Alteración Cromosómica

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Curs de genètica aplicada a Medicina Fetal MA Sánchez Durán Diciembre 2015 Introducción Detección de defectos congénitos Desarrollo Genética 2 7 7 Infecciones Monogénicos 25 55 Cromosómicos Poligénico multifactorial Teratógenos Alternativas reproductivas Diagnóstico Prenatal/DGP Otros 12 Desconocidos 50-60% Técnicas de laboratorio: Indicaciones, limitaciones, interpretación Introducción •La información genética está codificada en la molécula de ADN. • Los cromosomas son paquetes de ADN y proteínas. Introducción •El DNA está formada por un esqueleto de azúcares •A cada azúcar se le une una base nitrogenada (A, G, C, T) •Cada base se une con su complementaria (C-G) (A-T) Introducción El genoma 3200 millones de pares de bases (3200 Mb) 20 000-25 000 genes (eucromatina y heterocromatina) 1,5% exones codificantes de proteínas Introducción En el ribosoma se sintetizan las proteínas a partir de aa con la información contenida en el ARNm, leyendo los codones (cada grupo de tres bases) Mutaciones Alteración secuencia normal ADN Mutación En una persona se producen 107 divisiones celulares. Cada vez se copian 6x109 nucleótidos. Hay un error cada 1010 nucleótidos incorporados. La mayoría son polimorfismos, afectan a genes no usados por la célula implicada, o producen la muerte de la célula. Tipos de mutaciones Según las células - Germinales (se transmiten a la descendencia) - Somáticas (confinadas al individuo afecto) Según el tamaño - Génicas - Cromosómicas - Genómicas M Génica Son aquellas que sólo afectan a nucleótidos aislados Alteración del patrón de lectura Proteína alterada M Cromosómica Afectan a la integridad de los cromosomas (recombinación) - Deleción Duplicación Inversión Inserción Translocación M Genómica Aquellas que afectan al número de cromosomas (Meiosis) ANEUPLOIDÍAS (MONOSOMÍAS, TRISOMÍAS, POLIPLOIDÍAS) Tipos de Herencia - Mendeliana • Depende de un solo gen • AD, AR, LX Arbol familiar - No mendeliana • • • • • Poligénica multifactorial Mitocondrial Herencia cromosómica Mutaciones dinámicas Impronta genética Autosómica dominante - Las personas afectas son usualmente heterozigotas - Un hijo de una persona afecta tiene un riesgo del 50% de heredar el gen anormal, sin importar el sexo. - Distrofia miotónica, Acondroplasia, Esclerosis tuberosa, Corea de Hungtinton, Síndrome de Marfan. - Neomutaciones - Expresividad variable - Penetrancia Autosómico recesivo - Los afectados tienen las dos copias del gen mutadas. Ambos progenitores portadores sanos (consanguinidad fr). - El riesgo de recurrencia para otra gestación es del 25% (sin importar el sexo). - Los enfermos pueden tener mutaciones diferentes. - Fibrosis quística de páncreas, errores congénitos del metabolismo, talasemias, atrofia muscular espinal, Enf recesiva ligada al sexo - La mitad de los varones de una portadora (sana) serán afectos y la mitad de las hembras serán portadoras . - Todas las hijas de un varón afecto serán portadoras y todos los hijos serán sanos - Hemofilia, Distrofia muscular de Duchenne, Enf BRUTON. Herencia poligénica multifactorial Efecto de múltiples genes + factores ambientales - Presión arterial - Talla - IQ Malformaciones congénitas - Fisura labiopalatina - LCC - Cardiopatías congénitas - DTN - Estenosis pilorica Umbral Enfermedades adulto - DM - Epilepsia - Glaucoma - HTA - Cardiopatía isquémica - Esquizofrenia Favorable Ambiente Características biológicas cuantitativas Desfavorable Protector Genes Predisposición Herencia mitocondrial • Varones y hembras portadoras manifiestan la enfermedad • Un varón afecto nunca tiene hijos/as afectos. • Una hembra afecta transmite la mutación al 100% de su descendencia (que pueden o no manifestar la enfermedad dependiendo de la distribución y número de mitocondrias mutadas. Heteroplasmia) Sd MELAS, Neuropatía óptica hereditaria de Leber Impronta genética (“imprinting”) • Unos pocos genes se heredan en un estado diferente (activado o desactivado) según procedan del padre o de la madre. • Un individuo normal posee una copia activa y otra inactiva de estos genes. Cualquier otra combinación es patológica A A Disomia diparental (normal) A A Unisomia uniparental (patológico) A A Disomia uniparental (patológico) A Deleción (patológico) PW AG Mutaciones dinámicas Enfermedades por repetición de tripletes en regiones no traducidas de un gen. - Alelo normal/premutado/mutación completa - Fenómeno de anticipación - Inicio más temprano y más severo X Fragil, Distrofia miotónica, Ataxia Friedreich, Corea Huntington Estudio genético Alteración cromosómica Microdeleción o microduplicación Enfermedad mendeliana CARIOTIPO Array-CGH Secuenciación o análisis directo de la mutación Estudio genético - Antecedente previo - Alteración cromosómica - Enfermedad mendeliana - Defecto multifactorial - No antecedente previo - Cribado de cromosomopatía alto riesgo - Marcador ecográfico - Anomalía estructural ecográfica Antecedente previo Alteración cromosómica CARIOTIPO FETAL (citogenética) Enfermedad mendeliana Mutación conocida en caso índice Estudio directo mutación familiar en feto /DGP (Estudio molecular) Defecto multifactorial Técnicas de imagen No Antecedente previo Cribado combinado alto riesgo QF- PCR + CARIOTIPO FETAL cfADN TN aumentada (