de más información, no se puede descartar la posibilidad de interacción entre el hipérico y otros antirretrovirales que se metabolizen mediante isoenzimas del complejo enzimático P450. Importancia y orientación terapéutica: Es una interacción establecida e importante clínicamente por lo que la administración conjunta debe evitarse. Si algún paciente ya está tomando simultáneamente ambos productos, es importante monitorizar la respuesta virológica y las concentraciones plasmáticas de los fármacos para decidir la retirada de la planta. Referencias: 1. Piscitelli SC, Burstein AH, Chaitt D, Alfaro RM, Falloon J. Indinavir concentrations and St John’s wort. Lancet 2000;355:547–8. 2. De Maat MM, Hoetelmans RM, Math RA. Drug interaction between St John’s wort and nevirapine. AIDS 2001;15:420–1. 3. Mills E, Wu P, Johnston BC, Gallicano K, Clarke M, Guyatt G. Natural health product-drug interactions: a systematic review of clinical trials. Ther Drug Monit 2005;27:549-57. 4. Mills E, Montori VM, Wu P, Gallicano K, Clarke M, Guyatt G. Interaction of St John’s wort with conventional drugs: systematic review of clinical trials. Br Med J 2004;329:27-30. 5. Briedenbach T, Hoffmann MW, Becker T, Schlitt H, Klempnauer J. Drug interaction of St. Johns’ wort with ciclosporin. Lancet 2000;355:1912. 6. Briedenbach T, Kliem V, Burg M, Hoffmann MW. Profound drop cyclosporin A whole blood trougth levels caused by St. Johns’ wort (hipericum perforatum). Transplantation 2000;69:2229-30. 9/11/07 13:16 Página 115 7. Barone GW, Gurley BJ, Ketel BL, Abul-Ezz SR. Herbal supplements: a potential for drug interactions in transplant recipients. Transplantation 2001;71: 239-41. 8. Barone GW, Gurley BJ, Ketel BL, Lightfoot ML, Abul-Ezz SR. Drug interaction between St. John’s wort and cyclosporine. Ann Pharmacother 2000;34:1013-6. 9. Ruschitzka F, Meier PJ, Turina M, Lüscher TF, Noll G. Acute heart transplant rejection due to St John’s wort. Lancet 2000;355:548-9. 10. Ahmed SM, Banner NR, Dubrey SW. Low cyclosporin-A level due to Saint-John’s-wort in heart transplant patients. J Heart Lung Transplant 2001;20:795. 11. Bauer S, Stormer E, Johne A, et al. Alterations in cyclosporin A pharmacokinetics and metabolism during treatment with St John’s wort in renal transplant patients. Br J Clin Pharmacol 2003;55:203-11. 12. Henderson L, Yue QY, Bergquist C, Gerden B, Arlett P. St John’s wort (Hypericum perforatum): drug interactions and clinical outcomes. Br J Clin Pharmacol 2002;54:349-356. 13. Hennessy M, Kelleher D, Spiers JP, et al. St John’s Wort induces intestinal P-glycoprotein/MDR1 and intestinal and hepatic CYP3A4. Clin Pharmacol Ther 2000;68:598-604. 14. Dresser GK, Schwarz UI, Wilkinson GR, Kim RB. Coordinate induction of both cytochrome P4503A and MDR1 by St John’s wort in healthy subjects. Clin Pharmacol Ther 2003;73:41-50. 15. Perloff MD, von Moltke LL, Stormer E, Shader RI, Greenblatt DJ. Saint John’s wort: an in vitro analysis of P-glycoprotein induction due to extended exposure. Br J Pharmacol 2001;134:1601-8. 16. Stockley IH. Consideraciones generales y revisión de algunos mecanismos básicos de interacción. En: Stockley Interacciones farmacológicas. Primera edición. Pharma editores, S.L. Barcelona (España) 2004;1-12. 17. Durr D, Stieger B, Kullak-Ublick GA, et al. St John’s Wort induces intestinal P-glycoprotein/MDR1 and intestinal and hepatic CYP3A4. Clin Pharmacol Ther 2000;68:598-604. 18. Markowitz JS, Donovan JL, DeVane CL, Taylor RM, Ruan Y, Wang JS, Chavin KD. Effect of St John’s Wort on Drug Metabolism by Induction of Cytochrome P450 3A4 Enzyme. JAMA 2003;290:1500-4. 19. Bray, BJ, Perry, NB, Menkes, DB, Rosengren, RJ. St. John’s wort extract induces CYP3A and CYP2E1 in the swiss Webster Mouse. Toxicological Sciencies 2002;66:27-33. Sistemática de las interacciones entre las plantas medicinales y los fármacos antirretrovirales 5. Sistemática de la interac 115 5. Sistemática de la interac 9/11/07 13:16 Página 116 KAVA KAVA Piper methysticum (L) Fármacos con los que interacciona: IP y NN. Nivel de evidencia: IP: empírico. Estudios in vitro NN: empírico. Estudios in vitro AN: empírico Fitoterapia e infección por el VIH: Interacciones entre fármacos antirretrovirales y plantas medicinales Datos clínicos y mecanismo: 116 Las kavalactonas parecen ser el origen de la actividad farmacológica del kava. El extracto de kava (normalizado a 100 μM de kavalactonas) causa inhibición concentración dependiente del complejo enzimático citocromo P450 in vitro: de la isoforma CYP1A2 (56% de inhibición), 2C9 (92%), 2C19 (86%), 2D6 (73%), 3A4 (78%)1. La coadministración de esta planta podría potencialmente inhibir el metabolismo de los fármacos antirretrovirales que se metabolizan por el citocromo P450, aumentando así su biodisponibilidad y tiempo de residencia en el organismo. Además, se ha alertado que el kava-kava es capaz de producir hepatotoxicidad (con algún caso descrito que ha requerido trasplante de hígado). La toxicidad hepática es una de las causas más frecuentes de complicaciones derivadas de los tratamientos antirretrovirales, especialmente cuando el paciente presenta hepatopatía crónica. Dentro de los IP, algunos estudios han sugerido un aumento de la hepatotoxicidad con ritonavir y con indinavir. Algunos AN pueden producir toxicidad mitocondrial, por lo que muestran un riesgo potencial de desencadenar daño hepático. Entre los NN, se han comunicado casos de hepatotoxicidad grave, algunos de ellos fatales, en sujetos que recibieron nevirapina. Aunque, la toxicidad hepática es mucho más frecuente con nevirapina que con efavirenz, ambos NN son capaces de ocasionarla. Importancia y orientación terapéutica: Se debería evitar el consumo de kava-kava durante el tratamiento con fármacos antirretrovirales debido a la posibilidad de potenciación de la hepatotoxicidad. Por otra parte, aunque no esté demostrado clínicamente, el kava-kava podría, por sus propiedades inhibitorias sobre el complejo enzimático P450, afectar a la farma- 9/11/07 13:16 Página 117 cocinética de los IP e NN. Si existe evidencia de toxicidad por los fármacos antirretrovirales, y la severidad de los síntomas lo exige, se podría recomendar una reducción de la dosis o una suspensión temporal de la terapia antirretroviral. Teniendo en cuenta que esta planta se incluye en la Orden Ministerial del 28 de enero de 2004 que restringe su uso y prohibe su comercialización en nuestro país y la posible interacción con el tratamiento antirretroviral, se aconseja la suspensión del consumo de la planta. Referencias 1. Mathews JM, Etheridge AS, Black SR. Inhibition of human cytochrome P450 activities by kava extract and kavalactones. Drug Metab Disp 2002;30:1153-7. Sistemática de las interacciones entre las plantas medicinales y los fármacos antirretrovirales 5. Sistemática de la interac 117 5. Sistemática de la interac 9/11/07 13:16 Página 118 PLANTAS AFRICANAS: AFRICAN POTATO Hypoxis hemerocallide (Fish & C.A. Meyer) SUTHERLANDIA Sutherlandia frutescens (L) Fármacos con los que interacciona: IP y NN. Nivel de evidencia: IP: empírico NN: empírico Fitoterapia e infección por el VIH: Interacciones entre fármacos antirretrovirales y plantas medicinales Datos clínicos: 118 Un estudio in vitro realizado por Mills et al.1 evaluó el efecto potencial de dos plantas medicinales (Hypoxis hemerocallidea y Sutherlandia), utilizadas comúnmente en el Sur de África para varios desórdenes del sistema inmunitario y en el tratamiento de la infección por el VIH. Se ha evaluado la capacidad de un extracto de cada una de las dos hierbas africanas para inhibir la isoenzima CYP3A4, así como el efecto sobre la glicoproteína P. Los resultados mostraron que Hypoxis hemerocallide inhibe hasta un 86% la actividad del isoenzima CYP3A4. Los extractos acuosos de esta planta mostraron una significante reducción de la actividad de la isoforma CYP3A4 (33,9% - 85,5%) a una concentración inicial de 100 mg/ml. La inhibición de la isoforma CYP3A4 se incrementó al usarse el extracto alcohólico de la planta a un 56,1% -79,4%. Sutherlandia mostró también inhibición de CYP3A4 a concentraciones de 100 mg/ml. Extractos acuosos de la planta mostraron una inhibición del 64,5% - 68,5% y extractos alcohólicos mostraron una inhibición del 70,3% - 95,7%. Adicionalmente, las dos plantas también mostraron una moderada actividad inhibitoria sobre la glicoproteína P1. Los autores de esta publicación concluyen que la coadministración de estas plantas podría potencialmente inhibir el metabolismo de los fármacos antirretrovirales, aumentando así su biodisponibilidad y su vida media. La magnitud de esta interacción no está demostrada en estudios in vivo, pero parece probable2. 9/11/07 13:16 Página 119 Mecanismo: La administración simultánea de estas especies africanas y cualquier fármaco que se metabolice a través del citocromo P450 hepático, puede producir interacciones clínicamente significativas, con aumento de las concentraciones plasmáticas de los sustratos de CYP3A4 y de su toxicidad. Importancia y orientación terapéutica: El tratamiento del VIH con estas planas no está indicado en los países en que se dispone de tratamiento antirretroviral efectivo. Por otro lado, en nuestro medio, se contraindica su consumo concomitante por el riesgo de incremento de la toxicidad de los fármacos antirretrovirales. Referencias 1. Mills E, Foster, B, Heeswijk R, Phillips E, Wilson K, Leonard B. Impact of African herbal medicines on antiretroviral metabolism. AIDS 2005;19:95-7. 2. Mills E, Cooper C, Seely D, Kanfer I. African herbal medicines in the treatment of HIV: Hypoxis and Sutherlandia. And overview of evidence and pharmacology. Nutrition Journal 2005;4:19. Sistemática de las interacciones entre las plantas medicinales y los fármacos antirretrovirales 5. Sistemática de la interac 119 5. Sistemática de la interac 9/11/07 13:16 Página 120 SABAL Serenoa repens (Bentham) Fármacos con los que interacciona: IP y NN. Nivel de evidencia: IP: empírico. Estudios in vivo e in vitro. NN: empírico. Estudios in vivo e in vitro. Datos clínicos y mecanismo: Fitoterapia e infección por el VIH: Interacciones entre fármacos antirretrovirales y plantas medicinales Existen estudios in vitro que avalan que Serenoa Repens inhibe el citocromo P450, aunque no se ha confirmado en estudios in vivo. 120 En un estudio realizado in vitro con Ginkgo Biloba, Echinacea Purpurea y Serenoa Repens se muestra la capacidad inhibitoria de estas plantas medicinales sobre los citocromos P450 3A4, 2C9 y 2D6. Serenoa Repens es la especie con mayor poder inhibitorio sobre estas rutas metabolicas1. Un estudio realizado in vivo demostró que esta planta (administrada como una cápsula conteniendo 320 mg una vez al día durante 14 días) no presentaba ningún efecto sobre el CYP2D6 (ya que no alteró significativamente el metabolismo de dextrometorfano) ni sobre el CYP3A4 (ya que tampoco alteró el metabolismo de alprazolam). Según estos datos, es poco probable alguna interacción de la Serenoa repens con fármacos que se metabolicen a través de CYP2D6 ó CYP3A4, aunque son necesarios más estudios in vivo para confirmarlo2. Importancia y orientación terapéutica: Se recomienda informar a los pacientes en tratamiento con IP o NN de la posible interacción entre estos fármacos y los preparados de Serenoa Repens pero, según los datos de que se dispone, no parece contraindicada la administración conjunta. Referencias 1. Yale SH, Glurich I. Analysis of the inhibitory potential of Ginkgo biloba, Echinacea purpurea, and Serenoa repens on the metabolic activity of cytochrome P450 3A4, 2D6, and 2C9. J Altern Complement Med 2005;11:433-9. 2. Markowitz JS, Donovan JL, Devane CL, et al. Multiple doses of saw palmetto (Serenoa repens) did not alter cytochrome P450 2D6 and 3A4 activity in normal volunteers. Clin Pharmacol Ther 2003;74:536-42. 9/11/07 13:16 Página 121 UÑA DE GATO Uncaria tomentosa (Willd), Uncaria guianensis (Aubl) Fármacos con los que interacciona: IP y NN. Nivel de evidencia: IP: empírico. Ensayos in vitro. NN: empírico. Ensayos in vitro. Datos clínicos: Se evaluó la capacidad inhibitoria del citocromo P450, in vitro, de extractos de Uncaria tomentosa comercializados. Para cada dilución se extrapoló la concentración con capacidad de inhibir en un 50% la actividad de los citocromos (IC50). El extracto de Uncaria tomentosa presentó una gran capacidad inhibitoria, diluciones del 1% fueron suficientes para conseguir la IC501. Un paciente con cirrosis hepática e infección por el VIH en tratamiento con un régimen que incluía atazanavir, saquinavir y ritonavir, presentó toxicidad digestiva e ictericia con aumento de bilirrubina indirecta, refiriendo la ingesta simultánea de uña de gato. Al suspender la uña de gato desaparecieron las alteraciones digestivas y disminuyó la hiperbilirrubinemia indirecta. Las concentraciones valle de los tres IP resultaron de 4 a 6 veces mayores con la administración de uña de gato que una semana después de suspenderla2. Mecanismo: La ingesta simultánea de Uncaria tomentosa y cualquier fármaco que se metabolize vía hepática mediante el citocromo P450, puede conducir a una acumulación de dicho fármaco debido a la inhibición de la actividad de este citocromo por el extracto de esta planta medicinal. Sistemática de las interacciones entre las plantas medicinales y los fármacos antirretrovirales 5. Sistemática de la interac Importancia y orientación terapéutica: La inhibición de la actividad metabólica, podría elevar las concentraciones plasmáticas del antirretroviral. Según los datos de que se dispone no parece contraindicada la administración conjunta, pero se recomienda informar a los pacientes en tratamiento antirretroviral de la posible interacción entre estos fármacos y la uña de gato, así como llevar un estrecho control de la efectividad del tratamiento y de los efectos secundarios asociados al mismo. 121 5. Sistemática de la interac 9/11/07 13:16 Página 122 Referencias 1. Budzinski JW, Foster BC, Vandenhoek S, Arnason JT. An in vitro evaluation of human cytochrome P450 3A4 inhibition by selected commercial herbal extracts and tinctures. Phytomedicine 2000;7:273-82. Fitoterapia e infección por el VIH: Interacciones entre fármacos antirretrovirales y plantas medicinales 2. Lopez RM, Esteban I, Ribera E, et al. Interacción entre uña de gato e inhibidores de la proteasa en un paciente con infección por el VIH. (en prensa). 122 9/11/07 13:16 Página 123 VALERIANA Valeriana officialis (L) Fármacos con los que interacciona: IP y NN. Nivel de evidencia: IP: empírico. NN: empírico. Datos clínicos y mecanismo: Se ha realizado un estudio en el que se evalúa el efecto de la valeriana, a dosis de 1 g al día, sobre el metabolismo de alprazolam (fármaco que se metaboliza mediante la isoenzima CYP3A4) y dextrometorfano (fármaco que se metaboliza mediante la isoenzima CYP2D6). Los resultados del estudio, utilizando dosis habituales de valeriana, indicaron un ligero incremento en las concentraciones de alprazolam, mientras que la farmacocinética del dextrometorfano no se modificó1. Otros estudios realizados in vivo, también muestran una mínima inhibición del complejo enzimático P450 por parte de la valeriana2,3. Importancia y orientación terapéutica: Según los datos de que se dispone no parece contraindicada la administración conjunta de valeriana y IP o NN. Podría, aunque no esté demostrado clínicamente, por sus potenciales propiedades inhibitorias sobre el complejo enzimático P450, afectar a la farmacocinética de los IP e NN. Esta interacción probablemente no tendría repercusiones clínicas. Sistemática de las interacciones entre las plantas medicinales y los fármacos antirretrovirales 5. Sistemática de la interac Referencias 1. Donovan JL, DeVane CL, Chavin KD, Wang JS, Gibson BB, Gefroh HA, Markowitz JS. Multiple night-time doses of valerian (Valeriana officinalis) had minimal effects on CYP3A4 activity and no effect on CYP2D6 activity in healthy volunteers. Drug Metab Dispos 2004;32:1333-6. 2. Gurley BJ, Gardner SF, Hubbard MA, et al. In vivo effects of goldenseal, kava kava, black cohosh, and valerian on human cytochrome P450 1A2, 2D6, 2E1, and 3A4/5 phenotypes. Clin Pharmacol Ther 2005;77:415-26. 3. Lefebvre T, Foster BC, Drouin CE, Krantis A, Livesey JF, Jordan SA. In vitro activity of commercial valerian root extracts against human cytochrome P450 3A4. J Pharm Pharm Sci 2004;7:265-73. 123 5. Sistemática de la interac 9/11/07 13:16 Página 124 PLANTAS HIPOGLUCEMIANTES Momordica charantia, Urtica dioica, Urtica urens, Althaea officinalis, Zingiber officinale, Aloe vera, Aloe barbadensis, Aloe ferox, Arctium lappa, Arctium minus y Arctium tomentosum, Ginkgo biloba, Coutarea latiflora. Fármacos con los que interacciona: IP. Nivel de evidencia: IP: empírico Fitoterapia e infección por el VIH: Interacciones entre fármacos antirretrovirales y plantas medicinales Datos clínicos y mecanismo: 124 Se ha informado sobre la aparición de diabetes mellitus, exacerbación de la misma e hiperglucemia debida a resistencia insulínica en pacientes tratados con IP. Todos los IP comercializados han demostrado capacidad in vitro para interferir en la captación de glucosa en el adipocito y en el músculo. Ritonavir a dosis plenas, lopinavir/ritonavir e indinavir/ritonavir son los IP que más se han asociado con resistencia a la insulina. El comienzo de la hiperglucemia tiene lugar a los dos meses de iniciarse el tratamiento, aunque existe variabilidad interindividual. Este efecto adverso común en fármacos IP podría verse disminuido con el uso concomitante de especies vegetales con capacidad hipoglucemiante y con actividad insulina-like. Concretamente, Momordica charantia es capaz de estimular la secreción de insulina pancreática y de inhibir la gluconeogénesis en el hígado1-3. Importancia y orientación terapéutica: Estas plantas podrían mejorar la hiperglucemia producida por los IP ya que son capaces de reducir los niveles de glucosa y disminuir la hemoglobina glicosilada (HbA1c) en pacientes con diabetes tipo 2. Sin embargo, no es recomendable su administración conjunta, debido a que puede dificultar la monitorización de la glicemia en estos pacientes. Cabe mencionar que el tratamiento con estas especies vegetales debe retirarse progresivamente para evitar hiperglucemias de rebote. Referencias 1. Grover JK, Yadav SP. Pharmacological actions and potential uses of Momordica charantia: a rewiew. J Ethnopharmacol 2004; 93: 123-32. 2. Chan LL, Chen Q, Go AG, Lam EK, Li ET. Reduced adiposity in bitter melon (Momordica charantia)-fed rats is associated with increased lipid oxidative enzyme activities and uncoupling protein expression. J Nutr 2005;135:2517-23. 3. Chaturvedi P. Role of Momordica charantia in maintaining the normal levels of lipids and glucose in diabetic rats fed a high-fat and low-carbohydrate diet. Br J Biomed Sci 2005;62:124-6. 9/11/07 13:16 Página 125 PLANTAS NEFROTÓXICAS Aristolochia fangch, Cochlearia armoracia, Armoracia lapathifolia, Equisetum arvense, Juniperus comunis, Glycyrrhiza glabra, Petroselinum crispum), Nasturtium officinale, Rauwolfia serpentin Fármacos con los que interacciona: - Tenofovir, indinavir. Nivel de evidencia: Tenofovir, indinavir: empírico Datos clínicos y mecanismo: El tenofovir se elimina por vía renal por filtración glomerular y secreción tubular activa. Puede ocasionar un descenso del filtrado glomerular y dar lugar a la aparición de insuficiencia renal por toxicidad a nivel del túbulo proximal renal, aunque es poco frecuente y suele revertir con la suspensión del tratamiento. Se recomienda el control de la función renal (aclaración de creatinina y fosfato sérico) antes del tratamiento con tenofovir y a intervalos rutinarios de cuatro semanas durante el tratamiento. No se aconseja administrar tenofovir a pacientes que toman otros fármacos nefrotóxicos y se debe actuar con precaución al administrar tenofovir a pacientes con insuficiencia renal leve a moderada. El indinavir, es el IP que más se asocia a daño renal, en forma de insuficiencia renal por una nefrolitiasis intersticial por depósito de cristales, por atrofia renal o por hipertensión arterial. Se han notificado episodios de alteraciones renales, en muchos casos irreversibles, como carcinomas uroteliales y fibrosis renal intersticial, en personas que utilizaron preparados que contenían especies vegetales del género Aristolochia spp. Las biopsias de algunos de estos pacientes mostraban una pérdida masiva de túbulos corticales con fibrosis intersticial, cuadro característico de nefropatía que se ha denominado “nefropatía por plantas chinas” (“Chinese herbs nephropathy”)1-5. Sistemática de las interacciones entre las plantas medicinales y los fármacos antirretrovirales 5. Sistemática de la interac Importancia y orientación terapéutica: La administración conjunta de tenofovir o indinavir con alguna planta con capacidad nefrotóxica puede agravar los efectos adversos de estos fármacos y provocar nefrotoxicidad. Debe evitarse la administración conjunta de plantas potencialmente nefrotóxicas y tenofovir o indinavir. 125 5. Sistemática de la interac 9/11/07 13:16 Página 126 Referencias 1. Nortier JL, Martínez MC, Schmeiser HH, et al. Urothelial carcinoma associated with the use of a Chinese herb (Aristolochia fangchi). N Engl J Med 2000;342:1686-92. 2. Pourrat J, Montastruc JL, Lacombe JL, Cisterne JM, Rascol O, Dumazer P. Nephropatie associé à des herbs chinoises: 2 cas. Presse Med 1994; 23: 1669-70. 3. Lord GM, Tagore R, Cook T, Gower P, Pusey CD. Nephropathy caused by Chinese herbs in the UK. Lancet 1999;354: 481-2. 4. Yang CS, Lin CH, Chang SH, Hsu HC. Rapidly progressive fibrosing interstitial nephritis associated with Chinese herbal drugs. Am J Kidney Dis 2000; 35: 313-8. Fitoterapia e infección por el VIH: Interacciones entre fármacos antirretrovirales y plantas medicinales 5. Pena JM, Borras M, Ramos J, Montoliu J. Rapidly progressive interstitial renal fibrosis due to a chronic intake of a herb (Aristolochia pistolochia) infusion. Nephrol Dial Transplant 1996; 11: 1359-60. 126 9/11/07 13:16 Página 127 PLANTAS HEPATOTÓXICAS Larrea tridentata, Symphytum officinale, Teucrium Chamaedrys, Chelidonimun Majus, Lycopodium Serratum, Cassia Angustifolia, Atractylis Gumífera, Cimifuga Racemosa, Piper methysticum, Ephedra sinica, Heliotropium europaeum, Senecio vulgaris Fármacos con los que interacciona: IP, NN y AN. Nivel de evidencia Empírico Datos clínicos y mecanismo: Un número considerable de pacientes que inicia HAART desarrolla hepatotoxicidad. Esta eventualidad representa actualmente una causa de morbilidad en los pacientes infectados por VHI. La coinfección por VHC y/o VHB favorece el desarrollo de toxicidad hepática por los antirretrovirales. Varios mecanismos patogénicos pueden explicar una elevación de transaminasas tras iniciar HAART, entre los que destacan la toxicidad directa de los fármacos, la reconstitución inmune en presencia de coinfección por VHC y/o VHB y la toxicidad mitocondrial. Dentro de los IP, algunos estudios han sugerido un aumento de la hepatotoxicidad con ritonavir. También ha habido varios casos publicados con indinavir1-3. Entre los inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de nucleósidos, algunos autores han observado una menor incidencia de hepatotoxicidad con lamivudina y tenofovir. Sin embargo, la mayoría de los AN pueden producir toxicidad mitocondrial, por lo que muestran un riesgo potencial de desencadenar daño hepático4. Sistemática de las interacciones entre las plantas medicinales y los fármacos antirretrovirales 5. Sistemática de la interac Con los NN, se han comunicado casos de hepatotoxicidad grave, algunos de ellos fatales, en sujetos que recibieron nevirapina. Aunque, tanto nevirapina como efavirenz son capaces de inducir toxicidad hepática5. Últimamente, han proliferado las comunicaciones de reacciones adversas hepatotóxicas por plantas medicinales. Las plantas implicadas con más frecuencia en producir daño hepático son: algunas hierbas medicinales chinas, el chaparral (Larrea tridentata) y el kava-kava (Piper methysticum) que presenta en Europa ya más de 50 casos documentados de hepatoxicidad, de los que 5 han requerido trasplante hepático6,7. Importancia y orientación terapéutica: La administración conjunta de plantas con capacidad hepatotóxica puede favorecer el desarrollo de toxicidad hepática por los fármacos antirretrovirales y dificultar el diagnóstico etiológico al enmascarar algunos síntomas. 127 5. Sistemática de la interac 9/11/07 13:16 Página 128 Referencias 1. Lana R, Nunez M, Mendoza JL, Soriano V. Rate and risk factors of liver toxicity in patients receiving antiretroviral therapy. Med Clin (Barc)2001;117(16):607-10. 2. Matsuda J, Gohchi K. Severe hepatitis in patients with AIDS and haemophilia B treated with indinavir. Lancet 1997;350(9074):364. 3. Brau N, Leaf HL, Wieczorek RL, Margolis DM. Severe hepatitis in three AIDS patients treated with indinavir. Lancet 1997;349(9056):924-5. 4. Brinkman K, ter Hofstede HJ, Burger DM, Smeitink JA, Koopmans PP. Adverse effects of reverse transcriptase inhibitors: mitochondrial toxicity as common pathway. AIDS 1998;12(14):1735-44. 5. Kiuru A, Lundgren JD, Edwards R. Nevirapine and serious liver adverse reactions: implications for fixed dose combinations. WHO Pharmaceuticals Newsletter 2005; 5:5-7. 6. Estes JD, Stolpaman D, Olyaei A, Corless CL, Ham JM, Schwartz JM, Orloff SL. High prevalence of potentially hepatotoxic herbal supplement use in patients with fulminant hepatic failure. Arch Surg 2003; 138: 852-858. Fitoterapia e infección por el VIH: Interacciones entre fármacos antirretrovirales y plantas medicinales 7. Whiting PW, Clouston A, Kerlin P. Black cosh and other herbal remedies associated with acute hepatitis. Med J Aust 2002;177: 440-443. 128 9/11/07 13:29 Página 129 6. Aspectos prácticos para evitar las interacciones entre medicamentos antirretrovirales y plantas medicinales María Rosa Gómez Consideraciones sobre la calidad de las plantas medicinales Los efectos de las plantas medicinales se deben a la presencia de principios activos que actúan sobre el organismo desarrollando una serie de acciones que se buscan con fines habitualmente curativos (laxantes, hipnóticos, diuréticos, antidepresivos...). Estos principios activos se pueden aplicar en terapéutica en diversas formas: 1. Medicamentos con registro de especialidad farmacéutica (especialidad farmacéutica de prescripción médica o especialidad farmacéutica publicitaria) cuyo principio activo es de origen vegetal. 2. Medicamentos a base de plantas medicinales a los que se reconoce una indicación terapéutica. 3. Productos o preparados de origen vegetal (sustancias vegetales trituradas o pulverizadas, tinturas, extractos, aceites esenciales, zumos exprimidos y exudados tratados). 4. Plantas medicinales o sustancias vegetales (plantas enteras, fragmentadas o cortadas, y partes de plantas, algas, hongos y líquenes). Así pues, podemos consumir un mismo principio activo en diversas formas, pero en cada caso los requisitos legales y controles que se les exigen son diferentes. Consecuencia de este diferente marco legal (especialidad farmacéutica, medicamento a base de plantas medicinales,...) el canal de venta también varía (farmacia, parafarmacia, herboristerías, venta libre). Así mismo, varían diversos aspectos relacionados con la calidad y seguridad de estos productos: Aspectos prácticos para evitar las interacciones entre medicamentos antirretrovirales y plantas medicinales 6. Aspectos prácticos 1. Contenido de principio activo. Para los medicamentos se conoce la identidad y el contenido de principio activo, sin embargo, para el resto de productos existen problemas de identificación y estandarización de los principios activos responsables de la actividad farmacológica, y además el contenido del mismo o de los mismos puede ser variable debido a la variabilidad inherente al crecimiento, recolección, procesamiento y otras manipulaciones de las plantas. 2. Eficacia. Los medicamentos responden a unos criterios de eficacia que no se les exigen al resto de productos de origen vegetal. El uso tradicional de estos productos se ha relacionado con una serie de efectos terapéuticos no demostrados en ningún estudio. 129 6. Aspectos prácticos 9/11/07 13:29 Página 130 3. Seguridad. También a los medicamentos se les exigen unos criterios de seguridad no aplicables a otros productos de origen vegetal. Para estos productos su supuesta seguridad se basa en la percepción de que su amplio uso no conlleva problemas, pero no se dispone de estudios sistemáticos ni tampoco se incorporan a los programas de farmacovigilancia. Fitoterapia e infección por el VIH: Interacciones entre fármacos antirretrovirales y plantas medicinales Aunque la mayoría de los principios activos contenidos en las plantas presentan una baja actividad farmacológica, siendo bajo el riesgo de toxicidad, se han puesto de manifiesto diversas reacciones adversas, algunas de ellas graves, en pacientes que tomaban plantas medicinales sin control sanitario. Así pues, en relación con las plantas medicinales pueden producirse diversos problemas de seguridad: reacciones adversas, reacciones alérgicas, intoxicaciones, problemas de confusión entre unas plantas y otras, contaminación por micoorganismos patógenos, contaminación con pesticidas y metales pesados, contaminación con medicamentos, e interacciones. 130 Las interacciones son consecuencia de que algunos de los principios activos de los productos vegetales al combinarse con los principios activos de especialidades farmacéuticas pueden aumentar la actividad o incrementar los efectos adversos por diversos mecanismos. Como ha quedado ampliamente expuesto en los diferentes capítulos del presente libro, existen por un lado interacciones potenciales que se basan en el conocimiento de cómo actúa el medicamento en el organismo (así las plantas con efecto laxante pueden disminuir la absorción de ciertos medicamentos), y por otro lado, muchas interacciones se desconocen porque no se han realizado estudios formales de las mismas. Estas interacciones pueden ser graves, por lo que se debe recomendar una actitud vigilante tanto a los pacientes como a los médicos. Los problemas relacionados con la seguridad de las plantas medicinales existen y deben tomarse en consideración aunque, habitualmente, los consumidores tienen la impresión de que lo natural es inocuo y toman estos productos o plantas sin ningún control e incluso en algunos casos sustituyendo la medicación prescrita. Además, en general, existe una falta de atención del profesional sanitario y médico sobre el uso de dichos productos. Recomendaciones para el profesional sanitario - El médico naturópata y el profesional de la medicina convencional deben conocer lo que toma el paciente, tanto plantas medicinales, como suplementos vitamínicos y medicamentos. Estos tratamientos deben constar en la historia clínica y se deben considerar como posibles causas de efectos indeseables o interacciones. - Evaluar el papel de la planta medicinal en el contexto de la patología del paciente, considerando si es adecuada para tratar esa patología o si la terapia convencional podría ser una mejor alternativa. 9/11/07 13:29 Página 131 - En caso de estar indicado el empleo de las plantas medicinales, aconsejar siempre la utilización de los preparados más sencillos, evitando mezclas complejas de varias de ellas. - Prestar especial atención en las poblaciones más vulnerables (ancianos, niños, mujeres embarazadas o madres lactantes), pacientes con patología crónica polimedicados (anticoagulados,...), pacientes pendientes de cirugía y pacientes alérgicos a plantas, al polen, asmáticos y/o con dermatitis atópica. - Tener precaución con los preparados a base de plantas exóticas o poco conocidas de las que no se dispone de información sobre su composición y efectos, tanto terapéuticos como adversos. - Tener precaución con los productos cuya seguridad a largo plazo se desconoce. - Informar a los pacientes de los riesgos para la salud y de las contraindicaciones de algunas plantas medicinales. - Tener en cuenta que, aunque el conocimiento sobre las interacciones es limitado, existen fuentes de información sobre ellas. - Notificar las sospechas de reacciones adversas al Sistema Nacional de Farmacovigilancia. Recomendaciones para el paciente • El paciente debe tener conciencia de que el consumo de algunas plantas medicinales puede tener efectos perjudiciales en el organismo especialmente si se consumen junto con medicamentos, y debe informar siempre del consumo de plantas medicinales, de suplementos y de medicamentos a su médico. • Las mujeres embarazadas, las madres lactantes, los ancianos, los niños y las personas con problemas de salud no deben tomar hierbas y suplementos sin autorización médica. Así mismo, los pacientes con enfermedades crónicas, en tratamiento farmacológico convencional continuado, no deberían utilizar plantas medicinales sin conocimiento de su médico, ya que pueden producirse interacciones. Aspectos prácticos para evitar las interacciones entre medicamentos antirretrovirales y plantas medicinales 6. Aspectos prácticos • Los pacientes con un sustrato alérgico previo deben extremar las precauciones con el empleo de plantas medicinales, ya que pueden producir fenómenos de sensibilización de efecto impredecible. • Administrarse siempre la dosis prescrita por el profesional. • Consultar cualquier tema sobre fitoterapia y medicinas alternativas a profesionales acreditados y con experiencia suficiente. • Prestar atención a los síntomas que puedan aparecer tras el tratamiento fitoterapéutico y contactar con los profesionales si aparecen efectos adversos del tipo: 131 6. Aspectos prácticos 9/11/07 13:29 Página 132 dolor abdominal, sangrado, palpitaciones, arritmias, cambios en la visión, temblores, caída del cabello, alucinaciones, dificultad de concentración, picores, eritema cutáneo, reacciones alérgicas, pérdida de apetito y pérdida de peso. • Conocer siempre claramente el nombre del producto fitoterapéutico o planta medicinal, la indicación para la cual se toma, la dosis, las recomendaciones, condiciones de conservación y almacenamiento, efectos adversos posibles y todas las instrucciones básicas para comprender el tratamiento y detectar posibles efectos adversos. Fitoterapia e infección por el VIH: Interacciones entre fármacos antirretrovirales y plantas medicinales • Adquirir los preparados fitoterapéuticos en establecimientos legalmente autorizados. Las plantas medicinales conseguidas por canales irregulares sin controles adecuados no ofrecen garantía de seguridad en cuanto a composición, contaminación, adulteración, etc. 132 9/11/07 13:30 Página 133 Resumen de la sistemática de interacciones Planta medicinal AJO Allium sativum (L) CARDO MARIANO Sylibum marianum (L) CIMICIFUGA Cimicifuga racemosa (L) Fármacos con los Mecanismo/s que interacciona y de interacción de tipo de estudio la planta Resultado de la interacción y recomendación Saquinavir: estudio en humanos. Ritonavir: estudio en humanos y ensayos in vitro. Otros IP: empírico. NN: empírico. Presenta actividad inhibitoria enzimática tras dosis aisladas, mientras que tras administraciones repetidas se comporta como inductor enzimático. Podría alterar los niveles plasmáticos de los IP y NN. La cantidad ingerida en la dieta habitual es mucho menor que la que se encuentra en los concentrados comercializados; es poco problable que se generen interacciones. Consumo no contraindicado, realizar seguimiento de la clínica del paciente. Indinavir: estudio in vivo. Ritonavir: estudio in vitro. Resto de IP: empírico. NN: empírico. AN: empírico. In vivo se observa reducción de los niveles plasmáticos de indinavir, pero no es estadística ni clínicamente significativa. Metabolización mediante conjugación (glucuronización o sulfuronización) podría competir con la metabolización de zidovudina y lamivudina. Informar al paciente con tratamiento antirretroviral de esta posible interacción. Hepatoprotector, sin evidencia en la práctica clínica. Controlar la efectividad del tratamiento. IP: empírico. NN: empírico. Inhibición del isoenzima CYP3A4 y CYP2D6. Hepatotoxicidad. Anexo: Resumen de la sistemática de interacciones 7. tablas resumen anexos Podría alterar los niveles plamáticos de los IP y NN. Evitar su consumo junto a fármacos antirretrovirales hepatotóxicos debido a la posible potenciación de este efecto adverso. 133 7. tablas resumen anexos 9/11/07 13:30 Página 134 Fitoterapia e infección por el VIH: Interacciones entre fármacos antirretrovirales y plantas medicinales Inhibición de los isoenzimas CYP3A4 y CYP2D6 y, Indinavir: ensayo en en menor medida, CURCUMA el isoenzima CANADIENSE humanos. CYP2C9. IP: empírico. Hydrastis Pero, según los canadensis (L) NN: empírico. resultados en humanos, no parece que esta interacción sea significativa. 134 Administración concomitante no contraindicada. Planta incluida en la Orden Ministerial del 28 de enero de 2004 que restringe su uso y prohíbe su comercialización. EQUINÁCEA Echinacea sp. (L) IP: empírico. NN: empírico. Podría reducir la biodisponibilidad de los IP y NN. Podría aumentar la biodisponibilidad de nevirapina, indinavir y Efecto ritonavir, interacción poco estimulante sobre probable porque se trata la actividad del de un metabolismo isoenzima secundario. CYP3A4. Administración no Inhibición del contraindicada, realizar isoenzima seguimiento clínico del CYP2D6. paciente. Inmunoestimulante. Se desaconseja su consumo en pacientes con enfermedades autoinmunes. Se desconoce la repercusión que podría tener sobre pacientes infectados con VIH. GINKGO Ginkgo biloba (L) IP: empírico. NN: empírico. Inhibición del isoenzima CYP1A. Ningún antirretroviral actualmente disponible se metaboliza por el isoenzima CYP1A. GINSENG Panax ginseng (C.A. Meyer) 9/11/07 13:30 Página 135 Ritonavir: ensayos in vitro. IP: empírico. NN: empírico. Kaempferol (compuesto extraído de la planta) inhibe la actividad de la glicoproteína P y del CYP3A4. Podría aumentar los niveles plasmáticos de los IP y los NN. Según los datos publicados, no puede contraindicarse su consumo. Se recomienda mantener un estrecho control de la eficacia del tratamiento antirretroviral y de los efectos secundarios asociados al mismo. Podría aumentar la biodisponibilidad de los IP y los NN. Consumo no contraindicado, mantener control de la eficacia del tratamiento antirretroviral y de los efectos secundarios asociados al mismo. HIERBA DEL CLAVO Geum chiloense (L) (Geum quellyon) IP: empírico. NN: empírico. Inhibición del complejo enzimático citocromo P-450 hepático. HIPÉRICO Hipericum perforatum (L) Indinavir: estudio in vivo. Otros IP: empírico. Nevirapina: estudio in vivo. Otros NN: empírico. Incremento de la expresión de la glicoproteína P y del isoenzima CYP3A4 a nivel intestinal. Inducción del isoenzima CYP3A4 microsomal hepático. Reduce la cantidad de fármaco absorbida y aumenta su metabolismo. Es una interacción establecida e importante clínicamente por lo que la administración conjunta debe evitarse. Inhibición concentración dependiente del CYP1A2, 2C9, 2C19, 2D6 y 3A4. Hepatotoxicidad. Podría inhibir el metabolismo de los IP y los NN. Se recomienda suspender del consumo de la planta por el riesgo de potenciación de la hepatotoxicidad de los fármacos antirretrovirales. Planta incluida en la Orden Ministerial del 28 de enero de 2004 que restringe su uso y prohíbe su comercialización. KAVA KAVA Piper methysticum (Forster) IP: empírico. Estudios in vitro. NN: empírico. Estudios in vitro. AN: empírico. Anexo: Resumen de la sistemática de interacciones 7. tablas resumen anexos 135 Fitoterapia e infección por el VIH: Interacciones entre fármacos antirretrovirales y plantas medicinales 7. tablas resumen anexos 136 9/11/07 13:30 Página 136 PLANTAS AFRICANAS Hypoxis hemerocallide Sutherlandia frutescens IP: empírico. NN: empírico. Ambas inhiben el isoenzima CYP3A4. Inhibe el metabolismo de los fármacos antirretrovirales. Se contraindica su consumo concomitante por el riesgo de incremento de la toxicidad de los fármacos antirretrovirales. SABAL Serenoa repens (Bentham) IP: empírico. Estudios in vivo e in vitro. NN: empírico. Estudios in vivo e in vitro. In vitro inhibe los isoenzimas CYP3A4, 2C9 y 2D6. In vivo no presentó capacidad inhibitoria sobre estos citocromos. Según los datos de que se dispone, no parece contraindicada la administración conjunta. IP: empírico. Ensayos in vitro. NN: empírico. Ensayos in vitro. La inhibición de la actividad metabólica, podría elevar las concentraciones plasmáticas del antirretroviral. Inhibe el complejo La interacción puede ser enzimático P450. clinicamente relevante y se recomienda monitorizar los efectos adversos y, si es posible, las concentraciones de los ARV. IP: empírico. NN: empírico. Tiene propiedades inhibitorias sobre el complejo enzimático P450. Según los datos de que se dispone no parece contraindicada la administración conjunta de valeriana y IP o NN. Se trata de especies vegetales con capacidad hipoglucemiante y con actividad insulina-like. Concretamente, Momordicacharantia La administración conjunta de alguna de estas especies y de IP podría mejorar la hiperglicemia secundaria al tratamiento con éstos. Sin embargo, no es recomendable su administración conjunta, UÑA DE GATO Uncaria tomentosa (Wild) Uncaria guianensis (Wild) VALERIANA Valeriana officialis (L.) PLANTAS HIPOGLUCEMIANTES Momordica IP charantia, Urtica dioica, Urtica urens, Althaea officinalis, 9/11/07 13:30 Página 137 Zingiber officinale, Aloe vera, Aloe barbadensis, Aloe ferox, Arctium lappa, Arctium minus y Arctium tomentosum, Ginkgo biloba, Coutarea latiflora. es capaz de estimular la secreción de insulina pancreática y de inhibir la gluconeogénesis en el hígado. debido a que puede dificultar la monitorización de la glicemia en estos pacientes. PLANTAS NEFROTÓXICAS Aristolochia fangch, Cochlearia armoracia, Armoracia lapathifolia, Equisetum arvense, Juniperus comunis, Glycyrrhiza glabra, Petroselinum crispum), Nasturtium officinale, Rauwolfia serpentin Tenofovir, Indinavir: empírico Se han notificado episodios de alteraciones renales con pérdida masiva de túbulos corticales y fibrosis intersticial, cuadro denominado “nefropatía por plantas chinas”. Se detectaron casos de carcinomas uroteliales y fibrosis renal intersticial en personas que consumieron preparados que contenían especies vegetales del género Aristolochia. Debe evitarse la administración conjunta de plantas potencialmente nefrotóxicas y tenofovir o indinavir para reducir el riesgo de nefrotoxicidad asociado a estos fármacos. IP: empírico NN: empírico AN: empírico. Se han publicado comunicaciones de reacciones adversas por hepatotoxicidad debido al consumo de estas plantas. Las plantas implicadas con más frecuencia en producir daño hepático son: algunas hierbas medicinales chinas, el chaparral (Larrea tridentata) y el kavakava (Piper methysticum) La administración conjunta de plantas con capacidad hepatotóxica puede favorecer el desarrollo de toxicidad hepática por los fármacos antirretrovirales y dificultar la detección de los efectos secundarios al tratamiento al enmascar algunos síntomas. PLANTAS HEPATOTÓXICAS Larrea tridentata, Symphytum officinale, Teucrium Chamaedrys, Chelidonimun Majus, Lycopodium Serratum, Cassia Angustifolia, Atractylis Gumífera, Cimifuga Racemosa, Piper methysticum, Ephedra sinica, Anexo: Resumen de la sistemática de interacciones 7. tablas resumen anexos 137 7. tablas resumen anexos 9/11/07 Heliotropium europaeum, Senecio vulgaris 13:30 Página 138 que presenta en Europa ya más de 50 casos documentados de hepatoxicidad, de los que 5 han requerido trasplante hepático. Fitoterapia e infección por el VIH: Interacciones entre fármacos antirretrovirales y plantas medicinales IP: inhibidor de la proteasa, NN: inhibidor de la transcriptasa inversa no análogo de nucleósido, AN: inhibidor de la transcriptasa inversa análogo de nucleósido. 138 9/11/07 17:12 Página 139 BOE núm. 32 Viernes 6 febrero 2004 MINISTERIO DE SANIDAD Y CONSUMO 2225 ORDEN SCO/190/2004, de 28 de enero, por la que se establece la lista de plantas cuya venta al público queda prohibida o restringida por razón de su toxicidad. El artículo 42 de la Ley 25/1990, de 20 de diciembre, del Medicamento, establece las condiciones generales de utilización y comercialización de los medicamentos de plantas medicinales. Concretamente su apartado 2 prevé que por el Ministerio de Sanidad y Consumo se elabore una lista de plantas cuya venta al público esté restringida o prohibida por razón de su toxicidad. El auge del comercio y uso de las plantas con fines medicinales que se está produciendo en los últimos años, aconseja el desarrollo de dicha previsión legal con el fin de garantizar un elevado nivel de protección para la salud de los consumidores. En cuanto a la vigilancia y control de estas plantas medicinales y su adecuación a las previsiones contenidas en esta Orden, se rigen por las normas vigentes en materia de inspección y control de medicamentos, correspondiendo su ejercicio a la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios y a las Autoridades Sanitarias de las Comunidades Autónomas en el ámbito de sus respectivas competencias. En la elaboración de la presente Orden han sido consultadas las Comunidades Autónomas, las entidades y asociaciones profesionales y empresariales representativas del sector; asimismo, ha sido sometida al procedimiento de información en materia de normas y reglamentaciones técnicas y de reglamentos relativos a los servicios de la sociedad de información, previsto en la Directiva 98/34/CE del Parlamento Europeo y del Con- 5061 sejo de 22 de junio, modificada por la Directiva 98/48/CE de 20 de julio, así como en el Real Decreto 1337/1999, de 31 de julio que incorpora estas Directivas al ordenamiento jurídico español. La presente Orden que tiene la condición de legislación sobre productos farmacéuticos de acuerdo con lo establecido en el artículo 149.1.16.a de la Constitución y en el artículo 2.1 de la Ley 25/1990, de 20 de diciembre, del Medicamento, desarrolla el artículo 42.2 de la citada Ley, donde asimismo encuentra su habilitación normativa. En su virtud, de acuerdo con el Consejo de Estado, dispongo: Primero. Ámbito de aplicación.—Conforme con lo que establece el artículo 42.2 de la Ley 25/1990, de 20 de diciembre, del Medicamento, se hace pública como Anexo de la presente Orden la lista de plantas, cuya venta al público, así como la de sus preparados, queda prohibida por razón de su toxicidad y su uso y comercialización se restringe a la elaboración de especialidades farmacéuticas, fórmulas magistrales, preparados oficinales, cepas homeopáticas y a la investigación. A efectos de lo previsto en esta disposición, se entiende por preparados a base de plantas a los obtenidos mediante un proceso de fraccionamiento, extracción, destilación, purificación o cualquier otro procedimiento galénico, tanto de las plantas que figuran en el Anexo como de sus mezclas. Segundo. Carácter de la disposición.—La presente Orden desarrolla el artículo 42.2 de la Ley 25/1990, de 20 de diciembre del Medicamento y tiene carácter de legislación de productos farmacéuticos, de acuerdo con lo establecido en el artículo 149.1.16 de la Constitución. Tercero. Entrada en vigor.—La presente Orden entrará en vigor a los tres meses de su publicación en el Boletín Oficial del Estado. Madrid, 28 de enero de 2004. PASTOR JULIÁN Bibliografía y tablas de consulta 8. tablas consulta ANEXO Lista de plantas cuya venta al publico queda prohibida o restringida por razón de su toxicidad N.o Nombre científico 1 Abrus precatorius L. 2 3 4 5 6 7 Aconitum sp. Acorus calamus L. Actaea spicata L. Adonis vernalis L, A.autumnalis. Akebia sp. Amanita muscaria. 8 Amanita pantherina. 9 Amanita phalloides. 10 Anadenanthera collubrina (Vell,) Brenan. 11 Anagallis arvensis L. 12 Anemona nemorosa, A, pulsatilla. (=Pulsatilla vulgaris Miller). 13 Argyreia sp. 14 Aristolochia sp. 15 Artemisia cina (Berg.) Willkomm. 16 Arum maculatum L, A. italicum, A. vulgare, A. triphyllum, A. montanum. Familia botánica Fabaceae. Ranunculaceae. Araceae. Ranunculaceae. Ranunculaceae. Lardizabalaceae. Amanitaceae. Amanitaceae. Amanitaceae. Mimosaceae. Primulaceae. Ranunculaceae. Convolvulaceae. Aristolochiaceae. Asteraceae. Araceae. Nombre común Toxicidad Jequirití. Regalíz americano. Acónito, napelo. Cálamo aromático. Cristobalina. Adonis, Adonis vernal. Akebia. Falsa oronja, matamoscas. Amanita pantera. Oronja verde. Vilca, Anguo branco. Planta entera. Anagalis, anagálida. Murajes. Anémona de los bosques, Pulsatilla y Nemorosa. Rosa lisérgica. Serpentaria, clematítide. Planta entera. Aro, aro manchado. Planta entera. Raíz. Planta entera. Planta entera. Planta entera. Hongo. Hongo. Hongo. Leño; semillas. Planta entera. Semillas. Planta entera. Capítulos florales. Raíz, fruto. 139 8. tablas consulta 9/11/07 17:12 Página 140 5062 Viernes 6 febrero 2004 N.o Nombre científico Familia botánica Fitoterapia e infección por el VIH: Interacciones entre fármacos antirretrovirales y plantas medicinales 17 Asarum sp. Aristolochiaceae. 18 Asclepias vincetoxicum L = Vince- Asclepidaceae. toxicum officinale. Pers. 19 Atractylis gummifera L. Asteraceae. 140 BOE núm. 32 Nombre común Ásaro. Vencetósigo, hirundinaria. Cardo de liga, Camaleón blanco. Belladona. Ayahuasca; liana de la muerte. Agrecillo. Boleto tóxico, Boleto de Satanás. Bragantia. Jazmín del Paraguay, «Ayer, hoy y mañana». Nueza. Boj. Cáñamo, canabis. Cata, kat. Cata, kat. Ipecacuana. Laurel amarillo. 20 Atropa belladonna L. 21 Banisteriopsis caapi. Solanaceae. Malpigiaceae. 22 Berberis vulgaris L. 23 Boletus satanas. Berberidaceae. Poliporaceae. 24 Bragantia sp. 25 Brunfelsia bonodora, B. chiricaspi. B. eximia, B. grandiflora, B. hopeana. 26 Bryonia dioica. 27 Buxus sempervirens L. 28 Cannabis sp. 29 Catha edulis. 30 Catha europaea. 31 Cephaelis ipecacuanha. 32 Cerbera thevetia =Thevetia neriifolia, T. peruviana (Pers.) K Schum, Cerbera peruviana. 33 Cheiranthus cheiri L. 34 Chelidonium majus L. Aristolochiaceae. Solanaceae. Cucurbitaceae. Buxaceae. Moraceae. Celastraceae. Celastraceae. Rubiaaceae. Apocinaceae. 35 Chenopodium ambrosioides L. Quenopodiaceae. Alhelí amarillo. Celidonia; Celandine; Bai qu cai. Quenopodio. 36 Chrysanthemum cinerariifolium (Trevir.) Vis. 37 Chrysanthemum Leucanthemum. = Leucanthemum vulgare . 38 Cicuta maculata. 39 Cicuta virosa L. 40 Citrullus colocynthis (L) Schrad. 41 Claviceps paspali. 42 Claviceps purpurea (Fr) Tuslane . Asteraceae. Piretro. Brassicaceae. Papaveraceae. Toxicidad Raíz. Raíz. Raíz. Planta entera. Raíz. Corteza, Corteza raíz. Hongo. Raíz. Raíz, vástagos. Planta entera. Parte aérea. Planta entera. Hoja. Hoja. Raíz. Planta entera. Planta entera. Planta entera. Parte aérea, Aceite esencial. Sumidad florida. Asteraceae. Crisantemo. Sumidad florida. Cicuta. Cicuta acuática. Coloquíntida. Hongos/ascomicetos. Cornezuelo del centeno. Planta entera. Planta entera. Fruto. Hongo. Esclerocio. 43 Clematis sp. Apiaceae. Apiaceae. Cucurbitaceae. Clavicipitaceaceae. Clavicipitae Hongos/ascomicetos. Ranunculaceae. Planta entera. 44 Clitocybe sp. 45 Cocculus sp. Tricholomataceae. Menispermaceae. 46 Colchicum autumnale L. Liliaceae. Clemátide, Hierba de pordioseros. Corneta, Señorita. Colombo (y otras especies). Cólchico, azafrán silvestre. Cóleo. 47 Coleus forskholii =Plectranthus bar- Lamiaceae. batus. Apiaceae. 48 Conium maculatum L. 49 Conocybe sp. Tricholometaceae. 50 Convallaria majalis L. Liliaceae. 51 Convolvulus purga =Ipomoea purga. Convolvulaceae. 52 Convolvulus scammonia. 53 Copelandia sp. 54 Coronilla varia L . 55 56 57 58 59 60 Convolvulaceae. Coprinaceae. Fabaceae. Papilionaceae. Cortinarius orellanus, C. speciosisi- Cortinariaceae. mus. Corydalis ambigua. Fumariaceae. Corydalis cava, Fumariaceae. Corydalis yanhusuo W.T. Wang. Crotalaria spectabilis. Fabaceae. Croton tiglium L. Flacourtiaceae (Crotoneaceae). Cynanchum vincetóxicum Pers. Asclepidaceae. Cicuta mayor, Cicuta. Conocybe, Teonanácatl, Hongo San Isidro, She-To. Convalaria, lirio de los valles, muguete. Jalapa, Jalapa tuberosa, Jalapa de Méjico, Jalapa de Orizaba. Escamonea. Copelandia. Carolina. Hongo. Fruto. Semillas. Parte aérea. Planta entera. Hongo. Planta entera. Raíz. Raíz, Resina. Hongo. Planta entera. Hongo. Corydalis. Violeta bulbosa. Raíz. Raíz. Crotalarias. Croton. Partes aéreas. Semillas. Vincetósigo. Raíz. 9/11/07 17:12 Página 141 BOE núm. 32 N.o Viernes 6 febrero 2004 Nombre científico 61 Cynoglossum officinale L. Familia botánica Boraginaceae. 62 Cytisus laburnum (=Laburnum vul- Fabaceae. gare). 63 Cytisus scoparius (L.) Link Fabaceae. (= Spartium scoparium L.). Timelaceae. 64 Daphne mezereum. Daphne gnídium. 65 Datúra stramonium L. Solanaceae. D. tátula. D innoxia Mill.; D metel L; Ranunculaceae. 66 Delphinium sp. 67 68 69 70 71 72 Dieffenbachia sp. Digitalis sp. Diploclisia sp. Dryopteris filix-mas L. Duboisia myoporoides R. Br. Ecballium elaterium. Araceae. Scrophulariaceae. Menispermaceae. Polypodiaceae. Solanaceae. Cucurbitaceae. 73 Ephedra sp. 74 Erythroxylon sp. 75 Eupatorium purpureum, E. rugosum Houttuyn. 76 Euphorbia sp. Ephedraceae. Erythroxylaceae. Asteraceae. 77 Evonymus europaeus L, E. atropurpureus Jacquin. 78 Exogonium purga (Wenderot) Benth. 79 Galerina marginata; G autumnalis; G unicolor. 80 Gelsemium sempervirens L. 81 Genista tinctoria L. Celastraceae. 82 Gloriosa superba L. 83 Gratiola officinalis. Grewia sp. Gyromitra esculenta; G. Gigas. Hedera helix L. Heliotropium sp. Helleborus niger, H. foetidus L. H. viridis L. 89 Helvella sp. 90 Hydrastis canadensis L. 91 Hyosciamus niger L. Euphorbiaceae. Cinoglosa, lengua de Planta entera. perro. Lluvia de oro, Ébano de Planta entera. europa; laburno. Retama negra. Partes aéreas. Dafne, Mezereón, Planta entera. Torvisco. Estramonio. Hoja, semillas. Floripondio. Túnica de Cristo. Pie de golondrina ( D. Planta entera. Staphisagria), Hierba piojera, Albarraz (D. Consolida) Estafisagria, Consuelda real. Planta entera. Digitales. Partes aéreas. Xiang fangchi. Planta entera. Helecho macho. Planta entera. Pituri. Hoja. Pepino amargo, pepino Fruto. del diablo, cohombrillo amargo. Efedra, Ma Huang. Partes aéreas. Coca; Catuaba. Planta entera. Eupatorio. Planta entera. Euforbia; tártago; leche- Planta entera. trena; Fitimalo; cagamujo. Evónimo, bonetero. Planta entera. Raíz, Semillas. Hongo. Loganiaceae. Fabaceae. Papilionaaeae. Liliaceae. Scrophulariaceae. Gelsemio. Retama de tintoreros. Raíz. Partes aéreas. 92 93 Helvelaceae. Ranunculaceae. Solanaceae. Saceae. Ilex aquifolium L. Aquifoliaceae. Illicium anisatum L. (= I. religiosum Magnoliaceae. Sieb. & Zucc.; I. japonicum). Inocybe sp. Ipomoea purga = Convolvulus purga. Convolvulaceae. Ipomoea turphetum R. Brown. Ipomoea violacea L (= I purpurea). Juniperus sabina L. Lactarius torminosus (Fr.) Gray. Lactuca virosa L. Toxicidad Jalapa. Helvellaceae. Araliaceae. Boraginaceae. Ranunculaceae. 96 97 98 99 100 Nombre común Convolulaceae. Cortinariaceae. 84 85 86 87 88 94 95 5063 Convolvulaceae. Convolvulaceae. Cupressaceae. Agaricaceae. Asteraceae. 101 Lathyrus sativus L. Fabaceae. Ericaceae. 102 Ledum palustre L. 103 Lepiota elveola, L. Joserandii, Agaricaceae. L. Fuscovinacea, L. Lilacea, L. Pseudoelveola, L. Subincarnata. Bibliografía y tablas de consulta 8. tablas consulta Gloriosa, pipa de turco. Planta entera. G r a c i o l a , h i e r b a d e l Planta entera. pobre. Hongo. Hiedra. Hoja, fruto, resina. Heliotropo. Planta entera. Eléboro negro, Eléboro Planta entera. fétido, Vedegambre. Hongo. Curcuma canadiense. Raíz. Beleño, beleño negro. Hoja, inflorescencias. Acebo. Partes aéreas. Badiana del Japón, Shi- Fruto. kimi. «Brujas» y otras especies. Hongo. Jalapa, Jalapa tuberosa, Raíz. Jalapa de Méjico, Jalapa de Orizaba. Turbit. Raíz. Ololiuqui; bodo negro. Raíz. Sabina; Sabina común. Planta entera. Níscalo falso. Hongo. Lechuga salvaje, lechuga Planta entera. venenosa. Almortas. Semillas. Romero silvestre. Planta entera. Hongo. 141 8. tablas consulta 9/11/07 17:12 Página 142 5064 Fitoterapia e infección por el VIH: Interacciones entre fármacos antirretrovirales y plantas medicinales N.o 142 Viernes 6 febrero 2004 Nombre científico 104 Leucanthemum vulgare. 105 Lobelia inflata L. 106 Lophophora williamsii=Echinocactus williamsii. 107 Lupinus reflexus L . 108 Magnolia officinalis Rehd et Wils. 109 M a l l o t u s p h i l l i p e n s i s ( L a m . ) Müller-Arg. 110 Mandragora officinarum L. M. autumnalis. 111 Melaleuca alternifolia L. 112 Melia azedarach L. 113 Menispermum canadense. 114 Nerium oleander L (relacionada con thevetia). 115 Nierembergia. veitchii, N. aristata). 116 Nigella damascena L. 117 Oenanthe crocáta. 118 Oenanthe phellandrium Lam. 119 Paeonia officinalis L. 120 Papaver somniferum L. 121 Paris quadrifolia L. 122 Pausinystalia johimbe (k. Schum.) Pierre ex. Beille. 123 Peganum harmala. 124 Petasites sp . 125 Petroselinum crispum (Mill.) Nym. Ex A. W. Hill. 126 Philodendron sp. 127 Physalis alkekengi L. 128 Physostigma venenosum Balfour. 129 Phytolacca sp. 130 131 132 133 134 135 136 137 138 139 140 141 142 143 144 145 146 147 148 149 150 151 152 153 154 Familia botánica BOE núm. 32 Nombre común Toxicidad Asteraceae. Campanulaceae. Cactaceae. Crisantemo. Lobelia. Peyote. Sumidad florida. Planta entera. Planta entera. Fabaceae. Magnoliaceae. Flacourtiaceae (Crotoneaceae). Solanaceae. Lupinos. Magnolia china. Kamala. Semillas. Planta entera. Fruto, glándulas, tricomas, raíz. Planta entera. Myrtaceae. Meliaceae. Menispermaceae. Apocynaceae. Árbol del té australiano. Hoja. Fruto, hoja. Raíz. Adelfa. Planta entera. Solanaceae. Ranunculaceae. Apiaceae. Apiaceae. Ranunculaceae. Papaveraceae. Liliaceae. Rubiaceae. Arañuela. Nabo del diablo. Oenante azafranado. Peonia. Adormidera. Uva de raposa. Yohimbo. Planta entera. Planta entera. Planta entera. Fruto. Flores. Planta entera. Planta entera. Planta entera. Zigofilaceae. Asteraceae. Apiaceae. Peganina. Sombrerera, petasites. Perejil salvaje. Planta entera. Hoja, rizoma. Fruto. Mandrágora. Araceae. Solanaceae. Linterna china. Fabaceae; Papilionaceae. Haba del Calabar. Phytolaccaceae. Hierbas carmín, carmesí, grana encarnada, uvas de América. Pilocarpus jaborandi Holmes. Rutaceae. Jaborandi. Piper betel L. Piperaceae. Betel. Piper methysticum G. Foster. Piperaceae. Kava-Kava. Piptadenia peregrina. Fabaceae. Yopo. Pluteus sp. Amanitaceae. Podophyllum peltatum L. Berberidaceae. Podofilo de América del P. emodi. Norte (Mayapple), Podofilo de la India. Polypodium filix-mas L. Polipodiaceae/filicineae. Helecho macho. Prunus laurus cerasus L. Rosaceae. Laurel-cerezo. Psilocybe sp. Tricholometaceae. Pulsatilla vulgaris Miller =Anemona Ranunculaceae. Pulsatila. pulsatilla, A. Nemorosa. Ranunculus acris L, R. arvensis, R. Ranunculaceae. Botón de oro. bulbosus. Rauvolfia serpentina Benth. Apocinaceae. Rauvolfia, leño serpentino. Rauvolfia tetraphylla L. Apocinaceae. Pinque-pinque. Rhamnus catharticus L. Rhamnaceae. Rhamnus purshianus DC. Rhamnaceae. Cascara sagrada, cascara. Rhododendron ferrugineum L. Ericaceae. Rododendro, bujo, gabet. Rhus toxicodendron L = Toxicoden- Anacardiaceae. Zumaque venenoso. dron quercifolium. Ricinnus communis L. Euphorbiaceae. Ricino; Aceite de castor. Rubia tinctorum L. Rubiaceae. Rubia, granza. Ruta graveolens L. Rutaceae. Ruda. Ryvea corimbosa. Convolvulaceae. Ololiuqui. Salvia divinorum Epl. et Jativa. Lamiaceae. Salvia de los adivinos. Sambucus ebulus L. Caprifoliaceae. Yezgo. Saponaria officinalis L. Cariofilaceae. Saponaria, hierba jabonera. Sassafras sp. Lauraceae. Sasafrás. Planta entera. Fruto, raíz. Semillas. Raíz, semillas. Hoja. Planta entera. Planta entera. Semillas. Hongo. Raíz. Raíz. Fruto. Hongo. Planta entera. Planta entera. Planta entera. Planta entera. Planta entera. Planta entera. Planta entera. Hoja, fruto, semillas. Semillas. Raíz. Partes aéreas. Partes aéreas. Planta entera. Planta entera. Planta entera. Planta entera. 9/11/07 17:12 Página 143 BOE núm. 32 N.o Viernes 6 febrero 2004 Nombre científico Familia botánica 5065 Nombre común Toxicidad 155 Saussurea lappa Clarke (Decne.)Sch. Bip. 156 Schoenocaulon officinale A. Gray. 157 Scilla marítima L. =Urgínea marítima Bac). 158 Scopolia carniolica Jacq. 159 Selenicerus grandiflorus Britt. et Rose. 160 Senecio vulgare. S. jacobeae. 161 Sida acuta, S. cordifolia. Cardueaceae. Asteraceae. Liliaceae. Liliaceaeáceas. Costo de los Huertos. Mu xiang. Cebadilla. Escila. Raíz. Solanaceae. Cactaceae. Scopolia. Reina de la Noche. Planta entera. Partes aéreas. Asteraceae. 162 Sinomenium acutum. 163 Solanum dulcamara L. 164 Solanum nigrum L., S. Laciniatum, S. Pseudo-quina, S. Sessiflorum, S. Toxicarium. 165 Sophora secundiflora (Ortega) Lag; S tonkinensis. 166 Spartium junceum L. Menispermaceae. Solanaceae. Solanaceae. Hierba cana. Planta entera. Hierba de santiago. Escobilla, escobillo, esco- Planta entera. ba negra. Planta entera. Dulcamara. Planta entera. Hierba Mora. Planta entera. Malvaceae. Semillas. Bulbo. Fabaceae. Mescal. Fabaceae. Retama de olor, gayom- Planta entera. ba, retama de España. Retama negra. Partes aéreas. 167 Spartium scoparium L. = Cytisus sco- Fabaceae. parius (L.) Link. 168 Spigelia marilandica L. Loganiaceae. Caryophyllaceae (Alsi- Alsine, Pamplina, hierba 169 Stellaria media (L) Villars; S dichotomae. neae). gallinera, Parietaria, hierba de los canarios. 170 Stephania sp. Menispermaceae. Han fang ji; Fang ji. Euphorbiaceae. Raíz de la reina. 171 Stillingia sylvatica L (Mull.). 172 Strophantus sp. Apocinaceae. Estrofanto. 173 Stropharia sp. Tricholometaceae. 174 Strychnos nux-vomica L. Loganiaceae. Nuez vómica. Borraginaceae. Consuelda. 175 Symphytum officinale L. 176 Tabernanthe iboga Baill. Apocinaceae. Iboga. 177 Tamus communis L. Dioscoriaceae. Brionia. Asteraceae. Tanaceto. 178 Tanacetum vulgare L. 179 Taxus baccata L. Taxaceae. Tejo común, tajo. 180 Teucrium sp. Lamiaceae. Camedrio, camaedrio germander. Laurel amarillo. 181 Thevetia neriifolia = T. peruviana Apocinaceae. (Pers.) K Schum, Cerbera thevetia, Cerbera peruviana). 182 Toxicodendron quercifolium = Rhus Anacardiaceae. Zumaque venenoso. toxicodendron L. Cactaceae. Cactus de San Pedro. 183 Trichocereus pachanoi. San Pedro. 184 Tujha occidentalis L. Cupressaceae. Tuya. Asteraceae. Tusílago, farfara. 185 Tussilago farfara L. 186 Urginea marítima (L.) Baker = Liliaceae. Escila blanca, escila del U. scilla Steinh, Scilla marítima L. Mediterráneo. Liliaceae. Verdegambre, Eléboro 187 Veratrum album L. blanco. 188 Veratrum californicum. Liliaceae. Falso eléboro. 189 Veratrum sabadilla Retz. Liliaceae. Sabadilla. Liliaceae. Eléboro verde, eleboro 190 Veratrum viride Aiton. americano. 191 Vinca minor L. Apocinaceae. Vinca. 192 Vincetoxicum officinale. Pers. Asclepidaceae. Vencetósigo, hirundinaria. Loranthaceae. Muérdago. 193 Viscum album. 194 Vladimira souliei. Liliaceae. Volvariaceae. 195 Volvaria sp. 196 Withania somnifera (L) Dunal. Solanaceae. Orovale, beleño macho. 197 Xanthium sp. Asteraceae. Cadillo; Cachurera menor, cadillo menor. Bibliografía y tablas de consulta 8. tablas consulta Planta entera. Planta entera. Planta entera. Raíz. Raíz. Semillas. Hongo. Semillas. Planta entera. Raíz. Planta entera. Sumidad florida. Planta entera. Partes aéreas. Planta entera. Hoja, fruto, semillas. Planta entera. Partes aéreas. Planta entera. Bulbo. Planta entera. Planta entera. Planta entera. Planta entera. Partes aéreas. Raíz. Fruto; hoja. Planta entera. Hongo. Planta entera. Sumidad florida. 143 8. tablas consulta 9/11/07 17:12 Página 144 9/11/07 16:45 Página 1 Patrocinio científico: Con la colaboración de: SUS60607FITO Portada Esteban Ribera Juan Carlos Juárez José Bruno Montoro