Ccc> Rr~ Y M~ 7 Cc

y 1 5 100 ml de ml de solución de gotas de solución de reposo durante 2 minutos en La la oscuridad. posible colora- (2 ppm>. z Pésese exactamente un matraz de tapón esmerila- que contenga clorhídrico 15 de tiosulfato sódico 0,01 N. desaparece Valoración a hervida almidón ción azul 1,190 — recientemente loduro drico. fumante, de olor picante y miscible agua. d 20 20 do (46> 30,0 ml y vuelva presencia de agua. a pesarse. de solución de hidróxido sódico 1 Introdúzcanse Valórese con 2 ml de hidrókido ácido sádico rojo de metilo A. N equivale a 36,46 mg de A. clorhí- 25 1.4.3. Hidróxido de sodio NaOH Pm Contiene lentejas, solubles de ávidas 97,0 anhídrido carbónico, básica cal- inodoras, muy presentadas en en alcohol. Disuélvase en 25 ml de agua una muestra exacta- pesada de aproximadamente 2,0 g. hídrico sustancia cristalina, ción de cloruro básico R y valórese lema de 2,0 7. de Na23. estructura de 7. cilindros o placas, muy solubles en agua y fácilmente Valoración. mente un y como máximo un blancas higroscópicas, 40,00 = como mínimo culado en NaOH, Masas <47) 1 N en presencia de y continúese la solución con ácido clor- 10 gotas de solución R. A~ádanse a continuación ro de fenol ARádanse 25 ml de solu- de fenolfta— 10 gotas de solución cJe bromu- la valoración con ácido clorhídrico 1 N. 1 ml del de ácido clorhídrico la valoración equivale 1 ml a 52,99 mg de Na23. del ácido clorhídrico ciones equivale a 40,00 mg Consérvese en recipiente humedad y del anhídrido 1 N utilizado en la segunda parte 1 N utilizado en de álcali total las dos valora- calculado en NaOH. totalmente cerrado, protegido de la carbónico. 26 1.4.4. Acido láctico (46)<49>. C3H•03 Pm 90,1 = Contiene cantidades variables de ácido a y de ácido lactilláctico. un 87,5 7.

(51>. CH4O Pm = 32,04 Líquido límpido e incoloro, de olor característico, con agua y alcohol. Ebullición 64 =0,791 1.4.6. — en ebullición C <52>. Pm Líquido 65’ 0,793. — Cloroformo CHCl, soluble miscible 119,4 = límpido e agua miscible y incoloro, con es de aproximadamente de olor característico, alcohol. 600 C. Su poco temperatura de 27 = El (p/v> 1.4.7. 1,475 1,461 — cloroformo contiene etanol concentración Carbonato de sodio anhidro Caliéntese más de un 1.4.6. Sulfato de Na2SO de 7. de su peso. 1 con Características: soluble Valoración en anhidro = a a como mínimo un la sustancia diluido blanco, inodoro, suficiente Recójase precipitado, g de de de agítese 1 no 99,0 7. higroscópico y en 250 ml de agua una muestra, exac- R. Caliéntese HaRo María, el : desecada. tamente pesada de aproximadamente 0,1 g. A~ádanse cantidad C 3000 agua. z disuélvase clorhídrico en agua. 142,0 contiene respecto polvo soluble <54>. Pm calculado facilmente sodio sodio anhidro de sodio anhidro 106,0 fácilmentre carbonato • sulfato de Na2SO4, higroscópico, el pierde una 2 7. (53) Pm Polvo blanco, do del como máximo. Na2CO, El en una residuo equivale cloruro vez en a ebullición de cuando, lávese, 10 ml de áci- bario durante deséquese A. y agréguese Caliéntese una media y calcínese a 0,608 g de sulfato de sodio. al hora. a 6000 26 1.4.9. Nitrito de sodio (55). NaNO2 Pm Contiene como Polvo blanco amarillento, mismo agua de : 5 ml caliente, disuélvase aproximadamente solvente. y granulado de En otro ácido 69,0 97,0 7. de nitrito o facilmente soluble Valoración pesada, mínimo un = en polvo de sodio. cristalino en agua. agua una muestra, 1,0 g y complétese recipiente, sulfúrico ligeramente R. a exactamente 100 ml introdúzcanse AP~ádase a la 300 de nitrito la solución temperatura de a — de 0. 400 1 ml de permanganato 1.4.10 ml de aún permanganato potásico 0,1 N hasta coloración violácea solución punta en el solución persistente y 40,0 ml de esta misma solución valorada. la con sádico una permanganato Valórese bureta potásico y sumérjase mantenida la a una hasta decoloración. potásico 0,1 N equivale a 3,45 mg de NaNO2. Naftiletilendiamina C12H~4Cl2N2 en Viértase diclorhidrato Pm = R (56>. 259,2 Clorhidrato de N—<1—naftil> etilendiamino. Polvo soluble blanco o en alcohol. blanco—amarillento, soluble Puede contener metanol en agua y poco de cristalización. 29 1.5 Material normal de laboratorio Bago Maria Cristalizadores Pipetas de Matraces de 1 y 2 ml dobí e aforo 10, 50, 100 y Mortero de vidrio de 1.000 ml 50 ml. Termómetro. Granatario. Cronómetro. Espátulas. Varilla de vidrio. Mechero. Soporte con pinza. Vaso de precipitados Papel de de filtro. Ampollas de decantación. Probeta de 10 ml. Anillas de goma. 1.000 ml. 30 1.6 Otro material Espectrofotómetro Estufa MemMert, marca Schmadzu Calí, U.V. 200 Western Germany. termostato de inmersión de 10 litros a 4O~ O ±0,VC Agitador magnético. Célula de diálisis de obturadores plástico Balanza de 44,8 mm de diámetro. para supositorios. de Krowczynski. Envasadora de supositorios Termómetro graduado en Molde de supositorios Plaquetas de Cápsulas tarrina de de precisión. Durómetro Aparato de décimas de Nicollenbal. de gelatina. de la marca Nicollenhal. de grado. material inoxidable. 31 2’ - TECPJ 1 C¡~S 32 TECNJ - 2.1 1 C~,S Técnicas 2.1.1 de Lactato síntesis de Trimetoprim Se utilizó ácido láctico del 90 7. calidad Farmacopea densidad 1,21> = proporciones Se realiza para (mol poco después poco a a a mol, metanol, 7. con corrección A. 0,03 Láctico la disolución, poco. Para según de aire y a riqueza): tanto agítese con varilla el ácido la disolución totalidad del ácido láctico, de 75 ml siguientes ml por de cloroformo. láctico se se continua, con adición, Se evapora en Ba~o María hasta sequedad. sódico hidróxido sádico RA, con las favorecer agitando, 2.1.2 Sulfamoxol Se utilizó 96 la mezcla en un cristalizador, poco y de del 1,50 g de aF~adir la corriente y Trimetoprim Trimetoprim -favorecer a~ade y (DAS 6, las siguientes en solución proporciones: Sulfamoxol 8,01 g NaOH 3,00 ml 25,00 ml 10 N Metanol 10 N, Sulfamoxol 33 Se varilla realiza para totalidad del se poco a~ade, evapora en la mezcla en un favorecer la hidróxido sódico y a poco disolución. y con corriente de cristalizador. Después de para completar agitación aire y Se 25 agita a&adir la la disolución ml de metanol a BaFSo María con RA. Se hasta sequedad. 2.1.3 Sulfacliazina sádica Se utilizó Sulfadiazina hidróxido según sódico RA, las siguintes realiza Sulfadiazina 2,5 g NaOH 4,0 ml 20,0 ml la 10 7. mezcla varilla. Se a~aden ción. espera a que Se deseca en estufa continuación en solución a 20 ml 60 se en un al 10 7. y proporciones: Metanol Se en cristalizador, de metanol para agitando favorecer con la disolu- forme el precipitado. Se filtra y se C durante 15 minutos. Se introduce un desecador para que no se carbonate. a .— 34 2.2 Preparación de envasado supositorios, almacena y miento Preparación de supositorios 2.2.1 El excipiente se funde en Ba~o María a una un vaso de precipitados temperatura inferior a 40’ C, con puesto en lo cual la temperatura del excipiente fundido es 3B,5~ C aproximadamente. Para facilitar previamente la fusión del con una espátula. Se excipiente, éste se trocea deja fundir hasta su punto de transparencia. El con mortero el en el cual medicamento, aproximadamente, se para se sumerge evitar al echarlo en el mortero. en su interior que un ba~o pasta mezclarlo del con sus excipiente los del a 45’ se pone pesa- baso de agua de para La C excipiente previamente en el fundido medicamentos. Se af’~ade una conseguir une pasta conseguida Se sigue aRadiendo el sin dejar de agitar. En la mayoría de los casos, las fórmulas contienen aditivos, los cuales se a~aden a la mezcla del excipiente medicamentos. los moldes, agua paredes exteriores. debe ser homogénea y que no tenga grumos. excipiente de excipiente Una vez calentado el mortero, se calienten suficiente del la solidificación Se mantiene el mortero cantidad al en la mezcla la mezcla de los medicamentos, dos por separado. ma—nera realiza Conseguida y se mide la la mezcla, temperatura brante se quita con una espátula se fundido con los procede a de vertido. verterla La capa en so- antes de su total solidifica- 35 ción, ya que si solidifican la base de parte de Se dejan mente y En se sacan la mayoría de con Algunas de éste sus vez su fórmulas del los se deform.ándolos. que se solidifiquen los supositorios molde, la lo que no total- obtenidos obliga a se parafinar de adherencia>. 16 y 25 se físicas pegan al untan bien supositorios, realizan su raspado arrastra una los moldes. los moldes se extraidos Ñdemás de como características color). hasta representativa 2. de Como se observa, del Trimetoprim. éstos resultados es una recta que es cumple Su ecuación es y = 0,0167 x + 0,0004 (r = la 0,9998> de la la ley r ¡ - w 1W II ~- s WDI Un wW WF— — Ir rjH II It Ix ¡i uII ¡ fl9 <~‘ fi <~j II U 42 2.3.2 Determinación 2.3.2.1 Una Curva de color del del Sulfametoxazol. Sulfametoxazol solución de 4 ¡ig/ml de Sulfametoxazol se valora que el Se analítica según el método de Bratton—Marshall máximo de éste producto está a realiza un barrido manual, n’ están tabla en NaOH 0,0002 N, 3, que observa una tiempo; estimándose trofotómetro degradación a último reactivo. los la que se debe 2—5 minutos, Se encuenta 538 nm. obteniéndose representados de (57>. en la intensidad realizar la después de los datos de gráfica del n0 color lectura al haber la 3. Se con el espec— a?~adido el 43 Longitud Tabla n de onda Absorbanc ia 460 0,122 490 0, 173 500 0,230 510 0,290 520 0,338 530 0,367 535 0,370 537 0,372 532 0,372 539 0,372 540 0,372 550 0,350 560 0,296 570 0,220 560 0,137 3. Barrido espectrofotométrico del Sulfametoxazol E Lii 1’j u- - ji — - ‘— WUJWL4 ¡ 3 (1 ‘2 -fl W 45 2.3.2.2 Curva de calibración Se toman 100 ¡ng en 1.000 0,002 N. En 6 ml respectivamente 5 y 6 pletan hasta matraces En uno, 6 ml ml contienen 1, 3 ml del de matraces 100 tubos de Sulfametoxazol. pesados exactamente disuelven 4, del solución aforados con 2, ensayo segundo en de agua 3, 4, se de resultados obtenidos son de 100 mí, la 5 y solución 6 pg/ml 3 y así ml hidróxido se destilada, el contenido de cada tubo según el Los Sulfametoxazol acuosa ponen: otro, de toman madre, con lo sódico 1, y y se se 2, 3, com- cual los respectivamente. del primer sucesivamente. matraz en Se analiza método de Bratton—Marshall. los siguientes: 46 Concentración Tabla n La curva (Mg/mí) Absorbancias 1 0,102 2 0,190 3 0,268 4 0,397 5 0, 465 6 0,560 4. Curva de calibración representativa de éstos del Sulfametoxazol. resultados es la de la gráfica n’ 4. Como se observa es una recta que cumple la ley de Beer. Su ecuación y = es: 0,0966 x + 0,0019 1 h-1 u- ¡Y u- w Li ww i u- Lii u- -~ 1~ u’ u —3 E 3 LL.. ¡ ¡ EL LL¡ !2 Di :ZWD¡ZJJDSLfl 48 2.3.2.3 Colorimetría y espectrofotometría conjuntas del Sul— fametoxazol y Trimetoprim. Se toman dos muestras. Una de ellas (1 mí) se procesa como antes se seF~aló en la colorimetría del Sul-fametoxazol. La otra <2 mí> se trata como se indicó en la determinación espectrofo— tométrica del Trimetoprim, esto es, lectura a 270,5 nm. De la cantidad hallada de Sulfametoxazol a 536 nm (colorimetría> se deduce la correspondiente través de la gráfica n ultravioleta. Con el extinción a 270,5 nm a 5 que corresponde al Sul-fametoxazol en resultado extinción de la segunda muestra, obtenido y al restarlo leida como hemos a la indicado a 270,5 nm, resulta la extinción correspondiente al Trimetoprim. Se lleva éste valor a su curva de calibración ñbsorbanc ias 5 0,065 10 0,130 15 0 20 0,260 25 0,340 Curva de calibración del 190 Sulfametoxazol en U-y. La curva gráfica de Beer. n0 representativa 5. Como se observa, Su ecuación y de éstos resultados es una recta que es 0,0136 x + 0,0070 es la cumple de la la ley ,~w. - ½ Ji II -w t- -J ~I U :flLinqiDSqG u — ¡ LS> 1 - •1- -l ‘ti 51 2.3.3 Determinación 2.3.3.1 Curva analítica de color del Una solución de 4,5 del Sulfamoxol Sulfamoxol íg/ml de Sulfamoxol en NaOH 0,0002 N, se valora según el método de Bratton—Marshall, el máximo de éste producto está Realizado un barrido manual, tabla n’ 6, que están observa una tiempo, estimándose tro-fotómetro degradación a último reactivo. los que se 2—5 a 536,5 nm. se encontraron representados en la en la intensidad debe realizar minutos y se encuentra que después los datos de gráfica del color la lectura de n’ haber al la 6. Se con el espec- a~adido el 52 Longitud de onda Absorbancia 465 470 475 460 485 490 495 500 505 510 515 520 525 530 535 537 538 539 540 545 560 570 560 590 Tabla n’ 6. Barrido 0,068 0,082 0,104 0, 129 0,153 0,183 0,218 0,253 0,296 0,338 0,360 0,416 0,445 0,463 0,471 0,472 0,473 0,473 0,472 0,470 0,360 0,269 0,170 0,091 espectrofotométrico del Sulfamoxol. - •r y ¿ti ¡ 1 -Y—> O. Lj1~j Cl r, U> rlfl — 2 fl ti 54 2.3.3.2 Se Curva de calibración toman disuelven 100 Sulfamoxol exactamente 0,002 N. En 6 matraces aforados de 100 mí, se toman 1, hasta hay: respectivamente 100 ml 1, ensayo de 2, se con solución Sulfamoxol Hidróxido ml ml de de y 6 1.000 pesados acuosa 5 en mg del de la solución agua destilada, 4, 5 6 ponen! 3 3, y ml pg/ml del con tubo según obtenidos son el los cual respectivamente. primer segundo en otro y así sucesivamente. cada lo madre matraz en se en uno, sádico 3, 4, completan los En se matraces 6 tubos 3 ml de del Se analiza el contenido de método de Bratton—Marshall. siguientes: y 2, y Los resultados 55 Concentración Tabla n’ La curva (¡ip/mí) Absorbancias 1 0,104 2 0,212 3 0,312 4 0,413 5 0,505 6 0,612 7. Curva de calibración representativa de éstos del Sulfamoxol. resultados es gráfica n0 7. Como se observa es una recta que cumple Beer. Su ecuación y = es: 0,1005 x + 0,0076 (r = 0,9970) la de la la ley de ? nr ¡E 1 -‘ LS • w • ¿ w -J ¡ 1 /i ji LL -J II ~ • ¡ II •¡ ci—> + o ‘~½~j½-4-’ ‘—4 y LO it t nl ¡3 L ‘—3 57 2.3.3.3 Colorimetría Sulfamoxol y Se toman antes se y espectrofotometría dos muestras. seRaló en De de] Una de ellas la colorimetría Trimetoprim, la cantidad tría> través se deduce de la nm, resulta lleva éste 2.3.3.4 La otra a 538,5 nm la correspondiente n’ el 5, que resultado muestra, extinción extinción corresponde obtenido la se indicó a del a en leida como al nm Sulfamoxol restarlo la concentración Espectro-fotometría al 270,5 al su curva de calibración forma a (colorime— y correspondiente (2 espectrofotomé- hallada de Sulfamoxol valor a deduce de ésta procesa como Sulfamoxol. la determinación esto es, la segunda la del se a 270,5 nm. Con de (1 mi>, lectura gráfica ultravioleta. extinción del Trimetoprim. mí> se trata como se indicó en trica conjuntas a 270,5 Trimetoprim. (gráfica n’ Se 2) y se de Trimetoprim. Sulfamoxol en Ultravioleta Se toman disuelven ml se ponen solución ClH NIlO, 25 jsg/ml Las en SO de Sulfamoxol exactamente pesados 1.000 ml de ClH NIlO. En 5 matraces 5, madre con mg 10, y se 15, 20 completa lo cual los y ml respectivamente hasta 50 ml matraces contienen: se aforados de 50 25 con y una 5, de la solución de 10, 15, 20 respectivamente. absorbancias correspondientes leidas a 270,5 nm son: y 58 Concentración Tabla n 6. i¡ci/ml Absorbancias 5 0,032 10 0,073 15 0,119 20 0,160 25 0,204 Curva de calibración del Sulfamoxol en ultra- violeta. La curva gráfica n representativa de éstos 8. Como puede observarse, ley de Beer. Su y = resultados x — 0,0117 la de la es una recta que cumple la ecuación es: 0,0066 es (r = 0,9998> •fl~ H-A u- ti -• y- II Ji ‘—4’—— ¿ ____ 4 1) ¾ 60 2.3.4 Determinación 2.3.4.1 Con analítica Curva de color de una solución Realizado tabla Se n 9, un la Sulfadiazina máximo de éste barrido que están estimámdose 5,5 pg/ml de Sulfadiazina en según el método de Braton—Marshall, manual producto está se representados observa una degradación tiempo; la Sulfadiazina que contiene NaOH 0,0002 N y valorándola se encontró que el de de que se debe hallaron en a 541,5 nm los la gráfica datos n0 de la 9. la intensidad de color con el realizar la lectura al espec- tro-fotómetro a los 5 minutos después de haber a~adido el último reactivo. 61 Longitud de onda Absorbancia 450 455 460 465 470 475 460 485 490 500 505 510 515 520 525 530 535 536 537 538 539 540 540,5 541 541 ,5 542 543 544 545 550 555 560 565 570 575 585 595 Tabla n’ 9. na. Barrido espectrofotométrico 0,032 0,047 0,056 0,071 0,091 0,116 0, 140 0, 170 0,222 0,260 0,329 0,374 0,426 0,474 0,520 0,550 0,571 0,576 0,577 0, 57S 0,576 0,579 0,579 0,560 0,561 0,579 o,576 0,572 0,567 0,540 0,500 0,454 0,400 0,340 0,261 0,171 0,089 de la Suliadiazi— mm Lb Mt ur Li OLiDO r_i%-Ljw ~1. 63 2.3.4.2 Se ml Curva de calibración toman de 100 mg solución matraces respectivamente de con agua destilada, 3, 4, 5 y En 6 tubos 3 ml del el de 100 hidróxido ml se con y se disuelven en 1.000 sódico N. En toman de la solución madre, ml uno, la Sulfadiazina. pesados exactamente acuosa aforados de 1, 2, 0,002 3, 4, 5 y 6 6 ml y se completan hasta 100 lo cual en cada matraz tenemos 1, 2, 6 ¡¡g/ml respectivamente. de ensayo se ponen: segundo en otro, y así contenido de cada tubo según el Los resultados son 3 los siguientes: ml del primer sucesivamente. matraz en Se analiza método de Bratton—Marshall. 64 Concentración Tabla La gráfica n de Heer. Absorbancias 1 0,111 2 0,217 3 0,326 4 0,402 5 0,494 6 0,632 10. Curva de calibración n’ curva (~/ml> representativa 10. de Como se observa, Su ecuación y = Éstos de la Sulfadiazina. resultados + la es una recta que cumple es: 0,1002 x es 0,013 de la la ley ¡-¾ -u- • • 1 -o u- Mt m Li ~-~ií~I 1 ‘—4 -r Li’ Li 66 2.3.5 Determinación 2.3.5.1 analítica Curva de color de de la Sulfameracina. la Sulfameracina. Una solución que contiene 6,5 pg/ml de Sulfameracina 0,0002 N se valore según el método de Bratton—Marshall, trándose que el Realizado tabla n’ 11, máximo de éste producto un barrido que están manual, Se observa una degradación tiempo; estimándose que en encon- está a 540 nm. se obtuvieron representados en NaOH los datos de la gráfica n’ la 11. de la intensidad del color con el se debe realizar la técnica al espec- tro-fotómetro a los 5 minutos después de haber a~adido el último reactivo. 67 Longitud de onda 460 465 470 475 460 490 500 505 510 515 520 525 530 535 539 540 541 542 545 550 555 560 565 570 575 580 585 590 595 598 605 Tabla n cina. 11. Barrido ñbsorbanc ia 0,060 0,080 0,110 0, 130 0,160 0,240 0,330 0,360 0,427 0,478 0,520 0,560 0,569 0,618 0,616 0,621 0,620 0,619 0,618 0,612 0,590 0,556 0,510 0,452 0,390 0,323 0,253 0, 190 0, 132 0,100 0, 050 espectrofotomÉtrico de la Sulfamera— ! -Li Li- 1w 1 ~&2í itTh Li 1 69 2.3.5.2 Curva de Se toman calibración de la Sulfameracina. 100 mg pesados exactamente y se disuelven en de solución acuosa de hidróxido sódico aforados de 100 ml 2, mente de 1, 3, 4, con lo cual en cada matraz En 5 y 6 ml hay: 1, 6 matraces respectiva- 100 ml con agua 2, 3, 4, 5 y 6 de Sulfameracina. En uno, toman: la solución madre y se completan hasta destilada, pg/ml se 0,002 N. 100 ml 6 3 analiza tubos ml el Marshall. del de ensayo segundo contenido se matraz de cada Los resultados son ponen: en 3 otro, ml del y así tubo según el los primer matraz en sucesivamente. Se método de siguientes: Eratton— > 70 Concentración Tabla & La curva gráfica de Beer. n0 12. (wg/ml 1 0,094 2 0, 179 3 0,289 4 0,373 5 0,481 6 0, 594 Curva de calibración representativa 12. de Como se observa Su ecuación y = Absorbanc ia de la Sulfameracina éstos resultados es recta que una es: 0,0997 x — 0,014 (r = 0,9969> es la cumple de la la Ley ‘-u ¡—-4 — ¡ ¡ • • ¡ ¡ EL 1•—] ¡ • fl ¡~1 72 2.3.6 Determinación 2.3.6.1 Determinación En un muestra Se analítica analítica matraz aforado y se completa mide la utilizando 2.3.6.2 hasta analítica de Bratton—Marshall muestra da. y Se seco y 0,5 ml se se ponen 2 ml de con ácido clorhídrico a 0,1 270,5 N. nm, de Sulfonamidas. por diazotación, para el según el método análisis de orina. aforado de 50 ml de capacidad, (dializado) llevan Trimetoprim. espectrofotómetro Se basa en una colorimetría En un matraz vitro” de capacidad 10 ml en “In blanco dicho ácido. Determinación general ensayo del de 10 ml absorbancia como del se pone 1 ml de y se completa hasta SO ml con agua destila- 3 ml de ésta solución aF~aden 0,5 ml de ClH de una solución de nitrito a un 3N. A tubo de ensayo continuación sódico al 0,1 limpio se aRaden 7. en agua, se mezcla y se esperan seis minutos; 0,5 ml de una solución acuosa de suHamato amónico al 0,5. Se golpea el tubo varias veces contra la palma de la mano hasta que dejen de aparecer burbujas de solución gas (N2); y por último se acuosa de a—naftiletilendiamina a~aden 0,S ml diclorhidrato de una al 0,1 7., produ- ciéndose un color rosa de una intensidad variable según la concentración Para de Sulfonamidas Sulfametoxazol utilizando como se que contenga mide la la muestra. absorbancia a 536 blanco una solución de agua destilada con nm, los 73 mismos reactivos. Para Sulfamoxol do como blanco se mide la absorbancia a 536,5 nm, utilizan- una solución de agua destilada con los mismos reactivos. Para la utilizando mismos Sulfadiazina como blanco se mide la una solución absorbancia a 541,5 de agua destilada nm, con los 540 nm, con los reactivos. Para la utilizando mismos Sulfameracina como la absorbancia blanco una solución se de agua mide a destilada reactivos. 2.3.7 Determinación 2.3.7.1 analítica Determinación del analítica ensayo del “In Vivo” Trimetoprim en orina. Fundamento: Consiste en la extracción clorofórmica orina previamente CIH 0,1 alcalinizada, del Trimetoprim de la y una posterior extracción con t’J. Procedimiento: En 20 ml disuelven de orina puestos en 0,4 g de carbonato una ampolla sódico anhidro. Cloroformo y se agita violentamente durante deja en de reposo la acuosa. que se hasta La capa recoge en la separación clorofórmica un vaso de decantación se Se a~aden 10 ml de varios minutos. Se la capa clorofórmica de estará en de precipitados forma de peque~o. g de sulfato sódico anhidro y se agita suavemente emulsión, Se a~aden 2 con una espá— 74 tula, con lo que se romperá la emulsión. papel de filtro previamente Se filtra a través de humedecido con cloroformo. Al sul- fato sódico anhidro que queda en el vaso se le a~aden unos 2 ml de cloroformo, se agita y se filtra a través del mismo papel de filtro. Se extrae realiza otra vez con otros 10 ml de cloroformo, 10 ml con 25 0,1 ml 10 ml de agua de ClH 0,1 acuosa en ClH un N, con CIH utilizando destilada. aforado de recoge en el 0,1 A continuación se agita violentamente matraz N que se 2.3.7.2 se la misma operación. El cloro-formo recogido en una ampolla de decantación 2 veces y N. La como blanco Determinación 25 ml. Se la Se a~aden la capa extrae con 10 ml completa medimos una solución de ClH 0,1 analítica se y se recoge mismo matraz. absorbancia se lava a de hasta nm, 270,5 N de Sulfonamidas en orina. Fundamento: Consiste en método general una colorimetría por de Bratton—Marshall diazotización para el según el análisis de aminas. Procedimiento: En un matraz afórado orina y se 3 ml de completa Ésta de hasta 50 ml solución a a~aden 0,5 ml de ClH 3N. un 50 ml una hora para con tubo de se pone 1 ml agua destilada. Se ensayo seco y limpio y de llevan se Se tapa el tubo con una hoja de alumi- nio que se ajusta con una goma, durante de capacidad se lleva a Baso María hirviendo hidrolizar, después de lo cual, se deja 75 enfriar el exterior del paredes Se del la la los por inclinación sádico, acuosa contra burbujas solución de acuosa produciéndose un amónico, de y como blanco la lavan mano hasta que contiene solución la el las solución que 0,5 ml el tubo dejen a~adir 0,5 intensidad la absorbancia de golpear por último, de una una se seca 6 minutos; a-naftiletilendiamina de Sulfonamidas Para Sulfametoxazol 0,5 ml sulfamato rosa Se las gotas condensadas. esperar ; de mismo mezclar y palma gas ambiente. del siguientes: de la color la concentración utilizando la temperatura reactivos nitrito veces aparecer y a tubo para arrastrar solución varias en agua tubo, affiaden acuosa de de tubo ml de de diclorhidrato, variable según la orina. se mide a 536 nm, de agua con los mismos reactivos. Para Sulfamoxol do como Para blanco una la utilizando se mide la absorbancia a 538,5 nm, utilizansolución Sulfadiazina como blanco la de agua con absorbancia una solución los mismos se mide de agua a reactivos. 541,5 destilada nm, con los 540 nm, con los mismos reactivos. Para la utilizando mismos Sulfameracina como blanco reactivos. la absorbancia una solución se mide a de agua destilada . 76 2.4 Ensayos 2.4.1 farmacotécnicos Selección 2.4.1.1 por ensayos de reciclaje Fundamento Este ensayo consiste en determinar el número de veces que se puede remoldear 2.4.1.2 Se ción, Procedimiento parte de supositorios y se vierten homogeneidad, en vertido o colada generalmente veces que se sea la vista reciclaje dicha prueba, los 5 se 10 que minutos la masa de resultados que la inicial. garantice después de su temperatura de Se anotan las supositorio. obtenidos en y con los excipientes fabrican almacenando días de tiempo que más baja farmacotécnicas peque~os farmacotécnicos acelerado, durante de la temperatura comprueba la misma (manejabilidad> unos ensayos to Se puede moldear esta 2.4.2 Características a de una sola solidifica- los moldes en un fusión—reblandecimiento. A elaborados los cuales de nuevo se funden posible la una masa de supositorio. lotes para el ensayo de que han pasado el estudio de previos, mediante un envejecimien- los supositorios (equilibración), después en estufa de los a 30 cuales C se 77 realizan 1.— los ensayos Tiempo de siguientes: licuefacción según el método de Krowczynski. 2.— Punto de fusión en tubo capilar abierto por ambos extremos. 3.— Dureza a 22 4.— Punto de C utilizando fusión el aparato aplastamiento, según de Erweka el método de Krow— czynski—Torrado. 2.4.2.1 El Tiempo de Licuefacción. ensayo se realiza utilizando (figura se aparato de Krowczynski 1) Se coloca el que el sumerge calentado a tapón perforado en el extremo inferior del en 37’ el C agua del ± 0,02’ C. baP. patentado fabricado puesto temperatura Dureza aparato placa la capilar. parte distinta Para determinar Se tubo -fusión supositorio. sobre el El posición de laterales pieza peso supositorio Witten—Ruhr y G.m.b.H. Encima guías una en Werke, se utiliza el él y sintética del vertical se en hace el travesa~o es de 600 g. que una descansar cual vaciada sobre se en el ha disforma gravita de ini— Luego, mediante la 80 adición cada minuto de placas de 200 g se va aumentando la carga. Este aparato debe estar en posición vertical para efectuar mediciones precisas. Ello puede controlarse mediante una plomada solidaria ayuda de al los tornillos El aparato tamiento conjunto del situados en supositorio, temperaturas, dentro de 2.4.2.4 rectificarse permite observar versas caliente y una caja de procedente Punto de fusión preciso Jo que sucede durante que paredes de un es con la la base. pudiéndose puesto si el realizar el ensayo dispositivo dobles el aplas- está calefactadas a di- situado por agua termostato. aplastamiento (Método KroNczynski— Torrado> El aparato de ambos Krowaczynski extremos con aproximadamente. Por varilla de vidrio varilla es de tubo cierra se culación El del está 30 g con estrechamiento su con extremo bolas de tubo por superior plomo. aproximadamente. un en un El El perforado tubo su se para parte por media introduce peso extremo abierto total una de inferior facilitar la la del cir— agua. aparato termostato, un consiste está sumergido en un ba~o de manera que el supositorio totalmente rodeado termorregulado con un introducido en el tubo de agua. Partiendo de temperaturas relativamente temperatura del baso termostático bajas y subiendo la a razón de 0,2’ £2 por minuto, 61 puede observarse a deformarse dose las y a facilmente la temperatura en derretirse el a temperaturas E0 en los Pérdida F Cuando supositorio siguientes del canza el centro empieza ensayar, anotán- puntos: punto de la extrusión la cual referencia. del del supositorio al- tubo estrecho del aparato. E, Cuando la extrusión canza del E 2.4.3 Selección Una vez realiza un fórmulas descartadas Se estufa porción del tubo al- estrecho aparato la de tuvieron toca el selección estabilidad un de en resultado las que obtuvimos fondo. las el más resultados ~formulaciones, tiempo o para menos se aquellas idóneo. no aceptables Las quedan para éste estudio. fabrican a supositorio por estabilidad. estudio fórmulas con la La varilla realizada que toda del 300 unos C. Los lotes de ensayos supositorios y se en realizan se un número de días de almacenamiento, transcurridos de temperatura la estufa y se mantienen a la almacenan en determinado éstos se sacan ambiente durante 82 15 horas aproximadamente. A continuación de farmacotécnicas las características descritos vitro” en el apartado que se describen 2.4.2, y más adelante se procede (ensayos al estudio en el de apartado al estudio galénicos> cesión 2.5.1 ‘in . 63 2.5 2.5.1 Ensayos de Ensayos 2.5.1.1 Disponibilidad de cesión “in vitro” Material ~rt cite be bIe¿/S/S MLM¡~APJA, bE C&OAJ4 AtJ~ttA SLASTICA CELQLA bE ‘5 EM U bE Fto’Oo ATAQUE. VA$O •c ntC7D,C ?LACA hAGtJETiCA A~ TACI OtJ Figura n0 2. Dispositivo para el ensayo de cesión “in vitro’ 84 Cédula de diálisis.— — tarrinas) del — de envase 44,8 mm lo que Se usan obturadores de diámetro. facilita su Siendo de el plástico resto -fijación durante del . La membrana se coloca se mantiene fija y tensa mediante se parafinan los bordes. — Celda receptora.— Constituida por un 1 litro de forma baja, contiene el Ba½ de plástico.— De — encuentra — sumergido el Termostato de — con inmersión.— termómetro de Agitador — con la espectrofotometría 2.5.1.2 Se de 30 Se contacto y Se usa x 15 cm, en el El bai~1o se difusión. utiliza un agitador agitador barra magnética Espectrofotómetro.— líquido de diálisis. termo—agitador tal como los de resistencias magnético,— laboratorio, x sistema de regulable de tipo usual, tas, 30 vaso de precipitados de de hélice. magnético recubierta de sistema de detección directa o por previa recubier- normal de teflón. más corriente es reacción coloreada. Procedimiento. coloca medio diálisis y se supositorio cierra la pesado célula y troceado con la en la célula membrana como se indicó anteriormente. Se pone en uncionamiento termómetro marque 40 lice medio en el y £2. el termostato y se espera a que el Una vez alcance un que la temperatura se estabi— equilibrio térmico, se pone en 85 marcha el por unas agitador, se introduce la célula invertida y pinzas a unos 3 ó 5 mm por debajo de sujeta la superficie del líquido de ataque contenido en el vaso colector de un litro. vaso colector según suele contener la naturaleza del 600 ml componente de (40 se hacen C ± 0,1) y la agitación. aforo, En diluyendo los NIlO, aforados de los N/lo, matraces vez a 2 10 ml en y 120 rpm. Las tomas de muestras con pipeta de doble líquido de líquido dializado y se diálisis NaOH lleva a matraces y que se ml del usa como líquido liquido de dializado diálisis y se ClH llevan a las muestras en los se procede a su análisis colorimetría como se matraces aforados por espectrofotome- especifica en la técnica más adelante. evolución del calibrado, dos. orden de respectivamente. Con los datos de mento en 1 diluidas U.V. analítica minutos, del La agitación es 50 ml. correspondientes, tría 15 que se usa como 1 ml del toman de Una en ensayos se cada NilO, posteriormente. ensayos se toma En del ensayo es de 3 horas. normalmente o NaOH ensayo son la regulación la mínima obtenida con éstos agitadores, La duración NIlO a dializar. Las condiciones más importantes del de la temperatura ClH El las absorbancias a cada tiempo, proceso lo que mediante se sigue la las correspondientes permite conocer la concentración la fase receptora a cada uno de curvas de de medica- los tiempos estableci- 86 Biodisponibilidad. 2.5.2 Selección 2.5.2.1 Se les de voluntarios. exige un estado de salud buena, didas entre 25 y 30 aRos, farmacÉuticos. mente del medicamento 2.5.2.2 objetivo y del edades compren- Se les informa debida- a ensayar. Protocolo. A los voluntarios ción con del se supositorio les indica que antes de deberán la administra- realizar una defecación y micción previas. El voluntario anotará subsiguientes la hora de administración horas de recogida de la orina, así como las pH de la misma y volumen. Las orinas numerados, se recogen de capacidad en frascos adecuada, de vidrio limpios, debidamente secos y con cierre hermético La dieta ha de ser normalizada, voluntario informará de irritación, expulsión total o parcial del de la hora de El desde la próxima supositorio el después 15 horas día de su cualquier sin anomalía, muy estricta. tal como supositorio, El ardor, así como defecación. administrado fabricación. de sacar el supositorio aproximadamente ser a está La conservado en administración la se nevera realiza de la nevera y dejarlo durante la temperatura ambiente, 87 - ~SSWC Y~DOS . 86 :3. 3.1 ~ESLJL2r~DCS Fórmulas N’ Fór. Composición por supositorio 1 Sulfametoxazol 600 mg Lactato 200 mg Trimetoprim Excipiente Supol 1 “A—15’1X@ Supol 1 “A—15”X@ Supol 1 ‘A—15”X@ Supol 1 “Ao—X”@ Supol 1 “Ao—X”@ Supol 1 “Ao—X”@ 10 7. Miglyol 812@ 2 Sulfametoxazol 800 mg Lactato 200 mg Trimetoprim 15 7. Miglyol 3 4 5 812@ Sulfametoxazol 600 mg Lactato 200 mg Trimetoprim Sulfametoxazol 800 mg Lactato 200 mg Trimetoprim Sulfametoxazol 600 mg Lactato 200 mg Trimetoprim 10 7. Marbol@ 6 Sulfametoxazol 800 mg Lactato 200 mg Trimetoprim 207. Labrafil 2735 CS@ 89 N Fór. Composición 7 SuHametoxazol 600 mg Lactato 200 mg Trimetoprim 307. Labrafac 8 Lactato 200 mg Trimetoprim 11 600 mg Lactato 200 mg Trimetoprim 1 “Ao—X”@ Supol 1 “Ao—X’@ Supol 1 ‘Ao—X”@ Supol 1 “A—15”X@ Supol 1 “A—15’X@ 812@ Sulfametoxazol 600 mg Lactato 200 mg Trimetoprim 2735 CS@ Sulfametoxazol 600 mg Lactato 200 mg Trimetoprim 207. Miglyol Supol 1219 Hidrófilo@ Sulfametoxazol 207. Labrafil Excipiente Hidrófilo@ 600 mg 20% Miglyol 10 1219 Sulfametoxazol 20% Labrafac 9 por supositorio 612@ 90 N Fór. 12 Composición Sulfametoxazol 600 mg Lactato 200 mg Trimetoprim 307. Miglyol 13 por supositorio Sulfametoxazol 800 mg Lactato 200 mg Trimetoprim Sulfametoxazol 800 mg Lactato 200 mg Trimetoprim “ñ—15”X@ Supol 1 ‘ño—X”@ Supol ¡ “P—15”X@ Supo] 1 “A—15”X@ Supol 1 “A—15”X@ 3 ml 107. Labrafil 1219 Hidrófilo@ Sulfametoxazol 200 mg Lactato 200 mg Trimetoprim 10% Labr-afil 16 1 3 ml Agua 15 Supol 812@ Agua 14 Excipiente 2735 CS~ Sul-fametoxazol 600 mg Lactato 200 mg Trímetoprim 307. Labrafil 2735 CS@ 91 N Fór. 17 Composición 600 mg Lactato 200 mg Trimetoprim 800 mg Lactato Trimetoprim 200 mg 20 Supol 1 “A—15”X@ Supol 1 “r#—l5X@ Supol 1 “ñ—15”X@ Supol 1 “AoX”@ Supo! 1 “Ao—X”@ 1349 Lipófilo@ Sulfametoxazol 800 mg Lactato 200 mg Trimetoprim 30% Labrafac Excipiente 1349 Lipófilo@ Sulfametoxazol 20% Labrafac 19 supositorio Sulfametoxazol 10% Labrafac 18 por 1349 Lipófilo@ Sulfametoxazol 600 mg Lactato 200 mg Trimetoprim 107. Miglyol 812@ 21 Sulfametoxazol 600 mg Lactato 200 mg Trimetoprim 307. Miglyol 812@ 92 N’ Fór. 22 Composición Sul-fametoxazol 600 mg Lactato Trimetoprim 200 mg 10% 23 por supositorio Labrafac Excipiente Supol 1 “ño—X”@ Supol 1 “Ao—X”@ Supol 1 “ño—X”@ Supol 1 ‘Ao—X”@ Supol 1 1219 Hidrófilo@ Sulfametoxazol 800 mg Lactato Trimetoprim 200 mg 107. Labrafil 2735 CS@ 24 Sulfametoxazol 600 mg Lactato 200 mg Trimetoprim 30% Labrafil 25 2735 CS§ Sulfametoxazol 800 mg Lactato 200 mg Trimetoprim 207. Marbol@ 26 Sulfamoxol 600 mg Lactato 200 mg NaOH Trimetoprim 10 N 10% Miglyol 0,25m1 812@ A~15flE@ 93 N Fór. 27 Composición Sulfamoxol 800 mg Lactato 200 mg NaOH 28 Trimetoprim 10 N 800 mg Lactato 200 mg Trimetoprim 10 N 30 800 mg Lactato 200 mg Trimetoprim 31 600 mg Lactato 200 mg Trimetoprim Supol 1 “A—15”X’~ Supol 1 “A—15’X@ Supol 1 “A—15”X@ Supol 1 “A—15”X@ 2735 CS@ Sulfamoxol 600 mg Lactato 200 mg Trimetoprim 20% Miglyol AP@ 2735 CS~ Sulfamoxol 307. Labrafil Suppocire 0,25m1 Sulfamoxol 207. Labrafil Excipiente 0,25m1 Sulfamoxol NaOH 29 por supositorio 612@ 94 N’ Fór. 32 Composición por supositorio Sulfamoxol 600 mg Lactato 200 mg Trimetoprim 10% Labrafil 33 Sulfamoxol Lactato 34 Trimetoprim Sulfamoxol Lactato Trimetoprim Sulfamoxol Lactato 307. Supol 1 ‘A—15”X@ Supol 1 “A—15~’X@ mg Supol 1 Á—15”X@ 865,8 mg 200 mg 565,8 mg 2735 CS@ sódico 40 Labrafil 36 ‘A—15”X@ Trimetoprim 200 mg Sulfamoxol Lactato 1 2735 CS@ sádico 307. Labrafil 35 Supol 2735 CS@ sódico 207. Labrafil Excipiente 665,8 200 mg 2735 CS@ sódico Trimetoprim Labrafac 865,8 mg 200 mg lipófilo 1349 Suppocire AML@ 95 W Fór. 37 Composición Sulfamoxol Lactato por supositorio sádico Trimetoprim 10% Labrafil 36 Sulfamoxol Lactato 39 Trimetoprim Sulfamoxol Lactato 40 Trimetoprim Sulfamoxol Lactato 41 sádico Trimetoprim 612@ Sul-famoxol sádico Trimetoprim 307. Marbol@ “A—15”X@ 200 mg 665,6 mg Suppocire AML@ 200 mg 865,8 mg Supol 1 “A—15”X§ 1 “A—15”X@ 1 ‘A-—15”X@ 200 mg 1219 Hidrófilo@ 30% Miglyol Lactato ¡ 2735 CS@ sádico 30% Labrafac 865,6 mg Supol 2735 CS@ sódico 30% Labrafil Excipiente 665,8 mg Supol 200 mg 865,8 mg Supol 200 mg 96 N Fór. 42 Composición Sulfamoxol Lactato por sódico Trimetoprim 10% Miglyol 43 Sulfamoxol Lactato sódico Trimetoprim Sulfamoxol Lactato 45 sódico 665,6 mg Suppocire 200 Trimetoprim Sulfadiazina AML@ mg sódica 1160 mg Miglyol AML@ 2735 CS@ Trimetoprim Supol 1 “A—15”E@ 1160 mg Supol 1 “A—15”E@ 400 mg 612@ sódica Trimetoprim 30% Miglyol ‘A—15’X@ 200 mg Sulfadiazina Lactato I 665,9 mg Suppocire 2735 CS@ 207. Supol 200 mg 107. Labrafil Lactato 46 665,6 mg Excipiente 612@ 20% Labrafil 44 supositorio 612@ 400 mg 97 N0 Fór. 47 Composición Sulfadiazina Lactato 48 sódica 1160 mg Trimetoprim 400 mg I “A-15”X@ 1160 mg Supol 1 “A—15”X@ Supol 1 “A—15”E@ Supol 1 “A—15”E@ Supol I “A—15”X@ 1160 mg Trimetoprim 400 mg Sulfadiazina 812@ sódica Trimetoprim 400 mg 407. Labrafil 2735 CS@ Sulfadiazina sódica 1160 mg Trimetoprim 400 mg 107. Miglyol Sulfadiazina Lactato 52 Supol sádica Lactato 51 “A—15”X@ Sulfadiazina Lactato 50 1 2735 CS@ 307. Miglyol Lactato 612@ sódica 1160 mg Trimetoprim 400 mg Sulfadiazina Excipiente Supol 307. Labrafil Lactato 49 por supositorio sódica 1160 mg Trimetoprim 400 mg 98 N0 Fór. 53 Composición Sulfadiazina Lactato 54 supositorio sádica 1160 mg Trimetoprim 400 mg 10% Labrafil 2735 CS@ Sulfadiazina sádica Lactato 207. 55 por Trimetoprim Labrafil Sulfadiazina Lactato . Excipiente Supol 1 “Á—15”X@ 1160 mg Supol I “A—15”X& I “fl—15”X@ I ‘A—15”X@ 400 mg 2735 CS@ sódica Trimetoprim 1160 mg Supol 400 mg 10% Miglyol 812@ 56 Sul-fadiazina sódica Lactato Trimetoprim 20% Miglyol 612@ 1160 mg Supol 400 mg 99 N Fór• 57 58 Composición por supositorio Sulfameracina 800 mg Lactato 200 Trimetoprim Suppocire AS2X@ mg Sulfameracina 600 mg Lactato 400 mg Trimetoprim Excipiente Supol 1 “A—15”X@ . 100 3.2 Resultados 3.2.1 Selección De cumplen la de por Ensayos totalidad este Ensayos ensayo de las las Farmacotécnicos de Reciclaje. formulaciones recogidas en se han rechazado por no remo 1 dear la realizadas, tabla n0 13; el solo resto 101 Th. de vertido T~. de refundir T~. de revertido Núm. Fór. T~. fundir excipiente 1. 35,6 34,5 36,0 35,5 5 2 35,6 34,0 35,0 34,0 4 3 35,6 33,6 36,0 35,0 5 4 34,0 32,0 34,5 32,0 3 5 34,0 32,0 35,0 33,0 4 e 34,0 33,0 35,0 33,0 6 7 34,0 32,0 34,0 33,0 6 E 34,0 32,0 34,5 33,0 4 9 34 , O 32,0 34,5 32,5 3 10 35,6 33,5 36,0 34,0 8 11 35,6 33,5 36,5 34,0 6 29 35,6 31,0 36,0 32,5 8 30 35,6 32,0 35,0 33,0 11 36 36,5 34,0 36,0 34,0 5 45 36,0 35,0 40,0 36,0 3 46 36,0 35,0 40,0 37,0 6 47 35,6 34,5 41,0 36,0 5 48 35,6 34,0 35,0 34,0 4 49 35,6 34,0 38,0 34,0 4 57 36,5 35,0 36,0 35,0 e Tabla distintas & 13. Resultado de Ensayos de Reciclaje de fórmulas seleccionadas. ciclo las ¡ 102 3.2.2 Selección Se considera formulaciones están por normalmente a que Galénicos. pasan el criterio galénico de supositorios cuyos parámetros dentro de Previo Ensayos los los limites usuales estudios, durante 5 dias a los farmacotécnicos para cada parámetro. supositorios Las fórmulas sometidas a éste estudio son anteriormente. dos se reflejan 15, las tablas 14, 3.2.2.1 Tiempo de licuefacción. 3.2.2.2 Punto de fusión capilar. 3.2.2.3 Dureza. 3.2.2.4 Punto de fusión aplastamiento. Tabla Tabla Tabla 16 y mantienen inicial. las que han pasado las pruebas de Reciclaje descritas en se C para el equilibrio 300 aquellas 17. 14 15 16 Tabla 17 Los resulta- 103 N0 Tabla licuefacción & de Fórmula 14. para Tiempo 1 5’ 06’’ 2 48’ 00•• 3 5 • 05’’ 4 10’ 35,, 5 12 ‘00’’ e 4 • 35’ 7 2 ‘00’’ E 4 45.’ 9 2 • 40’’ 10 5 • 30’ 11 4 ‘15’ 29 4 ‘30’’ 30 5 ‘20’ 36 4 50’ 45 11 ‘15’’ 46 30 00’’ 47 3’ 40’• 48 7’ 00’’ 49 5, 00’ 57 6’ 00’ Resultados la selección del de estudio fórmulas del tiempo de 104 N Tabla & capilar, 15. expresado de Fórmula Temperatura 1 35,6 2 45,0 3 357 4 37 5 5 37,2 6 35,2 7 34 8 4 36,5 9 34 5 10 35,3 11 35.1 29 34,9 30 35,1 36 35,6 45 36,8 46 37,6 47 34 e 48 37 o 49 36,6 57 36,7 Resultados en o c, del para estudio del la selección punto de fusión de las fórmulas. 105 N0 de Fórmula Dureza 3,6 2 Tabla 22 del estudio de Dureza para la í N0 de Fór. os Fo Fi /2 Fi 1 30,6 33,6 34,8 35,6 2 35,8 37,6 37,9 44 9 3 30,7 33, 1 34,4 35,9 4 29,3 35,9 36, 1 39,5 5 33,9 37,5 38,6 40,5 6 30,5 33, 1 34,5 35, 4 7 26>5 30,4 32,7 34,8 E 30,4 33,7 34,3 36,2 9 26,9 32,0 33,4 34,3 10 30,8 33,6 34, 7 35,6 11 28,8 33,4 34,3 35,5 29 30,0 34, 1 34,8 35,7 30 30,7 33,5 34,6 35,8 36 30,3 33, 1 34,9 36,0 45 30,3 33, 1 34,9 36,3 46 34,5 36,4 37,1 39,9 47 28,8 30,7 32,3 34,5 46 29,7 34,3 36,7 37,8 49 32,5 35, 1 36,3 37,0 57 33,3 34,2 36,6 37 4 Tabla n0 aplastamiento 17. para Resultados del la selección estudio del de fórmulas. E’ punto de fusión— . 107 3.3 Estudio de estabilidad de las características farmacotécnicas Las formulaciones descritos en el que apartado claje y características galénicos), dad, determinados. y 2.4, los ensayos selección farmacotécnicas por farmacotécnicos ensayos (selección de reci— por ensayos se someten a continuación a un estudio de Estabili- siendo estufa, pasan almacenadas Transcurridos después temperatura en de una ambiente, características estufa a dichos 30~ tiempos, equilibración se procede a farmacotécnicas C durante se térmica determinar . Los resultados obtenidos se expresan en las tablas 18, 20 y 21. 3.3.1 Selección por estabilidad 3.3.1.1 Velocidad de 3.3.1.2 Punto de 3.3.1.3 Dureza a 22 3.3.1.4 Punto de de licuefacción. fusión capilar. ID en Kg. fusión los ensayos galénicos. Tabla Tabla 18 19 Tabla 20 aplastamiento. Tabla 21 19, 1 QE N0 10 20 30 40 66 105 144 Días Días Días Días Días Días Días Días 15.10 6.50 2.91 16.00 20.50 3 5.06 5.25 5.33 6.50 8.66 6 4.58 3.33 3.70 2.16 1 9 4.91 6.25 12.00 16.00 20.00 10 5.50 5.33 5.50 5.66 5.75 11 4.25 4.50 4.33 6.00 7.33 29 4.50 5.50 5.91 6.16 6.33 30 5.33 5.41 5.16 6.25 5.50 36 4.63 6.00 5.56 7.33 9.50 45 1.25 113.00 14.63 16.33 24.63 49 7.00 9.25 6.91 10.16 17.66 49 5.00 6.00 14.63 6.16 16.75 57 6.00 7.00 9.00 12.00 16.00 16. Resultados Fór. 0 Tabla n ensayos de velocidad de . OB 5.50 5.50 6.33 7.00 del estudio de estabilidad licuefacción, expresado en 7.25 a los minutos. 109 N0 0 Fór.Dias 10 20 30 40 66 105 144 Días Días Días Días Días Días Días 35,3 35,2 35,4 35,5 1 35,6 35,9 37,0 3’? , 5 36,0 3 35,7 35,4 35,5 36,5 37,7 6 35,2 35,0 34,8 34,7 34,0 6 36,5 36,9 37,4 37,6 36,0 10 35,3 35,2 35,3 35,4 35,4 11 35,1 34,9 36, 1 36,6 36,8 29 34,9 35,2 36,0 36,4 37,0 30 35,1 35,1 35,0 35,4 35, 1 36 35,6 35,9 36,2 36,8 37,2 45 36,8 37,0 37,4 37,7 36,4 46 37,0 37,5 37,4 37,9 36,4 49 36,6 36,9 37,9 37,5 36,5 57 36,7 36,9 37,2 37,5 36,0 Tabla r0 pondiente a 19. Resultados los ensayos de dell estudio de estabilidad punto de fusión capilar. 35,5 corres- 110 N 0 Fór.Días 10 20 30 40 66 105 144 Días Días Días Días Días Días Días 3,2 3,4 3,2 3,4 1 3,6 4,4 4,6 4,6 +5,4 3 3,6 3,2 3,2 5,4 5,6 6 3,4 3,0 3,2 1,6 1,2 8 4,0 4,4 5,2 4,6 +5,4 10 3,4 3,4 3,4 3,6 3,6 11 3,2 3,6 3,9 4,2 4,4 29 2,6 4,0 4,2 4,4 4,6 30 3,2 3,4 3,2 3,2 2,8 36 3,6 4,2 4,0 4,4 4,6 45 4,2 4,6 5,0 5,4 +5,4 48 4,4 4,6 4,6 5,0 +5,4 49 4,2 4,4 5,4 4,8 +5,4 57 4,2 4,6 46 5,2 +5,4 Tabla n pondiente a 20. 3,6 Resultados del estudio de estabilidad corres- los ensayos de dureza. 111 N0 Fór. Fo Fi /2 Fi INICI& 3 10 11 29 30 36 30,7 30,6 28,6 30,6 30,7 30,3 33,1 33,6 33,4 34, 1 33,5 33, 1 34,4 34,7 34,3 34,6 34,6 34,9 35,9 35,6 35,5 35, 7 35,8 36,0 10 DíAS 3 10 11 29 30 36 30,9 30,6 29,2 30,2 30,5 32,5 33,3 33,4 33,0 33,6 32,6 33,6 34,7 34,5 34, 1 35,2 34,7 35,5 36,2 35,4 35,2 36,1 35,8 35,9 20 DíAS 3 10 11 29 30 36 31,3 30,6 30,2 30,8 31,0 33,0 33,6 33,6 33,6 34,2 33,9 33,9 34,9 34 , 8 34,7 35,0 34,9 36, 1 36,6 35,8 36,6 36,8 35,4 37,2 30 DIflS 3 10 11 29 30 36 31,0 30,5 33, 1 31,2 30,6 33,4 34,2 33,3 35,2 34,0 33,2 34,3 35,6 34,5 36,6 34,9 34,6 36,5 37 ,0 35,7 37, 1 37,0 35,9 37,8 40 DíAS 3 10 11 29 30 36 31,9 30,6 33,6 31,0 31,0 33,5 35,2 33,1 35,5 34,2 33,4 36,2 36,7 34, e 36,2 34 , 5 34,5 37, 1 36,3 35,7 37,2 37 ‘3 35,8 38,5 66 DíAS 10 30 30,9 30,7 33,5 33,3 34,5 34,7 35,5 36,2 105 DíAS 10 30 30,8 30,9 33,4 33,6 34,6 34,9 35,6 36,4 144 DíAS 30 31,3 34,0 35,3 36, 1 Tabla n pondiente a E 21. Resultados del estudio de estabilidad corres— los ensayos de punto de fusión aplastamiento 112 3.4 Resultados • de Disponibilidad por Ensayos de cesión It in vitro Los resultados aplicación 3.4.1. En de de la cesión “in vitro’ las técnicas descritas Resultados de matraces aforados cesión de “in 10 corresponden anteriormente en a la 2.5.1. vitro” de Trimetoprim. ml se toman las muestras de liquido dializado a cada intervalo de tiempo y se comnpleta con líquido igual al empleado Se mide la absorbancia con reactivo exactitud. en la diálisis, en el enrasando espectrofotómetro a 270,5 nm. Se realizan la recta de Los calibrado resultados recogidos Los los cálculos en oportunos empleando correspondiente al Trimetoprim. obtenidos en las cesiones las tablas 22, 23 y 24. valores de porcentaje tiempo, observAndo que como se puede apreciar cedido describen en la ecuación de se una las gráficas “in vitro” representan trayectoria 13, 14, quedan frente al parabólica, 15 y 16. 113 Tiempo Cedido minutos Tabla n % Cedido mg acumulados 5 0,60 0,60 10 0,90 0,90 15 1 ,50 1 ,50 30 2,40 2,40 45 4,50 4,50 60 5,35 5,35 75 8,20 8,20 90 E,75 8,75 105 9,55 9,55 120 11 ,25 11 ,25 135 11 ,58 11 ,58 150 12,00 12,00 165 12,65 12,65 180 14,50 14,50 22. Cesión agua destilada. “½ vitro’ de 100 mg de Trimetoprin en 114 Tiempo minutos % Cedido mg acumulados 5 4,90 4,90 10 7,20 7,20 15 12,20 12,20 30 14 ,50 14,50 45 16,65 16,85 26,00 26,00 75 33,50 33,50 90 36,65 36,65 41,20 41,20 43,40 43,40 45,90 45,90 150 52,50 52,50 165 55,50 55,50 180 SE >00 56,00 60 105 120 135 Tabla n0 23. ClH N/10. Cedido Cesión ‘in vitro de 100 mg de Trimetoprim en 115 Tiempo minutos Tabla n0 equivalente a Cedido % Cedido mg acumulados 5 13,00 13,00 10 30,00 30,00 15 43,40 43,40 45 59,50 59,50 60 81,00 61,00 75 84,00 84,00 90 86,80 66,80 105 86,50 88,50 120 90,00 90,00 135 94,20 94,20 150 96,50 98,50 165 99,80 99,80 180 100,50 100,50 24. Cesión “in vitro” de Lactato 100,0 mg de Trimetoprim en de Trimetoprim ClH NIlO. ! CD a’ Li 1 uE LS CD o o -o CO -oa) s O) o c 03 1~.. ‘, OP!P9O — % 1 -r w WHW H~— 1 1~~~•~ ~iE ~— 1 120 3.4.2 Resultados En matraces das a cada enrasando reacción de aforados “in vitro’ de Sulfonamidas. de 50 ml se ponen las muestras intervalo de tiempo. Se completa bien. procede continuación a diazotación según de general de cesión Se colorimetría a por Bratton—Narshall como se con agua destilada determinar indicado ña dializa- el en la método el punto 2.3.6.2 La absorbancia en el caso se mide en espectrofotómetro 538 nm. En el Sulfameracina caso la Los recta de Sulfadiazina los cálculos de calibrado resultados recogidos en a SZE,5 nm. de Sulfametoxazol Para a 541,5 el Sulfamoxol nm y en el caso a de a 540 nm. Se realizan de de una diálisis las oportunos de cada obtenidos en empleando una de las las cesiones tablas! para Sulfametoxazo]., 25, 26 y 27 para Sulfamoxol, 29, 30 y 31 para Sulfadiazina, para Sulfameracina, 26, 32, 33 y 35 y 36 34 las ecuaciones Sulfonamidas. “in vitro quedan 121 Los tiempo, valores de porcentaje observando como se aprecia en que cedido describen 16, 19 y 21, 22, 23, 26, 27, 26 y 29 para 30, 31 y todas una representan trayectoria las gráficas~ 17, 33 se 20 para Sulfametoxazol 24 y 25 para Sulfamoxol Sulfadiazina 32 para Sulfameracina las Sulfonamidas en NaOI-4 frente al parabálica, 122 Tiempo minutos Tabla n0 xazol en agua. Cedido mg Z Cedido acumulados 15 0 0 30 1,79 0,35 45 1,91 0,39 60 4,18 0,83 75 5,35 1,07 90 6,56 1,31 105 9,54 1,90 120 10,73 2,14 135 11,73 2,34 150 12,35 2,45 165 12,57 2,50 180 14,09 2,81 25. Cesión “in vitro’ de 500 mg de Sulfameto— 123 Tiempo minutos Tabla & xazol en Y. Cedido Cedido mg acumulados 15 48,00 9,60 30 136,92 27,76 45 199,73 39,94 60 249,54 49,90 75 304,46 60,89 90 350,72 70,14 105 367,76 77,54 120 412,47 82,49 135 450,00 90,00 150 475,00 95,00 165 490,00 98,00 160 499,00 99,60 26. Cesión NaOH NIlO. in vitro de 500 mg de Sulfameto— 124 Tiempo minutos Tabla co en agua. n0 Cedido Y. Cedido mg acumulados 15 226,80 45,60 30 375,00 75,00 45 415,74 63,14 60 437,50 67,50 75 450,00 90,00 90 457,50 91,50 105 465,09 93,01 120 479,37 95,87 135 483,33 96,66 150 490,00 96,00 165 495,00 99,00 180 497,50 99,50 27. Cesión ‘in vitro’ de Sulfametoxazol sádi- 125 Tiempo Tabla n destilada. Cedido Y. Cedido minutos mg acumulados 15 1,57 0,31 30 1,99 0,39 45 2,64 0,56 eo 5,60 1,16 75 6,23 1,24 90 6,65 1,33 105 7,07 1,41 120 7,49 1,49 135 6,76 1,75 150 9,16 1,63 165 10,44 2,08 lEO 11,69 2,33 28. Cesión de 500 mg de Sulfamoxol en agua 126 Tiempo minutos Tabla n Cedido % Cedido mg acumulados 15 29,62 5,92 30 89,46 17,69 45 141,64 2E,32 60 196,69 39,33 75 244,06 46,61 90 300,66 60,13 105 321,76 64,35 120 351,76 70,35 135 411,31 62,26 150 453,66 90,73 165 460,68 96,13 160 465,09 97,01 29. Cesión de 500 mg de Sulfamoxol en NaOH N/lO 127 Tiempo Cedido minutos Tabla & Y. Cedido mg acumulados 15 130,37 26,22 30 219,10 47,42 45 262,05 56,72 60 309,60 67,01 75 325,52 70,46 90 329,49 71,32 105 334,00 72,29 120 336,21 73,21 135 342,42 74,12 150 346,62 75,03 165 355,02 76,64 160 359,21 77,75 30. sódico equivalente Cesión ‘in vitro’ de 500 a 461,97 mg de Sulfamoxol mg de Sulfamoxol en agua destilada. 12E Tiempo minutos Tabla & valente Cedido Y. Cedido mg acumulados 15 66,73 14,87 30 100,15 21,67 45 112,44 24,34 60 117,10 25,34 75 117,95 25,53 90 122,59 26,53 105 124,70 26,96 120 125,97 27,26 135 126,07 27,72 150 126,91 27,90 165 130,59 26,26 180 131,43 26,45 31. Cesión de 500 mg de Sulfamoxol a 461,97 mg de Sulfamoxol en NaOS NIlO. sódico, equi- 129 Tiempo minutos Tabla n0 Cedido Y. Cedido mg acumulados 15 0 0 30 0 0 45 0,5 0,1 60 0,5 0,1 75 1,0 0,2 90 1,0 0,2 105 1,5 0,3 120 2,0 0,4 135 2,5 0,5 150 2,5 0,5 165 3,0 0,6 160 3,0 0,6 32. en agua destilada. Cesión in vitro’ de 500 mg de Sulfadiazina 130 Tiempo minutos Tabla n en NaOH N/lO. Cedido Y. Cedido mg acumulados 15 35,92 7,18 30 92,14 16,42 45 135,15 27,03 60 174,52 34,90 75 197,95 39,59 90 227,71 45,54 105 246,55 49,31 120 264,45 52,64 135 276,75 55,35 150 290,60 58,12 165 303,40 60,66 160 322,15 64,43 33. Cesión in vitro’ de 500 mg de Sulfadiazina 131 Tiempo minutos lada. mg Y. Cedido acumulados 15 66,26 12,47 30 216,57 40,77 45 346,39 65,20 60 389,34 73,29 75 426,28 80,24 90 436,19 82,11 105 448,06 64,35 120 450,05 64,72 135 452,03 65,09 150 454,00 65,46 165 455,96 85,83 180 459,95 86,20 Tabla n0 34. sódica, Cedido Cesión “in vitro’ de 577,9 mg de Sulfadiazina equivalente a 531,27 mg de Sulfadiazina en agua desti- 132 Tiempo minutos Tabla n en agua Cedido mg Y. Cedido acumulados 15 0 0 30 0,5 0,1 45 1,0 0,2 60 1,5 0,3 75 3,0 0,6 90 4,0 0,8 105 5,0 1,0 120 5,5 1,1 135 5,5 1,1 150 6,0 1,2 165 6,5 1,3 160 7,0 1,4 35. Cesión destilada. in vitro” de 500 mg de Sulfameracina 133 Tiempo minutos mg Y. Cedido acumulados 15 61,44 1e,2E 30 111,09 22,21 45 129,50 25,90 1~5,O7 33,01 75 213,38 42<67 90 240,45 48,09 105 270,05 54,01 120 297,55 59,51 135 319,70 63,94 150 340,00 68,00 165 358,00 71,60 180 374,05 74,61 Tabla n0 36. Cesión en NaOH N/lO. Cedido Mo vitro de 500 mg de Sulfameracina ¡ II- -y .¼W¡•~~4 1 -4+ e y cg’ ‘~~1’•— 4- -1-- -u- cx’- -r !fl -u- -r 4-Y— Y-—’-— u- - 1~ ‘J~ • -+ ¡ - ¡ ~DI h-~ —4 - a’ Li 1 u- Di o o o r u -4-- a) -g fl (3 CC 09 o op~p9o 0/ .4 --O 6 67O - fi’ U 1’ c,tj ¿ ¿y-- 9- r 1-. a 1-. ‘-u- 151 3.4.3 Resultados de cesión cesiones ‘in vitro” Las apartado Los estudio 2.5.1.2 ‘in se vitro de supositorios. realizan según se describe en el . resultados para las quedan recogidos en distintas las formulaciones tablas 37 a 49, objeto de ambas inclusi- ve. Los tiempo, valores de observando porcentaje que describen como se puede apreciar en ve. cedido se una las gráficas representan trayectoria 34 a 46, frente al parabólica, ambas inclusi- 152 Tiempo Tabla n0 Lactato Y. Cedido minutos mg acumulados 15 4,39 5,60 30 5,19 6,62 45 6,12 7,80 60 6,85 6,74 75 10,11 12,90 90 10,76 13,73 105 11,67 15,14 120 13,65 17,67 135 15,51 19,79 150 17,09 21,60 165 16,90 24,11 180 20,23 25,61 37. <73,386 1,3592 g de Cedido Cesión mg de supositorio ‘in vitro Trimetoprim> de de Trimetoprim en CíN la fórmula n 6. NIlO en forma de a partir de 153 Tiempo Cedido minutos en fórmula NaOH & 6. acumulados 15 29,37 7,75 30 49,70 13,11 45 69,11 16,24 60 90,15 23,79 75 110,34 29,12 90 125,96 33,25 105 154,74 40,84 120 160,49 42,32 135 16E,37 49,72 150 205,56 54,26 165 230,10 60,72 160 246,43 65,04 Tabla n0 36. mg> mg Y. Cedido NIlO Cesión a “in vitro partir de de Sulfametoxazol 1,3136 g de <37E,848 supositorio de la 154 Tiempo minutos 15 Cedido Y. Cedido mg acumulados 5 7,57 ‘74 Tabla n (equivalente de 1,305 30 9,24 12,lE 45 11,12 14,66 60 12,15 16,01 75 14,65 19,56 90 17,54 23,11 105 20,05 26,43 120 22,75 29,99 135 24,52 32,32 150 26,65 35,39 165 29,36 36,69 180 30,95 40,80 39. Cesión in vitro de Lactato de a 75,672 mg de Trimetoprim> g de masa de supositorio de en Trimetoprim ClH NIlO la fórmula n a partir 10. 155 Tiempo Cedido minutos Tabla n en supositorio de mg acumulados 15 51,3E 13,53 30 EÓ,12 22,67 75 66,31 44,32 90 198,02 51,14 105 220,27 58,00 120 241,66 63,64 135 268,79 70,76 150 268,12 75,87 íes 299,60 78,69 180 303,69 79,97 40. fametoxazo 1 Y. Cedido NaUI-I la in Cesión NIlO fórmula a no vitro’ partir de de 379,738 1,3063 g mg de Sul— de masa de 156 Tiempo Tabla n Cedido Y. Cedido minutos mg acumulados 15 4,43 7,48 30 6,94 11,70 45 8,63 14,69 60 10,61 17,88 75 12,38 20,66 90 14,69 25,09 105 20,02 33,75 120 20,36 34,31 135 24,29 40,93 150 26,03 43,86 165 28,06 47,29 180 29,92 50,42 41. Cesión Lactato (59,337 mg de 1,0427 g de supositorio “in vitro Trimetoprim) de la de Trimetoprim en fórmula n ClH 11. NIlO en forma de a partir de 157 Tiempo Cedido minutos Tabla n mg) en NaOH fórmula n mg acumulados 15 38,96 11,64 30 46,06 14,67 45 65,41 19,96 60 82,32 25,13 75 97,96 29,91 90 115,26 35,16 105 123,56 37,72 120 146,06 44,59 135 157,95 46,22 150 160,87 55,22 í65 194,76 59,46 180 203,76 62,20 42. NIlO 11.. Y. Cedido Cesión a in vitro’ partir de de Sulfametoxazol 1,1512 g de <327,557 supositorio de la 158 Tiempo Cedido minutos Tabla n lactato 1,3601 mg Y. Cedido acumulados 15 10,25 12,65 30 15,03 16,65 45 15,32 19,21 60 20,53 25,74 75 27,17 34,06 90 30,03 37,66 105 31,07 38,97 120 32,05 40,19 135 34,11 42,76 150 35,04 43,94 165 40,33 50,57 180 41,16 51,60 43. <79,7556 Cesión mg de g de supositorio “in vitro’ de Trimetoprim Trimetoprim> de la fórmula en ClH n0 29. NIlO en a forma de partir de 159 Tiempo minutos Tabla n Cedido Y. Cedido mg acumulados 15 18,71 4,69 30 29,99 7,52 45 47,65 12,00 eo 62,35 20,65 75 117,20 29,39 90 123,92 31,07 105 138,14 34,64 120 150,37 37,70 135 157,00 39,38 150 16E 66 42,34 165 216,04 54,17 180 219,97 55,16 44. , Cesión en NaOH N/lO a partir de n0 29. ‘in vitro 1,3601 de Sulfamoxol g de supositorio (396,783 mg> de la fórmula 160 Tabla equivalente n0 45. Cesión ‘in vitro” de Lactato a 78,706 mg de Trimetoprim 1,3364 g de masa de supositorio de de Trimetoprim en ClH N/lO a la fórmula n 30. partir de 161 Tiempo minutos Tabla n en NaOH N/lO fórmula Y. Cedido - - ¡¡-‘--u-> ~. Las cesiones descrito en el durante C Los ‘in vitro apartado quedan valores para en del como se puede apreciar tablas para los la fórmula trayectoria días a estudiadas 10 quedan de Trimetoprim al parabólica. recogidos después respectivamente de frente 47 a 65. 54 a 57 se expresan mismos en estufa se representan gráficas de almacenamiento tablas procedimiento se almacenan una las el Lactato En las el formulaciones cedido en 50 a 53 para 51>. según 50 a 65. que describen de 105 días xazol distintas resultados 66 y (mejores número de días. porcentaje observando tablas realizan de estudio las las tiempo, Los de supositorios 2.5.1.2. un determinado recogidas Los se objeto resultados vitro’ de estabilidad. Los supositorios 300 “in los datos almacenamiento en las de 6, 44, (gráficas del 4? a Sulfameto— En para las tablas 62 a 65 se expresan los mismos días de almacenamiento los datos de (gráficas 52 Sulfamoxol a 66). 179 Tiempo Cedido minutos Tabla n (equivalente de 1,256 de 6 días X Cedido mg acumulados 15 5,35 7,33 30 8,75 11,99 45 12,04 16,SO 60 14,97 20,50 75 17,74 24,30 90 20,43 27,99 105 23,00 31,50 120 25,55 35,00 135 27,60 37,60 150 30,22 41,39 165 32,56 44,60 180 34,53 47,29 50. Cesión a 73,026 in mg de vitro’ Lactato Trimetoprim> g de masa de supositorio de almacenamiento de de en estufa en de Trimetoprim ClH NIlO la fórmula n a 400 ¡ C. 10, a partir después 180 Tiempo Cedido minutos Tabla V supositorio en de en de Trimetoprim ClH NIlO la fórmula estufa a 40 • C. n 10, a partir después 181 Tiempo Cedido minutos Tabla n (equivalente mg Y. Cedido acumulados 15 5,56 7,34 30 8,41 11,10 45 10,44 13,76 60 13,92 1E,36 75 17,28 22,EO 90 19,98 26,36 105 22,30 29,43 120 27,13 35,79 135 29,17 38,49 150 32,41 42,76 165 36,30 47,88 180 39,30 51,65 52. Cesión a 75,604 mg ‘in vitro de Trimetoprim) de 1,3179 g de masa de supositorio de 66 días de almacenamiento de Lactato de en de Trimetoprim ClH NIlO la fórmula n en estufa a 40 0 C. 10, a partir después 182 Tiempo minutos Tabla n (equivalente mg Y. Cedido acumulados 15 6,90 9,66 30 9,44 13,22 45 12,62 17,96 60 15,42 21,60 75 18,81 26,35 90 20,43 28,62 105 23,68 33,17 120 26,64 37,31 135 28,51 39,93 150 30,59 42,65 165 32,83 45,97 180 35,41 49.63 53. a Cedido Cesión ‘in 71,406 mg de vitro de Lactato Trimetoprim> de 1,2471 g de masa de supositorio de de 105 días de almacenamiento en de Trimetoprim ClI-1 NIlO a la fórmula n en estufa a 4Q O. 10, partir después 163 Tiempo Cedido minutos Tabla n Y. Cedido mg acumulados 15 39,36 10,50 30 75,12 20.04 45 106,31 26,90 60 139.00 37,09 75 166,31 44,36 90 192,02 51,24 105 220,27 56,78 120 241,66 64,49 135 265,79 70,93 150 261,12 75,02 165 296,60 79,15 160 309,99 62,72 54. Cesión in vitro de 374,7092 mg de Sulfame— toxazol en NaOH NIlO a partir de 1,269 g de masa de supositorio de después la estufa fórmula a 40 C. n 10, de 6 días de almacenamiento en 1E4 Tabla n 55. Cesión xazol en NaLJH NIlO a de la fórmula estufa a 40 n C. 10, ‘in vitro partir de después de 362,441 mg de Sulfameto— 1,2656 g de masa de supositorio de 44 días de almacenamiento en 185 Tiempo Cedido minutos Tabla & mg Y. Cedido acumulados 15 61,73 15,36 30 94,41 23,50 45 126,62 31,52 60 156,39 39,42 75 190,11 47,32 90 210,27 52,34 105 251,76 62,67 120 261,22 65,02 135 287,46 71,55 150 322,67 60,32 165 330,44 82,25 lEO 355,35 88,46 56. Cesión in vitro de Sulfametoxazol (404,711 mg) en NaOH NIlO a partir de 1,3968 g de masa de supositorio la fórmula estufa a 40 n0 C. 10, después de 66 días de almacenamiento de en 166 Tiempo Cedido minutos Tabla n mg> en la fórmula estufa acumulados 10 21,57 6,02 30 76,99 21,56 45 116,22 32,55 70 165,32 46,30 75 176,65 49,53 90 204,42 57,26 105 215,11 60,25 120 272,96 76,46 135 276,72 78,07 150 264,45 79,67 165 307,35 66,09 180 310,62 67,00 57. NaOH NIlO a a 40’ mg Y. Cedido & 10, C. Cesión ‘in vitro partir de después de Sulfametoxazol 1,247 g de masa de 105 días de (357,012 de supositorio de almacenamiento en rn ‘,1 st r 1 T u- LL ‘It r - ‘ ,,- - <-‘3 -N o- U (.,1’ o -- -M O-’ • - ‘.6..--- 1— LO L ci (‘1 u01 Di y CD “‘¾ -r E CD 1,3246 g de masa de supositorio de 5 días % Cedido de almacenamiento en de Trimetoprim ClH NIlO de la fórmula & en estufa a 40 C. a partir 30, después 198 Tiempo minutos Tabla r0 (equivalente de Cedido mg acumulados 15 13,34 16,20 30 17,97 21,82 45 23,77 28,66 60 26,20 31,60 75 28,40 34,47 90 30,62 37,41 105 34,60 42,00 120 36,46 4e,69 135 41,60 50,74 150 45,22 54,69 165 48,61 59,00 180 51,57 62,59 59. Cesión a 82,394 mg> ikn vitro” de Lactato de Trimetoprim 1,4004 g de masa de supositorio de 30 Y. Cedido días de almacenamiento en de Trimetoprim ClH N/lO de la fórmula n en estufa a 40’ C. a partir 30, después 199 Tabla n 1,2912 g de masa de supositorio de 44 días de de almacenamiento en de de Trimetoprim en ClH NIlO a partir la fórmula n estufa a 40 C. 30 después 200 Tiempo minutos Tabla n (equivalente mg acumulados 8,23 10,65 30 12,66 16,69 45 16,96 25,00 60 21,90 26,68 75 23,56 31,07 90 25,67 33,84 105 26,02 36,94 120 29,44 36,61 135 32,61 43,00 150 35,27 46,50 165 37,62 49,60 160 40,06 52,81 Cesión 75,656 mg “in vitro” de Lactato de Trirnetoprim) de 1,3572 g de masa de supositorio dc X Cedido 15 61. a Cedido 144 días de almacenamiento en de Trimetoprim ClH N/lo de la fórmula n en estufa a 40 C. a partir 30, después 201 Tiempo Cedido minutos mg 57,68 14,50 30 65,63 21,45 45 109,78 27,50 60 130,01 33,32 75 152,73 38,26 90 174,17 43,63 105 197,13 49,38 120 217,57 54,50 135 234,29 58,69 150 251,42 62,98 165 264,27 66,20 180 280,44 70,25 Cesión en NaOH N/lo a partir de 400 C. 30, acumulados 15 Tabla n0 62. fórmula & % Cedido después “in vitro” de Sulfamoxol (399,211 mg> 1,3577 g de masa de supositorio de 5 días de almacenamiento de la en estufa a 202 Tiempo Cedido minutos Tabla n0 mg acumulados 15 33,59 9,15 30 68,17 18,53 45 68,02 23,96 60 104,26 26,40 75 126,83 35,09 90 136,74 37,25 105 176,61 48,65 120 197,16 53,71 135 212,52 57,69 150 225,12 61,32 165 241,23 65,71 160 242,60 66,14 63. Cesión ‘in vitro” en NaOH N/lo a partir de 1,2478 fórmula n0 a 400 C. 30, Y. Cedido después de Sulfamoxol <367,080 mg> g de masa de supositorio de 30 días de almacenamiento de la en estufa 203 Tiempo Cedido minutos Tabla n en NaOH N/lo a fórmula n a 40 C. 30, mg Y. Cedido acumulados 15 48,71 12,01 30 84,09 20,74 45 103,15 25,44 60 130,90 32,28 75 147,14 36,29 90 174,83 43,12 105 191,61 47,31 120 213,51 5~2,66 135 227,30 56,06 150 246,56 60,82 165 260,73 64,31 160 260,75 69,25 64. Cesión ‘in vitro” partir de 1,4011 despuÉs de de Sulfamoxol <405,425 mg> g de masa de supositorio de la 44 días de almacenamiento en estufa 204 Tabla n0 65. Cesión en NaOH N/lo a partir de fórmula n a 400 C. 30, “in vitro” de Sulfamoxol 1,2087 g de (351,142 mg> masa de supositorio después de 144 días de almacenamiento de la en estufa LO 1 Li HH Lb u- Di Li -r CD ci o -J II o — 4-) 1.~~ — — .0 Li omP5Ei CV 2¿ 0. o’ o. JI?) E 1— J CJ2 LO JI A. .S E a- 11 1.> Y) o a y~ HH u(1 LE “rl opipso st LO a’ 1 LE u-- LD - - rn (12; 19 E-— o — fi—. — o (~~) — (.~2 OPIRSO o U 0/ 4 4) (~1 ox s >77 u- -t Li 2 -L ( II E w -r (4 -1~tU e— ---A O~ -U- 1.1 ‘ni ‘P~~ % II () (9 Q E a u- (O cL 7 ti Lt~ ‘-uu-- (fl EL Li u- Lb u- cr ‘½--. fl Y Y -4 1 Co t-n 1-Co1 riCO -—rl -c ~zr II c 4 Op!~SEi 5’ AS 4-— uu- ’ ‘-.1 (-u a ji II LL - rl LI> r -—-1 —i U. j ji 1~~ (—3 -Ci op¡psn II z A—” II 1~ u- U? 1 ji’) II u- 1 a: CF) - - CD ir o (3 (J A- Y). 3’ a O~nIIp2O Y Y) (.3-’ E u- NT /1 Ji QL k—4 II LL Ql u--. r II -~ - - r u- (‘E; E—> k—~ ~t La biodisponibilidad cruentas a principios 3.5.1. Las estudio partir activos Selección de se realiza excreción aislados siguiendo urinaria. y en distintos Se técnicas estudian no los excipientes. de voluntarios. características se reflejan en de los voluntarios la tabla & 66. utilizados en éste 216 Voluntario Tabla n nados para el Sexo Edad Peso Altura 1 H 28 50 1,56 2 H 29 49 1,56 3 H 25 43 1,55 4 H 28 53 1,52 5 H 27 45 1,69 6 Y 27 76 1,75 7 H 28 60 1,67 8 H 45 66 1,69 66. Características estudio de los voluntarios seleccio- de biodisponibilidad. 217 3.5.2. Biodisponibilidad de Trimetoprim. Los estudios de biodisponibilidad en la orine usándose el según la protocolo técnica descrita indicado Se administra un supositorio rios 1, 2, 3, 5, 6, fórmula 30 al voluntario oral al voluntario 5. ~l oral Trimetoprim y 7 y 8. en el en el apartado un Se administra voluntario de apartado 2.3.7, 2.5.2.2 de la fórmula 10 a los volunta- Se administra 7. Lactato de Trimetoprim se realizan 6 se supositorio Trimetoprim le administre de por la vía por vía Trimetoprim (3 determinaciones resultados se expresen respectivamente> Las excreciones tablas 67 a 79 y en urinarias y las gráficas 67 a 75. en las 218 Tabla n 67. Resultados experimentales (Excreción urinaria> en el voluntario de Trimetoprim (TM> o Lactato . & de Trimetoprim 6. 4dministración oral 219 tiempo Mg horas Vol 6 acumulados Vol 6 1 Vol 6 2 x 3 0,30 0,40 0,50 0,40 1 1,68 1,75 1,75 1,72 2 5,20 5,45 5,55 5,40 3 8,00 8,35 6,25 8,20 a is,ao 16,15 14,70 15,48 12 29,40 31,15 28,56 29,70 24 42,00 44,20 42,00 42,73 30 50,00 54,00 46,65 50,95 36 54,00 56,00 53,55 55,18 46 58,70 63,50 56,72 60,30 O fl r— -4- >~-.•V~J U E. E -~ E_ aliO O E -4- ‘(1 (u, o fl ~ 1 (1 ‘y w E - II E— - - E’ E fi it E. E,’ UJ JI -Y--E 1 —: CÚC% -* ji (E- H—~ -~ it n EA>~EEE m _ rl u- -# 1 <~ itit -—-- -~ it -- EWOO ~ VE. EE~~ “--E -j E,.’ uitt U) ‘-1~ fr-’1 o o ci ~~~9 -9 o E-E’ CE.> E»’ E OI3~3mnWnEOú + E tE, —-—-—--—~— y-’ - . 4 - PS 4.~ U) o Ci ir ‘ LL ~1~ ½ [E u-- GE r Ch— 1—EJ —-E—E LL -J E -E LIS ~ .4-E ( E ¡ —4- [E-— El - ¡ E~-EE-E. E ¡ E ) ‘E—E—- (y U E E- -‘ 4; flWflOEi bLM -9- - lEE)- U. “E rE.. Ir Li QL Li rL -E-EJ LL E.’-- -E, — (3’ ufl El Qú c-z’ 0 ~ U-E -~ ~= O u- (3 E E--E,.- —‘E — -E-- U-’ ~~4~E< -4~-< E -——4- u - -EA’— Ci uO ‘1+ E4EEE> E-DE- 0 uCE 0 —4—-E O wccr’-—co O O u. uDO .‘ —4--> Ci ~ 0 E-~-~E- ~ u -— SOPE IflWflOD II ÓW - II m’. - U rs U Ci rl O fi ~1 E-E n m EJ. —J -- <-E--E —~ (E’ 3O~j flWFE»~ trW E E-~o (JEJ ¡ LA ¡ ‘—E’ LA ¡It’ ‘-LA En- U.- VE’ VE u1 Ci ‘E—E-) -Y--E-E m ¡ EJ J E——EE~~— (E-—) EO¡DfliflWflOD trw (E-YE ¡E, ‘—¡E-EJ Li LA •~2 240 3.5.3 Siodisponibilidad Los estudios realizan 2.3.7, en orina usándose Se administra tarios 1, 2, rectal y una voluntario de de biodisponibilidad según el Sulfametoxazol. la técnica de Suliametoxazol descrita un protocolo descrito en el supositorio 3, 5, 6, cápsula de por via oral de el apartado la fórmula 7 y 6. Se administra en 10 a se apartado 2.5.2.2 los volun- una cápsula por via Sulfametoxazol sólo al 5. Las excreciones tabla 80 a 69 y en urinarias y los resultados se expresan en la las gráficas 76, 77 ,78 y 79 241 - Vol n ml excr. 1 2 6 mg adín. VI~ Fór. 805,03 rec 10 764,40 rec 10 797,56 rec 10 500,00 oral 849,65 rec 779,00 rec 10 767,50 rec 10 794,99 rec 10 814,2 rec 10 24 46,33 1 .964 559,09 46 69,44 1.031 402 >30 24 51,26 1 .865 509 >65 46 64,97 751 409 >00 24 51,28 1 .662 560 >20 46 70,23 950 367,75 24 73,55 1 .820 429,21 48 65,84 1.020 439 A~ 24 51,70 1 .690 612,00 46 72,01 1.109 360,00 24 46,78 1 609 558,00 48 71,63 1.098 410,00 24 52,06 1 .895 520,00 48 66.03 727 420,00 24 52,83 1 .653 550,00 46 69,16 1.345 400,00 24 49,12 2.230 506,00 48 7 8 X excr. 389,15 5 5 tiempo horas 926 3 5 mg excr. Tabla (excreción . 80. Resultados un nana>. cap 62,39 experimentales de Sulfametoxazol 242 Tiempo horas Tabla urinaria ción oral n de Mg Acumulados Excretado 1 10,40 2,06 3 91,04 1E,20 12 256,65 51,33 15 293,61 58,72 16 318,55 63,71 21 341,69 68,37 24 367,75 73,55 28 384,52 76,90 36 410,77 82,15 39 41e,36 63,27 42 422,19 84.43 45 425,76 65,15 48 429,21 85,84 61. Resultados Sulfametoxazol de 500 mg. en experimentales el voluntario n de 5. excreción Administra- 243 Tiempo horas Tabla urinaria ción de rectal. n Mg Acumulados Y. Excretado -1 0,48 0,05 3 10,46 1,29 6 43,71 5,42 9 163,74 20,33 24 369,15 46,33 30 456,25 56,74 36 519,56 64,53 39 531,40 66,00 48 559,09 69,44 82. Resultados Sulfametoxazol Fórmula 10. en experimentales el voluntario & de 1. excreción Administra- 244 Tiempo horas Tabla urinaria ción de rectal n Mg Acumulados Excretado 1 0,62 0,07 3 22,45 2,66 6 44,52 5,67 9 165,90 21,14 12 245,22 31,26 24 402,30 51,28 30 448,26 57,14 36 476,49 61,00 48 509,69 64,97 63. Resultados Sulfametoxazol Fórmula 10. en experimentales el voluntario n de 2. excreción Administra— 245 Tiempo horas Tabla urinaria ción de rectal. n Mg Acumulados Y. Excretado 1 2,29 0,26 4 29,50 3,69 6 99,00 12,41 9 169,90 21,30 12 225,00 26,21 24 409,00 51,28 30 455,00 57,04 36 530,30 66,49 48 560,20 70,23 84. Resultados Sul-fametoxazol rórmula ío. en experimentales el voluntario n de 3. excreción ñdministra— 246 Tiempo horas ¡ Tabla urinaria ción n0 Mg Acumulados 1 1,00 0,12 3 11,00 1,41 6 45,00 5,77 9 íeo,oo 20,53 -12 215,00 27,59 24 380,00 42,78 30 455,00 52,40 36 520,00 66,75 48 558,00 71,63 85. Resultados de Sulfametoxazol rectal Y. Excretado Fórmula 10. en experimentales el voluntario n de 5. excreción Administre— 247 Tiempo horas Tabla urinaria ción de rectal. n Mg Acumulados Excretado 1 2,00 0,25 3 29,00 3,68 6 58,00 7,36 9 175,00 22,22 12 265,00 33,65 24 410,00 52,06 30 466,00 59,17 36 469,00 62,09 48 520,00 66,03 86. Resultados Sulfametoxazol Fórmula 10. en experimentales el voluntario n de e. excreción Administra— 248 Tiempo horas Tabla urinaria de ción rectal. n0 Mg Acumulados Excretado 1 3,00 0,37 3 15,00 1,86 6 95,00 11,94 9 170,00 21,38 12 215,00 27,04 24 420,00 52,83 30 465,00 56,49 36 515,00 64,78 46 550,00 69,18 87. Resultados Sul-fametoxazol Fórmula 10. en experimentales el voluntario n de 7. excreción Administra- 249 Tiempo horas tabla urinaria de ción rectal. n0 Mg Acumulados Y. Excretado 1 3,00 0,37 3 22,00 2,70 6 63,00 7,73 9 170,00 20,87 12 250,00 30,70 24 400,00 49,12 30 443,00 54,40 36 480,00 58,95 48 508,00 62,39 ES. Resultados Sulfametoxazol Fórmula 10. en experimentales el voluntario de n0 8. excreción Administra- 250 Tiempo horas Tabla urinaria n0 Mg Acumulados 1 2,55 0,30 3 12,75 1,50 6 63,80 7,50 9 159,65 18,60 12 204,00 24,00 24 439,45 51,70 30 496,00 56,36 36 567,00 ee ,71 48 612,00 72,01 69. Resultados de Sulfametoxazol ción rectal Excretado (cápsula via en experimentales el rectal>. voluntario & de 5. excreción Administra- it E-E Y ¡——4 Li Li It U — Ej U E+E--E 1 E’ -ir- ir E, E-. E 1) E ir —E—E-E ‘E—E Ji y-ji QL E-LA E-’ FE—E—E; —‘U E- 4- ¡ <~~1 E -J ¡Ji - ~ E D —+— U ¡ u- LE fi~ __ “EEEU E ~ —4-E-EJ Li 4.—EJ t~ — ¡ ¡ -a— SEErnD E ~ nIJJnhjtD LtD - 1E- E LA ¡ -E’- E.! II ¡ [—E—E——E—E En- E Li Ef u-- ‘E--E ¡EJ E-EA— JI- ¡ E-EE-E LI> -+ ‘ESE E r—-~ L ¡m ¿9 rn E U E- -¡ -J LA EE-EJ E--E- Ci ~- -~ 1—;’ E A- ~J —4— ¡20 flWflÑíLJ E-’ trW ($3 ‘E- o ‘E-E-’ Ci ir E-n —E——E E-El EE fE’ U--E~ -r Li —u a: —Ej E --E—EJ -E1 E- -4--E LA ~jJ -3 PS E-E-’--- ‘E~~ E 1 DM C w — U E — O ~ El-E U -E- ~o r ~ L~ j~DDE -E u E - -—E, O 4—” O 2J U O J ‘E —t ‘tE E;Oflfl IÑiLflEEJID bw- ‘Et ‘E- —A- --7 (‘E-;- LA ir 255 3.5.4. Biodisponibilidad Los estudios realizan en de orine, 2.3.7 usándose el 3.5.4.1. Los los ya en Desde 76 el Sul-fonamidas del 81 a 79 técnica estan en la 3.5.3. Sul-fonamídas en el apartado se apartado 2.5.2.2. de vista objeto de estudio, de Sulfametoxazol Las excreciones en la fórmula n0 punto en el comparativo. de Sul-fametoxazol. expresados para de descrita biodisponibilidad apartado Sulfametoxazol y 88. la protocolo descrito el resultados gráficas según de Estudio biodisponibilidad Biodisponibilidad estudios descrito de Sulfonamidas. tabla 80 se han urinarias y en y las 10. comparativo de reflejamos las tablas 90 y 91 y en las la distintas disponibilidad las gráficas 80, 256 Vol n ml excr. mg excr. tiempo horas Z excr. mg adm. VíA 5 950 367,75 24 73,55 500 oral 1.820 429,21 48 85,84 1.020 439,45 24 51,70 849,85 caps 1.890 612,00 48 72,01 rect 1.331 380,00 24 48,78 2.131 558,00 48 71,63 5 5 Tabla urinaria n.’ 90. Resultados de Sul-fametoxazol. experimentales 779 rect F. de 10 excreción 257 Y. Excretado ORAL Voluntario 5 Tiempo horas Y. Excretado RECTAL cápsula Voluntario 5 Y. Excretado RECTAL F 10 Voluntario 5 1 2,00 0,30 0,12 3 18,20 1,50 0,64 6 31,00 7,50 5,77 9 41,60 18,80 20,53 12 51,33 24,00 27,59 24 73,55 51,70 46,78 30 76,00 58,36 56,40 36 82,15 66,71 66,75 46 65.84 72,01 71,63 Tabla excretado n de 91. Resultados Sul-fametoxazol en experimentales 46 horas. del porcentaje E-> a ‘U E—u- EJE-EE- E’ w E U U U Ls- 2 L fi; o — ÍEEI LA DC2EL~ .- ~npn EE-E-LL rs-ls LJLL Y) LE n ‘E—E—E ’ r ‘E-- CV —4-- LE-u- [E, U-.. ¡ E-Ea--E En- E -E E-,.- r E-, fl ‘‘-‘E’ rl ~II fi¡ -EA-~4E-E-~ 1120 & L1~ U ~W 5’ - E II) U LA 260 3.5.4.2. Biodisponibilidad de Sulfamoxol. Los estudios de biodisponibilidad según la protocolo Las técnica descrita descrito en el excreciones tablas 92 y 93 y en en al apartado urinarias y las gráficas de Sulfamoxol apartado 2.3.7, se realizan usándose el 2.5.2.2. resultados 62, 93 y se 69. expresan en las 261 Vol n ml excr. mg exer. tiempo horas 7. excr. mg adm. VíA 7 1.030 528 24 66 600 oral 1.892 624 48 78 1.291 280 24 35 800 cáps rectal 2.103 327 46 40,87 1.158 75 24 9,53 2.290 88 49 11,19 7 7 Tabla urinaria de n0 92. Resultados Sulfamoxol. SML 766.18 exDerimentales rect F—30 de excreción 262 Tiempo horas Y. Excretado ORAL Voluntario 7 Y. Excretado RECTAL cápsula Voluntario 7 1 1 ,25 0,25 0,06 3 11 ,00 5,12 1,01 6 21,50 10,00 3,17 9 30,75 17,50 4,32 12 41,62 21,25 S ,72 24 66,00 35,00 9,53 30 70,75 37,12 10,17 36 74,50 39,00 10,81 46 76,00 40,87 11,19 Tab]a excretado n de 93. Resultados Sulfamoxol en experimentales 46 horas. Y. Excretado RECTAL F 30 Voluntario 7 del porcentaje 5; 2~ rs ti- - —— ¡ ~ U-) ji ti ~tj -4-A — T¡~L.Ldi~j S:ODD jflWflQlD L’W 1 k 1._1 2~ t ‘—y ¡—1 o- w ?~W — ~ ~- ~ E ~úk~JL~ 4 ~b W,>~ - 1 U, rr ¡1 fl 265 3.5.4.3. Los se BiodisDonibilidad estudios realizan usándose Las tablas el de biodisponibilidad según la protocolo excreciones 94 de Sulfadiazina técnica urinarias y 95 y gráficas 84, de Sulfadiazina descrita descrito en y el sádica. en sádica el apartado apartado 2.5.2.2. resultados 85 y 88. se expresan 2.3.7, en las 266 ¡ ¡ Vol n ml excr. mg excr. tiempo horas excr. mg adm. 1 1.171 304,8 24 eo ,96 500 oral 2.157 464,0 48 92,8 1.218 248,82 24 24,88 1.000 casis 2.093 333,55 48 33,35 835 170,00 24 16,97 1.485 250,00 48 24,96 1 1 Tabla urinaria n0 94. Resultados de Sulfadiazina sódica. VíA rect 1.001,2 experimentales supo F—45 de excreción 26? ¡ Tiempo horas Y. Excretado ORAL Voluntario 1 Y. Excretado RECTAL cápsula Voluntario 1 1 0,30 0,40 0,29 3 8,22 2,00 0,79 5 21,40 5,66 4,39 9 29,90 9,00 6,19 12 40,90 13,00 6,58 24 60,96 24,66 16,97 30 71,00 27,90 16,97 36 83,20 30,00 21,97 46 92,80 33,35 24,96 Tabla excretado n 95. Resultados exterimentales de Sul-fadiazina sádica en 48 horas. Y. Excretado RECTAL F 45 Voluntario 1 del porcentaje ¡ y—) ¼ --4- ¡ 5— • -Y- -’ w LS ¡ —4 ¡3 m ________ ¡ it r-¶ ti M _ LE ¡_ LL ¡ tupiD ¡ KW •-1~’ a Lib EW . r it y Ji¡ 1 ¡ ¡ rlNi nn 5— ¡ ¡~¡~-5 ‘-1 it ‘-½ KL 5—. — LS [DpiD4 EJ O/EL U! ¡1 .4- 270 3.5.4.4. Biodis~onibilidad Los estudios realizan en orine de de Sulfameracina biodisponibilidad según la 2.3.7, uséndose el protocolo Las excreciones urinarias tablas 96 y 97 y gráficas técnica descrito 66, y de Sulfameracina descrita en el resultados 87 y 86. en el apartado se se apartado 2.5.2.2 expresan en las 271 • Vol n o ml excr. 1 607 510,77 24 63,18 1 .458 733,97 48 91,74 1.025 92,72 24 11,59 1.691 140,00 46 17,50 660 116,00 24 14,75 2. 134 175,00 46 21,87 4 1 Tabla urinaria n0 mg excr. 96. tiempo horas Resultados de Sulfameracina. X excr. mg adrn. VíA 800 oral 600 caps rectal 800 experimentales caps rectal de excreción 272 Tiempo horas % Excretado ORAL Voluntario 1 Y. Excretado RECTAL cáps Voluntario 4 Y. Excretado RECTAL cáps. Voluntario 1 1 0,50 0,08 0,08 3 2,57 0,62 0,81 6 12,50 2,32 3,21 9 22,50 4,15 5,30 12 33,00 6,00 7 • 25 24 63,84 11 ,59 14,75 30 72,00 13,12 17,50 36 79,50 15,00 16,87 48 91,74 17,50 21,67 Tabla excretado n0 97. Resultados de Sulfameracina experimentales en 46 horas. del porcentaje (o EL u 1 EL CD --—-0 Dl Cf) ‘O Q ---—---.-~--__ —o---— o o Co-— Jo COCO-’-> o-o-a Dc)— 000 - O WOL~ txcco 1.- CC’ O’ SOpDIflWflDD 5w ‘O .4 .4 NO t ‘~0< ‘-t oCo ou. -E Lb ji -¡y II r-( 1 -t 2’ Ci) ji LS LiLS ~ Li -‘ rn ‘1¡ Li LA Li ~- a> Li -.4-.. Li - ¡N O Frr.~fl~ • Li -i •~. -4- r ¡ y y ~ U U) W U) U O rmcwrn~~~rcit a- o fl Li - ••~/1-~’ • • 1 -t * *. ‘4- tiE - * c 276 - TF?~Q mr EVV TO DE DCi TOS — . 27? TFRgVr~fr1 lENTO - Los resultados anterior, de base 4.1 se para DE obtenidos procesan de según se detalle en el para deducir otros parámetros la discusión Estabilidad D~TOS apartado que sirvan y conclusiones. las características farmacotécni cas — Parámetro máximo de (tablas y gIME 265 4.2.3. Suoositorios Con puede las tablas números apreciar formulaciones parabólica, reflejan el (formulaciones) que el frente 37 a 49 y porcentaje al tiempo, cedido de una n0 103, se muestra en tabla también la eficacia de disolución 34 las siguen como método de Simpson. la las gráficas (E.D.), a 46, se distintas trayectoria en la que se hallada por 286 Tab Fór a 37 6 2,8179 36 6 10,4404 39 10 40 b c r t lat E.D. 0,0758 0,0001 0,9999 —0,0017 14,98 1 3086 0,0001 0,9991 —0,0001 33,92 3,7736 0,1548 -0,0001 0,9999 0,0001 23,21 10 15,0038 2,4410 —0,0044 0,9995 0,0017 49,18 41 11 1,8472 0,1529 0,0001 0,9999 —0,0002 27,01 42 11 20,7120 1,0109 0,0001 0,9967 —0,0001 34,63 43 29 5,7738 0,2971 —0,0005 0,9997 0,0018 32,91 44 29 —7,5649 1,5432 —0,0016 0,9685 0,2029 28,40 45 30 10,7282 0,2589 —0,0001 0,9998 0,0005 41,07 46 30 41,5809 1,6612 —0,0019 0,9996 0,0011 43,22 47 33 39,9040 2,7566 —0,0082 0,9980 0,0026 53,16 46 45 —1,1872 0,1859 —0,0002 0,9999 0, 1550 14,28 49 45 10,2995 o • 5367 —0,0010 0,9976 0,0018 13,11 Tabla n 103. , Parámetros de la parábola disolución correspondiente a las formulaciones tablas 39, y 48. 37, tablas 44, 41, 46 y 47. 43, 45 SDZ Na tabla SMX 49. tablas y eficacia estudiadas. 36, 40 y 42. de LTM SML 267 4.2.4. Supositorios Con (mejores fórmulas), estudio de estabilidad. las tablas números 50 a 57 y la fórmula 10. Con las la 30. Se puede los fórmula medicamentos sigue una en las (E.D.), de hallada 104 y por a apreciar dichas trayectoria tabla n0 tablas 58 65 y que el así la ecuación 47 a 56 para gráficas 57 a porcentaje formulaciones parábolica, 105, las gráficas frente cuyos parámetros como la eficacia de Simpson. 66 para cedido de al tiempo, se reflejan de disolución 228 W Días a 300 C tab b c r t lat E.D. 50 6 2,2324 0,2250 —0,0002 0,9999 0,0011 27,01 51 44 3,6140 0,2444 —0,0003 0,9999 0,0013 29,95 52 66 2,7250 0,1784 —0,0001 0,9999 —0,0008 26,79 53 105 3,5668 0,2117 —0,0002 0,9999 0,0009 28,62 54 6 1,6452 2,5661 —0,0047 0,9999 0,0016 42,54 55 44 11,9747 2,2658 —0,0037 0,9913 0,0016 46,41 56 66 26,1002 2,3902 —0,0031 0,9995 0,0012 51,22 57 105 —7,0299 2,9552 —0,0064 0,9923 0,4181 52,82 Tabla disolución 44, a 66 y n de 104. la 105 días. Parámetros formula LTM n 10, de la parábola sometidas tablas 50 a 53. SMX a y 300 eficacia C durante tablas 54 a 57. de 6, 289 N0 Días a tab 30 C a c r t lat E.D. 58 5 7,5213 0,3330 —0,0004 0,9999 0,0014 41,25 59 30 11,0004 0,2409 —0,0001 0,9999 0,0003 36,49 60 44 9,9497 0,2595 —0,0002 0,9999 —0,0010 40,53 61 144 5,9918 0,2590 —0,0004 0,9998 0,0015 32,69 62 5 31,3536 1,6273 —0,0024 0,9999 0,0013 42,41 63 30 7,4315 1,8755 —0,0029 0,9972 0,0015 39,42 64 44 25,6172 1,8580 —0,0025 0,9996 0,0013 40,79 144 —14,7853 1,5764 —0,0029 0,9949 0,1047 27,09 65 Tabla disolución 105. de durante 5, 30, a b 65. la Parámetros formula 44 y n0 144 días. de la parábola 30, después de LTM tablas 58 a 61. y eficacia someterla a 3Q0 de C SML tablas 62 . 290 4.3 Biodisponibilidad Los resultados indicados para deducir éstos parámetros. en principios activos sanos son de gran y de el valor del frente al tiempo). bajo valor aplicando la resultados obtenidos hasta 48 4.3.1. Con estudio, la del calculado 3.5 nos sirven Las excreciones urinarias de los en éste área El apartado las fórmulas estudiadas interés hallar el fórmula curva área de en voluntarios ya que nos 6~, 625 6~ por vía oral a la y 5 y en de la parábola, biodisponibilidad como la TM y fórmula el bajo la del Trimetoprim de voluntarios resto 10 y área 30. 292 4.3.2. Sulfametoxazol Con gráficas los 76 parabólico datos a de 79, las tablas en las que las mismas. los parámetros de la curva. de En la se 80 a 89 puede tabla se construyen apreciar número 107 el se las parábolas así como el valor del las perfil reflejan área bajo 293 V~a Vol a b c r 8 oral 5 53,3134 16,4463 —0,2779 0,9905 15.453 Rio 1 —49,1421 24,0619 —0,2361 0,9986 16.936 FíO 2 —45,7657 25,2196 —0,2666 0,9975 16.269 Rio 3 —37,3600 34,3550 —0,2472 0,9992 17.148 Fío 5 —46,0567 23,6022 —0,2265 0,9963 16.532 FíO 6 —40,4030 25,9250 —0,2999 0,9977 16.670 RiO 7 —39,5533 24 • 9349 —O • 2637 0,9994 17.105 Rio 8 —36,7223 24,6686 —0,2833 0,9962 16.343 Rec t cáps 5 —54,8137 25,7948 —0,2447 0,9988 16.063 Fór • Tabla n0 107. Parámetros curva correspondiente a de la parábola la biodisponibilidad de y área SMX. bajo la 294 4.3.3. Con de la Sulfonamidas. los datos de tabla 92 y Sulfadiazina la 68 Sulfonamidas. bajo observarse comparativo. la tabla 90 y 91 para Sulfametoxazol, para Sulfamoxol, las tablas 94 sódica y 96 y 97 para Sulfameracina, gráfica áreas 93 Estudio Se calculan las en correspondiente curvas la tabla a los datos y 95 los para se construye de las cuatro los parámetros de las parábolas y las de 106. dichas Sulfonamidas, y que pueden 295 Vía Vol a b c oral 5 53,3134 18 ,4463 c 5 —54,8137 río 5 oral c r S Fór 2779 0,9995 15.453 25 ,7948 —0,2447 0,9966 18.063 —48,0567 23 ,6022 -0,2263 0,9983 16.532 7 —23,8624 32 ,1493 —0,3957 0,9987 21.300 7 —11,0197 10 ,8429 —0,2083 0,9986 11 P30 7 —3,6858 4 ,5541 -0,0559 0,9966 3.007 oral 1 —0,0488 16 ‘9773 —0,1543 0,9987 13.865 c 1 —18,0941 14 1153 —0,1418 O • 9995 10.163 P45 1 —11,8617 9 2257 —0,0764 0,9994 7.168 oral 1 —48,1397 28 ,6967 —0,2565 0,9994 21.157 c rec 1 —10,7538 6 ,6388 —0,0575 0,9995 5.009 c rec 4 —7,3526 5 ,0136 —0,0405 0,9997 3.927 Tabla n0 curva rec rec rec 108. Paráme t ros de correspondientes SML voluntario 7, SDZ a las O las parábo las Su 1 fonamidas. Na voluntario 1 SM X y área . 193 bajo la voluntario 5. y SMR voluntarios 1 y 4. 296 - Dl SCLJS 101V . 297 - 5.1 D 1 SOLJS 1 Clxi Sobre absorción la La absorción rectal rectal fué y es un tema controvertido, pués hay defensores y otros que la atacan y reniegan del uso de esta via. En muchos sido bien últimos paises las formas farmacéuticas aceptadas, por ejemplo, Japón y rectales no han USA, diez aF~os en éstos paises se estudia su pero en los posible uso en ciertos casos, así como alternativa a las inyecciones intramusculares, (58). que Esto véase una producen se extiende los paises farmacéuticas en biodisponibilidad, los supositorios mejores célula éste (62), selección En el constantes de Europa (60>, tisular activos como rectal Occidental, como de excipientes en nervioso Insulina, las (59> y etc. especialidades retroceso por falta de estudios de al caso de la retirada de los Proseremes estudios optimizar <61), la sufren un considerable posiblemente los y por Ritschel Heparina, de forma parecida para así da~o como Lidocaina, de Co—trimoxazol Suppodisol@ aislada su absorción respecto, modelos veces principios en supositorios los últimos 6jfrj05 A a revisión de a otros medicamentos En algunas actuales la absorción a la obtención de se va mejorando en van en Espa?~a. ofreciendo rectal, una los desde mucosa la rectal criterios de (63,64,65,66). caso de quimioterápicos, donde se requieren niveles en se atacó líquidos biológicos, desaforadamente a 298 la vía rectal por indicó en ticas, la dificultad la introducción, de mantenerlos, dan absorciones siendo muchos factores ya que, como se irregulares y errá- los que son difíciles de contro- lar. No obstante, en procesos infecciosos de largo tratamiento, pequeF~as caidas de niveles tancia, sino quien decía: el que había gastroduodenal el tratamientos, se aconsejan, según sólo no el Prof. tienen impor- Torrado (67), “que en el uso de PAS en tuberculosis, tratamiento Huertas, hemáticos no que tratar que le provoca’, Profesor a los así Torrado pacientes al terminar de en colaboración diseF~ó con la úlcera con el Dr. éxito distintos entre los que figuraban la administración rectal de rectal de PAS. La vía general, en dolencias crónicas especiales sabor o/y olor; bilidad a vez es una vía pero si es una vía alternativa rísticas su no en oiy con que los ácidos pacientes o/y a que por activos náuseas irritación y (niRos peque~os con vómitos; gástrica; en caracte— con mal con inesta- los enzimas gastrointestinales. operación, traumatismo, sensibles o enfermos del tracto gastrointestinal jen elección a poder usar sobre todo principios provoquen que provoquen primera y ancianos>. así shock A o lo aconse- . 299 5.2 Sobre Una Aulton el revisión (68>. absorción. mí, por sales En solubilidad la ampolla hay de sal, base la forma Así se frecuencia La sal rectal para del 0,6 % la utilizaron en el la para rectal por y cual por cierto rectal debido a la menor la sódica del usa PAS, con las formulaciones una y respecto a buscando un suposi- la sal del y punto de 160 mg de medicamento, después la el asociación y sus sales. reivindica Selección planteados tomamos como buscando (69) (70,71,72). los problemas que así se de Eritromicina 600 mg de Sulfametoxazol Sulfonamidas Tesis se bases, biodisponibilidad (10> de de usar la sal se para salificar la dosificación rectal, Trimetoprim prioridad 2,5 incrementa rectal se de al pasar Lactato la si la para el Trimetoprim, aprovechando En esta y para la forma Lactato de Trimetoprim, con diferentes se absorción la Pentazocina trabajo, partida para éste estudio: de la ventaja de absorbe la absorción presente de ahí orden la <66). y otros torio/día, ahí del veces más al usar tendríamos de Lactato, la oral, se aumentó limitante haber de es (145). para mejorar la via factor Sulfatiazol forma de Lactato es usual En el supositorios suele el comprobó estudió por un ácida no se absorbe, PAS sódico a es los poco solvente, De forma similar de de de dos a cinco mil Igualmente que propuesto actualizada solubles. solubilidad en La lo tanto más (68>. modelo de seguir el ensayos, como modelo en son cuanto a Ensayos de ¡ 300 Fabricación, forma II Estabilidad, acelerada, Relativa en Pero IV III Cesión inicial y envejecido de Monitorización de Biodisponibilidad voluntarios. la novedad que más destaca es reemplazar las formas tradicionales de supositorios de grasas por sistemas terapéuticos rectales cuya de manifiesto rectal Los diversos En los autores membrana de y con el uso de caso, de cesión de celulosa, seleccionar cesión ‘in variados de célula uso de membranas nuestro ensayos y operculada pone investigación confirmándose que la absor- se mejora. estudios como el dura rápida de realizar para la vía rectal, éstos destaquemos así de cápsula una posibilidad de medicamentos ción prototipo y se modelos se acometieron (73,74), de diálisis por dentro que gira de <75), (76). nuevo se “in vitro’ vitro’ matizan por como muy diálisis pone de manifiesto el fluido de ataque a selectivos través de la relevancia de (caso de NaOH en Sulfonamidas>. . 301 5.3 Sobre los Cuando se nuevos inició sistemas la Tesis se terapéuticos pensó en de los nuevos sistemas terapéuticos vicisitudes tal. el con laborales Aún así diseP~o y dentro de el duras uso y de la Tesis se sales (77, 96), de Las cápsulas en personas. para y principios activos convencionales el interacciones empleo de gelatina creemos que es cápsulas conteniendo También en rata en su duras y operculadas interior o compatibles la primera vez que excipientes con la cubierta como grasos (alcoholes 1500, etc) conteniendo figuran tomo alternativa a los supositorios (78>: A este respecto se han publicado estudios, los que citaremos se la Tesis de Daniel pensaba rectales, tolerancia, la parte experimen- los principios activos sin excipien- de peso molecular alto, polietilenglicol adhesivos pero por nuestras evitar de Las cápsulas contener líquidos o semisólidos de tecnología se han utilizado en ensayos de laboratorio te y sin masa de supositorio, cubierta buscan medicamentos pero conteniendo se utiliza la título puesto que se intentaba abordar operculadas. supositorios rectales, tuvimos que acortar dejamos el usar rectales en en formas otras liberaciones palabras, un Gisclon rectales (79>. especiales, programadas Sistema y con perfecta Terapéutico rectal (80>. Una Muranishi factores principios revisión (56>. que del Otro modelo estudio influyen activos en en de es la absorción el de Moés liberación supositorios grasos. rectal (81), y es que el de estudia reabsorción de 302 La utilización rectal <82) sustancias es una buena revisión. la permeabilidad La de la absorción trabajo de Caldwell utilización de aditivos que rectal se estudió con la Sulfaguanadi— <63>. Uno de los aspectos el promotoras es un tópico de los últimos aRos; el mejoran na de efecto de primer revisión de Breimer fascinantes paso. merece Alto, y se Osmet@, de la célebre USA, logra en suministra es salvar recomienda la la ampolla rectal y en otros enzimas y sustancias que el rectal California, torio respecto con los principios activos. destacarse terapéutico éste (64). Pero recuérdese que es menos rica en estearasas interaccionen A y controvertidos que con la firma el medicamento De la citada revisión técnica sistema Alza Corporation, tamaRo normal a de velocidad Palo de un suposi- de orden cero durante 36 horas. Precisamente nuestro nuevo modelo de cápsulas duras rectales se acerca tener en común a éstos sistemas les, al gran y que pueden evitar el rios grasos como Los formas farmacéuticas indicó De sistemas acceso por el Boer terapéuticos rectales en éstos de osmótico de liberación Los tenemos indometacina de 4 mg/h componentes el caso (por Un modelo que no se desinte- ano de los suposito- es una meta de la la presente década. Entre un cierto en sistema sal terapéutico sódica) y con una (85). de un sistema terapéutico consistir de un núcleo acuoso engarzado (66>. recta- (84). última década y se comercializarán trabajos terapéuticos sería recubrir la en un cápsula rectal pueden receptáculo graso que contiene el . 303 principio activo, superficie (67), de con una la misma, lográndose ampolla primer que rectal, a cubierta y no la que a contenga suba vez a que un las la vez lubrifique adhesivo zonas consigue para fijarla superiores reducir la la efecto de el de paso. 5.4 Sobre la interacción Trimetoprim—Sulfonamidas La posible reacción química entre una sustancia ácida, las Sulfonamidas, con formación explicar como una sustancia de tanto tendencia productos problemas el de de de más Trimetoprim ha > base (69>. caso se que eviten recurrió al Lactato Trimetoprim es una base que tiene un pKa de ácido de ácido A El en con Industrial, Otra solución es utilizar sales de medicamentos esta podría por como igual un pKa de química es el razón 3,79 Lactato <90>, de Sulfametoxazol, se usó la sal no sería Trimetoprim de pKa 5,72 sódica de la . 304 5.5 Sobre La la interacción estabilidad interacciones estudiarlos en ensayos de preformulación <91>, dureza, Puede por forma de es por el análisis del uso de análisis Tesis, las térmico de una interacción del activo se manifiesto lo fabricación . cual <92), la zona de pone Este de principio ensayo se en el comenta con el ensayo de poco en la <93>. En éste aspecto hemos aprovechado la Tesis (10> formulaciones Labrafil@, el Una por por alteración excipiente, anterior aprecia etc. haber bibliografía se activo—excipiente. como realizamos en ésta fusión, activo—excipiente supositorios principio espectro infrarojo o, de principio y el por ello Suppol 1 hemos usado en X@, con “A—lS” la mayoría aditivos de del las tipo entre otros. Empleamos además un excipiente nuevo, el Supol 1 ‘Ao—X’t§, fabricado especialmente para Ésta Tesis, con el fin de admitir grandes dosis de principio activo. 5.6 Sobre las sales de medicamentos Las sales de níedicamentos pueden para absorción lograr que la absorción rectal de un principio activo se mejore hasta el punto que, de no usarse por vía rectal, se logre su empleo terapéutico. Un caso relativamente reciente de éste tipo de estudios es el del 5—Fluorouracilo La (94>. solubilidad de un principio activo antimalérico, da 305 para las sales de mientras el lactato sulfato es de la máxima solubilidad las menores (1800 mg/mí>. <95). En ésta Tesis, el empleo del Lactato de Trimetoprim ejemplo <6), un más (7), destacado, y ya fué motivo de (lO>. En este caso, fué el trabajos anteriores su confirmación en ésta Tesis era aporte necesario. Entre los promotores de absorción se citan ácidos carboxí— licos (96), de los que nuestro ácido láctico puede actuar así, pués el ácido cítrico si actúa sos el <96, 99), aspartato de éstos supera Las sales absorción otros estudiar en la presente <98). ácido parecen Dentro leucico principios mejores; de los sódico el (100>. detalle, Tesis, Ibuprofen activos con sódico, Nosotros los aplicandolo a ácidos problemas Naproxen volvemos tanto por vía oral así (99) fué un enfoque de los últimos lustros, destaquemos Diclofenac de así como otros ácidos gra- solubles propionato es el sódicas rectal los más al grasos uno que destaca (97>, como a y entre sódico y considerar por vía rectal las Sulfonamidas de y sus el y en sales sádicas. La por absorción distintos de autores Sulfonamidas y para estudiaron la Sulfadimetoxina rimidina su sal el Sulfaetidol y (101,102), el Sulfamoxol Sulfisomidina sádica sódico en distintas (101>, Sulfametoxipiridamina el Sulfametoxazol la Sulfametoxina (101,107>, (108), estudió Así se la Sulfadimetilpi— la Sulfadimetiloxazol (103,104), y su sal sódica se Sulfonamidas. sádica <101>, <102>, <106>, supositorios sódica sódica <105>, <101), la el Sulfisoxazol sódico Sul-fisoxazol (109), Sulfa— . 306 diacina <110), Sulfanilamida piridin (113). 5.7 Sobre la (111>, Sulfadimidin necesidad de aditivos (112> ySulfa— en las formas rectales Hace a~os el Director de la Tesis estableció de estabilizar el excipiente leza que líquida, frenan la necesidad por el uso de aditivos de natura- los núcleos de cambios polimorfos (114>. Anteriormente el punto de se habían fusión, como introducido por aditivos a para regular ejemplo, cera la manteca aditivos que mejorasen de cacao. Posteriormente persión aditivos de sustancias en polvo, sirven para mejorar estos aditivos pueden Recientemente fijación se citaron en atraviesan la se la absorción estar en comentan ampolla ejemplo rectal, el Miglyol 612@. uso pués se Otros (115 a 126> e incluso propio excipiente el la dis- de (67>. adhesivos para viene demostrando la ampolla rectal a porciones del su que intestino delgado. La posibilidad de unir estos aditivos en Sistemas Terapéuticos rectales es lo que se estudia en la presente Tesis. . 307 5.6 Sobre Como los se ensayos puede de observar reciclaje en la tabla número 13, de las 58 fórmulas fabricadas solamente 20 pasan éste ensayo, el resto se ha rechazado por no remoldear. Las fórmulas que contienen Lactato de Trimetoprim metoxazol con Supol 1 “A—lS” éste ensayo cuando contienen cen las que contienen Si empleamos las fórmulas como las fórmulas Miglyol como Labrafac 20 % de Miglyol excipiente que contienen Con Lactato X@ Supol los buenos 1 “Ao—X”@, pasan sádico Suppocire no da el AML@ buenos Con y usando Supol Las remoldean pasan 1 de éste en “A—lS” tanto el ensayo superan el ensayo X@ y Labra-fil@. El las El y Sulfa— fabricadas Supol 1 “A—lS” con X@ este caso. y Supol X@ con Suppocire son como aditivo. fórmulas con Lactato con el ensayo Trimetoprim “A—lS” el resultados. Labrafac@ resultados Lactato ensayo como el que lo ha- aditivos empleados. Las fórmulas que contienen Lactato de Trimetoprim moxol superan 812@ o 20 % de Labrafil@. y Sulfamoxol fabricadas con Suppol no como aditivo y si distintos de Trimetoprim 812@ no da 1 excipiente, y Sulfa— Sulfadiazina 1 “A—15”E@ sódica superan con Miglyol Labrafil@ o Miglyol de Trimetoprim AS2X@ sin aditivos. y 812@, 812@. Sulfameracina . 306 5.9 Sobre los ensayos farmacotécnicos y de estabili-ET1 w124 71 dad En los la selección ensayos las fórmulas farmacotécnicos: esté compréndido que consideramos el entre 35 y 360 C, sea de 5 a 6 minutos, de de punto de ideal fusión la velocidad comprendido capilar de licuefacción la dureza de 3 a 4 Kg a 220 C, fusión-aplastamiento para entre 33 y y el 360 C punto para el punto F’4. Estos ensayos se han realizado el ensayo de reciclaje. nan y Observando las fórmulas que se alejan nes, las no muy discares. Respecto tablas 19 también y el estables mayor al Se hay Pmax es la (tablas 16 y y 1 C en tiempo de 98). La 29, 30 una con de los consideracio- con Pmin a 300 que Las C. es las alto fórmulas de Otras que son ensayos observando incremento C. las mejores mismos capilar, O,5 17 se elimi- en estufa mayoría. un fórmulas y 36, envejecimiento licuefacción fórmula sufre un incremento de 0,4 11, en 10, hay a pasaron 0,2~ más C fórmulas y y la tienen inestables. fórmulas cuando el punto de fusión se incremen— de que el alto somete fusión que 13 fórmulas: fórmulas incremento incremento, encima observar 6, las tablas 14 y acelerado de fórmulas de las anteriores las algunas número con un En algunas por punto 99, son número 30, ta las 20 pasando al estudio de estabilidad después de un envejecimiento un en con un 30 aumenta más estable minutos, a es entre se mucho la número seguida de incremento C, puede su valor 10, que las fórmulas 3, 2 y 4 minutos. La 309 fórmula 6 sufre una bajada en el tiempo de licuefacción de 4 minutos. las Respecto al punto tablas 21 y 100 que las, y en 29. El El estan un 29 sube Respecto las 5,4 Kg. a y Pmax es muy alto en 3, de variación 30, siendo la dureza, más inestables 10, podemos con el desechan las El fórmu- para éste punto las fórmulas la fórmula fórmulas observar son las tiempo en 11 números 10 F l~ 3, 10 y en las número 3. y 36. la tabla incrementan y n0 30. 20 Hay la dureza por inestabilidad en Algunas de cesión “in vitro”, fórmulas si que se confirman “in vitro ¡¡ la 30. + la velocidad las fórmulas Hay fórmulas que punto de fusión, la dureza y de que coinlicuefac— en el punto E ‘4 corrobodejamos pasar al estudio alguno de los parámetros aquí estudia— dos no se desvía demasiado y en el punto de fusión—aplastamiento estos datos. do, deducimos que de las las más estables son la 10 y inestabilidad ción. El ra 30. en La fórmula 6 desciende la dureza con el envejecimiento. estudiadas cide en algunas indica más estabilidad Con todos éstos resultados, se y C en para estables que 29 muy alto en limites se observa Dentro de lo ideal menor de 0,5~ de los fórmulas fórmulas el fórmulas incremento 10, punto E que las coeficiente fórmulas fusión—aplastamiento, la número 6 es muy bajo. parámetro presenta de en de los límites que la selección con hemos considera- los datos de cesión . 310 5.10 Sobre el Se estudió sos autores <10>. los la absorción rectal Lactato del Igualmente el de Trimetoprim Trimetoprim Lactato Los resultados de ésta Tesis confirman anteriores ción que vitro” el la caducidad mucho El gráfica los obtenidos por en tiene mejor Eficacia de Disolu- nuestros 30, el resultados Lactato la cesión en estudios de cesión “in (gráfica 61>. En de Trimetoprim acelerados, la fórmula muestra pero después de 10, se mantiene . Lactato 10 de Trimetoprim se acerca la en administración (diferencia oral significativa). Biodisponibilidad relativa a supera En la la oral . variación 90. Trimetoprim al Trimetoprim La de Trimetoprim fórmula en mucho fórmula Trimetoprim 101). tiempo estable de por diver- autores. Trimetoprim (tabla En del y el (104,7,6). El Lactato con Trisnetoprim interindividual se puede apreciar en la r -n L ¡ 5 ¡ -4 Chflr WkJW y 1 r ¡y ¡ ¡ U> LS y J LS- y y Lb Lb • JI .3 ~•1 ~1 --¡ 1 rl LS t rl LS it E’ - _¡ LS El flflfjji 1 fl ci Li ~Nwz~M . 313 5.11 Sobre El la selección tipo de Sulfonamida modelo de absorción que más se ajusta para explicar absorción Higuchi de las (129>, depender de relación con difusión. lidad: Sulfonamidas en su el Así que demostró Sulfanilacetamida, pasar es la el barrera permeabilidad de reparto Kakemi postulado y y (130>, lipoide ésta la para Sulfanilamida, y por va a está en constante de las Sulfactiltiadiazol, la siguientes de permeabi- Sulfapiridina, Sulfatiazol, éste último de mínima absorción. Un mecanismo ionización, A éste ratas ordenadas de mayor a menor constante Sulfisoxazol, el de coeficiente lo en para constante el Sulfonamidas pués, del importante para la absorción es el grado de dado que la forma no ionizada es la que se absorbe. respecto los pKa son 5,72 para el Sulfametoxazol de 2,00 para ácidos (66> (66>, para la Sulfadiazina pués bién, y de el % de ionización es: 100 % ionización para ácidos (pKa 1 El pH realmente del el fluido de la decisivo es el ampolla — pH) 10 + rectal ‘microclima” es de 7,6 pH (86>, que se pero sitúa entre 5,3 a 6,0 con un espesor de 0,7 mm (131,132,133,134,135, 136,137). ionizada a más del Y. y, en Por tanto la Sulfadiazina consecuencia, no se está absorbe, pero el 99 Sulfametoxazol, 314 con un pKa de 5,72, esto es, es absorbible. Muranishi ción se encuentra ionizado del (58), rectal de Todo ello de acuerdo con la revisión de que cita a Kakemi Sulfonamidas teoría de Brodie <134,1ZS) por Kakemi Esta con parámetros, sobre el mecanismo (130) de y como de la ellos confirman la (139). ionización es liposolubilidad, para la Sulfadiazina La absorción todos de absor- la partición por pH y confirmada otros medicamentos diferencia orden de un 50 X, más que y el Sulfametoxazol de medicamentos acusada es del que 26,4 respectivamente ácidos en el otros y 20,5 (140). colon sigue la ecuación: log ( % 0,755 de absorción) 0,156 (pKa aplicado absorción al para el para la selección toxipiridacina Si Lactato Sulfametoxazol de Sulfonamidas, 6,8) 0,366 — log P + usarlas Las como en más Este es el camino da más teórico siendo un óptimo la Sulfome— se pusieron de manifiesto Trimetoprim, de la Sulfadiazina, El coeficiente de reparto varía con el pH el presente optimizar que tipo de Sulfonamida sódica a (143>. previamente de y Sulfametoxazol. (142>. sulfonamidas forma — (141), lo que en = las mismas, a Sulfametoxipiracina, trabajo Sulfonamidas se las ventajas del semejanza otros medicamentos activas y las ventajas del ácidos son Sulfadimetoxina, de las enfocó a uso de la ventajas de (144>. (140>: Sulformetoxina, Sulfametoxidiacina, 315 Sulfametildiacina, Sulfameracina, Sulfadiazina y Sulfametoxa— zol. En ésta Tesis se intenta buscar una semivida que el Sulfametoxazol, menor número semivida bién de de tomas, 24 horas, y que habría que elevar forma sostenida. que pudieramos sería permitiría cesión, y al de (Sulfametoxazol). obtener en Al agua el salía el el entre si siguiente Sulfadiazina Cuando esto mismo tiempo comparar “in vitro”, a toma al con día, si o/y darlo en al un al Trimetoprim, poner como fluido se incrementaba pasaba del usar 99,5 X enormemente 2,6 % Sulfametoxazol fué las cesiones orden creciente < Sulfameracina se utilizó sola de Trimetoprim 180 minutos De una Sulfameracina, alternativas lugar de agua, final la con mayor semivída. De los estudios de cesión de ataque NaOH en ideal existen buscarlas de mayor pués de esa manera se necesitan la cantidad También Sulfonamida un de al la 99,6 Y. sódico y hecho esperado. las Sulfonamidas en de cesión: < Sulfamoxol < Sulfametoxazol. como fluido de ataque NaOH N/lo el orden es mismo: Sulfadiazina Con unos frente resultados a un calculados a mejor E.D. Los cesión, que el < Sulfamerazina 99,8 de % < Sulfamoxol 64,43 para X cedido el < Sulfametoxazol para la Sulfadiazina Sulfametoxazol, porcentajes los 160 minutos de cesión. El Sulfametoxazo] respecto excipientes a las restantes condicionan como se aprecia orden creciente para el Sulfonamidas en el 102>. porcentaje de fluido de ataque NaOH Nilo, en es para el cambios (tabla tiene Sulfametoxazol: 316 Fórmula Las 11 . los valores Véanse nuevo la Véanse aprecia La la de dura de parece Véase el valor E vivo” en operculada en dispersión Sulfametoxazol pero también la absorción de relativa y la tabla Sádica y ligera hay un después operculada de menos prolongación diferencias Para (gráfica de siete individuos. presenta el una número 10 tienen igual Biodisponibilidad Estas y fórmula número se puede Sulfametoxazol relativa de estabilidad tiempo 108. la gráfica El con el . en 317 En las puede tablas apreciar oral, la En para El las los mismo voluntario Biodisponibilidad mayor en gráficas todo resumen sódica, el caso (n relativa 1), rectal se que como para Sulfameracina; de Sulfameracina con la forma máxima como es el es 68 que Biodisponibilidad en la y de se rectal pone resumir elección relativa de elección es fase de 92> podemos la Sulfonamida farmacéutica supositorios, coincidiendo (gráfica lo antes comentado, Sulfametoxazol rectal, general el oral. manifiesto no 67, menor diferencia frente al y y tanto para Sulfadiazina siendo vía 65 y la cápsula investigación de en: para la que en rectal galénica, ambos cuando está bien seleccionado el excipiente, caso de la fórmula número 10. y— KL • ¡ LSy — ‘—9 U ~ ¡ rl ¡1 ~1 U Li Li J U ¡ ST JI • . - ••J -~ ‘‘•••••—•—— -. fl rfl - ‘3 En III ñflhD1 EJ • WXH~ —III o 1fl Iii un III III 1 III ¡III ‘E’ 320 a - C0(\JCCWSXOI”JSS 321 e COINJCLtJS - V.— de Se 1 OF\JES reíviindica formulaciones siguientes de a través del II.— oara que o la selección comprende las fases: ingredientes susceptibles ensayo de estabilidad rectal, orden de actuación de Selección de diseFSo absorción etapas por 1.— Selección un modelo de fabricación reciclaje. de formulaciones que pasan el ensayo de acelerada. III.— Selección de formulaciones con cesión “in vitro” por diálisis a través de membrana ensayo permite seleccionar de medicamentos. También ción sino ‘ in vivo”, condiciones 2~.— sirve para que reordenan encontrándose que dos: periores en absorción las De a Previamente es un simular no buen ensayo solo de este la absor- caducidad en acelerada. distintas Sulfonamidas Sulfametoxazol y Sulfamoxol estudiadas, son muy su- rectal a la Sul-fameracina y Sul-fadiazina. También se demuestra en cuanto celulosa. ingredientes y preferentemente sales de estabilidad Se de la superioridad de las sales sódicas la cesión. todas las estudiadas se aprecia que la óptima es el Sulfametoxazol El de Sulfametoxazol cesión “in vitro Se describe en en la fórmula 10, estudios no presenta caducidad acelerados un método de obtención de de hasta 105 días. sales sódicas. 322 3— el Se encuentra, Lactato de Trimetoprim es en absorción rectal Además, por Trimetoprim dad confirmándose anteriores estudios, El que supera primera al vez, se Trimetoprim halla que el en cuanto a Lactato de Biodisponibili— por vía oral. Lactato caducidad del medicamento al Trimetoprim. supera relativa la sal que de Trimetoprim de cesión y en la fórmula in vitro” en estudios 10, no presenta acelerados de hasta 105 días. Se describe un procedimiento de obtención de Lactato de Trimetoprim. 4O•~ rectal, Se como principios casos inicia un es la cápsula activos mejor prototipo sin nuevo de dura y operculada excipiente, Biodisponibilidad Sistema que relativa conteniendo muestra que Terapéutico en los todos los los supositorios grasos. 5~. Se describen estabilizantes las diferencias de celulosa, de en los aditivos excipientes absorción de distintas de y usuales supositorios, diálisis formulaciones a del tipo de y se muestran través de membrana acabadas. 323 C Sitliogr-a.fía 324 81 SL.. 1 OsF«~~Fr 1 P~ (1>.— Samir Hasan Abu Dheir.; Aportaciones nuevo excipiente de supositorios. Cátedra Madrid. de Farmacia estudio de un Tesina. Facultad de Farmacia. Galénica. Universidad Complutense de (1976>. (2>.— Aymat, de al MP.; Estudio de cesión supositorios. Tesina. Farmacia Galénica. “in vitro” Facultad Universidad de de excipientes Farmacia. Complutense Cátedra de Madrid. de (Febrero 1976). 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